Профилактика нозокомиальных инфекций в онкологической клинике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Агинова, Виктория Викторовна

• Агинова, Виктория Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Агинова, Виктория Викторовна

Введение................................................................................... 6

Глава 1. Обзор литературы.......................................................... 16

1.1 Проблема резистентности микроорганизмов к антибиотикам............................................................................. 16

1.2 Возбудители инфекционных осложнений онкологических больных.................................................................................... 22

1.3 Анализ современной проблемы устойчивости микроорганизмов к дезинфицирующим веществам........................................................ 34

1.4 Мероприятия по контролю и профилактике нозокомиальных

инфекций................................................................................. 38

Глава 2. Материалы и методы...................................................... 45

2.1Анализ источников бактериальных изолятов в онкологической клинике.................................................................................... 45

2.2 Идентификация микроорганизмов............................................... 48

2.3 Определение лекарственной устойчивости.................................... 48

2.4Оценка критериев лекарственной устойчивости изучаемых микроорганизмов согласно стандартам БиСЛБТ................................. 49

2.5 Определение МПК бактерий эпсилометрическим методом (Е-тест)...... 52

2.6 Выявление механизмов устойчивости к оксазолидинонам у грамположительных кокков........................................................... 54

2.7 Выявление продукции карбапенемаз у грамотрицательных микроорганизмов......................................................................... 55

2.8 Подтверждение нозокомиальной природы наиболее часто выделяемых микроорганизмов в онкологической клинике...................................... 56

2.9 Анализ количества инфекционных осложнений у онкологических больных в зависимости от нозологической формы заболевания............... 57

2.10 Определение устойчивости микроорганизмов к дезинфицирующим

средствам, используемым в онкологической клинике........................... 59

2.11Анализ показателей санитарного контроля в онкологической клинике 61

2.12 Статистическая обработка материалов....................................... 61

Глава 3. Таксономическая структура возбудителей нозокомиальных инфекций (НИ) у онкологических больных.................................... 63

3.1 Анализ частоты встречаемости возбудителей инфекционных осложнений у пациентов исследуемой группы................................. 63

3.2 Анализ таксономической структуры микроорганизмов, выделенных из различных патологических материалов, полученных от онкологических больных..................................................................................... 63

3.3 Динамика выделения наиболее часто встречающихся

грамположительных микроорганизмов в период 2014-2016 гг................. 65

3.4. Динамика выделения наиболее часто встречающихся

грамотрицательных микроорганизмов в период 2014-2016 гг................ 69

Глава 4. Динамика антибактериальной резистентности наиболее значимых микроорганизмов выделенных из различных патологических материалов, полученных от онкологических больных 77

4.1 Динамика устойчивости неферментирующих бактерий к различным классам антибактериальных препаратов.......................................... 77

4.2 Динамика устойчивости к антибиотикам наиболее часто выделяемых бактерий семейства ЕМегоЬа^епасеав............................................. 82

4.3 Динамика устойчивости к антибактериальным препаратам наиболее

часто выделяемых грамположительных бактерий.............................. 87

Глава 5. Детекция лекарственной устойчивости бактерий группы Е8КЛРЕ молекулярно-генетическим и эпсилометрическим

методами.............................................................................. 93

5.1 Детекция резистентности циркулирующих в клинике

неферментирующих бактерий - A.baumannii и P. aeruginosa............... 93

5.2 Детекция резистентности циркулярующих в клинике бактерий семейства Enterobacteriaceae.......................................................... 96

5.3 Детекция устойчивочти оксазолидинон - резистентных грамположительных кокков среди MRSA, MRSE, VRE........................... 100

5.4 Установление филогенетического родства штаммов, циркулирующих в клинике некоторых возбудителей инфекционных осложнений онкологических больных............................................................... 103

5.5 Определение МПК антибиотиков эпсилометрическим методом (Е -

тест)......................................................................................... 106

Глава 6. Анализ резистентности циркулирующих в клинике

микроорганизмов к дезинфицирующим средствам (ДС)................... 110

Глава 7. Санитарно-микробиологический контроль в онкологической клинике.................................................................................... 114

7.1 Анализ показателей санитарно-микробиологического контроля в онкологической клинике............................................................... 114

7.2 Анализ путей совершенствования инфекционного контроля в

онкологической клинике............................................................... 118

Глава 8. Обсуждение................................................................... 120

Выводы........................................................................................................................................................................127

Практические рекомендации................................................................................................................128

Список сокращений и условных обозначений..........................................................................130

Список литературы............................................................................................................................................132

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика нозокомиальных инфекций в онкологической клинике»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Онкологические больные являются группой риска в отношении развития нозокомиальных инфекций. Так, частота инфекционных осложнений в различных группах онкологических больных составляет от 12 до 50%, а среди больных лейкозами достигает 75%.

Нозокомиальные инфекции (НИ) представляют наибольшую проблему лечебных стационаров, в т.ч. онкологических. НИ - это группа различных инфекций, объединенных по признаку общего эпидемиологического характера инфицирования, происходящего в стационаре спустя 24 - 72 часа после госпитализации больного в клинику.

В последние годы отмечается значительное увеличение интереса к проблеме НИ в связи с высоким уровнем заболеваемости и серьезным социально-экономическим ущербом, причиняемым ими. По данным ЦНИИ эпидемиологии Минздравсоцразвития РФ ежегодное количество госпитальных инфекций составляет не менее 2 -2,5 миллионов случаев в год, а ежегодный экономический ущерб - более 5 миллиардов рублей [11, 12, 24, 27].

Спектр возбудителей инфекционных осложнений у онкологических больных широк и разнообразен. Он включает аэробные и анаэробные бактерии, патогенные грибы, вирусы, простейшие. В этиологической структуре нозокомиальных инфекций онкологической клиники одно из ведущих мест занимают грамотрицательные неферментирующие бактерии (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa), характеризующиеся множественной лекарственной устойчивостью [95, 99, 102, 108].

Увеличение роста резистентности возбудителей бактериальных инфекций в настоящее время носит глобальный характер, распространяющийся по всему миру и охватывающий практически все клинически важные микроорганизмы, особенно госпитального происхождения. Появление мульти- и панрезистентных штаммов в

значительной степени определяет стратегию и тактику антимикробной терапии и профилактики инфекций в современной медицинской практике. Поэтому проведение микробиологического мониторинга и изучение фенотипа резистентности выделенных штаммов возбудителей является важнейшим элементом эпидемиологического надзора за госпитальными инфекциями, основа которого позволяет своевременно и адекватно формировать комплекс профилактических и противоэпидемических мероприятий в целях поддержания эпидемиологического благополучия в стационаре.

Степень разработанности темы

При разработке тактики прерывания распространения нозокомиальных инфекций в онкологической клинике произведена оценка таксономической структуры возбудителей инфекционных осложнений пациентов. По данным многочисленных научных публикаций выявлено, что наиболее часто выявляемыми микроорганизмами в клиниках всего мира являются патогены группы ESCAPE [42, 46, 53, 98]. За период 2014-2016 гг. проведены исследования 24357 биологических материалов больных с целью выявления микроорганизмов группы ESCAPE, а именно E. coli, K. pneumoniae, A.baumannii, P. aeruginosa, S.aureus, Enterococcus spp. Детальное исследование было проведено для 6218 изолятов. Оценены показатели динамики резистентности циркулирующих в клинике микроорганизмов и проведено сравнение с данными международных исследовательских центров.

Большое количество материалов научных публикаций отечественных и зарубежных авторов указывают на то, что наибольшую угрозу в плане инфекционного благополучия представляют продуценты бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL), карбапенемаз, а так же оксазолидинон-резистентные микроорганизмы [31, 40, 42, 44, 47]. Проанализированы показатели динамики выявляемости ESBL продуцентов и определены виды карбапенемаз, которые производят циркулирующие в клинике микроорганизмы. Отмечены случаи появления линезолид-резистентных грамположительных микроорганизмов. Эти

данные сопоставлены с данными Европейского центра профилактики и контроля заболеваний (ECDC) [42].

Молекулярно-генетические исследования формирования

антибиотикорезистентности являются наиболее актуальными и востребованными во всем мире. Изучение молекулярно-генетических особенностей устойчивости микроорганизмов к антибиотикам позволяет идентифицировать гены резистентности, выявлять мутации рибосомальных белков и давать прогноз относительно дальнейшей динамики резистентности изолятов. Многочисленные авторы предлагают использовать молекулярно-гентические подходы при оценке резистентности, а именно полимеразную цепную реакцию (ПЦР), методы полногеномного секвенирования, молекулярного типирования, а для идентификации микроорганизмов и доказательства их нозокомиальной природы - масс-спектрометрический анализ [28, 29, 30, 34, 37]. Оценены показатели выявления генов резистентности и мутаций рибосомальных белков у выделяемых в клинике возбудителей НИ. Для идентификации микроорганизмов использован MALDI-масс-спектрометрический метод.

Относительно недавно в мировом медицинском сообществе стала активно обсуждаться проблема формирования устойчивости микроорганизмов к дезинфицирующим средствам [23, 38, 68, 71, 97]. Наибольшее число исследований направлено на изучение явления перекрестной устойчивости бактерий к дезинфектантам и антибиотикам. В нашей работе проведено исследование устойчивости нозокомиальных штаммов к применяемым в клиники дезинфицирующим средствам (ДС) и получены практические рекомендации по использованию ДС в клинике.

Чрезвычайная важность соблюдения принципов санитарно-эпидемиологического режима в медицинских организациях подчеркивается в нормативных документах и подтверждается многочисленными научными исследованиями во всем мире [8, 20, 24, 25, 46, 72]. Особое внимание уделяется

вопросам распространения нозокомиальных патогенов, которые специфичны для каждого лечебного учреждения. Изучены показатели санитарно-микробиологического контроля и эпидемиологические закономерности распространения нозокомиальной микрофлоры в стационаре. Показана нозокомиальная природа циркулирующих штаммов посредством построения МБ дендрограмм масс-спектрометрического анализа. Определены направления деятельности по прерыванию звеньев передачи госпитальных патогенов.

Цель исследования

Разработка тактики прерывания распространения нозокоминальных инфекций в онкологической клинике на основании данных микробиологического мониторинга.

Задачи исследования

1. Изучить таксономическую структуру возбудителей инфекционных осложнений у онкологических больных НИИ КО «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» МЗ РФ за период 2014-2016 гг.

2. Провести анализ динамики антибиоткорезистентности циркулирующих в клинике наиболее значимых грамотрицательных микроорганизмов, в том числе продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра и определить типы карбапенемаз.

3. Изучить динамику лекарственной устойчивости грамположительных микроорганизмов (S.aureus, Enterococcus spp), возбудителей инфекционных осложнений пациентов онкологической клиники и определить наличие генов резистентности и/или мутаций генов рибосомальных белков оксазолидинон-резистентных штаммов грамположительных бактерий.

4. Проанализировать показатели санитарно-микробиологического контроля в клинике: эффективность стерилизации изделий медицинского назначения, микробную обсемененность воздуха и объектов окружающей среды и определить филогенетическое родство циркулярующих штаммов с помощью прямого МЛЬВ1-масс- спектрометрического метода.

5. Провести определение чувствительности бактерий ( на примере А. baumannii) к применяемым в клинике дезинфицирующим средствам.

Научная новизна

Впервые в России проанализированы механизмы резистентности нозокомиальных штаммов грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, выделенных от онкологических больных: ESBL- продуцентов Escherichia coli, ESBL- продуцентов Klebsiella pneumoniae, мульти- и панрезистентных Pseudomonas aeruginosa, мульти- и панрезистентных Acinetobacter baumannii методом ПЦР в режиме реального времени (PCR-RT) и метициллин-резистентных Staphylococcus aureus (MRSA), ванкомицин-резистентных Enterococcus faecium (VRE), оксазолидинонустойчивых Staphylococcus epidermidis (LRSE), методом полногеномного секвенирования по Сэнгеру.

Впервые в России определены типы карбапенемаз штаммов микроорганизмов, циркулирующих в онкологической клинике, молекулярно-генетическим методом.

Впервые в Российской онкологической клинике изучена эффективность используемых дезинфицирующих средств в отношении клинически значимых возбудителей инфекционных осложнений у онкологических больных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определение таксономической структуры и динамики резистентности нозокомиальных патогенов, циркулирующих в онкологической клинике, способствует совершенствованию санитарно-профилактических мероприятий в клинике и разработке режимов эмпирической антибиотикотерапии пациентов.

Выявлены генетические мутации формирования резистентности наиболее «проблемных» микроорганизмов, что позволило сделать прогноз о динамике появления XDR штаммов и возможных вспышках НИ в онкологической клинике.

Определены виды карбапенемаз внутрибольничных изолятов, что имеет большое теоретическое значение в рамках мировых многоцентровых исследований

резистентности микроорганизмов для выявления, идентификации нозокомиальных изолятов, учета и анализа их распространенности в мире, а так же возможности назначения комбинированной терапии, включающей антибиотики с ингибиторами конкретных карбапенемаз.

Определены механизмы распространения нозокомиальных патогенов во внутрибольничной среде и разработаны подходы к прерыванию звеньев их передачи.

Проанализированы нормативные документы по санитарно-микробиологическому контролю и в качестве практических рекомендаций для работы в лаборатории предложено внесение уточнений в методики при проведении исследований.

Выявлен факт устойчивости нозокомиальных штаммов A.baumannii к дезинфицирующему средству «Бебидез Ультра», что способствовало внедрению в практику лаборатории микробиологии онкологического центра систематического контроля по устойчивости бактерий к дезинфицирующим средствам.

Все вышеперечисленное должно способствовать снижению числа нозокомиальных инфекций, повышению качества медицинской помощи пациентам, уменьшению длительности пребывания онкологических больных в стационаре и, следовательно, улучшению качества их жизни.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Исследования проводились за период 2014 - 2016 гг. Была проанализирована таксономическая структура микроорганизмов, выделенных из 24357 патологических биоматериалов (без учета грибковой микрофлоры), от онкологических больных, проходивших лечение в клинике. Пристальное внимание было уделено наиболее часто выделяемым микроорганизмам, общее количество которых составило 6218 (52,1%). Данные микроорганизмы являются клинически значимыми и

продемонстрировали высокую устойчивость к большинству антибактериальных препаратов.

Произведена оценка инфекционных осложнений 229 онкологических пациентов, проходящих лечение в клинике с различной локализацией процесса (в том числе, 172 пациента в послеоперационном периоде, 41 - получающих химиотерапетическое лечение и 16 - лучевую терапию). Выявлены и идентифицированы возбудители данных инфекций.

Идентификация возбудителей и определение чувствительности к антибиотикам в лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии проводились на автоматических микробиологических анализаторах: VITEK-2, фирмы Био-Мерье (Франция), экспертной системы обработки данных MicroScan и програмного обеспечения системы WаlkАway (Siemens, США). Идентификация микроорганизмов основана на сравнительном анализе результата с имеющейся базой данных, которая содержит информацию о типичных биохимических реакциях всех входящих в нее микроорганизмов.

Молекулярно-генетические исследования выявления генов резистентности проведены методом полногеномного секвенирования по Сэнгеру совместно с лабораторией медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии ДНКЦ инфекционных болезней ФМБА, С-Петербург.

Определение типов карбапенемаз проведено методом полимеразной цепной реакции (PCR Real Time) в лаборатории антибиотикорезистентности, НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ), Смоленск, ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, сотрудничающий центр ВОЗ по укреплению потенциала в сфере надзора и исследований антибиотикорезистентности.

Бактериологическое исследование обсемененности предметов внутрибольничной среды предусматривает выявление золотистого стафилококка, синегнойной палочки, бактерий семейства Enterobacteriacae, плесеневых грибов как санитарно-показательных микроорганизмов. Для выявления путей распространения

госпитальных штаммов проводились направленные исследования с целью их выявления во внешней среде стационара.

Бактериологическое исследование воздушной среды предусматривает

-5

определение общего содержания микробов в 1 м воздуха, определения золотистого стафилококка и плесневых грибов в 1 м3 воздуха. Пробы воздуха отбирались аспирационным методом, используя аппарат Кротова, пропускающий воздух с определенной скоростью.

В отделениях клиники проведён целенаправленный санитарный контроль с целью выявления источника инфекции: эффективность стерилизации медицинского инструментария, растворов лекарственных препаратов, санитарно-бактериологические исследования объектов окружающей среды и воздуха, согласно Методическим указаниям МУК 4.2.2942—11 «Методы санитарно-бактериологических исследований объектов окружающей среды, воздуха и контроля стерильности в лечебных организациях».

Филогенетическое родство циркулирующих в клинике штаммов определяли масс-спектрометрическим методом с помощью времяпролетного MALDI-масс-спектрометра Microflex TM, насыщенного азотным лазером 337 нм.

Математические модели для классификации масс-спектров создавали по алгоритму генетической кластеризации, являющегося модулем программы ClinProTools 2,1.

Исследования устойчивости бактерий к дезинфицирующим средствам проведены согласно «МУ 3.5.1.3439-17. 3.5.1 Оценка чувствительности к дезинфицирующим средствам микроорганизмов, циркулирующих в медицинских организациях», которые предусматривают изучение сохранения жизнеспособности микроорганизмов как в самих дезинфицирующих средствах, так и по обрабатываемым им поверхностям.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Excel (Microsoft, США), Statistica 6,0 (Statsoft, Znc., США). Достоверность различий

сравниваемых величин оценивали с помощью параметрического t- критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Положения, выносимые на защиту:

1. В настоящее время происходит нарастание частоты выделения циркулирующих в клинике грамотрицательных нозокомиальных микроорганизмов и снижение частоты выделения грамположительных. Наиболее часто выделяли бактерии группы ESKAPE, относительное количество которых составило 52,1%, нозокомиальная природа которых подтверждена молекулярно-генетическим методом.

2. Среди грамотрицательных микроорганизмов, таких как : A. baumannii, P.aeruginosa, K. pneumoniae, E.coli, наибольшее беспокойство вызвает положительная динамика антибиотико-резистентностных изолятов и повышение количества ESBL - продуцентов и Car-R штаммов, что значительно сокращает спектр применяемых антибиотиков для лечения пациентов клиники.

3. Отмечено появление оксазолидинон-резистентных штаммов грамположительной микрофлоры. Определено наличие геномных мутаций грамположительных бактерий, что позволяет говорить о начале формирования гена резистентности к оксазолидинонам у внутрибольничных изодятов.

4. При санитарно-микробиологическом контроле в клинике обнаружение нозокомиальных микроорганизмов отмечено с объектов внутрибольничной среды и из воздуха. Определено филогенетическое родство циркулярующих штаммов с помощью прямого MALDI-масс- спектрометрического метода

5. Выявлена устойчивость госпитальной микрофлоры (на примере A.baumannii) к дезинфицирующим средствам («Бебидез Ультра»). Требуется систематический контроль устойчивости нозокомиальных изолятов к применяемым в онкологической клинике дезинфектантам.

Степень достоверности и апробация результатов

Большой объем выборки и стандартизированные методы статистической обработки данных свидетельствуют о достоверности результатов исследований. Иллюстративный материал представлен таблицами, рисунками и диаграммами.

Исследование проведено на современном оборудовании, в частности анализаторах Vitek-2 System (Франция), MicroScan WalkAway (Германия/США), Масс-Спектрометра Maldi-Toff (Германия), оснащенных современным программным обеспечением. Молекулярно-генетические исследования проводили на платформе Miseq (США).

Результаты работы представлены, доложены и обсуждены на российских и международных конференциях и конгрессах: III Конгресс лабораторной медицины Москва, 2017г, Российский онкологический конгресс, Москва 2017, 8 Trends in Medical Mycology, Organised under the auspices of EORTC-IDG and ECCM, 6-9 Oct. Belgrade, Serbia, 2017, Конференция «Теория и практика клинической лабораторной диагностики», Москва, 2018, 28th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Spain, 2018.

Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного набора и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, 7 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 43 рисунками, 28 таблицами. Список литературы содержит 112 источников, из них 38 -отечественных и 74 - зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Проблема резистентности микроорганизмов к антибиотикам

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам возрастает до угрожающе высоких уровней во всем мире. По данным Всемирной организации Здравоохранения, устойчивость к антибиотикам является сегодня одной из наиболее серьезных угроз для здоровья человечества, продовольственной безопасности и развития [109]. Новые механизмы устойчивости появляются и распространяются повсюду, угрожая способности врачей лечить инфекционные заболевания [110].

Одно из основных требований осуществления качественной современной медицинской помощи - это обеспечение эпидемиологической безопасности лечебно-диагностического процесса. Устойчивость возбудителей не только к антибиотикам, но и к антисептикам и дезинфектантам, негативно влияет на эффективность профилактических мероприятий и способствует развитию эпидемического процесса НИ [13].

В настоящее время серьёзной проблемой здравоохранения всех стран мира являются внутрибольничные или нозокомиальные инфекции, в том числе инфекционные осложнения (ИО), связанные с оказанием медицинской помощи. Частота их возникновения, летальность от них и стоимость лечения продолжают расти. У пациентов с тяжелыми НИ отмечено быстрое нарастание уровня интоксикации, возможно развитие полиорганной недостаточности, что приводит к инвалидизации, а нередко и к смерти пациентов [4]. Нозокомиальная инфекция - это «любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое развивается у пациента в результате его поступления в больницу, обращения в нее за лечебной помощью или любое инфекционное заболевание сотрудника больницы, резвившееся вследствие его работы в данном учреждении вне зависимости от времени появления симптомов заболевания (до или во время пребывания в больнице)» [12, 18].

Возбудителями НИ часто являются мультирезистентные (MDR), а в ряде случаев и панрезистентные (Pan-R) микроорганизмы, которые вызывают трудности

при подборе схем лечения пациентов, создают угрозу развития неизлечимых осложнений [4, 70, 90, 92, 95, 98, 99, 102].

В медицинской литературе общеприняты определения, характеризующие различные модели резистентности. Так, множественная лекарственная устойчивость (MDR - multidrug - resistant) означает устойчивость к более чем одному противомикробному агенту, т.е. выделенные штаммы резистентны хотя бы к 1 антибактериальному препарату в трех и более категориях антимикробных препаратов (АМП). Так же, в эту группу входят бактериальные изоляты устойчивые к одному ключевому противомикробному агенту (например, к метициллину у S. aureus). Бактерии, которые классифицируются как экстремально резистентные (чрезвычайно-устойчивые) (XDR - extensively drug-resistant), являются эпидемиологически значимыми из-за их устойчивости хотя бы к одному антибиотику во всех классах АМП, кроме 1-2 классов или же они устойчивы к одному или нескольким ключевым противомикробным агентам. Из греческого префикса «pan», что означает «все», панрезистентность (PDR - pandrug-resistant) означает устойчивость ко всем противомикробным агентам во всех категориях АМП [50, 70].

Пациенты с инфекциями, вызванными резистентными бактериями, имеют повышенный риск негативных клинических результатов и летального исхода, а также потребляют больше медицинских ресурсов, чем пациенты, инфицированные не резистентными штаммами той же бактерии [109]. Например, устойчивость Klebsiella pneumoniae - распространенной бактерии семейства Enterobacteriaceae, которая может вызывать угрожающие жизни инфекции - к препаратам «последней надежды» - группы карбапенемов - распространилась на все регионы мира [22, 78, 80, 87, 89]. K. pneumoniae часто становится причиной внутрибольничных инфекций, таких как пневмонии, инфекции кровотока, а также инфекции новорожденных и пациентов отделений интенсивной терапии. В некоторых странах из -за резвившейся

устойчивости K. pneumoniae карбапенемы оказываются неэффективны при лечении более чем половины пациентов с этой инфекцией [64, 73, 90].

Широкое распространение получила устойчивость E. coli к фторхинолонам, антибиотикам, наиболее часто применяемым при лечении инфекций мочевыводящих путей. Теперь во многих странах на разных континентах терапия фторхинолонами неэффективна более, чем в половине случаев [63, 82, 85, 88, 100].

Также широко распространилась устойчивость к препаратам первой линии S. aureus — частого виновника тяжелых инфекций в учреждениях здравоохранения и за их пределами. По оценкам, вероятность смерти больного, инфицированного метициллин-резистентным золотистым стафилококком на 64% выше, чем пациента с чувствительным штаммом S. aureus [19, 35, 59, 76].

Одним из наиболее эффективных препаратов для лечения инфекций, вызываемых Enterobacteriaceae, является колистин. В последнее время в нескольких странах и регионах наблюдаются случаи устойчивости к колистину, что делает такие инфекции неизлечимыми [35, 42, 52, 72, 106].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2001г. разработала стратегии и опубликовала рекомендации по сдерживанию антимикробной резистентности (АМР). Согласно данным по Европейскому региону НИ приводят к значительному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение европейских стран: число пациентов, погибших в результате резистентных бактериальных внутрибольничных инфекций, ежегодно превышает 25 тысяч человек. Помимо роста уровня заболеваемости и смертности среди пациентов следует принимать во внимание и такие факторы, как увеличение сопутствующих расходов на здравоохранение, которые ежегодно составляют более 1,5 млрд. евро [4].

В последние годы к проблеме АМР усилено внимание не только со стороны врачей, но и политиков, экономистов, так как АМР преодолела межгосударственные границы и получила повсеместное распространение [4, 42, 52, 109-110].

В Российской Федерации так же предпринята попытка разработки стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности на период до 2030 года [5, 27].

В результате мониторинга микрофлоры лечебно-профилактических организаций, в т.ч. ОРИТ, в странах Европы и в России были определены наиболее «проблемные» микроорганизмы, так называемая, группа ESKAPE - это Escherichia coli ESBL (+) и CarR (+), Klebsiella pneumoniae ESBL (+) и CarR (+), Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa CarR (+), ESBL (+), Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus spp. (VRE, LRE) [4,63,67,71]. Продукция бактериями карбапенемаз - наиболее значимая угроза существующей антибактериальной терапии. Различают карбапенемазы Сериновые, к которым относятся карбапенемазы классов А (КРС) и D (OXA-48) и Металло-бета-лактамазы (MBL), которые содержат карбапенемазы класса D (NDM, VIM, IMP) На сегодняшний день, наиболее актуальными карбапенемазами для мирового здравоохранения, являются KPC, NDM, OXA, VIM и IMP.

Распространенность Car-R бактерий семейства Enterobacteriaceae представлены на рисунке 1 .

здесь и далее:

Рисунок 1 - Распространенность Car-R бактерий семейства Enterobacteriaceae в Европе, 2013г [53].

Согласно рисунку, в европейских странах наиболее распространены бактерии семейства Enterobacteriaceae, продуцирующие карбапенемазы KPC, VIM, OXA- 48,

при этом, для каждой европейской страны характерно преобладание определенного вида карбапенемаз.

Распространенность Сат-К А. Ъаишаппи в странах Европы представлена на рисунке 2.

Рисунок 2 - Распространенность Сат-К А. Ъаишаппи бактерий в Европе, 2013г

[53].

Согласно данным, Сат-К А. Ъаишаппи широко распространен в странах Европы. В Италии, Греции, Хорватии, Литве и Латвии наблюдается эндемическая ситуация в отношении Сат-К А. Ъаишаппи.

Развитию устойчивости к противомикробным препаратам способствует ненадлежащее использование антибиотиков, а ее распространению - несоблюдение правил асептики и антисептики.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной. Последняя характерна для лечебных учреждений и наиболее опасна.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агинова, Виктория Викторовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Багирова, Н.С. Микробиологическая диагностика и рациональные подходы к терапии сепсиса у онкогематологических больных: автореф. дис... д"ра мед. наук: 14.00.14/ . Н.С. Багирова - Москва, 2003. - 54 с.

2. Воронцова, Т.Н., Минимальная подавляющая концентрация антибактериальных препаратов - показатель эффективности антибиотикотерапии/ Воронцова Т.Н., Попов В.Ю., Тугеева Э.Э., Шапорова В.Я.//Офтальмология. — 2014. — Т. 11, N0 3. — С. 68-72

3. Волкова, З.В. Причины развития инфекций у онкологических больных IX Российский онкологический конгресс/Материалы конгрессов и конференций [Электронный ресурс]. Режим доступа : https://rosoncoweb.ru/library/congress/ru/09/09.php

4. Ворошилова, Т.М., Клинико-лабораторная оценка влияния бисфосфонатов и антисептика на резистентность грамотрицательных бактерий к карбапенемам: дис... канд. мед. наук: / Т.М. Ворошилова. - Санкт-Петербург, 2016. - 144 с.

5. Гончаров, А.Е. Молекулярно-генетический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи/ Гончаров А.Е., Зуева Л.П., Колоджиева В.В., Кафтырева Л.А., Егорова С.А., Макарова М.А.// Федеральные клинические рекомендации - М., 2014. - 45 с.

6. Гончаров, Е.А. Эпидемиологические особенности гнойно- септических инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii в ожоговом и реанимационном отделении: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.30/ Е.А. Гончаров. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 151.

7. Горбич, Ю.Л. Инфекции, вызванные Acinetobacter baumannii: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике/ Горбич Ю.Л., Карпов И.А., Кречикова О.И.// Медицинские новости - 2011-№5 - С.31- 39.

8. Гордеев, И.А. Соблюдение правил обработки рук медицинского персонала и кожных покровов пациентов - важнейший компонент системы безопасности

оказания медицинской помощи/Гордеев И.А.// Вопросы экспертизы и качества медицинской помощи. - 2016 - №7 - С.12-14.

9. Григорьевская, З.В. Особенности течения инфекционных осложнений, вызванных панрезистентными Лст&оЪа&вг Ъаишапи у онкологических больных/ З.В. Григорьевская, Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, С.А. Дьякова// Сибирский Онкологический Журнал. - 2011. - N0 6 (48). - С. 14-18.

10. Григорьевская, З.В. Стратегия лечения нозокомиальных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, в онкологической клинике: автореф. дис... д"ра мед. наук: / З.В. Григорьевской. - Москва, 2014. - 226 с.

11. Григорьевская, З.В. Нозокомиальные инфекции у онкологических больных: проблема нарастающей резистентности грамотрицательных микроорганизмов./Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С., Шильникова И.И., Терещенко И.В., Григорьевский Е.Д., Дмитриева Н.В.// Сибирский онкологический журнал. - 2017. - №16 (1) - С.91-97.

12. Давыдов, М.И. Инфекции в онкологии / М.И. Давыдов, Н.В. Дмитриева. -М.: Практическая медицина, 2009. - 472 с.

13. Детушева, Е.В. Моделирование биопленки у бактерий на плотной питательной среде и изучение закономерностей формирования устойчивости к триклозану:. дис... канд. биол. наук: / Е.В. Детушева. - Оболенск, 2016. - 155 с.

14. Демиховская, Е.В. Неферментирующие бактерии в аспекте множественной антибиотикорезистентности возбудителей внутрибольничных инфекций/ Демиховская Е.В.// Болезнь и антибиотики. - 2012. - №1(6) - С.88-95.

15. Дмитриева Н.В. Фебрильная нейтропения у Онкологических больных/ Н.В. Дмитриева// Русский медицинский журнал. - 2003. - N0 12 (11). - С. 734 - 736.

16. Дмитриева, Н.В. Ванкомицин и Линезолид при нозокомиальных инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками/ Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, З.В. Григорьевская // Врач. - 2012. - N02. - С. 39-43.

17. Дмитриева, Н.В. Разработка стратегических подходов терапии инфекций, вызванных мультирезистентными Лс1пв1оЪас1вг ЪаишапИ/ Н.В. Дмитриева Н.В., З.В.

Григорьевская, С.А. Дьякова, И.А. Ключникова, И.Н. Петухова //Сибирский Онкологический Журнал. - 2012. - No 4 (52). - С. 11- 19.

18. Дмитриева, Н.В. Инфекционные осложнения в Онкологической клинике/ Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, А.З.Смолянская// Практическая Онкология. - 2001. -No 1 (5). - С. 18 - 20.

19. Дмитриенко, О. А. Молекулярно-генетические аспекты эпидемиологии внутрибольничных инфекций, вызванных представителями вида Staphylococcus aureus, устойчивыми к метициллину/оксациллину: автореф. дис... д"ра мед. наук: / О.А. Дмитриенко. - Москва, 2008. - 227 с.

20. Дронова О.М. Внутрибольничные инфекции в онкологической клинике: автореф. дис... д"ра мед. наук: / О.М. Дронова. - Москва, 1991. - 45 с.

21. Иванов, Д.Д. Применение препаратов группы оксазолидинонов в терапии инфекции мочевыводящих путей/ Иванов Д.Д., Домбровский Я.А.//Почки - 2015. -№4 - С.50-53.

22. Ильина, В.Н. К вопросу резистентности Кlebsiella pneumoniae у детей раннего возраста с врожденными пороками сердца/ Ильина В.Н., Струнин О.В., Самойлова Л.М., Соловьев О.Н., Горбатых Ю.Н.//Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2012.- № 1. - С. 57-60.

23. Кобзев, Е.Н. Формирование устойчивости микроорганизмов к дезинфицирующим средствам и пути решения проблемы/ Кобзев Е.Н., Чугунов В.А., Родин В.Б., Детушева Е.В., Слукин П.В., Федорова Л.С., Акимкин В.Г.// Эпидемиология и инфекционные болезни.- Москва.- 2014. - Т. 19 - №6 - С.48-54

24. Козлов, Р.С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль/ Козлов Р.С.// КМАХ - 2000.- Том 2. - N 1- С.16-30

25. Митрохин, С.Д. Концепция профилактики инфекций области хирургического вмешательства у онкологических больных с использованием иммунобиологических препаратов/ Митрохин С.Д.// Русский медицинский журнал. -2011.- №32 - C.20-32.

26. Петухова, И.Н. Современная стратегия профилактики хирургической инфекции у онкологических больных : дис ... д-ра мед. наук / Петухова И.Н.Москва, 2006.- 299с.

27. Покровский, В.И. Национальная концепция профилактики инфекций связанных с оказанием медицинской помощи, и информационный материал по ее положениям/ В.И.Покровский, В.Г.Акимкин, Н.И.Брико, Е.Б.Брусина, Л.П.Зуева, О.В.Ковалишена, В.Л.Стасенко, А.В.Тутельян, И.В;Фельдблюм, В.В.Шкарин.-Н.Новгород: Издательство «Ремедиум Поволжье», - 2012.-84с.

28. Рябинин, И.А. Выявление родственных связей у клинических изолятов Aspergillius fumigatus fres. и А. niger V. tiegh. посредством анализа Масс-спектров их протеомов/ Рябинин, И.А., Васильев Н.В., Богомоловва Т.С., Чилина Г.А., Михайлова Ю.В.// Проблемы медицинской микологии. - Санкт Петербург - 2014. -Т16.- №1- С.50-55.

29. Сидоренко, С.В. Результаты многоцентрового исследования антибиотикочувствительности энтерококков. /Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А.,. Кротова Л.А., Стерхова Г.В. //Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - №9.- С. 9-17.

30. Сидоренко, С.В. Методы типирования возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. pallidum)/ С.В. Сидоренко, В.С. Соломка, О.С. Кожушная, Н.В. Фриго // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - №3 - С.12- 21.

31. Страчунский, Л.С. ß-лактамазы расширенного спектра -быстро растущая и плохо осознаваемая угроза/ Л.С. Страчунский//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия; - 2005.- Т.7.- №1 - С.92-97.

32. Страчунский, Л.С. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии/под. ред. Л.С. Страчунского, Ю.В.Белоусова, С.Н.Козлова. М.,:Медицина, - 2007. - 320с.

33. Сухорукова, М.В. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового

эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг./ Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Тимохова А.В.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия; - 2014.- Т.16.- №1 - С.254-265.

34. Телесманич, Н.Р. Расширение возможностей линейной Maldi масс-спектрометрии для анализа протеома микроорганизмов на основе создания референс

- библиотеки виртуальных профилей/ Телесманич Н.Р., Чайка С.О., Чайка И.А.//Актуальные вопросы современной медицины. - Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. -Екатеринбург - 2015.-№ 2 - 91 с.

35. Фурсова, Н.К. Лекарственная устойчивость микроорганизмов. Учебное пособие / Н. К. Фурсова. - МО, Щелково: Издатель Мархотин П. Ю., 2012. - 248 с. : ил.

36. Чеботарь, И.В. Acinetobacter: микробиологические, патогенетические и резистентные свойства/ И.В. Чеботарь, А.В. Лазарева, Я.К. Масалов, В.М. Михайлович, Н.А. Маянский//Вестник РАМН - 2014. -№9-10- С.39-50.

37. Шаров, Т.Н. Разработка алгоритмов экспресс-идентификации и белкового профилирования ^ccidioides spp. с использованием Maldi-Tof масс-спектрометрии: автореф. дис... канд. мед.наук/ Т.Н. Шаров.- Волгоград, 2017.- 104 с.

38. Шкарин В.В. Способ определения чувствительности бактерий к дезинфицирующим средствам при мониторинге устойчивости к антимикробным препаратам в медицинских организациях./ Ковалишена О.В., Благонравова А.С., Широкова И.Ю.//Федеральные клинические рекомендации. - М., 2015.- 27 с.

39. Abbo, A. Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii/ A. Abbo, S. Navon-Venezia, O. Hammer-Muntz, T. Krichali, Y. Siegman-Igra// Emerging infectious diseases.

- 2005. - No 411 (1). - P. 22 - 29.

40. Abbott, I. Carbapenem Resistance in Acinetobacter baumannii/ I. Abbott, G. M. Cerqueira, S. Bhuiyan// Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2013. - No 11(4). - P. 395-409.

41. Al-Anazi, K. A. Acinetobacter baumannii Septicemia in a Recipient of an

Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation/ K. A. Al- Anazi, B. Abdalhamid, Z. Alshibani , K. Awad, A. Alzayed, H. Hassan, M. Alsayieghet// Case Reports in Transplantation. - 2012. - ID 646195. - P.1- 5.

42. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2016. [Электронный ресурс]. -EU. Режим доступа: http://www.ecdc.europa.eu

43. Bonomo, R.A. Mechanisms of Multidrug Resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa/ R.A. Bonomo., D. Szabo // Clinical Infectious Diseases. -2006. - No 43 (2). - P. 49-56.

44. Bush, K. Carbapenemases: Partners in crime/ K. Bush //. Journal of Global Antimicrobial Resistance. - 2013. - No1. - P. 7-16.

45. Byl, B. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteremia/ B. Byl, P. Clevenbergh, F. Jacobs, M. J. Struelens , F. Zech, A. Kentos, J. Thys// Clinical Infectious Diseases. - 1999. - No29. - P. 60-6.

46. Center for Disease Control and Prevention. [Электронный ресурс]. - USA. Режим доступа: www.cdc.gov

47. ^amon, R Linezolid-resistant Staphylococcus haemolyticus and Staphylococcus hominis: single and double mutations at the domain V of 23S rRNA among isolates from a Rio de Janeiro hospital/ Raiane Cardoso Chamon, Natalia Lopes Pontes Iorio, Fernanda Sampaio Cavalcante, Cristiane R.S. Teodoro, Ana Paula Chaves de Oliveira, Fernanda Maia, Katia Regina Netto dos Santos// Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.- 2014. -№80(4) - P.307-310.

48. Daniel F. Sahm, Results of the Surveillance of Tedizolid Activity and Resistance Program: in vitro susceptibility of Gram-positive pathogens collected in 2011 and 2012 from the United States and Europe/ Daniel F. Sahm, Jennifer Deane, Paul A. Bien, Jeffrey B. Locke, Douglas E. Zuill, Karen J. Shaw, Ken F. Bartizal// Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.- 2015- №81-Р.112-118

49. Detection of Enterobacteriaceae Isolates Carring Metallo-Beta- Lactamase// MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report). - 2010. - No 59 (24). - P. 737-766. -

[Электронный ресурс]. - USA. Режим доступа:

http: //www. cdc. gov/mmwr/PDF/wk/mm5924. pdf

50. Dhar N., McKinney J.D. Microbial phenotypic heterogeneity and antibiotic tolerance. Curr. Opin. Microbiol. 2007; 10: 30-8.

51. Di Popolo, A. Molecular epidemiological investigation of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains in four Mediterranean countries with a multilocus sequence typing scheme/ A. Di Popolo, M. Giannouli, M. Triassi, S. Brisse, R. Zarrill// Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2015. - No 17(2). - P. 197-201.

52. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017.

53. European Centre for Disease Prevention and Control. Carbaptnemase-producing bacteria in Europe, 2013. Technical Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2013

54. Fishbain, J. Treatment of Acinetobacter infections/ J. Fishbain, A.Y. Peleg // Clinical Infectious Diseases. - 2015. - No 51. - P. 79- 84.

55. Gawryszewska, I. Linezolid-resistant enterococci in Polish hospitals: species, clonality and determinants of linezolid resistance/ Gawryszewska I, Zabicka D, Hryniewicz W, Sadowy E// European Journal of Clinical Microbiology. - 2017.-№36(7). -Р.64-76

56. Giacometti A., Cirioni O., Schimizzi A.M., et al. Epidemiological surveillance of surgical wound infections // In: 3-rd Intern Meeting on the Therapy of Infections, Dec.4-6, 2000, Florence, Italy. Abstr. B40.

57. Gould L.M. Introduction: Antibiotic Prophylaxis in Clean Surgery // J Chemother.- 2001V. 13, Special Issue N1.- p.80-83.

58. Guidance for Control of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE). -2012 [Электронный ресурс]. - USA. Режим доступа: www.cdc.gov

59. Iciar Rodr iguez-Avial, In vitro activity of tedizolid (TR-700) against linezolid-resistant Staphylococcus spp./ Iciar Rodr iguez-Avial, Esther Culebras, Carmen Betriu,

Gracia Morales, Irene Pena, Juan J. Picazo//Journal of Antimicrobial Chemotherapy.-2012.- №1. -P.167-169

60. International Union Against Cancer (UICC): TNM Classification of Malignant Tumours. 6-th ed.// Sobin L.H., Wittekind C., eds. New York: Wiley.-2002.-259 pp.

61. Jacqueline LaMarre, The Genetic Environment of the cfr Gene and the Presence of Other Mechanisms Account for the Very High Linezolid Resistance of Staphylococcus epidermidis Isolate 426-3147L/Jacqueline LaMarre, Rodrigo E. Mendes, Teresa Szal, Stefan Schwarz, Ronald N. Jones and Alexander S. Mankin// Antimicrob. Agents Chemother. 2013, 57(3):1173.

62. Joshi, S.G. Acinetobacter baumannii : An emerging pathogenic threat to public health/ S.G. Joshi, G.M. Litake// Clinical Infectious Diseases. - 2013. - No 3 (3). - P. 25 -36.

63. Kaase, M. Carbapenemases in gram-negative bacteria : Current data and trends of resistance resulting from the work of national reference centres/ M. Kaase// Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. - 2012. - No 55(11-12). - p. 1401- 4.

64. Kallen, A. United states centers for disease control and prevention issue updated guidance for tackling carbapenem-resistant Enterobacteriaceae/ A. Kallen, A.Guh// Eurosurveillance. - 2012. - No 17 (Issue 26). - P. 27.

65. Kim, Y.J. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii : diversity of resistant mechanisms and risk factors for infection/ Y.J. Kim, S.I. Kim, Y.R. Kim, K.W. Hong, S.H. Wie, Y.J. Park, H . Jeong, M.W. Kan // Epidemiology & Infection. - 2012. - No 140. - P. 137-145.

66. Kumarasamy, K. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study/ K. Kumarasamy // The Lancet Infectious Diseases. - 2010. - No 10(9). - P. 597-602.

67. Lalitagauri M. Deshpande, Detection of a new cfr-like gene, cfr(B), in Enterococcus faecium isolates recovered from human specimens in the United States as part of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program/ Deshpande LM, Ashcraft DS,

Kahn HP, Pankey G, Jones RN, Farrell DJ, Mendes RE. Antimicrob Agents Chemother.-2015. - №59(10). - 6256-61

68. Langsrud S., Sidhu M.S., Heir E., Holck A.L. Bacterial disinfectant resistance -a challenge for the food industry. Int. Biodeter. Biodegrad. 2003. Vol. 51. P. 283-90.

69. Levin, A.S. Sever nosocomial infections with imipenem-resistant Acinetobacter baumannii treated with ampicillin/sulbactam/ A.S. Levin, E.C. Levy, A.E. Manrique, E.A. Medeiros, S.F. Costa // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2003. - No l 21(1).

- P. 58 - 62.

70. Magiorakos, A.P. Multidrug resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: An international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance / A.P. Magiorakos, A. Srinivasan, R.B. Carey, Y. Carmeli, M.E. Falagas, C.G. Giske, S. Harbarth, J.F. Hindler, G. Kahlmeter, B. Olsson-Liljequist, D.L. Paterson, L.B. Rice, J. Stelling, M.J. Struelens, A. Vatopoulos, J.T. Weber, D.L.Monnet//.

- Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2012. - No 18 (3). - P. 268 - 281.

71. Maillard J.-Y. Bacterial resistance to biocides in the health care environment: should it be of genuine concern? J. Hosp. Infect. 2007. Vol. 65 (Suppl 2). P. 60-72.

72. Mandel, G.L. Principles and Practice of Infections Diseases/ G.L. Mandel . - 16th ed. - Elsevier Churchill Livingstone, 2010. - 4320 P.

73. Mazzariol, A. NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae, Croatia/ A. Mazzariol, Z. Bosnjak, P. Ballarini, A. Budimir, B. Bedenic, S. Kalenic, G. Kornaglia // Emerging infectious diseases. - 2012. -No 18. - P. 532- 4.

74. Mical, P. Combination Therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: Where do We Stand? / P. Mical, L. Leibovici // Clinical Infectious Diseases. - 2013. - No 57. - P. 208 - 16.

75. Mouton, J.W. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems. Clinical implications/ J.W. Mouton, J.L.Kuti, G.L. Drusano, A.A. Vinks // Clinical Pharmacokinetics - 2000. - No 39 (3). - P. 185-201.

76. Murray, P.R. Medical Microbiology/ P.R. Murray, K.S. Rosenthal, M.A. Pfaller.

- 7 th Edition. - Elsevier Saunders, 2012. - 888 P.

77. National Intelligense Estimate: The Global Infections Diseasese Threat and Its Implications for the United States. National Intelligence Council. [Электронный ресурс]. - USA. - 2000. - P. 65. Режим доступа: http://www.wilsoncenter.org/sites/default/files/Report6-3 .pdf

78. Navarro-San Francisco, C. Bacteraemia due to OXA-48- carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: a major clinical challenge/ C. Navarro-San Francisco, M. Mora-Rillo, M.P. Romero-Gomez, F. Moreno-Ramos, A. Rico-Nieto, G. Ruiz-Carrascoso, R. Romez-Gil, J.R. Arribas- Lopez, J. Mingorance, J.R. Pano-Pardo// Clinical Microbiology Infect . - 2013. - No 19 (2). - P. E 72-9.

79. Nemec, A. Acinetobacter bereziniae spp now. and Acinetobacter guillouiae spp now., to accommodate Acinetobacter genomic species 10 and 11, respectively/ A. Nemec, M. Masilek, O. Sedo, T. De Baere, M. Maixnerova, T. van der Reijden, Z. Zdrahal, M. Vaneechoutte, L. Dijkshoorn. // International journal of systematic and evolutionary microbiology. - 2010. - No 60. - P. 896 - 903.

80. Nordmann, P. Rapid detection of carbapenemase- producing Enterobacteriaceae/ Nordmann P., Poirel L., Dortet L. //Emerging Infectious Diseases. -2012. - No18. - P. - 1503 - 1507

81. Osih, R.B. Impact of empiric antibiotic therapy on outcomes in patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia/ R.B. Osih, J.C. McGregor., S.E. Rich. A. C. Moore, J. P. Furuno, E. N. Perencevich, A. D. Harris // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2007. - No 5. - P. 839 - 44.

82. Park, Y.J. Prevalence and contributing factors of nonsusceptibility to imipenem and meropenem in extended-spectrum beta-lactamase- producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli/ Y.J. Park, J.K. Yu, K.J. Park // Microbiology and Infectious Disease. -2011. - No 71. - P. - 87-9.

83. Parkins, M.D. Population-based study of the epidemiology and the risk factors for Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections/ M.D. Parkins, D.B. Gregson, J.D. Pitout, T. Ross, K.B. Laupland// Infection. - 2010. - No38 (1). - P. 25-32.

84. Peleg, A.Y. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen/ A.Y.

Peleg, H. Seifert, D.L. Paterson// Clinical Microbiology Reviews. - 2008. - No 21. - P. 538-582.

85. Pfeifer, Y. NDM-1-producing Escherichia coli in Germany/ Y. Pfeifer, W. Witte, M. Holfender //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2011. - No 55. - P. 1318-9.

86. Poirel, L. OXA-48-like carbapenemases: the phantom menace/ L. Poirel, A. Potron, P. Nordmann/ Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. - No 67. - P. 1597-1606.

87. Poirel, L. Emergence of Metallo-Beta-Lactamase NDM-1- producing multidrug-resistant Escherichia coli in Australia/ L. Poirel, G. Revathi, S. Bernabeu, P. Nordman // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2010. -No54 (11). -P. 4914-6.

88. Poirel, L. OXA-48-like carbapenemases: the phantom menace/ L. Poirel, A. Potron, P. Nordmann/ Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. - No 67. - P. 1597-1606.

89. Poirel, L. Emergence of Metallo-Beta-Lactamase NDM-1- producing multidrug-resistant Escherichia coli in Australia/ L. Poirel, G. Revathi, S. Bernabeu, P. Nordman // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2010.-No54(11).-P. 4914-6.

90. Poulou, A. Imported KPC- producing Klebsiella pneumoniea clones in a Greek hospital: impact of infections control measures to restrain their dissemination/ A. Poulou, E. Voulgary, G. Vrioni // Journal of Clinical Microbiology. - 2012. - No 50. - P. 2618-23.

91. R. Tewhey, Mechanisms of Linezolid Resistance among Coagulase-Negative Staphylococcus Determined by Whole-Genome Sequencing/ Ryan Tewhey, Bing Gu, Theodoros Kelesidis// mBio. - 2014. - №5(3). - 00894-14.

92. Rahamim, J.S. The effect of age on the outcome of surgical treatment for carcinoma of the oesophagus and gastric cardia/ J.S. Rahamim, G.J. Murphy, Y. Awan, M. Junemann-Ramirez // European Journalof Cardio- Thoracic Surgery. — 2003. — No 23(5). — P. 805 — 810.

93. Rhomberg, P.R. Summary trends for the Meropenem Yearly Susceptibility Test information Collection Program: a 10-year experience in the United States (1999-2008)/

P.R. Rhomberg, R.N. Jones// Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2009. -No 65. - P. 414-426.

94. Rodrigo E. Mendes, Assessment of linezolid resistance mechanisms among Staphylococcus epidermidis causing bacteraemia in Rome, Italy// Rodrigo E. Mendes, Lalitagauri M. Deshpande, David J. Farrell, Teresa Spanu, Giovanni Fadda, Ronald N. Jones// J Antimicrob Chemother. -2010. - 65: 2329-2335

95. Rolain, J.M. Real-Time Sequencing To Decipher the Molecular Mechanism of Resistance of a Clinical Pan-Drug-Resistant Acinetobacter baumannii Isolate from Marseille, France/ J.M. Rolain, S. M. Diene , M. Kempf , G. Gimenez, C. Robert, D. Raoult// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2013. - No 57(1). - P. 592-596.

96. Rosario Musumeci, Resistance to linezolid in Staphylococcus spp. clinical isolates associated with ribosomal binding site modifications: novel mutation in domain V of 23S rRNA// Rosario Musumeci,Enrico Calaresu, Jolanda Gerosa, Davide Oggioni, Simone Bramati, Patrizia Morelli, Ida Mura, Andrea Piana, Bianca Maria Are, Clementina Elvezia Cocuzza//NEW MICROBIOLOGICA. - 2016. - №39 (4). - Р. 269-273.

97. Russell a.D. Mechanisms of antimicrobial action of antiseptics and disinfectants: an increasingly important area of investigation. J. Antimicrob. Chemother. 2002; 49: 597-9.

98. Sandiumenge, A. Ventilator-associated pneumonia caused by ESKAPE organisms: cause, clinical features, and management/ A. Sandiumenge, J. Rello// Lippincott Williams & Wilkins. - 2012. - No 3(18). - P. 187 - 193.

99. Shete, V.B. Muliy-drug resistant Acinetobacter ventilator- associated pneumonia// V.B. Shete, D.P. Ghadage, V.A. Muley, A.V. Bhore// Lung India. - 2010. -No 27(4). - 217 -220.

100. Sole, M. First description of an Escherichia coli strains producing NDM-1 carbapenemase in Spain / M. Sole, C. Pitart, I.Roca, A. Fabrega, P. Salvador, L. Munoz, I. Oliveira, J. Gascon, F. Marco, J. Vila // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2011. -No 55. - P. 4402-4.

101. Sunenshine, R. H. Multidrug-resistant Acinetobacter Infection Mortality Rate

and Length of Hospitalization/ R. H. Sunenshine, M.O. Wright, L. L. Maragakis, A.D. Harris, X. Song, J. Hebden // Emerging Infectious Disease journal. - 2007. - No 13. - Р. 97 -103.

102. Tak-chiu , W.U. Carbapenem-resistant or Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii - a Clinical's perspective/ W.U. Tak-chiu// The Hong KongMedicalDiary.-2011.- No4(16).-P. 6-9.

103. Tian, G., Three Acinetobacter baumannii isolates that possess OXA- 40 group Carbapenemases, Including a Novel V ariant, 0XA-60, from Acinetobacter baumannii Pennsylvania/ G. Tian, J.M. Adams-Haduch, Y. Doi// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2011. - No 55(1). - P. 429-432.

104. Tomas L., Russell A.D., Maillard J.-Y. Antimicrobial activity of chlorhexidine diacetate and benzalkonium chloride against Pseudomonas aeruginosa and its response to biocide residues. J. Appl. Microbiol. 2005. Vol. 98. P. 533-43.

105. Traugott, K.A. The Pseudomonas aeruginosa Conundrum/ K.A. Traugott, K . Echevarría, P. Maxwell // Pharmacotherapy. - 2011. - No 31 (6). - P. 598-608.

106. Tripodi, M. Comparative activities of colistin, rifampicin, imipenem and sulbactam/ampicillin alone or combination against epidemic multidrug- resistant Acinetobacter baumannii isolates producing OXA-58 carbapenemases/ M. Tripodi, E. Durante-Mangoni, R. Fortunato, R. Utili, R. Zarrilli // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2007. - No 30 (6). - P. 537-540.

107. Vila, J. Therapeutic options for Acinetobacter baumannii infections/ J. Vila, J.Pachon// Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2008. - No 9(4). - P. 587-99.

108. Wang, C.Y. Pandrug-resistant Pseudomonas aeruginosa among hospitalized patients: clinical features, risk-factors and outcomes/ C.Y. Wang, J.S. Jermg, K.Y. Cheng // Clinical Microbiology and Infection. - 2006. - No12. - P. 63 - 68.

109. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. World Health Organization [Электронный ресурс]. - Geneva. - 2001. - Р. 90. - Режим доступа: http://whqlibdoc.who.int/hq/2001/WHO CDS CSR DRS 2001.2.pdf

110. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD Index.

- 2013 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.whocc.no/atcddd/

111. Yong ,D. Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, blandm-1, and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India/ D. Yong, M.A. Toleman, C.G. Giske, H.S. Cho, K. Sundman, K.Lee, T.R. Walsh //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. - No 53. - P. 5046- 54.

112. Zeana, C. The epidemiology of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: does the community represent a reservoir? / C. Zeana, E. Larson, J. Sahni, S.J. Bayuga, F. Wu, P. Della-Latta // Infection Control and Hospital Epidemiology. - 2003. - No 24(4). -P. 275-9.