Клинико-лабораторная оценка влияния бисфосфонатов и антисептика на резистентность грамотрицательных бактерий к карбапенемам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Ворошилова, Татьяна Михайловна

• Ворошилова, Татьяна Михайловна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ворошилова, Татьяна Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Внутрибольничные (нозокомиальные) инфекции

1.2. Клинико-лабораторные прогностические признаки развития инфекционно-септических осложнений у пациентов 17 ОРИТ

1.3. Возбудители внутрибольничных инфекций

1.4. Устойчивость к противомикробным препаратам

1.5. Наблюдение за устойчивостью к противомикробным препаратам

1.6. Антибиотики

1.7. Современные методы оценки резистентности грамотрицательных микроорганизмов к карбапенемам

1.8. Поиск способов преодоления устойчивости грамотрицательных микроорганизмов к карбапенемам

1.9. Антисептики

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Отбор материала для исследования

2.2. Материалы исследования

2.3. Микробиологические методы исследования

2.4. Иммунологический метод исследования

ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ИНФЕКЦИОННО-СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ

ХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ БИСФОСФОНАТОВ (КЛОДРОНОВОЙ И ЭТИДРОНОВОЙ КИСЛОТ) ИНГИБИРОВАТЬ

СТАНДАРТНЫЙ РЕАКТИВ ФЕРМЕНТА МЕТАЛЛО-БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ P.AERUGINOSA IN VITRO

4.1. Моделирование приобретения резистентности к карбапенемам чувствительными грамотрицательными микроорганизмами

4.2. Оценка способности бисфосфонатов предупреждать развитие резистентности к карбапенемам у ранее чувствительных к ним штаммов грамотрицательных бактерий в модельной системе в

присутствии стандартного реактива фермента МБЛ

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ БИСФОСФОНАТОВ КАК ИНГИБИТОРОВ МЕТАЛЛО-БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ РЕЗИСТЕНТНЫХ

К КАРБАПЕНЕМАМ КЛИНИЧЕСКИХ ИЗОЛЯТОВ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ МЕТОДОМ «ШАХМАТНОЙ ДОСКИ»

5.1. Оценка наличия синергидного действия ЭДТА и карбапенемов в отношении клинических штаммов грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих металло-бета-лактамазы

5.2. Оценка наличия синергидного действия бисфосфонатов и карбапенемов в отношении клинических штаммов грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих металло-бета-лактамазы

5.3. Оценка зависимости «время - летальное действие» комбинаций карбапенемов и бисфосфонатов в отношении клинических штаммов грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих металло-бета-

лактамазы

ГЛАВА 6 ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ АНТИСЕПТИКА

И БИСФОСФОНАТОВ НА РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ К КАРБАПЕНЕМАМ

ГЛАВА 7. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ КОМБИНАЦИИ КАРБАПЕНЕМОВ, БИСФОСФОНАТОВ И

АНТИСЕПТИКА - ПОЛИГЕКСАНИДА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ИНФЕКЦИОННО-СЕПТИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ, ВЫЗВАННЫМИ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМИ БАКТЕРИЯМИ, ПРОДУЦИРУЮЩИМИ МЕТАЛЛО-БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ, ПО АНАЛИЗУ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ

ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная оценка влияния бисфосфонатов и антисептика на резистентность грамотрицательных бактерий к карбапенемам»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы исследования

В настоящее время серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира являются нозокомиальные инфекции (НИ), или инфекционные осложнения (ИО), связанные с оказанием медицинской помощи. Частота их возникновения, летальность от них и стоимость лечения продолжают расти. У пациентов с НИ отмечено быстрое нарастание уровня интоксикации, что подтверждают клинически и лабораторно (общий клинический и биохимический анализ крови, микробиологическое исследование крови и других биоматериалов), а также развитие полиорганной недостаточности, которые приводят к инвалидизации, а нередко и к смерти пациентов [99, 111, 203]. Антимикробная терапия таких инфекций стандартными схемами оказывается неэффективной ввиду высокой резистентности возбудителей. Критериями оценки достаточности антибактериального лечения могут быть нормализация температуры, положительная динамика клинико-лабораторных показателей (снижение лейкоцитоза, улучшение лейкоцитарной формулы, нормальная концентрация прокальцитонина, отсутствие системной воспалительной реакции, отрицательные посевы из очагов инфекции) [17, 23, 27, 37, 76, 146, 147].

В развитых странах еще с 50-годов прошлого столетия ведут контроль за инфекционными осложнениями. Однако в России до настоящего времени неизвестна истинная картина данной проблемы. В то же время НИ уносят большое число жизней людей по всему миру, при этом на лечение инфекционных осложнений расходуются значительные финансовые средства [5, 20, 24, 25].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2001г. разработала стратегии и опубликовала рекомендации по сдерживанию антимикробной резистентности (АМР). Согласно данным по Европейскому региону НИ приводят к значительному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение европейских стран: число пациентов, погибших в результате резистентных бактериальных внутрибольничных инфекций, ежегодно превышает 25 тысяч человек. Помимо роста уровня заболеваемости и смертности среди пациентов

следует принимать во внимание и такие факторы, как увеличение сопутствующих расходов на здравоохранение, которые ежегодно составляют более 1,5 млрд. евро [116, 118]. Возбудителями НИ являются полирезистентные, а в ряде случаев и панрезистентные микроорганизмы, которые вызывают трудности при подборе схем лечения пациентов, создают угрозу развития неизлечимых осложнений [34, 87, 88, 100, 103, 105, 114, 187, 191].

В последние годы к проблеме АМР усилено внимание не только со стороны «заинтересованных» (медицинских работников) лиц, но и политиков, экономистов, так как АМР преодолела межгосударственные границы и получила повсеместное распространение [18, 34, 96, 107, 170, 171].

Международные и отечественные исследования по изучению эпидемиологии нозокомиальных инфекций показали, что наиболее часто ИО развиваются у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [23, 24, 27, 32, 45, 62, 66, 77, 135]. Современные реанимационные мероприятия, новейшее оборудование, высокоэффективные технологии в медицине позволяют длительно поддерживать витальные функции организма, но при этом риск развития ИО возрастает. Одной из причин развития внутрибольничных инфекций является рост числа антибиотикорезистентных возбудителей инфекции на фоне нерационального применения антибиотиков [43, 72, 75, 76, 78, 109, 139].

В результате мониторинга микрофлоры лечебно-профилактических организаций, в т.ч. ОРИТ, в странах Европы и в России были определены наиболее проблемные микроорганизмы, так называемая, группа ESKAPE - это Escherichia coli ESBL(+), Staphylococcus aureus MRSA, Klebsiella pneumoniae ESBL(+), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa MBL(+), Enterococci (VRE) [62, 63, 79, 99, 105, 106, 107, 123, 127, 143, 149].

Долгое время наиболее эффективными антибактериальными препаратами считались карбапенемы [22, 83, 98, 105, 106, 128, 198, 201] . Однако в последние годы повсеместно в многопрофильных стационарах выявлено нарастание количества резистентных к ним грамотрицательных бактерий - от 20% до 90% среди изолятов, выделенных от пациентов с НИ, несмотря на то, что антибиотики

этой группы все еще остаются препаратами выбора при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний любой этиологии [33, 36, 47, 56, 83, 103, 134, 153].

Создание новых антибактериальных препаратов, способных воздействовать на панрезистентные грамотрицательные бактерии, представляет определенные трудности, связанные с большими финансовыми затратами и значительными временными промежутками, необходимыми на проведение клинических испытаний. За последнее десятилетие появилось всего несколько антибиотиков, но на микроорганизмы, продуцирующие карбапенемазы, в т.ч. металло-бета-лактамазы (МБЛ), они не действуют.

До сих пор не существует эффективных схем терапии инфекционных осложнений, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями, продуцирующими МБЛ. Ферменты этого класса разрушают все бета-лактамные антибиотики - пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы [4, 62, 64, 89, 90, 114]. В настоящее время ведется интенсивный поиск эффективных ингибиторов МБЛ карбапенемрезистентных микроорганизмов [35, 94, 125, 142] среди препаратов, разрешенных к применению в клинике и усиливающих действие карбапенемов, что представляет собой актуальную задачу в борьбе с распространением антибиотикорезистентности микроорганизмов. Разработка на основании клинико-лабораторных исследований теоретической базы для оценки использования у пациентов обнаруженных ингибиторов МБЛ является основой проводимых поисковых диагностических программ, что и послужило поводом для выполнения данного исследования.

Степень разработанности темы исследования Одним из механизмов развития резистентности к бета-лактамным антибиотикам является их ферментативный гидролиз бета-лактамазами. Известно несколько классов бета-лактамаз. Особого внимания заслуживают ферменты, обуславливающие резистентность грамотрицательных бактерий к карбапенемам, относящиеся к карбапенемазам [179, 180, 200]. Особую тревогу вызывают микроорганизмы, обладающие МБЛ, поскольку они способны инактивировать все бета-лактамные антибиотики и в последнее время стремительно

распространяются во всем мире. Активный центр в структуре МБЛ содержит металл (цинк). МБЛ выявляют у различных микроорганизмов, при этом эти ферменты могут определять и природную резистентность некоторых бактерий (например, Stenotrophomonas maltophilia). Поиск и внедрение в практику ингибиторов МБЛ, имеющих клиническое значение, позволили бы приостановить распространение полирезистентных штаммов [94]. В то же время следует учитывать, что основным механизмом антибиотикорезистентности A. baumannii к бета-лактамам является продукция хромосомных и/или плазмидных бета-лактамаз [68], менее часто встречаются нарушение проницаемости наружной мембраны и изменения пенициллинсвязывающих белков [68]. Резистентность к имипенему у P. aeruginosa также связана с утратой поринового белка OprD вследствие мутаций, в то же время транспорт меропенема внутрь клетки может осуществляться через другие пориновые белки [183].

Для назначения адекватной антибактериальной терапии пациентов с инфекциями, вызванными грамотрицательными бактериями, необходимо знать о наличии основного механизма резистентности, поэтому выявление МБЛ у клинических изолятов является важным диагностическим тестом. Чаще для этого используют фенотипические методы, основанные на чувствительности МБЛ к ингибиторам, способным «захватить» ион Zn2+ из молекулы фермента. В настоящее время доступным ингибитором МБЛ является этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК, EDTA), которую применяют в диагностических целях.

Выбор антибиотиков для лечения инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными микроорганизмами, весьма ограничен. Известно, что различные антисептики повышают проницаемость клеточных мембран стафилококков и ингибируют их бета-лактамазы, а также ферменты-инактиваторы грамотрицательных бактерий, разрушающие аминогликозиды и хлорамфеникол [7, 8, 172, 184].

В связи с возросшей частотой выделения изолятов грамотрицательных микроорганизмов, резистентных к карбапенемам, актуальным остается поиск

способов усиления действия антибиотиков этого класса, например, разработка их комбинаций с препаратами - эффективными ингибиторами МБЛ. К сожалению, в настоящее время ингибиторов МБЛ карбапенемрезистентных грамотрицательных микроорганизмов, разрешенных для применения в клинике, нет. Как правило, лечение пациентов с НИ, вызванными такими возбудителями, неэффективно традиционными схемами, и для терапии подбирают комбинации антибиотиков из 2-3, а иногда и 4-х препаратов [90, 91, 125, 142, 168, 178].

Поиск эффективных ингибиторов МБЛ карбапенемрезистентных грамотрицательных микроорганизмов, разрешенных к применению в клинике и усиливающих действие карбапенемов, послужил основанием для выполнения данного исследования.

Цель исследования

Разработать лабораторную модельную систему для оценки влияния бисфосфонатов и антисептика на резистентность грамотрицательных бактерий к карбапенемам, а также антимикробную комбинацию для преодоления резистентности клинических штаммов, продуцирующих металло-бета-лактамазы, и оценить ее эффективность методами клинической лабораторной диагностики.

Задачи исследования:

1. Провести мониторинг микрофлоры пациентов многопрофильного стационара и выявить роль грамотрицательных бактерий, резистентных к карбапенемам, в развитии инфекционно-септических осложнений у пациентов хирургического профиля.

2. На основе метода «шахматной доски» создать экспериментальную лабораторную модельную систему для поиска перспективных ингибиторов металло-бета-лактамаз грамотрицательных бактерий среди известных лекарственных препаратов в присутствии стандартного реактива фермента металло-бета-лактамазы P. aeruginosa, экспрессированной в E.coli, in vitro, и изучить возможность бисфосфонатов (клодроновой и этидроновой кислот) ингибировать стандартный реактив металло-бета-лактамазы.

3. В созданной лабораторной модельной системе оценить ингибирующий эффект бисфосфонатов в отношении металло-бета-лактамаз клинических изолятов грамотрицательных бактерий, выделенных от пациентов с инфекционно-септическими осложнениями, а также оценить бактерицидную активность антисептика из группы полигексанидов в отношении таких микроорганизмов и его способность усиливать действие карбапенемов в небактерицидных концентрациях.

4. Разработать антимикробную комбинацию бисфосфонатов, полигексанида и карбапенемов для местного и системного применения для лечения пациентов с инфекционными осложнениями, вызванными грамотрицательными бактериями, продуцирующими металло-бета-лактамазы.

5. Методами клинической лабораторной диагностики (гематологическими, биохимическими, иммунологическими, микробиологическими) оценить эффективность разработанной антимикробной комбинации при лечении пациентов с инфекционно-септическими осложнениями, вызванными грамотрицательными микроорганизмами, продуцирующими металло-бета-лактамазы.

Научная новизна исследования

Создана экспериментальная лабораторная модельная система на основе метода «шахматной доски» для поиска потенциальных ингибиторов металло-бета-лактамаз грамотрицательных бактерий среди известных лекарственных средств.

Впервые модифицированным методом «шахматной доски» выявлено повышение уровня МПК карбапенемов в отношении ранее чувствительных к ним тест-штаммов грамотрицательных бактерий в зависимости от дозы фермента металло-бета-лактамазы P. aeruginosa, экспрессированной в E.coli, и показана способность бисфосфонатов ингибировать стандартный реактив фермента металло-бета-лактамазы.

Впервые модифицированный метод «шахматной доски» использован для выявления синергидного и бактерицидного эффекта сочетания антибиотика и

бисфосфонатов - ингибиторов металло-бета-лактамазы клинических штаммов грамотрицательных бактерий.

Впервые разработана антимикробная комбинация карбапенемов, бисфосфонатов и антисептика из группы полигексанидов для местного и системного применения.

Методы клинической лабораторной диагностики (гематологические, биохимические, иммунологические, микробиологические) подтвердили эффективность разработанной комбинации при использовании у пациентов с инфекционно-септическими осложнениями, вызванными полирезистентными грамотрицательными бактериями.

Теоретическая и практическая значимость работы

С помощью созданной лабораторной модельной системы с использованием модификации метода «шахматной доски» доказана возможность воспроизведения «резистентности» грамотрицательных бактерий к карбапенемам.

Разработанная лабораторная модельная система позволяет оценить эффективность перспективных ингибиторов МБЛ при тестировании стандартного реактива фермента, что совпадает с данными при использовании клинических карбапенемрезистентных изолятов грамотрицательных бактерий, продуцирующих МБЛ.

Предложенная комбинация карбапенемов, бисфосфосфонатов и антисептика позволит клиницистам рационально использовать антимикробные препараты с соответствующим механизмом действия.

Создана лабораторная модельная система для поиска эффективных ингибиторов металло-бета-лактамазы среди известных лекарственных средств.

Данная система эффективна при оценке синергидного действия сочетанного использования антибиотика и бисфосфонатов - ингибиторов МБЛ грамотрицательных бактерий.

Метод оценки зависимости «время - летальное действие» дает возможность выявить бактерицидное действие сочетанного использования антибиотика и бисфосфоната - ингибитора МБЛ грамотрицательных бактерий при различных

экспозициях (через 4-8-12-24 часа).

Созданная антимикробная композиция карбапенемов, бисфосфонатов и антисептика усиливает действие антибиотиков в отношении резистентных грамотрицательных бактерий, продуцирующих МБЛ, что повышает эффективность антимикробной терапии пациентов с инфекционно-септическими осложнениями.

Методология и методы исследования

В работе использованы методы научного познания: аналитический, статистический, лабораторный (гематологический, биохимический, иммунологический, микробиологический, в том числе метод полимеразной цепной реакции).

Положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальная лабораторная модельная система на основе модифицированного метода «шахматной доски» позволяет тестировать потенциальные ингибиторы МБЛ грамотрицательных бактерий в присутствии стандартного реактива фермента металло-бета-лактамазы P. aeruginosa, экспрессированной в E.coli, in vitro.

2. Антимикробная комбинация карбапенемов, бисфосфонатов и антисептика из класса полигексанидов эффективна в отношении устойчивых к этим антибиотикам клинических изолятов грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы, выделенных у пациентов с инфекционно-септическими осложнениями.

3. Комплекс методов клинической лабораторной диагностики для мониторинга эффективности антимикробной комбинации, используемой для лечения пациентов с инфекционно-септическими осложнениями, должен включать определение следующих показателей: СОЭ, общее количество лейкоцитов, билирубин, креатинин, АСТ, АЛТ, прокальцитонин, уровень экспрессии CD64 на нейтрофилах периферической крови, посев крови и другого биологического материала пациента по показателю колониеобразующих единиц (КОЕ).

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Микробиологическое исследование образцов клинического биоматериала проведено с использованием современных методов исследования, в том числе с использованием автоматических бактериологических анализаторов. Реактивы и расходные материалы, использованные в работе, имеют сертификаты качества и регистрационные удостоверения. Результаты научных положений документированы таблицами, рисунками, графиками, фотографиями. На основании результатов проведенных исследований разработана антимикробная комбинация в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих металло-бета-лактамазу, с использованием бисфосфонатов системного действия.

Результаты работы представлены, доложены и обсуждены на XVI Международном конгрессе МАКМАХ (Москва, 21-23 мая 2014г.), Всероссийской научно-практической конференции «XVII Кашкинские чтения» (Санкт-Петербург, июнь 2014г.), Международном научном форуме «Многопрофильная клиника ХХ1 века. Экстремальная медицина» (Санкт-Петербург, апрель 2015г.), Международном конгрессе Российско-китайской научно-практической конференции по медицинской микробиологии и клинической микологии «XVIII Кашкинские чтения» (Санкт-Петербург, июнь 2015г., 2016 г.), ЕВА 2015, на заседании отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов в Санкт-Петербурге и Ленинградской области (ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 2016).

Зарегистрирована Заявка № 2015133469 от 10.08.2015 на выдачу патента РФ на изобретение «Антимикробная комбинация сочетанного применения карбапенемов и бисфосфонатов в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных микроорганизмов».

Результаты диссертационной работы внедрены и реализованы в клинике ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России, ФГБУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий МЗ РФ (акт внедрения от

22.08.16г.).

Апробация диссертационной работы проведена на заседании научно-технического совета № 2 ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России.

Организация и проведение диссертационного исследования одобрены независимым этическим комитетом ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России (Протокол №10 от 26.11.13 г.).

По материалам диссертации опубликовано 24 печатных работы, в т.ч. 7 статей в рецензируемых научных изданиях и журналах. Подана заявка на выдачу патента РФ на изобретение «Антимикробная комбинация сочетанного применения карбапенемов и бисфосфонатов в отношении устойчивых к карбапенемам грамотрицательных микроорганизмов», получена приоритетная справка № 2015133469 от 10.08. 2015г.

Личное участие автора в получении результатов

Автором лично проведено планирование и организация бактериологических исследований клинического биоматериала в клинике ВЦЭРМ им.А.М. Никифорова, выполнены исследования по идентификации и изучению чувствительности выделенных микроорганизмов, а также выявлен основной механизм резистентности у карбапенемустойчивых грамотрицательных изолятов (наличие МБЛ) фенотипическими методами. Автор провел анализ сформированных баз данных бактериологических исследований клиники для мониторинга ведущей микробиоты в соответствии с компьютерной программой qMS. Лично автором предложено и апробировано применение метода «шахматной доски» и метода оценки зависимости «время - летальное действие» для определения эффективности ингибиторов МБЛ, разрешенных к применению в клинической практике. Все опыты по изучению взаимодействия исследуемых препаратов в отношении резистентных штаммов грамотрицательных бактерий проведены лично автором, на основании полученных данных сделано обоснование перспективности применения антимикробных комбинаций

выявленных ингибиторов МБЛ с карбапенемами для лечения больных с гнойно-септическими осложнениями. Автором проведен сбор, обобщение, статистическая обработка полученных результатов, написание и оформление диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 206 источников, из них 112 отечественных и 94 зарубежных. Работа содержит 39 таблиц, 25 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Внутрибольничные (нозокомиальные) инфекции

Современная медицина, спасая миллионы жизней людей, создала огромную проблему внутрибольничных инфекций (синонимы - госпитальная, больничная, нозокомиальная, внутригоспитальная инфекция) [54].

ВОЗ дала определение госпитальным инфекциям: «Внутрибольничная инфекция (ВБИ) - любое клинически выраженное заболевание микробного происхождения, которое поражает больного в результате его поступления в больницу или при обращении за медицинской помощью, а также заболевание сотрудника вследствие его работы в лечебном учреждении, вне зависимости от появления симптомов заболевания во время пребывания в стационаре или после выписки». Одна из причин развития этих инфекций - бурное развитие медицинских технологий и фармацевтической промышленности[18, 20].

Внутрибильничные инфекции распространены во всем мире и являются важной социально-экономической проблемой государств. Затраты на борьбу с этими осложнениями исчисляются миллиардами долларов, при этом подчас эффекта от такой терапии нет. В большинстве стран Европы и США введена регистрация ВБИ, которая выявляет ежегодно 3,5 млн. случаев, при этом смертность достигает 60% и более при генерализованных формах. ВОЗ, начиная с 80-х годов прошлого столетия, обсуждает проблему резистентности к лекарственным препаратам и создает документы, призывающие к рациональному применению лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков. В странах Европейского Союза введена регистрация инфекционных осложнений, связанных с оказанием медицинской помощи, а также осуществляется сбор данных по резистентности возбудителей этих инфекций к антибактериальным препаратам. В 2000г. ВОЗ издала Декларацию по борьбе с антимикробной резистентностью. Ежегодно данные европейского мониторинга за циркуляцией резистентных штаммов обсуждают на международных конгрессах (например, Е8СМГО -Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным

заболеваниям)[34, 71].

Согласно данным по Европейскому региону резистентные инфекции приводят к значительному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение этих стран: число пациентов, погибших в результате резистентных бактериальных внутрибольничных инфекций, ежегодно составляет свыше 25 тыс. человек. Помимо роста уровня заболеваемости и смертности среди пациентов следует принимать во внимание и такие факторы, как увеличение сопутствующих расходов на здравоохранение, которые, согласно существующим оценкам, ежегодно достигают, более 1,5 млрд. евро [20, 24, 25, 34, 100, 101, 107]. Аналогичная картина складывается и в других частях света [43, 47, 57, 143, 180].

Ситуация в нашей стране с распространенностью ВБИ на протяжении многих лет остается весьма серьезной. Данные заболевания резко повышают стоимость лечения и удлиняют сроки нахождения пациента в стационаре, также отмечается высокая летальность или инвалидизация больных. По данным локальных мониторингов НИ можно предположить, что ежегодно в ЛПО России возникает не менее 2-2,5 млн. случаев ВБИ [6, 24, 25, 39, 45, 62, 72, 78, 87, 88].

1.2. Клинико-лабораторные прогностические признаки развития инфекционно-септических осложнений у пациентов ОРИТ

Общеклинические и биохимические показатели крови, а также микробиологические данные контаминации ран являются важнейшими диагностическими критериями, отражающими реакцию организма на патологические факторы. Чаще всего в качестве прогностического признака клиницисты использовали следующие показатели: СОЭ, лейкоцитоз, прямой билирубин, АСТ, АЛТ, креатинин, лактат [11, 12, 21, 23, 37, 65, 66, 93]. В последние годы важным диагностическим тестом стал показатель прокальцитонина (ПКТ). При воспалительном процессе, вызванном бактериями, в первую очередь грамотрицательными палочками, повышается уровень ПКТ в течение 6-12 часов [26, 27, 185, 186]. Мониторинг ПКТ - это быстрый и надежный подход для определения септического синдрома полиорганнной недостаточности (ПОН) и для построения общего прогноза [17, 138]. По мере затухания инфекции

ПКТ стабильно возвращается к значениям ниже 0,5 нг/мл с периодом полувыведения 24 часа. Определение ПКТ in vitro может быть использовано для контроля эффективности проводимой терапии опасных для жизни системных бактериальных инфекций [193].

Изменение лейкоцитарной формулы сопутствует многим заболеваниям, но нередко является неспецифическим, в то же время дает представление о тяжести состояния пациента и эффективности проводимого лечения. СОЭ служит достоверным признаком развития гнойных осложнений инфекционных и воспалительных процессов в организме, и ее изменения имеют диагностическое и прогностическое значение. Повышение креатинина и прямого билирубина свидетельствует о нарушении функции почек и печени. Одновременное определение в сыворотке крови АСТ и АЛТ несет больше информации о локализации и глубине поражения, позволяет прогнозировать исход болезни[37, 79].

Большое внимание уделяют исследованию роли различных звеньев иммунной системы в патогенезе сепсиса. Ответ на бактериальную инфекцию реализуют клетки врожденного иммунитета: нейтрофилы, моноциты и макрофаги, эндотелиоциты и т.д. Они участвуют в распознавании антигена, активно синтезируют медиаторы воспаления для локализации очага инфекции и для запуска и поддержания адаптивного иммунного ответа, эффекторная фаза которого включает, в том числе, продукцию антител. Экспрессия рецепторов к иммуноглобулинам позволяет гранулоцитам и моноцитам/макрофагам осуществлять фагоцитоз опсонизированных иммуноглобулинами бактериальных антигенов[79].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ворошилова, Татьяна Михайловна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдоминальная хирургическая инфекция. Российские национальные рекомендации. - Москва. - 2011. - 92 с.

2. Агеевец В.А. Первое обнаружение металло-бета-лактамазы КОМ- типа в многопрофильном стационаре в России / В.А. Агеевец, И.В. Партина, Е.С Лисицына, И.М. Батыршин, Л.Н. Попенко, С.А. Шляпников, Е.Н. Ильина, С.В. Сидоренко // Медицинский академический журнал. - 2012. - Т.12. - №4. - С. 43-45.

3. Агеевец В.А. Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам: распространение карбапенемаз в мире и России, эпидемиологии, диагностика, возможности лечения / В. А. Агеевец, И.В. Лазарева, С.В. Сидоренко // Фарматека. - 2015. - № 14(307). - С. 9-16.

4. Агеевец В.А. Чувствительность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, к антибиотикам различных групп / В.А. Агеевец, И.В. Партина, Е.С. Лисицына, И.М. Батыршин, Л.Н. Попенко, С.А. Шляпников, Е.Н. Ильина, С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - Том 58. - № 3-4. - 10-13.

5. Агибалова М.Н. Этиологическая структура и антибиотикорезистентность возбудителей нозокомиальной пневмонии у пациентов отделения анестезиологии и реанимации / М.Н. Агибалова, И.В. Шпаковская // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015.- Том 17. - №2. Приложение 1. - С. 12.

6. Алборов А.Х. Роль эпидемиологической диагностики в системе профилактики инфекций в области хирургического вмешательства / А.Х.Алборов, Е.Н.Колосовская и др. // Вестн. хирургии. - 2012. - 171(5). - с. 86-90.

7. Афиногенов Г.Е. Усиление действия антибиотиков поверхностно-активными веществами / Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин, Е.П. Ананьева // Антибиотики. - 1977. - №6. - с. 511.

8. Афиногенов Г.Е. Влияние полимерных комплексонов на основе сополимеров винилпирролидона с винилиминодиуксусной кислотой и метакрилоилацетоном на чувствительность к антибиотикам антибиотикочувствительных штаммов бактерий / Г.Е. Афиногенов, Е.Ф. Панарин, В В. Копейкин // Антибиотики. - 1978. - Том XXIII, №5. - С. 419-424.

9. Бабенко Д.Б. Лабораторная детекция карбапенемаза-продуцирующих энтеробактерий / Д.Б. Бабенко, А.В. Лавриненко, Е.А. Захарова, Н.А. Шамбилова, И.С. Азизов // Лабораторная медицина. - 2014. - С.9.

10. Бабенко Д.Б. MLVA типирование изолятов Pseudomonas aeruginosa с VIM карбапенемазной активность, выделенных в стационарах центрального Казахстана / Д.Б. Бабенко, Е.А. Захарова, А.В. Лавриненко, И.А. Беляев, И.С. Азизов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. -Том 17. - №2. - Приложение 1. - С. 16.

11. Багненко С. Ф. Травматическая болезнь и ее осложнения / С.Ф. Багненко, А.Н. Селезнев, Ю.Б. Шапот, А.А. Курыгин // СПб., Политехника. - 2004. - 210 с.

12. Белевитина А.Б. Клиническая интерпретация лабораторных исследований. -СПб : ЭЛБИ-СПб. - 2006. - 387 с.

13. Белоцерковский Б.З. Динамика чувствительности нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae к имипенему / Б.З. Белоцерковский, Т.Н. Леонтьева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Том 17. -№2. - Приложение 1. - С. 18.

14. Бильченко А.В. Плазмид-индуцированная резистентность возбудителей инфекций мочевой системы: автореферат / А.В. Бильченко, О.И. Чуб // Харьковская медицинская академия последипломного образования. - 2014. - С.

14.

15. Богомолова Н.С. Неферментирующие грамотрицательные бактерии: частота выделения и чувствительность к антибиотикам / Н.С. Богомолова, Л.В. Большаков, С.М. Кузнецова, Т.Д. Орешкина // Анестезиология и реаниматология. - 2010. - №3. - С.12-18.

16. Боронина Л.Г. Резистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii / Л.Г.Боронина, С.М. Блинова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Том 17. - №2. -Приложение 1. - С.20.

17. Вельков В.В. Комплексная лабораторная диагностика системных инфекций и сепсиса: С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин. - Москва. - 2015. -117 с.

18. Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности. Возможные меры. // Всемирная организация здравоохранения. - 2013. - 130 с.

19. Волошина О.А. Этиологическая структура возбудителей сепсиса / О.А. Волошина, С.В. Ключникова, Е.Н. Гуськова // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Том 17.- №2. - С. 53.

20. Всемирная организация здравоохранения. Европейский стратегический план действия по проблеме устойчивости к антибиотикам / Европейское региональное бюро. - 2011. Режим доступа: 1Шр://ЕиНУЯС61/СопГОос/7 .

21. Гаврищук Я.В. Оптимизация профилактики и лечения желудочно-кишечных кровотечений у пострадавших с политравмой: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Гаврищук Ярослав Васильевич. - СПб. - 2009. - 23 с.

22. Галкин Д.В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - Том 9. - №2. - С.133-152.

23. Гельфанд Б.Р. Интегральная система оценки тяжести состояния больных при политравме // Вестн. интенсив. тер. - 2004. - № 1. - С. 58-65.

24. Гельфанд Б.Р. Эпидемиологический мониторинг нозокомиальных инфекций / Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, И.А. Милюкова, Е.Б. Гельфанд, Т.В. Попов, Д.Н. Проценко, Б.Т. Чурадзе // Инфекции в хирургии. - 2013. - №1. - С. 5-10.

25. Гельфанд Б.Р. Эпидемиологический мониторинг нозокомиальных инфекций / Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, И.А. Милюкова, Е.Б. Гельфанд, Т.В. Попов, Д.Н. Проценко, Б.Т. Чурадзе // Инфекции в хирургии. - 2013. - №2. - С. 44-50.

26. Гельфанд Б.Р. Биохимические маркеры системной воспалительной реакции: роль прокальцитонина в диагностике сепсиса / Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд, Т.Б. Бражник, М.И. Филимонов, Н.А. Сергеева // Инфекции в хирургии. - 2007. - Т.5. - №1. - С.17-24.

27. Гельфанд Б.Р. Прокальцитонин: новый лабораторный диагностический маркер сепсиса и гнойно-септических осложнений в хирургии / Б.Р.Гельфанд, М.И. Филимонов, Т.Б. Бражник, Н.А. Сергеева, С.З. Бурневич // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - №2. - С.37-44.

28. Гончаров Е.А. Эпидемиологические особенности гнойно-септических инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii в ожоговом и реанимационном отделении: Автореферат дис. канд.мед.наук. - Гончаров Евгений Александрович. - СПб. - 2005. - 151 с.

29. Гординская Н.А/ Особенности нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в травматологической клинике / Н.А. Гординская, Е.В. Сабирова, Н.В. Абрамова, Е.В.Дударева, Ю.А.Савочкина// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Том 15. - №2. - С.143-146.

30. Государственный доклад о состоянии защиты населения и территорий Российской Федерации от чрезвычайных ситуаций природного и техногенного характера в 2013 г. / МЧС России. - М., 2014. - 343 с.

31. Государственный реестр лекарственных средств РФ (httpi//grls/rosminzdrav.ru).

32. Григорьевская З.В. Актуальность проблемы госпитальных инфекций в онкологической клинике // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2013. - Т.24. -№3-4. - С.46-48.

33. Дмитриева Н.В. Разработка стратегических направлений терапии инфекций, вызванных мультирезистентными Acinetobacter baumannii / Н.В. Дмитриева, З.В. Григорьевская, С.А. Дьякова, И.А. Ключникова, И.Н. Петухова // Сибирский онкологический журнал - 2012. - №4 - С. 11-19.

34. Европейский стратегический план действий по проблеме устойчивости к антибиотикам. http://www. euro. who. int.

35. Егорова С.А. Штаммы энтеробактерий, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра и металло-бета-лактамазу NDM-1, выделенные в стационарах в странах Балтийского региона / С.А. Егорова, Л.А. Кафтырева и др. // Инфекция и иммунитет. - 2013. - №1. - С.29-36.

36. Казачек Я.В. Динамика распространенности госпитальных штаммов в отделении реанимации кардиохирургической клиники / Я.В. Казачек, В.М. Сахарова, Н.А. Ефремова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Том 17. - №2. Приложение 1. - С. 28.

37. Клиническая лабораторная диагностика. Национальное руководство под редакцией В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2013. -928 с.

38. Клинические рекомендации. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. - Москва. - 2015. - 162 с.

39. Козлов Р. С. Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей осложненных интраабдоминальных инфекций в России / Р.С. Козлов, А.В. Голуб, А.В. Дехнич, М.В.Сухорукова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Т. 17. - № 3. - С. 227-234.

40. Красильников А.П. Справочник по антисептике. - Мн. : Высш. шк., 1995. -367 с.

41. Крыжановская О. А. Молекулярно-генетическая характеристика карбапенеморезистентных штаммов Acinetobacter baumannii, выделенных от больных ОРИТ трех стационаров г.Москвы / О.А. Крыжановская, Н.М. Алябьева, А.В. Лазарева, Л.К. Катасова, Н.А. Маянский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Том 17. - №2. Приложение 1. - С. 33.

42. Крыжановская О.А. Механизмы резистентности к карбапенемам у штаммов Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter baumannii, выделенных у детей в отделениях реанимации и интенсивной терапии / О.А. Крыжановская, А.В. Лазарева, О.А. Пономаренко, О.В. Карасева, А.Л. Горелик, Л.К. Катасова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2014. - Том 16. - №2. Приложение 1. - С. 25.

43. Кулмагамбетов И.Р. Эффективность программ борьбы с антибиотикорезистентностью / И.Р. Кулмагамбетов, С.С. Сарсенбаева, Ф.Н.Нурманбетова // Medical sciences Fundamental Research. - 2014. - №10. - p. 1742-1747.

44. Кузнецов Н.А. Современные антисептические препараты в лечении параэндопротезной инфекции / Н.А. Кузнецов, В.Г. Никитин, Е.Б. Телешова, А.А. Мильчаков // Инфекции в хирургии. - 2009. - т.7, №4. - с. 46-50.

45. Лазарева А.В. Мониторинг и профиль антибиотикорезистентности микробиоты трахеального аспирата у детей с тяжелой черепно-мозговой травмой в отделении реанимации и интенсивной терапии / А.В. Лазарева, Л.К. Катосова, О.А. Крыжановская, О.А. Пономаренко, О.В. Карасева, А.Л. Горелик, Н.А. Маянский // Антибиотики и химиотерапия. - 2014. - Том 59. - № 7-8. - С .8-15.

46. Лисицина Е.С. Обнаружение генетических маркеров резистентности к р-лактамным антибиотикам у грамотрицательных микроорганизмов с помощью ПЦР-диагностики / Е.С. Лисицина, Т.В. Черненькая, Е.Н. Ильина, И.В. Лазарева, В.А. Агеевец, С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. - 2015. - Том 60. -№ 9-10. - С .17-22.

47. Мартинович А.А. Динамика антибиотикорезистентности и эпидемиологии инфекций, вызванных Л.Ьаишаппп, в России // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010. - Том 12. - №2. - С.94-105.

48. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (МУК 4.2. 1890 - 04): Методические указания. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России - 2004. - 75 с.

49. Методические указания МУ 4.2.2039-05. Методы контроля. Биологические и микробиологические факторы. Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории. Методические указания. -М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России - 2006. - 68 с.

50. Мешаков Д.П. Показания и противопоказания к продленной и длительной искусственной вентиляции легких у раненых и пострадавших: Автореф. дис. канд. мед.наук. - Мешаков Дмитрий Петрович. - СПб. - 2005. - 23 с.

51. Миронов А.Ю. Фенотипическое и генетическое изучение антибиотикочувствительности и молекулярных механизмов резистентности к бета-лактамам патогенов внутрибольничных инфекций / А.Ю. Миронов, И.В.

Крапивина, Д.В. Иванов, Д.Е. Мудрак // Курский научно-практический вестник. -2009. - №2. - С.78-88.

52. Миронов А.Ю. Молекулярные механизмы резистентности к бета-лактамам патогенов внутрибольничных инфекций. / А.Ю. Миронов, И.В. Крапивина. Д.Е. Мудрак, Д.В. Иванов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - №1. - с. 39-43.

53. Молекулярно-эпидемиологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи // Федеральные клинические рекомендации. Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (НП "НАСКИ»). - 2014. - 44 с.

54. Оппортунистические инфекции: клинико-эпидемиологические аспекты // под редакцией А.С. Лабинской, Е.Г. Волиной, Е.П. Ковалевой. Руководство по медицинской микробиологии. - Москва: БИНОМ, 2014 - T.1 - С.880, T.2 - С.752.

55. Ортенберг Э.А. Ингибиторзащищенные бета-лактамы: место в современных схемах антибактериальной терапии / Э.А. Ортенберг, М.А. Ушакова, И.М. Вешкурцева, М.В. Рожаев // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Том 7. - №4. - С. 393-402.

56. Ортенберг Э. А. Карбапенемы в многопрофильном стационаре: некоторые клинические и экономические аспекты / Э.А. Ортенберг, Ю.Э. Шафеева, Г.И. Кирушок, Р.Л. Хохлявин, Н.П. Шень // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Том 15. - №2. - С. 33-38.

57. Осипов В. А. Металло-бета-лактамазы грамотрицательных бактерий: растущая проблема в мире и Беларуси / В.А. Осипов, Д.В. Тапальский, Е.Ю. Склеенова, М.В. Эйдельштейн // Медицинские новости. - 2013. - №2(221). - С. 8488.

58. Патент CN102475703. Anti-Acinetobacter baumannii drug combination and application thereof.

59. Патент RU 2462450 C2. Ингибиторы металло-бета-лактамазы.

60. Патент ЯИ 2521252 С2. Халконы в качестве усилителей антимикробных средств.

61. Патент ЯИ 2524665 С2. Композиции и способы лечения, включающие цефтаролин.

62. Первухин С.А. Этиология и антибиотикорезистентность возбудителей нозокомиальной пневмонии у пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии / С.А. Первухин, М.Н. Лебедева, Н.В. Петрова, Е.А. Филичкина, А.А. Елистратов, О.В. Жидкова, В.А. Юдыцкий // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2014. - Том 16. - №2. Приложение 1. - С. 30.

63. Перьянова О.В. Полирезистентные микроорганизмы у онкологических больных в условиях ОРИТ / О.В. Перьянова, О.Е. Хохлова, Н.К. Поткина, О.Г. Еремеева, О.П. Боброва, А.В. Алабушева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2014. - Том 16. - №2 . Приложение 1. - С. 31.

64. Покас Е.В. Продукция металло-бета-лактамаз среди полирезистентных к антибиотикам грамотрицательных неферментирующих бактерий // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Том 17. - №2. Приложение 1. - С.40.

65. Политравма: травматическая болезнь, дисфункция иммунной системы, современная стратегиялечения // Под ред. Е. К. Гуманенко и В. К. Козлова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 598 с.

66. Полушин Ю.С. Анестезиологическая и реаниматологическая помощь / Ю.С. Полушин, С.В. Гаврилин // Военно-полевая хирургия: Национальное рук. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 151-173.

67. Поляк М.С. Антибиотикотерапия. Теория и практика / М.С. Поляк. - СПб. : ИнфомМед, 2010. - 424 с.

68. Поляк М.С. Лабораторное обеспечение антибиотикотерапии. - СПб. : ООО «Анатолия», 2012. - 256 с.

69. Приказ Минздрава СССР от 22.04.1985 г. № 535. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых

в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений - М., 1985. - 78 с.

70. Прилепская Е.А. Роль междисциплинарного подхода в лечении инфекций нижних мочевых путей / Е.А. Прилепская, А.В. Зайцев, Н.В. Тупикина // Медицинские аспекты здоровья женщины. - 2015. - №1. - С. 26-33.

71. Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения: Возникающие и другие инфекционные болезни: резистентность к антимикробным препаратам // Всемирная организация здравоохранения. - Женева. - 1998.

72. Решедько Г.К. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблема антибиотикорезистентности / Г.К. Решедько, Е.Л. Рябкова, А.Н. Фаращук, Л.С. Страчунский, исследовательская группа РОСНЕТ // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2006. - Том 8. - №3. - С. 243-259.

73. Родина Н.А. Применение неинвазивной вентиляции легких при тяжелых травмах и ранениях: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 2008. - 24 с.

74. Руднов В.А. Медицина, основанная на доказательствах в интенсивной терапии: анализ современного состояния проблемы // Интенсив. тер. - 2005. - № 1.- С. 15.

75. Руководство по медицинской микробиологии. Общая и санитарная микробиология. Книга I / Колл. авторов //Под редакцией Лабинской А.С., Волиной Е.Г. - М. : Издательство БИНОМ, 2008. - 1080 с.

76. Самохвалов И.М. Травматическая болезнь: особенности лечебной тактики при различных вариантах течения / И.М. Самохвалов, В.В. Бояринцев, С.В. Гаврилин, Н.С. Немченко // Вестн. анестезиол. и реаниматол. - 2009. - Т. 6 - № 4. -С. 9-15.

77. Самохвалов И.М. Актуальные проблемы реаниматологической помощи пострадавшим с политравмой / И.М. Самохвалов, С.В. Гаврилин // В сб.: Материалы XI съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. - СПб. - 2008. - С. 92-96.

78. Семина Н.А. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии / Н.А. Семина, Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов и др. // Информационное письмо. 1997. -Available from:www.antibiotic.ru /iacmac/ru /pub/ letters/argrmnoz/.

79. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Практическое руководство. Под редакцией В.С.Савельева, Б.Р.Гельфанда. -Москва. - 2011. - 352 с.

80. Серегина Н.В. Сравнительный анализ микробного пейзажа возбудителей, выделенных из крови лихорадящих больных // Сборник научных трудов I Международной заочной научно-практической конференции «Проблемы развития науки, медицины, образования (теория и практика)». Под общей редакцией Варфоломеевой Л.Г. - Тула. - 2013. - с. 135-144.

81. Серегина Н.В. Опыт определения фенотипов резистентности к антибиотикам с помощью автоматического микробиологического анализатора VITEK2 Compact Biomeriex France / Н.В. Серегина, Т.В. Честнова, И.В. Дешко // Сборник научных трудов I Международной заочной научно-практической конференции «Проблемы развития науки, медицины, образования (теория и практика)». Под общей редакцией Варфоломеевой Л.Г. - Тула. - 2013. - С. 144152.

82. Сидоренко С.В. Бета-лактамазы расширенного спектра: клиническое значение и методы детекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2002. - Т.4. - №6. - С.1.

83. Сидоренко С.В. Имипенем: 30 лет терапии / С.В.Сидоренко, И.В. Партина, В. А. Агеевец // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - Т.58. - №5-6. - С. 55-61.

84. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России // Российские национальные рекомендации. - Москва. -2012. - 96 с.

85. Супотницкий М.В. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий // Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. - 2011. - №2 (42). - С. 4-13.

86. Сухорукова М.В. Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам: что стоит за результатом? // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Том 15. - №3. - С. 219-229.

87. Сухорукова М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. / М.В. Сухорукова, М.В.Эйдельштейн, Е.Ю.Склеенова, Н.В.Иванчик, А.В.Тимохова, А.В.Дехнич, Р.С.Козлов, Д.А.Попов, М.А., Астанина, О.А.Жданова, Г.С.Болышева, Р.И.Новикова, И.Р.Валиуллина, Т.С.Кокарева, А.Н.Частоедова, А.А.Рог, С.В.Поликарпова, Н.А.Гординская, Е.С.Некаева, Н.В. Абрамова и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2014. - Т. 16. - № 4. -С. 254-265.

88. Сухорукова М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. / М.В. Сухорукова, М.В.Эйдельштейн, Е.Ю.Склеенова, Н.В.Иванчик, А.В.Тимохова, А.В.Дехнич, Р.С.Козлов и др.( Попов Д.А., Астанина М.А., Жданова О.А., Болышева Г.С., Новикова Р.И., Валиуллина И.Р., Кокарева Т.С., Частоедова А.Н., Рог А.А., Поликарпова С.В., Гординская Н.А., Некаева Е.С., Абрамова Н.В. и др.) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2014. - Т. 16. -№ 4. - С. 273-279.

89. Тапальский Д.В. Карбапенемазы грамотрицательных бактерий: распространение и методы детекции / Д.В.Топальский, В.А.Осипов, С.В.Жаворонок // Международный журнал. - 2012. - № 2. - С.10-15.

90. Тапальский Д.В. Чувствительность госпитальных изолятов Acinetobacter baumannii к антибиотикам и их комбинациям / Д.В. Тапальский, А.В. Мозгова, А.И. Козлова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2014. - Том 16. - №2. Приложение 1. - С. 37.

91. Тапальский Д.В. Эффективность комбинаций антибиотиков в отношении карбапенеморезистентных изолятов Pseudomonas aeruginosa - продуцентов

металло-бета-лактамаз / Д.В. Тапальский, В. А. Осипов, Е.Ю. Склеенова, М.В. Эйдельштейн // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2014. - Том 16. - №2. Приложение 1. - С. 38.

92. Тец В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Заболевания дыхательной системы. - СПб: «Эскулап». - 2002. - 172 с.

93. Тиц Н. Клиническое руководство по лабораторным тестам. - Москва: ЮНИМЕД-пресс. - 2003. - 943 с.

94. Тренин А.С. Методология поиска новых антибиотиков: состояние и перспективы // Антибиотики и химиотерапия. - 2015. - т. 60. - №7-8. - С. 34-46.

95. Уляшова М.М. Олигонуклеатидный микрочип для идентификации генов карбапенемаз молекулярных классов А, В и D / М.М.Уляшова, Ю.И.Халилова, М.Ю.Рубцова, М.В.Эйдельштейн, И.А.Александрова, А.М.Егоров // Acta Naturae. - 2010. - Т. 2. - №3. - С. 116-125.

96. Устойчивость к антимикробным препаратам. Материалы ВОЗ. - 2014. -Информационный бюллетень №194.

97. Фармацевтическая микробиология. Под ред. В. А. Галынкин, В.И Кочеровец, А.Э. Габидова. - Москва: Арнебия, 2015. - 236 с.

98. Хачатрян Н.Н. Особенности антибактериальной терапии больных с интраабдоминальной инфекцией / Н.Н.Хачатрян, Т.А.Фесенко, Н.К.Вабищевич, Л.В.Охинько, Б.Г.Муслимов, М.О.Чупалов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Том 15. - №4. - С. 301-308.

99. Хирургические инфекции: руководство. Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С. А. Шляпникова. - СПб: Питер, 2003. - 864 с.

100. Шагинян И.А. Неферментирующие грамотрицательные бактерии в этиологии внутрибольничных инфекций: клинические, микробиологические и эпидемиологические особенности / И.А.Шагинян, М.Ю.Чернуха // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Том 7. - №3. - С. 271285.

101. Шайсхразиева Н.Д. Эпидемиологический мониторинг внутрибольничных инфекций в хирургическом стационаре // Казан.мед.журнал. - 2007. - т.88(1). - С. 87-89.

102. Шандала М.Г. Субклеточные механизмы действия дезинфектантов. Влияние йода и хлорамина Б на рибосомы бактерий / М.Г.Шандала, Н.Н. Лищенко // Микробиология. - 1999. - № 4. - С. 7-10.

103. Шаповал С.Д. Резистентность Pseudomonas aeruginosa к карбапенемам в гнойно-септическом центре с койками диабетической стопы / С.Д.Шаповал, И.Л.Савон, В.Б.Мартынюк, Л.А.Василевская // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Том 17. - №2. Приложение 1. - С. 51.

104. Шевченко О.В. Металло-бета-лактамазы: значение и методы выявления у грамотрицательных неферментирующих бактерий. Методические рекомендации / О.В.Шевченко, М.В.Эйдельштейн, М.Н.Степанова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - Том 9. - №3. - С. 211-218.

105. Шишпоренок Ю.А. Особенности антибиотикорезистентности штаммов Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, выделенных от пациентов пульмонологического отделения в Минске / Ю.А.Шишпоренок, В.А.Горбунов, Е.Н.Николенко // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Том 17. - № 2. Приложение 1. - С. 51.

106. Шляпников С.А. Опыт разработки и внедрения локального протокола антибактериальной терапии сепсиса / С.А.Шляпников, Н.Р.Насер // Инфекции в хирургии. - 2015. - №1. - С. 11-16.

107. Шляпников С.А. Динамика антибиотикорезистентности актуальных для отделений интенсивной терапии и реанимации возбудителей инфекционно-воспалительных осложнений и заболеваний / С.А. Шляпников, Н.Р. Насер, В.В. Федорова, Л.Н. Попенко // Инфекции в хирургии. - 2013. - №1. - С. 21-25.

108. Шляпников С.А. Данные микробиологического мониторинга проблемных возбудителей в Санкт-Петербургском городском центре по лечению тяжелого сепсиса / С.А.Шляпников, Н.Р.Насер, В.В.Фёдорова // Инфекции в хирургии. -2013. - №3. - С. 27-34.

109. Шляпников С.А. Основные принципы применения клинико-статистических групп при лечении тяжелого сепсиса / С.А.Шляпников, В.В.Стожаров, Л.П.Зуева, Е.Н.Колосовская, В.В.Федорова, Н.В.Кечаева, В.А.Савина В.А. // Инфекции в хирургии. - 2015. - Т.13. - №1. - С. 3-10.

110. Шурупов Р.А. Этиологическая структура вентилятор-ассоциированных пневмоний у больных хирургического профиля в условиях ОРИТ / Р.А.Шурупов, Ю.В.Струк, И.В.Боронина, О.Е.Минаков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2014. - Том 16. - №2 . Приложение 1. - С. 44.

111. Яковлев С.В. Госпитальные инфекции, вызванные резистентными грамотрицательными микроорганизмами, клиническое значение и современные возможности терапии // Инфекции и антимикробная терапия. - 2004. - Т.6. - №4. -С.133.

112. Яковлев С.В. Устойчивость Pseudomonas aeruginosa к карбапенемам: уроки исследования MYSTIC // Фарматека. - 2007. - №8-9. - с. 67-70.

113. Acar J.F. Antibiotic synergy and antagonism // Antibiotic Therapy (part 1). -2000. - 84. - P. 1391-1406.

114. Ageevets V.A. Emergence of carbapenemase-producing gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia / V.A. Ageevets, I.V. Partina, Y.V. Lobzin, S.V. Sidorenko, E.S. Lisitsyna, E.N Ilina., S.A.Shlyapnikov // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2014. - Т. 44. - № 2. - P. 152-155.

115. Aktas Zerrin. Investigation of metallo-beta-lactamase producing strains of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii by E-test, disk synergy and PCR / Zerrin Aktas, & C, IG~ Dem Bal Kayacan // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 2008. - 40. - P. 320-325.

116. Aly N.Y. Nosocomial infections in medical-surgical care unit / N.Y.Aly, H.H.Al-Mousa, Al Asar el S.M. // Med.Princ.Pract. - 2008. - 17(5). - P. 373-377.

117. Ambler R. A standart numbering scheme for the Class A beta-Lactamases / R.Ambler, A. Coulson, J. Frere et al. // Biochem. J. - 1991. - v.276. - №1. - p. 269-272.

118. Antimicrobial Drug Resistance. Volume 1. Edited by Douglas L. Humana Press, a part of Springer Science+Business Media, LLC. - 2009. - 678 p.

119. Antimicrobial resistance (AMR) reporting protocol 2015. ECDC. - 2015. - P. 543.

120. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2012. Surveillance report // www.ecdc.europa.eu.

121. Berdy J. Thoughts and facts about antibiotics: where we are now and where we are heading // J.Antibiotic. - 2012. - 65. - 8. - P. 385-395.

122. Bhandari V. Hematologic profile of sepsis in neonates: neutrophil CD64 as a diagnostic marker / V.Bhandari, C.Wang, C.Rinder, H. Rinder // Pediatrics. - 2008. -Vol. 121. - P. 129-134.

123. Biedenbach D. Dissemination of NDM metallo-B-lactamase genes among clinical isolates of Enterobacteriaceae collected during the smart global surveillance study from 2008 to 2012 / D.Biedenbach,S.Bouchillon, M.Hackel, D.Hoban, K.Kazmierczak, S.Hawser, R.Badal // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2015. - 59. - 2. - p. 826830.

124. Bonapace C.R. Evaluation of antibiotic synergy against Acinetobacter baumannii: a comparison with E-test, time-kill and checkerboard methods / C.R. Bonapace, R.L.White, L.V.Friedrich and J.A.Bosso // Diagnostic Microbiology and Infectious Diseases. - 2000. - 38. - p. 43-50.

125. Bowers D.R. Assessment of minocycline and polymyxin B combination against Acinetobacter baumannii / D.R. Bowers, H.Cao et al. // Antimicrobial agents chemotherapy. - 2015. - 59. - 5. - p. 2720-2725.

126. Bush K. Updated functional classification of beta-lactamases / K.Bush, G.Jacoby // Antimicrob Agents Chemother. - 2010. - 54(3). - p. 969-976.

127. Canton R. Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe / R.Canton, M.Akova, Y.Carmeli, C.G.Glupczynski, M.Gniadkowski et al. // Clin.Microbiol Infect. - 2012. - 18. - p. 413-431.

128. Carmeli Y. The role of carbapenems in initial therapy for serious Gram-negative infections / Y.Carmeli, N. Troillet, GM. Eliopoulos, M.H. Samore // Critical Care -2008 - 12:S5,1186/cc6821.

129. Castren-Kortekangas P. Pooling of clodronate urinary excretion data: A new pharmacokinetic method to study drugs with highly variable gastrointestinal absorption / P.Castren-Kortekangas, E.Loyttyiemi, S.Liukko-Sipi, A.Juhakoski, L.Laitinen // J Bone Miner Res. - 1997. - 12. - p. 66-72.

130. Clardy J. The national history of antibiotics / J.Clardy, M.A.Fischbach, C.R. Currie // Curr Biol. - 2009. - 19. - 11. - p. 437-444.

131. CLSI. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing. Twenty-fourth Informational Supplement. CLSI document M100-S24. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standard Institute, 2014.

132. Curcio D. Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections: Are you Ready for the Challenge? // Curr Clin.Pharmacol. - 2014. - 9(1). - p. 27-38.

133. Davis K.A. Multidrug-resistant Acinetobacter extremity infections in soldiers / K.A.Davis, K.A. Moran, C.K. McAllister et al. // Emerg.Infect.Dis. - 2005. - 11. - p. 1218-1224.

134. Demein A.L. Microbial drug discovery: 80 years of progress / A.L. Demein, S. Sanchez // J. Antibiotic. - 2009. - 62. - 1. - p. 5-16.

135. Dent L.L. Multi-drug resistant Acinetobacter baumannii: a descriptive study in city hospital / L.L.Dent, D.R/Marshall, S.Pratap // BMC Infections Diseases. - 2010. -№10. - P. 196.

136. Donadio S. Antibiotic discovery in the twenty-first century: current trends and future perspectives / S. Donadio, S. Maffioli, P. Monciardini et al. // J. Antibiotic. -2010. - 63. - 8. - p. 423-430.

137. Drawz S. Three Decades of beta-Lactamase Inhibitors / S.Drawz, R.Bonomo // Clin. Microbiol. Rev. - 2010. - v. 23. - №1. - p. 160-201.

138. Dutton R. Damage control Anesthesia // Int. Trauma Care. - 2005. - Vol. 10. - № 1. - P. 197-201.

139. El-Halfawy O.M. Antimicrobial heteroresistance: an emerging field in need of clarity / O.M.El-Halfawy, M.A.Valvano // Clinical Microbiology Review. - 2015. - 28. - 1. - p. 191-207.

140. Eliopoulos G.M. / Antimicrobial combinations / G.M.Eliopoulos, R.C. Moellerring // In V.Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine. The Williams & Wilkins Co., Baltimore, MD. - 1991. - p. 432-492.

141. EUCAST 2015 - 2016. Available from: www.eucast.com.

142. Falagas M.E., Tetraciclines for multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections / M.E.Falagas, K.Z.Vardakas, et al. // International journal of antibacterial agents. - 2015. - 45. - 5. - p. 455-460.

143. Gastanheira M. Epidemiology of carbapenem-non-susceptible Pseudomonas aeruginosa collected during 2009-11 in 14 European and Mediterranean countries / M.Gastanheira, L.A.Deshpande, A.Costello, T.A.Davis, R.N.Jones // J Antimicrob Chemother. - 2014. - 69(7). - p. 1804-1814.

144. Harbarth S. Antibiotic research and development: business as usual? / Harbarth S., Theuretzbacher U., Hackett J., on Behalf of the drive-ab consortium // Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2015. - 70. - 6. - p. 1604-1607.

145. Haque H. Effect of ethylenediamine tetraacetic acid and related chelating agents on whole cells of Gram-negative bacteria / H.Haque, A.D.Russell // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1974. - 5. - p. 447-452.

146. Hoffman Johannes J.M.L. Neutrophil CD64 as sepsis biomarker // Biochem.Med.

- 2011. - Vol.21. - P. 282-290.

147. Hortal J. European Study Group on Nosocomial Infections; European workgroup of cardiothoracic intensives. Ventilator-associated pneumonia in patients undergoing major heart surgery: an incidence study in Europe / J. Hortal, P. Mucoz, G. Cuerpo, H. Litvan, P.M. Rosseel, E. Bouza // Crit Care. - 2009. - 13(3). - p. 80.

148. Hugo W.B. The mode of action of antiseptics // Handbuch der antiseptic. - 1981.

- 1-2. - P. 39-77.

149. Juan C Characterization of the New Metallo-beta-Lactamase VIM-13 and Its Integron-Borne Gene from a Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate in Spain / C.Juan, A.Beceiro, O.Gutierrez, S.Alberti, et al. // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2008. - р. 3589-3596.

150. Icardi M. CD64 index provides simple and predictive testing for detection and monitoring of sepsis and bacterial infection in hospital patients / M. Icardi, Y. Erickson, S. Kilborn, B. Stewart, B. Grief, G. Scharnweber // J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol.47.

- P. 3914-3919.

151. Kadri S.S. Tracking colistin-treated patients to monitor the incidence and outcome of carbapenem-resistant gram-negative infections / S.S.Kadri, S.F.Hohmann, E.J.Orav, S.L.Bonne, M.A.Moffa, J.G.Timpon, J.R.Strich, T.Palmore, K.B.Christopher, C.Varughese, D.C.Hooper, R.L.Danner// Clinical Infectious Diseases. - 2015. - 60. - 1.

- p. 79-87.

152. Kallen A. United States centers for disease control and prevention issue updated guidance for tackling carbapenem-resistant Enterobacteriaceae / A. Kallen, A. Guh // Eurosurveillance. - 2012. - №17. - P. 27.

153. Kanj S.S. Current concepts in antimicrobial therapy against resistant gramnegative organisms: extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa / Kanj S.S., Kanafani Z.A. // Mayo ClinProc. - 2011. - v.86(3). - P. 250259.

154. Kazmierczak K.M. Multiyear, multinational survey of the incidence and global distribution of metallo-ß-lactamase-producing Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa / K.M.Kazmierczak, S.Rabine, M.Hackel, R.E.Mclaughlin et al. // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2016. - 60. - 2. - p. 1067-1078.

155. Keepers T.R. Bactericidal activity, absence of serum effect, and time-kill kinetics of ceftazidime-avibactam against B-lactamase-producing Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa / T.R. Keepers, M.Gomez, C.Celeri, W.W.Nichols, K.M. Krause //Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2014. - 58. - 9. - p. 5297-5305.

156. Kostyanev T. The innovative medicines initiative's new drugs for bad bugs program: European public-private partnerships for the development of new strategies to tackle antibiotic resistance / T.Kostyanev , M.J.M. Bonten, S.O'Brien, H.Steel, S.Ross, et.al.// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2016. - 71. - 2. - p. 290-295.

157. Kramer A. Klinische Antiseptik / A. Kramer, et al. // Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1993. - 417 p.

158. Kramer A. Octenidine, Chlorhexidine, Iodine and Iodophores / A.Kramer, et al. Preprint, 2008. - Georg Thieme Verlag KG. - 85 p.

159. Kruse E.B. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: laboratory detection and infection control practices / EB. Kruse, U. Aurbach, H. Wisplinghoff // Curr Infect Dis Rep. - 2013.- №12. (E-pub ahead of print).

160. Kruszewska H. Search of antimicrobial activity of selected non-antibiotic drugs /

H. Kruszewska, T. Zareba, S. Tyski //Acta Pol Pharm. - 2002. - 59(6). - p. 436-439.

161. Lahiri S.D. Avibactam and class C B-lactamases: mechanism of inhibition, conservation of the binding pocket, and implications for resistance / S.D.Lahiri, M.R.Johnstone, P.L.Alm //Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2014. - 58. -10. - p. 5704-5713.

162. Lambert R.G.W. The synergistic effect of EDTA/antimicrobial combinations on Pseudomonas aeruginosa // JAMA. - 2004. - 96. - p. 244-253.

163. Lambert R.J.W. A model for the efficacy of combined inhibitors / R.J.W. Lambert, R. Lambert // Journal of Applied Microbiology. - 2003. - 95. - P. 734-743.

164. Lambert R.J.W. Susceptibility testing: accurate and reproducible minimum inhibitory concentration (MIC) and non-inhibitory concentration (NIC) values / R.J.W. Lambert, J. Pearson // Journal of Applied Microbiology. - 2000. - 88. - P. 784-790.

165. Lambert R.J.W. Theory of antimicrobial combinations: biocide mixtures -synergy or addition? / Lambert, R.J.W., Johnston, M.D., Hanlon, G.W. and Denyer, S.P. // Journal of Applied Microbiology. - 2003. - 94. - P. 747-759.

166. Latibeaudiere R. Surveillance cultures growing carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii predict the development of clinical infections: a retrospective cohort study / R.Latibeaudiere, R.Rosa, P.Laowansiri, K.Аrheart, N.Namias,

I.S.Munoz-Price // Clinical Infectious Diseases. - 2015. - 60. - 3. - p. 415-422.

167. Lee K. Modified Hodge and EDTA-disk synergy tests to screen metallo-beta-lactamase-producing strains of Pseudomonas and Acinetobacter species / K. Lee, Y.

Chong, H.B., Y.A Shin, D.Kim, J.H. Yum Yong // Clin. Microbiol. Infection. - 2001.

- Vol.7, #2. - P. 88-91.

168. Lim T.-P. In vitro pharmacodynamics of various antibiotics in combination against extensively drug-resistant Klebsiella pneumonia / T.-P.Lim, Y.Cal, Y.Hong, et al. //Antimicrobial agents chemotherapy. - 2015. - 59. - 5. - p. 2515-2524.

169. Livermore D.M. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare? // Clinical Infectious Diseases. - 2002.

- 34. - p. 634-640.

170. Livermore D.M. Fourteen years in resistence // Int.J.Antimicrob Agents. - 2012.

- 39. - 4. - p. 283-294.

171. Magiorakos A.P. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standart definitions for acquired resistence/ A.P.Magiorakos, A.Srinivasan, R.B. Carey et al. // Clin.Microbiol.Infect. - 2012. - 18. - 3. - p. 268-281.

172. McDonnel G. Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance / G. McDonnel, A.D. Russel // Clin. Microbiol. Rev. - 1999. - Vol.12, N.1. - P. 147-179.

173. Moody J. Sinergism Testing: Broth Microdilution Checkerboard and Broth Macrodilution Methods // In H. Isenberg (Ed.) Clinical Microbiology Procedures Handbook. - 2004, v.2. - 5.12.1-5.12.21.8.

174. Mouton J.W. Comparative pharamacokinetiks of the carbapenems: clinical implications / J.W. Mouton, D.J. Touw, A.M. Horrevorts et al. // Clin. Pharmacokinet. -2000. - N. 39. - P. 185-201.

175. Munoz-Price LS. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases / LS.Munoz-Price, L.Poerel, RA. Bohomo et al. // Lancet Infect Dis. - 2013. - №13(9). - P. 785-796.

176. Muratore M. Clinical utility of clodronate in the prevention and management of osteoporosis in patients intolerant of oral bisphosphonates // Drug Design, Development and Therapy. - 2011. - 5. - p. 445-454.

177. Ni W. In vitro synergy of polymixins with other antibiotics for Acinetobacter baumannii: a systematic review and meta-analisis / W.Ni, X.Shao, X.Di, J.Cui,

R.Wang, Y.Liu // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2015. - 45. - 1. - p. 8-18.

178. Paul M. Combination therapy for carbapenem-resistant gram-negative bacteria / M.Paul, Y.Carmeli, E.Durante-Mangoni, J.W.Mouton, E.Tacconelli, U.Theuretzbacher, C.Mussini, L.Leibovici // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2014. - 69. - p. 2305-2309.

179. Poirel Laurent. Characterization of VIM-2, a Carbapenem-Hydrolyzing Metallo-b-Lactamase and Its Plasmid- and Integron-Borne Gene from a Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolate in France / Laurent Poirel, Thierry Naas, Delphine Nicolas, Louis Collet, Samuel Bellais, Jean-Didier Cavallo, Patrice Nordmann //Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2000. - p.891-897.

180. Poirel L. Emergence of Metallo-beta-lactamase NDM-1-producing multi-drug resistant Escherichia coli in Australia / L.Poirel, G.Revathi, S. Bernabeu, P. Nordman // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2010. - №54. - Р. 4914-4916.

181. Poirel L. GES-2, a class A beta-lactamase from Pseudomonas aeruginosa with increased hydrolysis of imipenem / L.Poirel, G.F. Weldhagen, T. Naas, C. De Champs, M.G. Dove, P. Nordman // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2001. - №45. - Р. 2598-2603.

182. Poirel L. In vitro evaluation of dual carbapenem combinations against carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / L.Poirel, N.Kieffer, P.Nordman // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2016. - 71. - 1. - p. 156-161.

183. Potron A. Emerging broad-spectrum resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: mechanisms and epidemiology/ A.Potron, L.Poirel, P. Nordmann // Int J. Antimicr Agents. - 2015. - 45. - 6. - p. 568-585.

184. Russel A.D. Mechanisms of antimicrobial action of antiseptics and disinfectants: an increasingly area of investigation // J.Antimicr.Chemother. - 2002. - V.49. - P. 597599.

186. Schuetz P. Biomarkers to improve diagnostic and prognostic accuracy in systemic infections / P.Schuetz, M.Christ-Crain, B. Muller // Curr.Opin.Crit.Care. - 2007. -13(5). - p. 578-585.

187. Shallcross L.J. The world health assembly resolution on antimicrobial resistance / L.J.Shallcross, S.C.Davies // Journal of Antimicrobial chemotherapy. - 2014. - 69. - 1. - p. 2883-2885.

188. Shan Li Neutrophil CD64 expression as a biomarker in the early diagnosis of bacterial infection: a meta-analysis / Li Shan , Huang Xiamei , Chen Zhiping , Zhong Huizhi , Peng Qiliu , Deng Yan , Xue Qin, Zhao Jinmin // International Journal of Infectious Diseases. - 2013. - 17. - p. 12-23.

189. Shepperd F.C. Flow cytometric analysis of chlorhexidine action / F.C. Shepperd, D.J. Mason, S.F. Bloomfeld, V.A. Gant // FEMS Microbiol. Letters. - 1997. - Vol. 154, N. 2. - P. 283-288.

190. Skleenova E., M.Suchorukova, A.Timokhova, A.Martinovich, J.Savochkina, M.Edelstein,R.Kozlov / Sharp Increase in Carbapenem-Non-Susceptibility and Carbapenemase Production Rates in Nosocomial Gram-Negative Bacteria in Russia over Last Decade. Accepted at 53rd ICCAAC 2013; Control/Tracking Number:2013-A-1789-ASM-ICAAC.

191. Snitkin E.S. et al. Tracking a Hospital Outbreak of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae with whole-Genome Seguencing / www.science TranslationalMedsine.org.Vol 4.Iss 148.

192. Stoffels E. Gas plasma treatment: a new approach to surgery? / E. Stoffels, I.E. Kieft, R.E. Sladek et al. // Crit. Rev. Biomed. Eng. - 2004. - Vol.32, N5-6. - P. 427-431.

193. Stolz D. Antibiotic treatment of exacerbations of COPO: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy / D. Stolz, M.Christ-Crain, R. Bingisser, J. Leuppi, D. Miedinger, C. Muller, P. Huber, B. Muller, M. Tamm // Chest. - 2007. - 131. - p. 9-19.

194. Sy S.K.B. In vitro pharmacokinetics/pharmacodynamics of the combination of avibactam and aztreonam against MDR organisms / S.K.B.Sy, M.-E. Beaudoin, L.

Zhuang, K.I. Loblein, C. Lux et.al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2016. -71. - 7.

195. Tacconelli E. Translational research strategy:an essential approach to fight the spread of antimicrobial resistance / E. Tacconelli, A.Peschel, I.B.Autenrieth // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2014. - 69. - 11. - p. 2889-2891.

196. Thomas D. Novel polymer therapies to disrupt biofilms: from concept to clinical practice / David Thomas et al. // EWMA. - 2012. - 102. - p. 72.

197. Tuite N. Rapid nucleic acid diagnostics for the detection of antimicrobial resistance in gram-negative bacteria: is it time for paradigm shift? / N. Tuite, K. Reddington, T. Barry, A. Zumla, V. Enne // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2014. - 69. -7. - p. 1729-1733.

198. Tzouvelekis L.S. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of dimensions / L.S. Tzouvelekis, A. Markogiannakis, M. Psichogiou // Clinic.Microbiol.Rev. - 2012. - v.25(4). - Р. 682707.

199. Vestergaard M. Antibiotic combination therapy can select for broad-spectrum multidrug resistance in Pseudomonas aeruginosa / M.Vestergaard, W.Paulander, R.L.Marvig, J.Clasen, N.Jochumsen, S.Molin, L.Jelsbak, H.Ingmtr, A.Folkesson // Journal of Antimicrobial Agents. - 2016. - 47. - 1. - p. 48-55.

200. Walsh T.R. Metallo-B-lactamases: the quiet before the storm? / T.R .Walsh, M.A. Toleman, L. Poerel, P.Nordmann // Clinical Microbiology Review. - 2005. - 18. - p. 306-325.

201. Watanabe M., Transferable imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa / M.Watanabe, S. Iyobe, S.Mitsuhashi //Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 1991. -35. - p. 147-151.

202. Weldhagen G.F. Ambler class A extended-spectrum beta-lactamases in Pseudomonas aeruginosa: novel developments and clinical impact / G.F. Weldhagen, L.Poirel, P. Nordman // Antimicrobial Agents Chemotherapy. - 2003. - 47. - p. 23852392.

203. WHA 1998, 2001, 2005, 2007, 2014 // Available from:http://apps.who.int/gb and http://apps.who.int/gb/archive/.

204. Wiegand Cornelia In vitro evaluation of the influence of the pH on the antimicrobial activity of polihexanide and silver nitrate using microplate-laser-nephelometry / Cornelia Wiegand et al. // EWMA. - 2012. - 84. - p. 63.

205. Wolska K., Resistance of Pseudomonas aeruginosa to antibiotics / K.Wolska, B.Kot, M. Piechota et al. // Postepy Hig Med Dosw. - 2013. - №16. - P. 1300-1311.

206. Woodford N. Multi-resistant gram-negative bacteria: the role of high-risk clones in the dissemination of antibiotic resistance / N. Woodford, J.F. Turton, D.M. Livermore // FEMS Microbiol Rev. - 2011. - 35. - 5. - p. 736-755.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю признательность коллективу ФГБУ ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, к.б.н. Ю.А.Савочкиной за предоставленные наборы для генотипирования карбапенемаз.

Автор выражает благодарность за помощь в проведении генотипических исследований заведующей лаборатории молекулярных методов диагностики отдела лабораторной диагностики ФГБУ ВЦЭРМ им.А.Н. Никифорова к.б.н. Ю.Н. Филипповой.

Автор выражает благодарность за помощь в проведении иммунологических исследований врачу лаборатории иммунологических исследований отдела лабораторной диагностики ФГБУ ВЦЭРМ им.А.Н. Никифорова к.б.н. А.А. Калашниковой.

Автор выражает благодарность заведующему ожоговым отделением ФГБУ ВЦЭРМ им.А.Н. Никифорова д.м.н. С.Г. Шаповалову, хирургам отделения А.С. Плешкову, А.В. Панову за помощь по отбору биоматериала от пациентов отделения, необходимых для наблюдения динамики лечебного процесса.

Автор выражает благодарность заведующему и коллективу врачей отдела анестезиологии и реанимации ФГБУ ВЦЭРМ им.А.Н. Никифорова за помощь по внедрению предложенной антимикробной комбинации в лечебный процесс пациентов с инфекционно-септическими осложнениями.

Автор выражает благодарность заведующим и коллективу врачей отдела травматологии и ортопедии ФГБУ ВЦЭРМ им.А.Н. Никифорова за помощь по внедрению предложенной антимикробной комбинации.

Автор выражает благодарность заведующему отделением статистического анализа и прогнозирования НИО «Медицинский регистр МЧС России» - ведущему научному сотруднику Н.В. Макаровой за помощь в статистической обработке полученных данных.

Автор выражает благодарность коллективу отдела лабораторной диагностики ФГБУ ВЦЭРМ им.А.Н. Никифорова за помощь в анализе клинико-лабораторных данных у пациентов с инфекционно-септическими осложнениями и их роли для оценки эффективности предложенной антимикробной комбинации.