ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИМЮЛЛЕРОВОГО ГОРМОНА И ШИРОКОГО СПЕКТРА СТЕРОИДОВ В ДИАГНОСТИКЕ СИНДРОМА ПУБЕРТАТНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Богданова, Полина Сергеевна

• Богданова, Полина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Богданова, Полина Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальные алгоритмы диагностики состояний, протекающих с гиперандрогенией

1.2. Ожирение, гиперинсулинемия / инсулинорезистентность и периферический метаболизм андрогенов при ГА

1.3. Гормональные исследования при гиперандрогении у женщин и девочек-подростков

1.4. Дифференциальная диагностика синдрома ГА у девочек-подростков

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 45 3.1. Клиническая картина (фенотипические варианты) синдрома пубертатной гиперандрогении 45 3.2 Сравнение уровня AMT у девочек-подростков с ВДКН и гиперандрогенией, связь уровня AMT и выраженности симптомов гиперандрогении

3.3. Гормональные отклонения у девочек с различными вариантами гиперандрогении и их связь с клиническими проявлениями заболевания

3.4. Сравнение стероидных гормонов в ходе стимуляционных тестов у девочек с гиперандрогенией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИМЮЛЛЕРОВОГО ГОРМОНА И ШИРОКОГО СПЕКТРА СТЕРОИДОВ В ДИАГНОСТИКЕ СИНДРОМА ПУБЕРТАТНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ»

Актуальность темы

Синдром гиперандрогении (ГА) у женщин является одной из наиболее актуальных проблем в эндокринологии и гинекологии. Важность этого заболевания в первую очередь определяется высокой распространенностью в популяции и доказанной ассоциацией с метаболическими расстройствами, сахарным диабетом 2 типа, сердечнососудистыми заболеваниями и бесплодием [103]. Манифестация симптомов ГА может происходить в различные возрастные периоды, однако у большинства женщин первые предпосылки к развитию заболевания проявляются в период становления пубертата.

Синдром ГА включает в себя следующие заболевания: синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), изолированная андрогензависимая дермопатия. НК-ВДКН является исключением из этого ряда, в связи с тем, что патогенез этого заболевания известен. Остальные не только не имеют четких данных о патогенезе, но и являются диагнозом исключения, или, другими словами - не имеют четкого определения.

Возможно несколько путей формирования клинической картины ГА - 1) избыток продукции андрогенов яичниками или надпочечниками и 2) повышенная периферическая чувствительность к нормальному содержанию мужских половых гормонов. Такую классификацию крайне сложно применить на практике, поскольку у одной женщины могут сочетаться оба патогенетических пути. В клинической практике используются обобщающие критерии диагностики, требующие присутствия нескольких известных симптомов ГА. Такой подход не позволяет сформировать единые алгоритмы лечения и оценить их эффективность в связи с крайней гетерогенностью клинической картины заболевания. Проблемы, не позволяющие понять причины заболевания, лежат как в области патогенеза ГА, так и в несовершенстве диагностических подходов:

- не удается установить четких корреляций между уровнем периферических андрогенов крови и выраженностью симптомов ГА; низкая результативность исследования уровня андрогенов крови в ассоциации с клиническими проявлениями ГА в значительной степени обусловлены низкой чувствительностью используемых методов определения тестостерона в нижнем диапазоне его значений; избыточный вес, ожирение, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются факторами, ассоциированными с ГА; описать характер взаимосвязи этих состояний в настоящее время не представляется возможным; у части пациенток (синдром поликистозных яичников) гиперпродукция андрогенов ассоциирована с нарушением фолликулогенеза в яичниках и развитием «фолликулярного ареста», механизмы которого до конца не понятны.

Дифференцированный подход к изучению ГА с использованием более точных методов определения андрогенов может помочь в проведении дифференциальной диагностики различных форм заболевания. Тандемный масс-спектрометрический анализ является наиболее точным методом определения тестостерона и других стероидов. Применение тандемной масс-спектрометрии для оценки основных андрогенов и их предшественников считается одним из наиболее перспективных подходов дальнейших исследований.

Множественные попытки выявления клинических симптомов, которые могли бы стать дифференциально-диагностическим критерием внутри синдрома ГА оказались неэффективными. В настоящий момент крайне сложно сказать, что является пусковым механизмом в развитии ГА — гиперпродукция андрогенов яичниками или надпочечниками.

Изучение ГА в пубертатном возрасте особенно важно в связи с отсутствием вторичных нарушений. Преждевременное адренархе (ПА) и «неправильный пубертат» - один из самых ранних симптомов гиперандрогении у девочки. Известно, что при этих состояниях основным источником андрогенов является сетчатая зона коры надпочечников. Кроме того, проспективные работы, отслеживавшие этих пациентов в репродуктивном возрасте, показали высокую вероятность развития у них СПКЯ [59].

Все большее место в изучении патогенеза овариальной гиперандрогении занимает определение антимюллерового гормона (AMT), как маркера состояния фолликулярного аппарата. Его значимость растет не только как диагностического критерия, но и как критерия эффективности лечения и прогностического показателя успешности стимуляции овуляции при СПКЯ.

Подтверждение овариального или надпочечникового характера ГА может помочь в выделении вариантов этого синдрома, а вместе с тем — в уточнении дифференцированных алгоритмов лечения этих больных.

Цель и задачи исследования: изучить информативность определения уровня AMГ и широкого спектра стероидов в дифференциальной диагностике различных форм гиперандрогении у девочек.

Для осуществления этой цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить клинические и ультразвуковые характеристики при гиперандрогении в целом и в группах девочек-подростков с различными формами заболевания.

2. Исследовать и сравнить уровень AMT при различных формах гиперандрогении.

3. Оценить степень и выраженность гормональных отклонений у девочек с различными вариантами гиперандрогении и определить их соответствие клиническим проявлениям заболевания.

4. Оценить уровень половых стероидов в группах с различными формами гиперандрогении до и после стимуляции ЛГ-РГ и АКТГ24 с применением ТМС и иммуноферментного анализа.

Научная новизна

Впервые в России был исследован AMT у девочек-подростков с синдромом ГА. Показана его взаимосвязь со степенью тяжести дисфункции яичников. Изучена информативность данного показателя в дифференциальной диагностике синдрома пубертатной ГА.

По результатам исследования удалось выделить преимущественно овариальную форму ГА у девочек с правильным прохождением стадий пубертата. В отличии от девочек с неправильным пубертатом, у девочек с преимущественно овариальной формой ГА выявлены следующие особенности: более редкие менструации и менее выраженный гирсутизм, значимо больший объем яичников и значимое повышение AMT.

Впервые проведено сравнение состояния функции яичников у девочек с синдромом пубертатной ГА и у девочек с генетически верифицированной ВДКН по эхографической картине и уровню AMT.

Практическая значимость

В работе показана ценность определения AMT как дополнительного показателя, отражающего степень тяжести дисфункции яичников. Определена его взаимосвязь с клиническими, эхографическими и гормональными маркерами ГА.

Изучен широкий спектр андрогенов и их предшественников при синдроме ГА у девочек-подростков: показано отсутствие универсальных гормональных маркеров ГА; выявлено, что до 15% случаев этого заболевания протекает без гиперандрогенемии, и степень повышения андрогенов не коррелируется с выраженностью клинических симптомов.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Богданова, Полина Сергеевна

Выводы

1) Среди девочек-подростков с гиперандрогенией 56% имеют «неправильный пубертат». Девочки с гиперандрогенией и правильно протекавшим пубертатом (44%) статистически значимо отличаются по выраженности клинических симптомов — более редкие менструации и менее выраженный гирсутизм; по ультразвуковым данным - значимо больший объем яичников; по лабораторным данным - значимое повышение антимюллерового гормона. Эти различия позволяют определить у них преимущественно овариальный характер гиперандрогении.

2) Уровень антимюллерового гормона является маркером, отражающим степень тяжести дисфункции яичников у девочек-подростков с гиперандрогенией: положительно коррелируется с объемом яичников и отрицательно — с количеством менструаций в год, но не имеет взаимосвязей с уровнем андрогенов в крови.

3) Уровни андрогенов, исследуемые с помощью стандартных методов (иммуноферментный и радиоиммунный) и тандемной масс-спектрометрии в базальных точках, не отличаются при преимущественно овариальной гиперандрогении и у девочек с «неправильным пубертатом». В 15% случаев синдром гиперандрогении у девочек-подростков протекает без лабораторного повышения андрогенов. Степень повышения андрогенов не коррелируется с тяжестью клинических симптомов гиперандрогении.

4) На фоне стимуляции ЛГ-РГ уровень 17-оксипрогестерона у девочек с «преимущественно овариальной» гиперандрогенией статистически значимо выше по сравнению с девочками, имевшими «неправильный пубертат».

Практические рекомендации:

1) Уровень антимюллерова гормона может использоваться как дополнительный маркер, отражающий степень дисфункции яичников, в диагностике синдрома гиперандрогении у девочек-подростков в совокупности с клинической картиной и эхографической картиной яичников.

2) Определение стандартного спектра андрогенов, включающего тестостерон, индекс свободного тестостерона, ДГЭАс и 17-ОП, выполненное рутинными методами (иммуноферментным и радиоиммунным анализом), достаточно для диагностики синдрома гиперандрогении. Основной целью исследования этих гормонов является исключение неклассической формы ВДКН и Других заболеваний, протекающих с тяжелой гиперандрогенемией: (в том числе андрогенпродуцирующих опухолей).

3) Уровень повышения андрогенов не должен использоваться в качестве оценки тяжести синдрома гиперандрогении у девочек-подростков. Стимуляционные тесты с АКТГ24 и ЛГ-РГ, а так же определение стероидов методом тандемной масс-спектр о:метрии могут использоваться в научных исследованиях по изучению патогенеза синдрома гиперандрогении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Богданова, Полина Сергеевна, 2012 год

1. Богуславская Д.В. Особенности функционального состояния коры надпочечников у пациенток с синдромом поликистозных яичников // Автореф. канд. дисс. Самара. 2008 - с. 22

2. Гончаров Н.П., Кация Г.В. Современные методы определения тестостерона // Вестник репродуктивного здоровья 2008 - Т.1 - С.31-37

3. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. Москва 2002 - с. 43

4. Колесникова Г.С. Биохимическая характеристика стероидогенеза у больных при различных нарушениях гормональной функции коры надпочечников // Диссер. док. биол. наук. Москва - 1997 - С. 87

5. Панфилова Е.В. Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома гиперандрогении у девочек // Автореф. канд. дисс. Москва 2006 - С. 23

6. Петеркова В.А., Семичева Т.В., Духарева О.В. Диагностика и лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков // Методич. реком. (№42) Москва - 2005 - С. 5

7. Назаренко Т.А., Перминова С.Г., Дуринян Э.Р. Применение бусерелина в лечение бесплодия у пациенток с СПКЯ // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов 2006 - Т.2 - С.30-32

8. Стеколыцикова О.Д. Динамика гонадотропных гормонов и половых стероидов в процессе лечения ожирелых женщин детородного возраста // Автореф. канд. дисс. Москва - 1984 - С. 21

9. Яровая И.С. Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников у девочек-подростков (патогенез, клиника, прогноз) // Автореф. канд. дисс. Москва - 1998 - С. 5

10. Abbott D., Bird I. 2009 Nonhuman primates as models for human adrenal androgen production: Function and dysfunction. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. Vol. 10 p. 33-42

11. Auchus R.J., Witchel S., Leight K.R. 2010. Guidelines for the Development of Comprehensive Care Centers for Congenital Adrenal Hyperplasia: Guidance from the CARES Foundation Initiative. International Journal of Pediatric Endocrinology. Vol. 27 -p.0213

12. Azziz R, Woods K.S., Reyna R. 2004 The Prevalence and Features of the Polycystic Ovary Syndrome in an Unselected Population. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 89-p. 2745-2749

13. Azziz R., Farah L.A., Moran C. 2004 Early adrenarche in normal prepubertal girls: A prospective longitudinal study. J Pediatr Endocrinol Metab. Vol. 17-p. 1231-1237

14. Azziz R., Carmina E. Dewailly D. 2009. The androgen excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete taskforse report. Fertility and Sterilility. Vol. 91 p. 456-488

15. Azziz R., Zacur H. 1989. 21-hydroxylase deficiency in female hyperandrogenism: screening and diagnosis. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 69 -p. 577-584

16. Azziz R, Carmina E., Sawaya M.E. 2000. Idiopathic Hirsutism. Endocrine Reviews. Vol. 21 p. 347-362

17. Balen A, Laven J Tan S. 2003. Ultrasound assessment of polycystic ovary: international consensus definitions. Human Reproduction Update. Vol. 9 -Issue 6- p. 505-514

18. Barnes RB, Rosenfield RL, Burstein S, Ehrmann DA. 1989. Pituitary-Ovarian Responses to Nafarelin Testing in the Polycystic Ovary Syndrome. New England Journal of Medicine. Vol. 320 p. 559-565

19. Belgorovsky A., Banquedano M.S., Guercio G. 2011. Adrenarche: Postnatal Adrenal Zonation and Hormonal Metabolic Regulation . Hormone Research. Vol. 70-p. 257-267

20. Bhattacharya S.M. 2008. Metabolic syndrome in females with polycystic ovary syndrome and International Diabetes Federation criteria. Journal of Obstetrical and Gynaecologycal Research. Vol. 34 Issue 1 - p. 62-66

21. Bhattacharya S.M. 2010. Prevalence of metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome, using two proposed definitions. Gynecological Endocrinology. Vol. 26 Issue 7 - p. 516-520

22. Blank SK, McCartney CR, Marshall J.C. 2006. The origins and sequelae < abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome. Huma Reproduction Update. Vol. 12-p. 351-361

23. Bordini B., Littlejohn E., Rosenfield R.L. 2010. LH Dynamics 5 Overweight Girls with Premature Adrenarche and Slowly Progress! Sexual Precocity. International Journal of Pediatric Endocrinology. E-put>-#pii 724696

24. Bremer A.A. 2011. Polycystic Ovary Syndrome in Pediatric Population-Metabolic Syndrome Related Disorders. Vol. 8 -p.375-394

25. Carlsen S.M., Vanky E., Fleming R. 2009. Anti-Mullerian hormcxi concentrations in androgen-suppressed women with polycystic ova syndrome. Human Reproduction. Vol. 24 p. 1732-1738

26. Carmina E, Rosato F, Jann A., Rizzo M, Longo RA. 2006. Relati Prevalence of Different Androgen Excess Disorders in 950 Women Referr because of Clinical Hyperandrogenism. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 91- p. 2-6

27. Cheung AP, Pride SM, Yuen BH, Sy L. 2002. In-vivo ovarian androg: responses to recombinant FSH with and without recombinant LH polycystic ovarian syndrome. Human Reproduction Vol. 17 p. 2540-254-^

28. Ching H and Burke V. 2007. Quality of Life and Psychological Morbidity-Women with Polycystic Ovary Syndrome: Body Mass Index, Age and n

29. Provision of Patient Information Are Significant Modifiers. Clinical Endocrinology. Vol. 66 Issue 3 - p. 373-379

30. Ciaraldi T.P., Aroda V. Mudaliar S. 2009. Polycystic Ovary Syndrome Is Associated with Tissue-Specific Differences in Insulin Resistance. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. 94 p. 157-163

31. Deplewski D, Rosenfeld R. 2000. Role of Hormones in Pilosebaceous Unit Development. Endocrine Reviews. Vol. 21 Issue4 - p. 363-392

32. Dewailly D, Catteau-Jonard S, Reyss AC, Leroy M, Pigny P. 2006. Oligoanovulation with Polycystic Ovaries But Not Overt Hyperandrogenism. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 91-p. 3922-3927

33. Diamanti-Kandarakis E. 2010. PCOS in adolescents. Best practice & research.Clinical obstetrics & gynaecology. Vol. 24 Issue2 -p. 173-183

34. Doi S.A., Al-Zaid M., Towers P.A. 2006. Steroidogenic alterations and adrenal androgen excess in PCOS. Steroids. Vol. 71 p. 751-759

35. Dunaif A. 1997. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis. Endocrine Reviews. Vol. 18 -Issue 6-p. 774-800

36. ESHRE/ASRM. 2004. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. Vol. 81 p. 19-25

37. Ferriman D., Gallwey J. 1961. Clinical assessment of body hair growth, in women. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol.21 p. 1440. 1961.

38. Fleischman A., Gordon C. 2007 Adolescent menstrual abnormalities. Pediatric Endocrinology. Informa Healthcare. Vol. 57 p. 349-360

39. Futterweit W, Nestler J Reaven G. 2005. American Association of Clinical Endocrinologists. Position Statement on Metabolic and Cardiovascular Consequences of Polycystic Ovary Syndrome. Endocrine Practice Vol. 11-Issue2 p. 125-130

40. Gilling-Smith C, Willis DS. 2009. Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 79 p. 1158. 2009.

41. Heinemann LA. 1999. The changing scene: an unnecessary pill crisis. Hum Reprod Update. Vol. 5 p. 746-755

42. Hirshfeld-Cytron J., Barnes B., Ehrman D. 2009 Characterization of Functionally Typical and Atypical Types of Polycystic Ovary Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 94 -p. 1587-1594

43. Hoeger K.M., Davidson K., Kochman L. 2008. The Impact of Metformin, Oral Contraceptives, and Lifestyle Modification on Polycystic Ovary Syndrome in Obese Adolescent Women in Two Randomized, Placebo

44. Controlled Clinical Trials. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 93-p. 4299-4306

45. Homburg R., Lambalk C. 2004. Polycystic ovary syndrome in adolescence a therapeutic conundrum. Hum Reprod Vol. 19 p. 1039-1042

46. Ibanez L, Lopez-Barmejo A., Diaz M. 2008. Metformin Treatment for Four Years to Reduce Total and Visceral Fat in Low Birth Weight Girls with Precocious Pubarche. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 93-p. 1841-1845

47. Ibanez L., Potau N., Dunger D. 2000. Precocious pubarche in girls and the development of androgen excess. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. Vol. 13-p. 1261-1263

48. Ibanez L., DiMartino-Nardi J. Potau N. 2000. Premature adrenarche— normal variant or forerunner of adult disease? Endocrine Reviews Vol. 21 -p. 671-696

49. Ibanez L, Potau N, Zampolli M, Prat N, Gussiny M, Saenger P, Vicens-Calvet E, Carrascosa A. 1994. Source localization of androgen excess inadolescent girls. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. 79 -p. 1778-1784

50. Jabbour HN, Kelly RW, Fraser HM, Critchley H. 2006. Endocrine Regulation of Menstruation. Endocrine Reviews. Vol. 27 p. 17-46

51. James W.D. 2005. Clinical Practice. Acne. New England Journal of Medicine. Vol. 352-p. 1463-1472

52. Knochenhauer ES, Cortet-Rudelli C, Cunnigham RD, Conway-Myers BA, Dewailly D, Azziz R. 1997. Carriers of 21-Hydroxylase Deficiency Are Not at Increased Risk for Hyperandrogenism. Journal of Clinical Endocrinology & MetabolismVol. 82 p. 479-485

53. Kumar A., Woods K. Bartolucci A. Azziz R. 2005. Prevalence of Adrenal Androgen Excess in Patients with PCOS: Discussion. Clinical Endocrinology. Vol. 62 Issue 6 - p. 644-649

54. La Marca A, Broekmans FJ, Volpe A, Fauser ВС, Macklon NS. 2009. Anti-Mullerian hormone (АМН): what do we still need to know? Human Reproduction. Vol 29 p.

55. Lam PM, Raine-Fenning N. 2006. The role of three-dimensional ultrasonography in polycystic ovary syndrome. Human Reproduction Vol. 21-p. 2209-2215

56. Laven JSE, Mulders AGMG, Visser JA, Themmen AP, de Jong FH, Fauser BCJM. 2004. Anti-Mullerian Hormone Serum Concentrations in Normoovulatory and Anovulatory Women of Reproductive Age. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. 89 p. 318-323

57. Legro RS. 2005. Polycystic Ovaries Are Common in Women with Hyperandrogenic Chronic Anovulation but Do Not Predict Metabolic or Reproductive Phenotype. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 90-p. 2571-2579

58. Leung A.K., Robson W. 2008. Premature Adrenarche. Journal of pediatric health care : official publication of National Association of Pediatric Nurse Associates & Practitioners. Vol. 22 Issue 4 - p. 230-233

59. Li L, Chen X, Mo Y, Chen Y, Wenig M, Yang D. 2010. Elevated serum anti-mullerian hormone in adolescent and young adult Chinese patients with polycystic ovary syndrome. Wiener Klinische Wochenschrift. Vol. 122 p. 519-524

60. Lutfallah H. 2002. Newly Proposed Hormonal Criteria via Genotypic Proof for Type II 3-Hydroxysteroid Dehydrogenase Deficiency. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 87 p. 2611-2622.

61. Manfred R. 2009. Steroid measurement with LC-GAS MS/MS in pediatric endocrinology. Molecular and Cellular Endocrinology. Vol. 301 p. 272281

62. Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. 2002. Future Directions in the Study and Management of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. Annals of Internal Medicine. Vol. 136 p. 320334

63. Miller WL, Auchus RJ 2011 The Molecular Biology, Biochemistry, and Physiology of Human Steroidogenesis and Its Disorders. Endocr Rev Vol. 32-p. 81-151

64. Nelson VL, Legro RS, Strauss JF, McAllister JM. 1999. Augmented Androgen Production Is a Stable Steroidogenic Phenotype of Propagated Theca Cells from Polycystic Ovaries. Molecular Endocrinology. Vol. 13 -p. 946-957

65. New M.I. 1993 Nonclassical Congenital Adrenal Hyperplasia and the Polycystic Ovarian Syndrome. Annals of the New York Academy of Sciences Vol. 687 p. 193-205

66. Nissar AS, Heath JA Pall M. 2008/Association of androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 93 p. 1939-1945

67. Paris F., Tardy V., Chalancon A. 2010 Premature pubarche in Mediterranean girls: high prevalence of heterozygous CYP21 mutation carriers. Gynecol Endocrinol Vol. 26 p. 319-324

68. Pasquali R., Patton L., Pocognoli P. 2007 17-Hydroxyprogesterone Responses to Gonadotropin-Releasing Hormone Disclose Distinct

69. Phenotypes of Functional Ovarian Hyperandrogenism and Polycystic Ovary Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 92 p. 4208-4217

70. Pellatt L., Rice S., Mason H.D. 2010 Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? Reproduction Vol. 139 — p.825-833

71. Pigny P, Jonard S, Robert Y, Dewailly D 2006 Serum Anti-Mullerian Hormone as a Surrogate for Antral Follicle Count for Definition of the Polycystic Ovary Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 91-p. 941-945

72. Rosenfeld RL 2007 Identifying children at risk for polycistic ovarian syndrome. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. Vol. 92 p. 787796

73. Rosner W, Vesper H, on behalf of The Endocrine Society the endorsing organizations 2010 Toward Excellence in Testosterone Testing: A Consensus Statement. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism Vol. 95-p. 4542-4548

74. Shayya R, Chang RJ 2010 . Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. Vol. 117 p. 150-155

75. Siow Y., Kives S., Hertweck P., Perlman S., and Fallat M.E. 2005. Serum mullerian-inhibiting substance levels in adolescent girls with normal menstrual cycles or with polycystic ovary syndrome. Fertility and sterility. Vol. 84 Issue 4 - p. 938-944

76. Stener-Victorin E, Holm G Labrie F. 2010. Are There Any Sensitive and Specific Sex Steroid Markers for Polycystic Ovary Syndrome? . 1-10-2005. Vol. 95-p. 810-819

77. The ESHRE Capri Workshop group 2007 Endometrial bleeding. Human Reproduction Update Vol. 13 p. 421 -431

78. Vigier B., Picard J. 1984 Production of Anti-Mullerian Hormone: Another Homology between Sertoli and Granulosa Cells. Endocrinology. Vol. 114 -p.1315-1320

79. Yen SS 1980 The polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology Vol. 12-p. 177-207

80. Zawadsky J.K. DA 1992 Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. Polycystic ovary syndrome. Blackwell Scientific Publications, Boston. Pp. 377-384

81. Zhang K, Pollack S, Ghods A, Dicken C, Isaac B, Adel G, Zeitlian G, Santoro N 2008 Onset of Ovulation after Menarche in Girls: A Longitudinal Study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 93 p. 11861194