Микробиологические аспекты разработки и применения антисептиков и антисептических средств для профилактики и лечения раневых инфекций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, доктор биологических наук Афиногенова, Анна Геннадьевна

• Афиногенова, Анна Геннадьевна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Афиногенова, Анна Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие об антисептике '

1.2 Принципы антисептики кожи

1.3 Резистентность микроорганизмов к антисептикам

1.4 Механизмы действия антисептиков

1.5 Антибиотикорезистентность микробиоты ран и ее чувствительность к антисептикам

1.6 Механизмы формирования патогенности оппортунистическими микроорганизмами

1.7 Микробные биопленки

1.8 Особенности формирования стрептококковой биопленки

1.9 Влияние комплексонов и антисептиков на металло-бета-лактамазу грамотрицательных бактерий и уровень их антибиотикорезистентности

1.10 Перспективность использования полимерных антимикробных композиций

1.10.1 Проблема лечения и профилактики остеомиелита

1.10.2 Проблемы профилактики и лечения раневой инфекции в герниопластике

1.10.3 Проблема замещения дефектов костной ткани

1.10.4 Терапевтическая эффективность сорбентов

1.10.5 Полимерные антимикробные композиции' для' закрытия ран

1.10.6 Проблемы лечения пациентов с параэндопротезной инфекцией

1.10.7 Проблемы придания. антимикробных свойств базисам съемных зубных протезов

1.11 Природные антисептики

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Перечень используемых референс-штаммов микроорганизмов

2.2 Идентификация клинических изолятов раневой микробиоты

2.3 Питательные среды, нейтрализаторы, реактивы

2.4 Изучение чувствительности микроорганизмов

2.4.1 Определение зон ингибировання роста (диско-диффузионный метод)

2.4.2 Определение минимальных ингибирующих концентраций (МИК) и минимальной бактерицидной концентрации (МБцК) препаратов

2.4.3 Чашечно-суспензионный метод

2.5 Антисептики, лекарственные препараты, антисептические средства, ферменты агрессии микроорганизмов, комплексоны

2.5.1 Антисептики

2.5.2 Лекарственные препараты

2.5.3 Антисептические средства■

2.5.4 Факторыпатогенности микроорганизмов

2.5.5 Комплексоны

2.6 Экспериментальные животные

2.7 Культура клеток фибробластов эмбриона человека

2.8 Морфологическая оценка состояния монослоя фибробластов при изучении цитотоксического действия антисептиков и тест-микроорганизмов

2.9 Оценка антиадгезивной и-антитоксической активности антисептиков при совместном культивировании с тест-микроорганизмами на модели культуры фибробластов

2.10 Оценка антитоксического действия антисептика «ПРОНТОСАН®» в отношеншъколлагеназы

2.11 Оценка антиадгезивного и антитоксического действия антисептика «ПРОНТОСАН®» в отношении возбудителя газовой гангрены Clostridium perfringens

2.12 Оценка ингибирования металло-бета-лактамаз грамотрицательных микроорганизмов

2.13 Изучение влияния антисептиков на, трансдуцируюшие стафилококковые бактериофаги и трансдукцию плазмид лекарственной устойчивости у> стафилококков

2.14 Микробиологическая характеристика полимерной антимикробной композиции для профилактики острого остеомиелита

2.15 Оценка антимикробной активности протеза сетчатого для герниопластики •

2.16 Оценка антимикробных свойств биоситалла

2.17 Клиническое применение биоситалла с антимикробными свойствами

2.18 Разработка композиции костного цемента с антибиотиками, антисептиком повиарголом и ПВП, оценка ее эффективности и безопасности

2.19 Разработка стоматологических материалов с пролонгированными антимикробными свойствами

2.20 Разработка способа придания и оценки противомикробных свойств аппликационных сорбентов

2.21 Разработка и клиническое применение антимикробной композиции на основе природных полимеров и антисептиков,

2.22 Разработка и оценка эффективности антимикробных препаратов на основе природных антисептиков

2.22.1 Разработка и оценка безопасности и эффективности природного антимикробного средства из экстракта бересты березы

2.22.2 Оценка антимикробной активности нового лекарственного препарата «Галенофиллипт»

2.22.3 Оценка специфической активности зубных паст

2.23 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ПЕРСПЕКТИВНОСТИ

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИСЕПТИКОВ В КЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

3.1 Анализ резистентности раневой микробиоты к различным антибиотикам и антисептикам

3.2 Сравнительная оценка методов определения антимикробной активности антисептиков

3.3 Сравнительная оценка токсичности разных групп антисептиков

3.4 Влияние комплексонов и антисептиков на металло-бета-лактамазу грамотрицательных бактерий и уровень их антибиотикорезистентности

3.5 Влияние полимерных антисептиков на трансдуцирующие бактериофаги и трансдукцию плазмид лекарственной устойчивости у стафилококков „

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА АНТИАДГЕЗИВНОЙ И

АНТИТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ БИСГУАНИДИНОВ

4.1 Определение суббактерицидной концентрации тестируемого раствора «ПРОНТОСАН®» в отношении тест-штаммов Streptococcus agalactiae SspBl+, Streptococcus agalactiae SspBF, Staphylococcus aureus 209 P «Оксфорд», Pseudomonas aeruginosa

ATCC 15442, Proteus vulgaris ATCC

4.2 Определение острой токсичности суббактерицидных концентраций препарата «ПРОНТОСАН®» в отношении культуры клеток фибробластов

4.3 Определение антиадгезивной активности суббактерицидных концентраций препарата «ПРОНТОСАН®» в отношении тест-штаммов микроорганизмов на модели культуры клеток фибробластов

4.4. Определение антитоксической активности препарата

ПРОНТОСАН®» в отношении штамма Staphylococcus aureus 209 Р «Оксфорд» в присутствии фермента агрессии коллагеназы на модели культуры клеток фибробластов

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА АНТИТОКСИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛ И ВИНИ Л-ПИРРОЛИДОНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ОСТЕОМИЕЛИТА С ПОМОЩЬЮ АНТИМИКРОБНОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ЕГО ОСНОВЕ

5.1 Оценка в эксперименте антитоксической активности высокомолекулярного поливинилпирролидона и его способности локализовать инфект

5.2 Оценка в эксперименте эффективности применения антимикробной композиции на основе высокомолекулярного поливинилпирролидона с целью профилактики раневой инфекции

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПРИДАНИЯ АНТИСЕПТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ИЗДЕЛИЯМ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ НАНОКЛАСТЕРОВ СЕРЕБРА

6.1 Разработка протеза сетчатого для герниопластики с антимикробными свойствами на основе высокомолекулярного поливинилпирролидона и нанокластеров серебра

6.2 Придание антимикробных свойств полимерным имплантатам с целью профилактики и лечения раневой инфекции

6.3 Опыт применения полимерных имплантатов с антимикробными свойствами с целью профилактики и лечения раневой инфекции

6.4 Придание пролонгированной антимикробной активности костному цементу

6.4.1 Анализ чувствительности бактериобиоты из ран пациентов с параэндопротезной инфекцией к антибиотикам и антисептикам

6.4.3 6.

ГЛАВА 7.

ГЛАВА 8.

ГЛАВА 9.

Разработка и исследование токсического действия композиции костного і\еліента с антибиотиками, повиарголом и высокомолекулярным поливинилпирролидоном

Сравнительная оі(енка антимикробной активности костного цемента

Придание пролонгированной- антимикробной активности стоматологическим материалам ПРИДАНИЕ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ АППЛИКАЦИОННЫМ СОРБЕНТАМ Є ПОМОЩЬЮ АНТИСЕПТИКОВ Оценка уровня-сорбции микроорганизмов ¡и их токсинов

Придание бактерицидных свойств аппликационным сорбентам

РАЗРАБОТКА И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ ПОЛИМЕРОВ И АНТИСЕПТИКОВ

Разработка и клиническое применение клея хирургического антисептического «АРГАКОЛ» с целью профилактики и леченияраневой инфекции Разработка способа лечения воспалительных, заболеваний слизистой оболочки полости рта, связанных с использованием зубных протезов, с помощью геля антисептического «АРГАКОЛ» в клинической стоматологии ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИРОДНЫХ АНТИСЕПТИКОВ Новый природный антисептик Галенофиллипт для лечения стафилококковой локализованной инфекции в кожно-мышечной ране у белых мышей Природные антимикробные средства из бересты березы

Оценка специфической активности зубных паст с ксилитом или бромелаином

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микробиологические аспекты разработки и применения антисептиков и антисептических средств для профилактики и лечения раневых инфекций»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В; настоящее время гнойные: осложнения повреждений костей и суставов занимают ведущее положение в. общей структуре хирургических инфекций; и отличаются i тем, что часто ведут: к длительной; в течение многих лет, инвалидности пострадавшего [97]. Микроорганизмы различных таксономических групп, представляющие потенциальную опасность развития? инфекционного процесса,, обладают рядом свойств, которые с известной долей условности можно разделить ,на несколько групп,, первая из которых;включает биоцикличность, реактивность, тропность, адаптогенность к условиям внешней среды и репродуктивность. Ко второй; группе свойств относятся патогенность, токсинообразование, «чувство кворума» (QS — quorum, sensing), которые экспрессируются лишь при наличии к тому определенных условий [44, 105, 136, 171].

Важным свойством микроорганизмов является их способность формировать биопленки; которые образуются возбудителями в процессе; большинства гнойно-воспалительных, процессов? [137, 140, 142, 145, 214, 221]. При этом микроорганизмы, переносят высокие дозы, антибиотиков и проявляют свои вирулентные свойства,, приводящие к повреждению тканей организма хозяина, что значительно- ограничивает возможность их эрадикации [6, 15, 21, 122, 130, 143, 222].

Рассматривая бактериальную инфекцию на клеточном уровне, можно1 сказать, что она представляет собой результат взаимодействия; бактериальной? клетки; с клеткой организма хозяина, при этом; после1 необратимого' прикрепления (адгезии) бактерий к клеткам хозяина: и последующего их заселения-;(колонизации) формируется первичный.микробный очаг.

Факторы патогенности с инвазивной функцией и функцией защиты от фагоцитоза можно объединить в одну группу факторов, обеспечивающих развитие начальной, . часто клинически не выраженной, стадии инфекционного процесса — адгезии, колонизации бактерий и формирования бактериальной биопленки. К другой: группе факторові патогенности можно отнести биологически активные биомолекулы, проявляющие , токсичность возбудителя,, обуславливающие синдром заболевания с выраженной клинической1 картиной; вплоть до летального эффекта [20; 89].

Известны немногочисленные* публикации, свидетельствующие о влиянии антисептиков на ранние.этапы.инфекционного-процесса в ране; об антимикробном эффекте на популяционном; уровне; и о чувствительности раневой микробиоты к ним. Особенно перспективны бйодеградируемые антисептики: и антисептические средства1 [7,. 10, 40, 56, 187, 188, 229]. В последние: годы наиболее эффективными и перспективными считаются антисептики и лекарственные средства на основе полимерных полигексаметиленгуанидинов = [52, 69]. Хронические* гнойно-воспалительные инфекции,^ ассоциированные с формированием* так называемых медицинских биопленок,, становятся все более распространенными, в том числе, из-за широкого применения^ имплантатов (катетеров; различных протезов, шовного материала и пр.),, в связи с чем разработка' препаратов;, подавляющих, формирование: бактериальных биопленок или? дезорганизующих уже образованные бйопленкщ является зесьма актуальнойшроблемош

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработка критериев отбора антисептиков для лечения ран на разных стадиях раневого процесса и создание изделий медицинского; назначения, предупреждающих формирование микробных биопленок.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить влияние; естественных нейтрализаторов на антимикробную активностьантисептиков.

2. Оценить- антифаговую активность антисептиков из различных химических групп, изучить их возможность блокировать передачу плазмид лекарственной устойчивости в процессе трансдукции у стафилококков.

3. Выявить влияние полимерных бигуанидинов и бисфосфонатов на устойчивость грамотрицательных бактерий к карбапенемам и цефалоспоринам.

4. Показать антимикробный и антитоксический- эффект высокомолекулярного поливинилпирролидона в эксперименте для профилактики послеоперационного остеомиелита с помощью оригинальной композиции на его основе.

5. Разработать способы придания с помощью нанокластеров< серебра* антимикробной- активности изделиям медицинского назначения. — протезу для герниопластики, • биоситаллу, костному цементу, стоматологическим материалам, а также аппликационным сорбентам и дать микробиологическую характеристику их эффективности.

6. Дать микробиологическую характеристику новой антимикробной композиции на основе природных полимеров (гидролизата коллагена, альгината натрия) и антисептиков' и разработать способ лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с использованием зубных протезов.

7. Оценить перспективность применения природных антисептиков в эксперименте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые методом «двойных дисков- с ЭДТА» выявлена перспективность в качестве эффективных ингибиторов металло-бета-лактамазы (МБЛ) комплексонов, разрешенных для использования в= клинической« практике (Ксидифон, Бонефос, Унитиол), и антисептика из группы полигексаметиленгуанидинов «ПРОНТОСАН®». Обнаружена неизвестная ранее функция этих препаратов, традиционно используемых в терапии болезней костной ткани, которая открывает новые возможности в борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями. При этом установлен терапевтический эффект сочетанного применения суббактерицидных концентраций антисептика и комплексонов (бисфосфонатов), которые воздействуют на разные механизмы антибиотикорезистентности Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii (ингибируют МБЛ и бета-лактамазу), что определяет перспективу совместного использования этих препаратов для повышения чувствительности клеток возбудителей к антибиотикам группы карбапенемов и цефалоспоринов:

Впервые получены, данные о перспективности использования природных антисептиков для. предупреждения формирования микробных биопленок и для применения их в фазе регенерации и эпителизации раневой поверхности.

Стандартными' микробиологическими методами, а также количественным чашечно-суспензионным методом показано, что чувствительность клинических изолятов'к антисептикам гораздо выше, чем к антибиотикам, применяемым« местно (аминогликозидам, левомицитину и t полимексинам), и находится примерно нач одном- уровне по сравнению с чувствительностью в антибиотикам общего действия. Чашечно-суспензионный метод бактериологического анализа позволяет получать достоверные результаты оценки антимикробной активности различных препаратов при коротких экспозициях от нескольких секунд до 24 часов в присутствии естественных нейтрализаторов.

Разработанные способы придания антисептических свойств изделиям медицинского назначения. - протезу для герниопластики, биоситаллу, костному цементу, стоматологическим материалам для изготовления зубных протезов - с помощью антисептиков, антибиотиков и полимеров предупреждают формирование микробных биопленок на поверхности изделия и в ране, что позволяет значительно сократить число инфекционных осложнений и сроки лечения пациентов в травматологии, хирургии, стоматологии.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Научно обоснована и разработана новая концепция предупреждения формирования микробных биопленок в ранах и на изделиях медицинского назначения при использовании бактерицидных и суббактерицидных концентраций антисептиков, в том числе в антисептических средствах.

Предложены теоретические основы и разработаны методы придания пролонгированной антимикробной активности с помощькь антисептиков, антибиотиков и полимеров изделиям- медицинского назначения (имплантатам, раневым покрытиям), аппликационным« сорбентам, а также окружающим рану тканям с целью- профилактики, и лечения раневых инфекций.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установлено, что использование метода, серийных разведений позволяет одновременно определять собственную противомикробную активность препаратов и их различных сочетаний, а.также их способность ингибировать металло-бета-лактамазы клинических штаммов, резистентных грамотрицательных бактерий. Показано, что сочетанное применение суббактерицидных доз антисептика «ПРОНТОСАН®» и комплексонов (Бонефоса, Ксидифона) усиливает действие антибиотиков меропенема и цефтазидима в отношении резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii в 16-1024 раза.

Результаты, полученные на примере препарата «ПРОНТОСАН®» с содержанием бигуанидина 0,1%, подтверждают предположение о важности подавления с помощью полимерных антисептиков адгезивной активности бактерий, инициирующей колонизацию и формирование бактериальной биопленки возбудителями, а также возможное воздействие антисептика на ферменты патогенности (металло-протеазы условно-патогенных бактерий, нейраминидазу стрептококка, коллагеназу клостридий и др:);

Созданная антимикробная композиция на основе высокомолекулярного ПВП, антибиотика амикацина и: антисептика диоксидина обладает пролонгированным действием, высокой антимикробной и антитоксической активностью, способностью локализовать» инфекционный: очаг, и придавать антимикробные свойства окружающим тканям;

Разработанные и внедренные в практику новые изделия медицинского назначения?— протез-сетчатый антисептический? для; герниопластики и клей хирургический антисептический «ЛРГАКОЛ», а также предложенные новые методы, придания? и? пролонгации* антимикробных; свойств' различных медицинских имплантатов и аппликационных, сорбентов позволяют предотвращать формирование микробных биопленок на поверхности изделии и в ранах, способствуют снижению- числа инфекционных осложнений при хирургическом; вмешательстве, ускоряют процесс заживления и предупреждают осложнения открытых ран и слизистых оболочек, перспективны для: профилактики и лечения раневых инфекций. Разработано антимикробное , средство на основе водных я водно-спиртовых экстрактов из бересты березы, проведена оценка антиадгезивной активности зубных паст на основе природных антисептиков при- коротких экспозициях на модели культуры, клеток фибробласгов кожи эмбриона человека и дана микробиологическая характеристика нового; антисептика Галенофиллипт. Полученные результаты исследованию показали,, что природные антисептики, даже при больших разведениях, обладают высокой антимикробной и: антиадгезивной: активностью и НИЗКОЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ; что ■ 1 " обеспечивает перспективность, их применение в фазе регенерации и эпителизации ран.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании проведенных исследований оформлено 8 патентов на изобретения:

1. Пат. 2284824 RU, А61Р 31/00. Клей хирургический антисептический «АРГАКОЛ» / Афиногенов Г.Е, Афиногенова A.F. (RU). Заявка . № 2005107523; Приоритет изобретения1 18.03.2005: Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10.10.2006. Патентообладатель ООО «Сирена». ,

2. Пат. 2292224 RU, А61К 33/38. Способ; изготовления; сетчатого протеза с антимикробными свойствами для герниопластики / Басин Б .Я:, Афиногенов Г.Е., Пострелов 11.А., Афиногенова А.Е., Кольцова А.И! (RU). Заявка № 2005121826. Приоритет изобретения: 11.07.2005. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской; Федерации 27.01.2007. Патентообладатель коллектив авторов.

3. Пат. 2298036 RU, C12N 5/00. Способ оценки уровня сорбционной активности сорбента / Афиногенов Г.Е, Тихилов P.M., Афиногенова А.Г. (RU). Заявка № 20041=32319. Приоритет изобретения 04.11.2004. Зарегистрирован? в Государственном реестре изобретений Российской; Федерации 27.04.2007. Патентообладатель ФГУ «РНИИТО им. P.P. Вредена Росздрава». , ,

4. Пат. 2314821 RU, А6 IP 31/00. Антимикробное средство / Никуленкова Т.Ф., Афиногенова А.Г. (Rli). Заявка №>2007102244. Приоритет изобретения 23.01.2007. Зарегистрирован в' Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20.01.2008; Патентообладатель коллектив авторов.

5. Пат. 2324499 RU, A61L 2/03. Способ профилактики развития* гнойных процессов в области послеоперационных костных дефектов / Афиногенов Г.Е., Жирнов» В;А., Тараненко М.Ю., Афиногенова А.Г. (RU). Заявка № 2006124960. Приоритет изобретения 11.07.2006. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20.05.2008. Патентообладатель ФГУ «РНИИТО им. P.P. Вредена Росздрава».

6. Пат. 2343925 RU, А61М 37/00. Способ профилактики послеоперационного остеомиелита / Афиногенов Г.Е., Тихилов P.M., Афиногенова А.Г., Мироненко А.Н., Богданова Т.Я., Краснова М.В., Козлов И.В., Анисимова Л.О. (RU). Заявка № 2006144370. Приоритет изобретения 12.12.2006. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20.01.2009. Патентообладатель ФГУ «РНИИТО им. P.P. Вредена Росмедтехнологий». .

7. Пат. 2354389 RU, А61Р 1/02. Способ лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта протетической этиологии / Сапронова 0;Н., Кусевицкий: Л.Я., Афиногенов" Г.Е., Трезубов В.Н., Афиногенова А.Г., Колесов, 0:Ю., Айвазов* Т.Г., Капустин С.Ю: (RU). Заявка, № 2007146755. Приоритет изобретения» 11.12.2007. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской*. Федерации 10.05.2009. Патентообладатель коллективавторов.

8. Пат. 2414882 RU, А61К 6/02. Антибактериальный материал для базисов съемных зубных протезов / Семенов С.С., Афиногенов Г.Е., Афиногенова А.Г., Трезубов В.Н.,,Сапронова^©.Н. (RU): Заявка № 2010102999. Приоритет изобретения 01.02.2010: Зарегистрирован, в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27.03.2011. Патентообладатель коллектив авторов.

Получены регистрационные удостоверения на разработанные изделия медицинскогоназначения:

1. «Композиция* пленкообразующая, биодеградирующая антисептическая для лечения* ожогов II-Ша степени, трофических язв, пролежней «АРГАКОЛ». Регистрационное удостоверение МЗ РФ № ФС 01262005/1878-05 от 05.07.05, продление - регистрационное удостоверение № ФСР 2010/08285 от 09.07.2010 г.

2. «Протез сетчатый для герниопластики антисептический». Регистрационное удостоверение № ФСР 2007/01388 от 10.12.2007 г.

Результаты проведенных исследований послужили основой лекционного курса и практических занятий, которые внедрены в учебный процесс и лечебную практику СПб ГМА им. И.И. Мечникова: кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ с курсом стоматологии (акт о внедрении от 08.06.2011); кафедры хирургических болезней с курсом детской хирургии (акт о внедрении от 08.06.2011); ФРУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии им. Р:Р. Вредена» (акт о внедрении от 08.06.2011); СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова: кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии (акт о внедрении от 10.06.2011); кафедры ортопедической стоматологии и материаловедения с курсом ортодонтиш (акт о внедрении- от 09.06.2011); кафедры травматологии и ортопедии (акт о внедрении от 10.06:2011); ГОУ ДПО СПб МАЛО Росздрава (акт о внедрении от 10.06.2011).

Разработанные изделия медицинского назначения внедрены в практическую^ работу лечебно-профилактических организаций - ГУ СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе (акт о-внедрении» от 10.06.2011); СПб ГМА им. И.И. Мечникова; ФГУ «РНИИТО им. Р.Р. Вредена».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Полимерные антисептики из группы полигексаметиленгуанидинов предупреждают формирование микробных биопленок, проявляют антитоксический эффект. Эти антисептики, в том числе в сочетании с комплексонами из группы бисфосфонатов и Унитиолом, ингибируют металло-бета-лактамазу * и бета-лактамазу полирезистентных грамотрицательных бактерий, при этом усиливают действие карбапенемов и цефалоспоринов:

2. Композиция на основе высокомолекулярного поливинилпирролидона, амикацина и диоксидина обладает пролонгированным эффектом, антитоксическими свойствами, способностью локализовать инфекционный очаг и придавать антимикробную активность окружающим рану тканям.

3. Нанокластеры серебра придают пролонгированную антимикробную активность протезу-сетке для герниопластики, биоситаллу, костному цементу, стоматологическим материалам для изготовления зубных протезов. 4., Выбор антисептика. для применения в клинике должен? быть связана со стадией раневого процесса.' В период экссудации и инфильтрации необходимо применять антисептики, которые не теряют своей активности в присутствии естественных нейтрализаторов; в фазе регенерации, и эпителизации - антисептики с наименьшей токсичностью.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация: апробирована на заседании» Ученого совета ФГУ «Р1ШИТО им. Р;Р. Вредена>> 19 октября 2010 г., протокол №8;

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 30 различных конгрессах и конференциях, в том числе на Международном конгрессе Европейского общества клинической, микробиологии и инфекционных заболеваний (Е8СМШ, 2000, 2008); Всероссийской научно-практической конференции? «Медицинская микробиология - XXI век», Саратов, 2004; 1-й Европейской конференции по бйопленкам «Предотвращение микробной адгезии», Оснабрюк, Германия, 2004; Международных;конгрессах МАКМАХ/ЕБСМЮ «Антимикробная терапия», Москва, 2005, 2008, 2009, 2010; Итоговом заседании отделения Всероссийского: научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов: и? паразитологов в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, НИИ микробиологии им. Пастера, 2010.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликована 81 печатная работа, в том числе: в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации — 15 статей, в периодических изданиях — 2 статьи, в сборниках научных трудов и в материалах конференций — 54, в 2 главах в книгах, в патентах на изобретения РФ - 6, монография - 1.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на русском языке и состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, списка литературы. Общий объем диссертации 325 страниц. Работа иллюстрирована 58 таблицами и 82 рисунками. Список литературы включает 276 работ, в том числе 111 - отечественных и 165 -иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Афиногенова, Анна Геннадьевна

ВЫВОДЫ;

1. Выбор антисептика для обработки ран для разных стадий раневого процесса зависит от уровня: его антимикробной активности и его способности сохранять: • ее в присутствии; естественных, нейтрализаторов. Чем выше индекс терапевтической: активности антисептика, тем меньше риск егстоксического воздействия; на клетки макроорганизма, особенно на стадии регенерации.

2. Полимерные антисептики; из^ группы полигексаметиленгуанидинов, комплексоны из< группы бисфосфонатов и унитиол предупреждают формирование»бактериальных, биопленок, проявляютантитоксический эффект, ингибируют металло-бета-лактамазу грамотри цател ьных антибиотикорезистентных микроорганизмов! и усиливают действие антибиотиков группыкарбапенемов и цефалоспоринов. Сочетанное применение суббактерицидных концентраций; антисептика- из группы полимерных . биауанидинов . «ПРОНТОСАИ®» и комплексонов усиливает действие меропенема т цефгазидима в отношении Р. аеп^тозажЖЬаитаптж

3;. Антисептики различных химических групп: (йодофоры, четвертичные аммониевые: соединения, полигексаметиленгуанидины) обладают выраженной антифаговой активностью/в; отношении трансдуцирующих стафилококковых бактериофагов; йодофоры, (наг примере нового полимерного антисептика Монклавит) в суббактерицидной . концентрации в 1000 раз снижают частоту передачи внехромосомного фактора устойчивости, к эритромицину у стафилококков;

4. Антимикробная композиция на основе высокомолекулярного поливинилпирролидона, антибиотика, амикацина и- антисептика диоксидина обладает пролонгированным действием, высокой антимикробной и антитоксической активностью, способностью локализовать инфекционный очаг и придавать антимикробные свойства окружающим тканям за счет постоянного высвобождения антимикробных веществ из полимерной матрицы в течение срока наблюдения и проникновения их в окружающие ткани через кровеносное русло.

5. Разработаны способы придания,биоситаллу, костному цементу, протезу для герниопластики, стоматологическим материалам пролонгированной антисептической активности^ с помощью нанокластеров серебра и высокомолекулярного . поливинил-пирролидона.

6. Показана возможность обеспечения антимикробной активности аппликационным сорбентам путем» их пропитывания растворами антибиотиков или антисептиков.- По результатам оценки бактерицидной1 активности можно выбрать наиболее: эффективные антимикробные агенты, незначительно, снижающие* сорбционную емкость повязки, однако потеря сорбции повязкой после пропитки антибактериальным агентом не являетсяшеобратимот

7. Разработан клей хирургический/ антисептический; «АРКАГОЛ» на основе природных полимеров (гидролизата коллагена, альгината натрия) и антисептиков; разработан способ лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта, ассоциированных с имплантацией протезов, клеем, хирургическим антисептическим «АРКАГОЛ».

8. Природные антисептики даже при больших разведениях обладают высокой антимикробной и антиадгезивной: активностью и низкой токсичностью, что делает особенно перспективным: их применение в фазе регенерации, и эпителизации раневой поверхности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании данных по устойчивости микробиоты к используемым антибиотикам и антисептикам рекомендуем обязательное тестирование выделяемых изолятов на чувствительность к применяемым антимикробным средствам не только общего, но и местного действия.

2. Оценка терапевтического индекса (соотношение минимальной ингибирующей концентрации и минимальной токсической дозы) антисептиков служит базой для выявления;наиболее перспективных препаратов для использования в присутствии естественных нейтрализаторов (крови, тканевой жидкости, синовиальной жидкости и пр.), что, в свою очередь, способствует рациональному использованию клиницистами эффективных и нетоксичных средств.

3. Антимикробная композиция'на основе ПВП, амикацина и диоксидина обладает пролонгированным действием, высокой антимикробной ш антитоксической активностью, способностью локализовать инфекционный- очаг и придавать антимикробные свойства окружающим тканям. Данная композиция может быть рекомендована в качестве профилактического средства в травматологии- и ортопедии.

4. Использование нового изделия медицинского назначения — клея хирургического антисептического «АРГАКОЛ» - подтверждает его функциональность и эффективность для профилактики и лечения раневой инфекции с целью снижения микробной контаминации кожи и раневых поверхностей, ускорения процесса заживления и профилактики осложнений-отарытых ран.

5. Новое изделие медицинского назначения - протез сетчатый для герниопластики антисептический хорошо зарекомендовал себя при операциях герниопластики. Протез сетчатый не вызывает побочных эффектов, прост в применении, значительно снижает число инфекционных осложнений1 при4 хирургических вмешательствах.

6. Использование в хирургических стационарах различных имплантатов, обладающих антисептическими свойствами (биоситалл, костный цемент, стоматологические материалы), приведет к снижению числа инфекционных осложнений.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Афиногенова, Анна Геннадьевна, 2011 год

1. Абаев Ю.К. Хирургическая повязка. Мн.: Беларусь, 2005. -150 с.

2. Аболин А.Б., Зайцева- М.Ю;, Афиногенова А.Г., Нетылько Г.И. Исследование остеокондуктивных свойств гранулированного стеклокерамического материала «Биосит» в эксперименте // Травматология и ортопедия России. 2008. - №4. - с. 67-71.

3. Абрамова Н.В., Гординская Н.В., Сабирова Е.В., Склеенова Е.Ю. Продукция' металло-бета-лактамаз клиническими изолятами Pseudomonas aeruginosa IIКМАХ, 2010; -Приложение;!. том12^ №2!„- с.Л-к

4. Андреев Д:Ю., Парамонов Б.А., Мухтарова A.M. Современные раневые покрытия. Часть!. Вестник хирургии: — 2009. - №3. - с. 98-102.

5. Андреев?ДЖ)^Парамонов5Б;А., Мухтарова А\М::Современные раневые покрытия. Часть Ш -Вестник хирургии; 2009; - №41- с: 109-112;

6. Артеменко К.Л. Антимикробная терапия больных абсцессами № флегмонами челюстно-лицевой локализации с использованием препаратов, проникающих в:биопленки : дис. . канд. мед. наук; :: 14.00.21; 03.00.07 / СПб, 2007.-180 с. ' V'V ' ;

7. Афиногенов Т.Е., Блинов Н.П. Антисептики, в. хирургии. Москва :' Медицина, 1987.-143 с.: . 1

8. Афиногенов Т.Е., Иванцова Т.М., Мамонтов В;Д:, Тараненко М.Ю. Применение полимеров и стеклокерамики медицинского назначения для заполнения костных полостей при. остеомиелите // 6-й съезд травматологов и ортопедов России, Н.-Новгород, 1997. с. 284.

9. Афиногенов . Г.Е., Краснова М.В. Чашечный метод< оценки эффективности дезинфектантов и антисептиков. Методические рекомендации МЗ РФ № 2003/17, 2004 г. 13 с.

10. Афиногенов F.E., Панарин Е.Ф: Антимикробные полимеры. СПб. : Гиппократ, 1993; - 260 с.

11. Баженов Л.Г., Артемова Е.В., Ризаева Е.В., Шаниева З.А. Klebsiella pneumoniae как госпитальный патоген хирургического стационара // КМАХ. -2009. Приложение 1. - том 11, №2. - с. 12.

12. Балаев Т.А., Афиногенов Г.Е., Молдавер Б.Л., Лебедева И.К., Зайцеваs

13. Белоконев В.И., Пушкин С.Ю. Способ герниопластики при больших и гигантских вентральных грыжах по Белоконеву В.И. Патент РФ № 2137432 С 1, от 1Г.02.1998.

14. Беспалов В.Г., Некрасова В.Б. Лечебно-профилактические средства из биомассы дерева. СПб : Изд-во Политехи, университета, 2007. — 192 с.

15. Бехало В.А., Бондаренко BJVT., Сысолятина Е.В., Нагурская Е.В. Иммунобиологические особенности бактериальных клеток, входящих в состав «медицинских биопленок» // Микробиология. 2010. - №4. - с. 97-107.

16. Бондаренко В.М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса // Микробиология. 1999. - №5. - с. 34-39.

17. Бондаренко В.М., Суворов А.Н. Симбиотические энтерококки и проблемы энтерококковой оппортунистической инфекции. Москва, 2007. -30 с.

18. Боровский Е.В:, Копейкин В.Н., Колесов A.A., Шаргородский А.Г. Стоматология: Руководство к практическим занятиям. / Под ред. проф. Е.В:Боровского. 1987. — с. 398.

19. Бочанова Е.Н., Копытко Л.Н. Мониторинг резистентности Р: aeruginosa в отделениях интенсивной терапии ожогового ► и гнойно-септического центров краевой клинической больницы // КМАХ. 2009. — Приложение 1. -том 11, №2.-с. 12.

20. Бочанова E.H., Копытко Л.Н. Резистентность P. aeruginosa к карбапенемам в, многопрофильном стационаре // КМАХ. 2010. -Приложение 1'. - том 12, №2. - с. 18?

21. Бюлер Фолькер. Коллидон®. Поливинилпирролидон для фармацевтической.промышленности. //Под ред. К.В. Алексеева, BASF, 2001. -310 с.

22. Василев Н., Крестанов П., Мелодинова Е. Применение биологически активных материалов» «Ампоксен», «Поликон» и «Алетор» в неотложной хирургии // Современная хирургия. 1985. - №10. - с. 31-36.

23. Васильев Н., Отчев В., Атанасов А. Применение болгарской полиамидной ткани «Ампоксен» и полиамидных ниток «Поликон» в хирургии//Медико-биологическая информация. 1983. №4. - с.18-26.

24. Варес Э.Я., Нагурный В.А. и др. Литьевым термопластам медицинской чистоты дорогу в стоматологическую ортопедию // Стоматология. - 2004. -№6. - с. 53-54.

25. Виленская Т.С. Конспект лекций «Новые химические волокна». М.: Всесоюзный институт повышения квалификации руководящих работников и специалистов лёгкой промышленности, 1986. 41с.

26. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре МЗ СССР; И-42-2-82, М., 1982.

27. Голиков С.Н., Саноцкий. Н.В. и др. Общие механизмы токсического действия. JI.: Медицина, 1986. 276 с.

28. Голубев A.A., Люблина E.H. и др.1 Количественная токсикология. Л. : Медицина, 1973. 286 с.

29. Горбич Ю.Л., Карпов И.А., Кречикова О.И., Левшина* H.H. Региональные особенности* чувствительности Acinetobacter baumannii к антибактериальным препаратам в Республике Беларусь. // КМАХ. 2010. -Приложение 1. - том 12, №2. - с. 23.

30. Гостищев В.К. Инфекции в хирургии. Руководство* для врачей: М. : Изд. ГОТАР-Медиа, 2007. 768fc.

31. Грабовская К.Б., Тотолян. А:А. Взаимодействие matt и glossy вариантов стрептококка с клетками млекопитающих// Микробиология. 1977. - №2. — с. 32-36.

32. Грабовская К.Б., Афиногенов Г.Е., Копылова Т.В., Тотолян A.A. Способ определения антиинфекционной активности биологически активного соединения/ Авторское свидетельство №1359300 от 15.08.1987.

33. Дарьина М.Г., Кафтырева Л.А., Колосовская E.H., Гончаров А.Е. Резистентность к- антимикробным препаратам и факторы вирулентности штаммов S. aureus, выделенных в центре амбулаторной гнойной»хирургии // КМАХ, 2009. Приложение 1. - том 11, №2. - с. 13.

34. Егорова Е.М., Ревина A.A. и др. Бактерицидные и каталитические свойства стабильных металлических наночастиц в обратных мицеллах // Вестн. Моск. Ун-та, сер. 2., Химия. 2001. - Т. 42, №5. - с. 332-338.

35. Блинов Н.П. Структурированные и неструктурированные формы существования микромицетов в искусственных и естественных условиях // Проблемы медицинской микологии. 2009. - т.11, №3. - с. 3-9.

36. Блинов Н.П., Васильева Н.В., Степанова A.A., Чилина Г.А. Candida. )

37. Кандидозы. Лабораторная диагностика. Под редакцией з.д.н. РФ проф. Н.П.

38. Блинова. СПб : Коста, 2010. - 224 с.

39. Зайцев A.A. Левофлоксоцин в лечении хирургических и генерализованных инфекций // Инфекции в хирургии. 2005.- №1.- С. 1-5.

40. Зубарева H.A., Еремеева М.И., Сандаков П.Я., Трибулев М.А. Грамотрицательная бактериемия у пациентов многопрофильного стационара и чувствительность выделенных культур к антибиотикам // КМАХ. 2010. -Приложение 1. - том 12, №2. - с. 29.

41. Зубков М.М. Этиология, антибиотикопрофилактика и антимикробная химиотерапия гнойных осложнений повреждений костей и суставов : автореферат дис. . канд.мед.наук: 03Ю0.07 /М., 2000. 18 с.

42. Ильина Т.С., Романова Ю.М., Гинцбург А.Л. Биопленки как способIсуществования бактерий в окружающей среде и организме хозяина: феномен, генетический контроль и системы регуляции их развития // Генетика. 2004. -№40 (11).-с. 1-12.

43. Капба И.В., Чистякова А.Ю., Зубова E.H. Обработка рук и кожных покровов в целях профилактики внутрибольничных инфекций, Москва : ИД «ФортеПресс», 2004: 46 с.

44. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб : ООО «Издательство Фолиант», 2008. — 552 с.

45. Козлов P.C. Клиническое значение резистентности грамположительных бактерий // Инфекции в хирургии. 2009, т.7, прил.№1, - с. 3-6.

46. Красильников А.П. Справочник по антисептике. Мн. : Выш. шк., 1995.-367 с.

47. Красильников А.П., Романовская Т.Г. Микробиологический словарь -справочник. Минск : Асар, 1999. - 399 с.

48. Краснова М.В. Влияние* антисептиков на микрофлору ран травматолого-ортопедических- больных : дис. . канд.мед.наук : 03.00.07 / СПб, 2003. 195 с.

49. Кузнецов H.A., Никитин В.Г., Телешова Е.Б., Мильчаков A.A. Современные антисептические препараты в лечении параэндопротезной инфекции // Инфекции в хирургии. 2009: - т.7, №4. - с. 46-50.

50. Куцик Р.В., Зузук Б.М. Берёза бородавчатая (Берёза повислая) // Провизор. 2001. - № 10. - с. 34-41.

51. Левчик Е.Ю., Козлов В.А., Абоянц Р.К., Истранов Л.П., Рубинов М.А. Аллотрансплантат для пластики грыжевых ворот. Патент РФ № 2143868 С 1, от 05.12.2000.

52. Левшина H.H., Славинская. A.A., Осипов В.А., Тапальский Д.В. Полиантибиотикорезистентные карбапенеморезистентные P. aeruginosa в лечебных учреждениях Минска // КМАХ. 2009. - Приложение 1. - том 11, №2.-с. 23.

53. Лищенко H.H., Галенко-Ярошевский П.А., Гуменюк С.Г. и др. Влияние минимальных бактерицидных доз хлоргексидина и других антисептических средств на рибосомы Bacillus subtilis 720 // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1996. - № 8. - с. 60-62.

54. Лукомский Г.И., Шулутко A.M., Антропова Н.В. Перспективы развития абдоминопластики синтетическими протезами // Хирургия. 1994. -№5. - с. 53-54.

55. Майстренко H.A., Ткаченко А.Н. Негативные последствия хирургического лечения послеоперационных вентральных грыж.

56. Возможности прогноза и пути профилактики. // Вестник хирургии. 1998. -т. 157, №4. - с. 130-136.

57. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание, М. : Новая волна, 2010. 1216 с.

58. Методические рекомендации «Полимерные антисептики и покрытии для профилактики инфекционных осложнений в области дефектов кожи» МЗ РСФСР, Л., 1990.-10 с.

59. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения ран и ожогов. М., Минздрав СССР, 1989. 48 с.

60. Методические указания «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», МУК 4.2.1890-04, -Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации, Москва; 2004.

61. Методические указания МУ 1.2.1105-02 «Оценка токсичности и безопасности дезинфицирующих средств»,- М., 2002. 27 с.

62. Методические указания по использованию культуры диплоидных клеток, человека, рекомендуемых для' токсиколого-гигиенических исследований, М., 1991. 23 с.

63. Мороз А.Ф., Анциферова*Н.Г., Баскакова Н.В. Синегнойная инфекция // под ред. А.Ф. Мороз. М. : Медицина, 1988. - 256 с.

64. Мохнач В.О. Соединения йода с высокополимерами> и их антимикробные свойства. М. - Л., Изд. АН СССР, 1962. - 178 с.

65. Назаренко Г.И., Сугурова И.Ю., Глянцев С.П. Рана. Повязка. Больной. М. : Медицина, 2002. - с. 174-175.

66. Нетрусов А.И., Егорова М.А., Захарчук Л.М. и др. Практикум по микробиологии; Учеб. пособие // Под ред. А.И. Нетрусова. М. : Издательский центр «Академия», 2005. - 608 с.

67. Нижник Т.Ю., Баранова А.И., Рокицкая О.В., Нижник В.В. Комплексообразование ионов меди с полигексаметиленгуанидином в водной среде // Журн. хроматограф.товарищества, 2004. т. IV, No.2. - с. 16-25.

68. Никитин Г. Д., Рак А.В., Линник С.А. и др. Хирургическое лечение остеомиелита. СПб.: Русская графика, 2000. 199 с.

69. Ойвин И.А. Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — I960.-№4.-с. 76-85.

70. Орлов В.П. Реконструктивно-восстановительные операции при травмах и заболеваниях позвоночника с использованием стеклокерамических имплантатов. Клинико-эксп. иссл-е: автореф. дисс. д-ра мед. наук. СПб, 2002.-25 с.

71. Плечев В.В., Корнилаев П.Л., Шавалеев P.P., Муртазин З.Я. Способ получения трансплантата с противомикробным действием- для герниопластики. Патент на изобретение RU 2 126 694 С1 от 27.0211999.

72. Пхакадзе Т.Я., Богомолова Н.С., Виноградова*Л.Н: Новые антисептики и дезинфектанты в хирургии. Сообщение 2 // Хирургия. 1996. - № 1. - с. 5256.

73. Пхакадзе Т.Я., Уразгильдеев З.И. и др. Гнойно-воспалительные процессы в области тазобедренного сустава у травматолого-ортопедических больных, микробиологические аспекты // Вести травматол. и ортопед, им. Н.Н. Приорова. 2002. - №1. - с. 66-70.

74. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей // Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченка — М. : Медицина, 1981. 688 с.

75. Решетников В.И. Оценка адсорбционной способности энтеросорбентов и их лекарственных форм // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - т. 37, №5.-с. 28-32.

76. PJIC Энциклопедия лекарств®. Изд. 7, перераб. и дополн. / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. /М.: «PJIC-2000», 2000. - 1520 с.

77. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под общей редакцией проф. Р.У. Хабриева. 2 изд., перераб. и доп. — М. : ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

78. Руководство по медицинской микробиологии. Общая и санитарная микробиология. Книга I / Колл. авторов // Под редакцией Лабинской A.C., Волиной Е.Г. М.: Издательство БИНОМ; 2008: - 1080 с.

79. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.М:, Добрица В.П. Атлас ультраструктуры микробиоты кишечника человека. СПб. ИИЦ ВМА, 2008. -112 с.

80. Сабирова Е.В., Гординская H.A., Абрамова Н.В., Кураева Е.С. Этиологическая структура возбудителей нозокомиальных инфекций в Российском ожоговом центре // КМАХ. 2009. - Приложение 1. — том 11, №2. - с. 33.

81. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. Антибактериальная! терапия абдоминальной хирургической инфекции. М.: Т-Визит, 2003. - 184 с.

82. Сборник руководящих методических материалов по токсиколого-гигиеническим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения МЗ СССР, М., 1987. 98 с.

83. Седов В.М., Гостевской A.A., Тарбаев С.Д. и др. Сетчатые имплантанты из поливиннлиденфторида в лечении грыж брюшной стенки. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2008. - т. 167, №2. - с. 16-21.

84. Смирнов C.B., Воленко A.B., Нуждин О.И!, Горюнов C.B. Биологически активные гелевые повязки «АППОЛО-ПАК // Российский медицинский журнал. 2001. - №5. - с. 21-22.

85. Современные методы фиксации съемных протезов: Учебное пособие для медицинских вузов / Под ред. проф. В.Н. Трезубова, проф. С.Д. Арутюнова. М. : ТЕИС, 2003. - 123 с.

86. Стентон Глянц. Медико-биологическая статистика. Перевод с англ.: Практика, Москва, 1999. 459 с.

87. Столяров И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. Под ред. И.Д. Столярова. - СПб : Сотис, 1999. - 176 с.

88. Суворов А.Н. Поиск эффективных путей решения проблемы борьбы с бактериальной инфекционной патологией // Медицинский академический журнал. 2010. - том 10. - №4. - с. 267-280.

89. Тимошин А.Д., Шестаков А.П., Голота Е.А. Результаты хирургического лечения послеоперационных вентральных грыж. // «Вестник герниологии», Выпуск II. 2006. - с. 178-182.

90. Тихилов P.M. Динамика основных показателей травматизма и заболеваемости костно-мышечной системы у населения Ленинграда Санкт

91. Трезубов В.Н., Мишнёв Л.М., Марусов И.В., Соловьёва A.Mi Справочник врача-стоматолога по лекарственным препаратам: / Под ред. чл.-корр. РАМН, проф. Ю.Д. Игнатова. СПб. : ИКФ «Фолиант»* 1999. - 368 с.

92. Ушаков Р.В., Грудянов А.И., Чухаджян F.A., 11,арёв В-Н. Применение адгезивных лекарственных плёнок «Диплен:дента» в стоматологии // Пародонтология. 2000. - №3 (17). - с. 13-16.

93. Хрупкин В.А., Ерюхин И.А., Бадиков В.М. Раневая« инфекция / Хирургические инфекции: руководство / Под. Ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. СПб : Питер, 2003. - Гл.4. - с. 213-262.

94. Хирургические инфекции: руководство / Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. — СПб: Питер, 2003. 864 с.

95. Цепов JI.M.", Николаев А.И., Жажков Е.Н. К вопросу об этиологии и патогенезе воспалительных заболеваний пародонта (обзор литературы) //. Пародонтология.- 2000. №2(16). - с. 9-13.

96. Шандала М.Г., Лищенко Н.Н. Субклеточные механизмы, действия дезинфектантов. Влияние йода и хлорамина Б на рибосомы бактерий // Микробиология. 1999. - № 4. - с. 7-10.

97. Alejandria М:М;, Lansang Mi A. Dans L.F., Mantaring JtV.B. Intravenous Immunoglobulin for. Treating Sepsis and Septic Shock (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Oxford; 2002. - Issue 3:.Update Software.

98. André R. Alternativesto AutogenousBbneGraft: Efficacy and Indications. / R. André, M.D. Gazdag // J.Am.Acad;Orthop.Surg. 1995. - N3. - P. 1-8.

99. Andrews J.M. Determination of minimum inhibitory concentrations / J. Antimicr. Chemother. 2001. - Vol.48. - Suppl. SI. - P;5-16.

100. Andriessen A.H., Eberlein T. Assessment oT a wound cleansing solution! in? the treatment of problem wounds // Wounds. 2008. - 20(6). - P. 171-75.

101. Assev S., Rolla G. Effccts of xylitol/sorbitol combinations on bacterial growth andmetabolism in Streptococcus sobrinus omz 176 // Apmis. 1993. -#101(12).-P. 933-938.

102. Bjarnsholt T., Kirketerp-Moller K., Jensen P., et al. Why chronic wounds will not heal: a novel hypothesis // Wound Repair Regen. 2008. - 16(1). - P. 210. ' ' ;

103. Brooun A., Liu S., Lewis K. A dose- response study of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa biofilms // Antimicrob.Agents.Ghemother. 2000. -44(3).-P. 640-646. : .

104. Buchholz H.W., Elson R:A., Englebrecht E., et al. Management of deep infection of total hip^^ replacement // Jl Bone^^ Joint Surg;; Am. 1981. - 63B. - P. 342-353. .

105. Carlsson A.S., Josefsson G., Lindberg L. Revision with gentamicin-impregnated cement for deep infections in total hip arthroplasties // J. Bone Joint Surg. Am. 1978.- 60A. - P. 1059-1064.

106. Charnley J. Postoperative infection after total hip replacement with special reference to air contamination in operating room // Clin. Orthop. 1972. - 106. -P. 167-187.

107. Ciampolini J., Harding K.G. Pathophysiology of chronic bacterial osteomyelitis. Why do antibiotics fail so often? // Postgrad. Med. J. 2000. - 76. -P. 479-483.

108. Clark R.B. Imipenem resistance among Acinetobacter baumannii: association with reduced expression of a 33-36 kDa outer membrane protein // J. Antimicrob. Chemother. 1996. - 38. - P. 245-251.

109. Conley J., Olson M.E., Cook L.S., et al. Biofilm formation by group A Streptococci: is there a relationship with treatment failure? // J. Clin. Microbiol. -2003. 41(9). - P. 4043-4048.

110. Cookson B.D., Bolton M.C., Piatt J.H. Chlorhexidine resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus or just an elevated MIC. An in vitro and in vivo assessment. // Antimicrob.Agents Chemother. — 1991. — 35. P. 19972002.

111. Cornell C.N., Lane J.M. Current understanding of osteoconduction in bone regeneration // Clin. Orthop. 1998. - N.355. - P. 267-273.

112. Cornell C.N., Lane J:M., Tyndale D.S. Treatment of Experimental osteomyelitis using antibiotic impregnated bone graft substitute // J. Bone Joint Surg. (BK). 1993. - 75B. - Supp.III.

113. Costerton J.W., Lewandowski Z., Caldwell D.E., et al. Microbial biofilms // Annual Rev.Microbiol. 1995. - 49. - P. 711-745.

114. Costerton J.W., Stewart P.S., Greenberg E.P. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections // Science. 1999. - 284(5418). - P. 1318-1322.

115. Costerton J.W. The etiology and persistence of cryptic bacterial infections: a hypothesis // Rev.Infect.Dis. 1984. - 6. - Suppl.3. - P. 608-616.

116. Cvitkovitch D.G. Genetic competence and transformation in oral Streptococci II Crit. Rev. Oral Biol. Med. 2001. - 12(3). - P. 217-243.

117. Dahl O., Lyv Y., Garvi K. Toxic effect of methylmethacrylate monomer on leycocytes and endothelial cells in vitro // Act.Orthopaedica Scandinavica. 1994. - V.65.-P. 147.

118. Davies D.G., Parsek M.R., Pearson J.P., et al. The involvement of cell-to-cell signals in the development of a bacterial* biofilm // Science. 1998. -280(5361).-P. 295-298.

119. Dietrich L.E., Price-Whelan A., Petersen A., et al. The phenazine pyocyanin is a terminal signalling factor in the quorum sensing network of Pseudomonas aeruginosa II Mol.Microbiol. 2006. - 61(5). - P. 1308-1321.

120. Donlan R.M., Costerton J.W. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms II Clin. Microbiol. Rev. 2002. - №15(2). - P. 167-193.

121. Dowd S.E., Sun Y., Secor P.R., et al. Survey of bacterial diversity in chronic wounds using pyrosequencing, DGGE, and full ribosome shotgun sequencing // BMC Microbiol. 2008. - 8(1). - P. 43.

122. Duncan C.P., Beauchamp C. A temporary antibiotic-loaded joint replacement system for management of complex infections involving the hip // Orthop.Clin.North.Am. 1993. - 24;65. - P. 7-8.

123. Duncan J.L. Differential effect of Tamm-Hossfall protein (TH-protein) on adherence of Escherichia coli to transitional epithelial cells // J. Infect. Dis. -1988. v.158, №6. - P. 1379-1382.

124. Edwards R., Harding K.G. Bacteria and wound healing // Curr.Opin. Infect. Dis. 2004. - 17(2). - P. 91-96.

125. Edwardsson S., Birkhed D., Mejáre B. Acid production from lycasin, maltitol, sorbitol and xylitol by oral Streptococci and Lactobacilli II Act.Odontol.Scand. 1977. - №35(5). - P. 257-263.

126. European Wound Management Association (EWMA). Position Document: Wound Bed Preparation in Practice. London: MEP Ltd, 2004.

127. Flemming H.C., Neu T.R., Wozniak D.J. The EPS matrix: the "house of biofilm cells" // J. Bacteriol. 2007. - 189(22). - P. 7945-7947.

128. Forbord B., Osmundsen H. On the mechanism of xylitol-dependent inhibition of glycolysis in Streptococcus sobrinus omz 176 // Int. J. Biochem. -1992. №24(3). - P. 509-514.

129. Fraise A.P. Biocide abuse and antimicrobial resistance a cause for concern? // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - Vol.49,N.l. - P. 11-12.

130. Gallo J., Kolar M., Florschütz A.V., Novotny R., Pantlicek R., Kesselova M. In vitro testing of gentamicin-vancomycin loaded bone cement to prevent prosthetic joint infection // Biomed. Papers. 2005. - 149(1). - P. 153-158.

131. Gehrlein M., Leying H., Cullmann W., Wendt S., Opferkuch- W. Imipenem resistance in Acinetobacter baumannii is due to altered penicillin-binding proteins // Chemotherapy. 1991. - 37. - P. 405-412.

132. Gonzalez J.A.J., Perez Resua M.-R. Evaluation of the effectiveness of a hydropolimeric ionic silver dressing on the most frequent wound pathogens. A case series // EWMA Journal. 2010. - V.10, #2. - P. 247.

133. Guiot E., Georges P., Bran A., et al. Heterogeneity of diffusion inside microbial biofilms determined by fluorescence correlation spectroscopy under two-photon excitation // Photochemistry & Photobiology. 2002. - 75(6). - P. 570-579.

134. Gunst B., Andriessen A. Treating infected wounds with a hydro balance dressing containing PHMB // EWMA Journal. 2010. - V.10, #2. - P. 238.

135. Gürgen M. The overuse of antibiotics in patients with chronic wounds // EWMA Journal. 2010. - V.10, #2. - P. 51.

136. Hacker J., Blum-Ochler G., Muhldorfer I., Tschape H. Pathogenicity islands in virulent bacteria: structure, function and impact on microbial evolution // Mol. Microbiol. 1997. - 23. - P. 1089-1097.

137. Hacker J., Carniel E. Ecological fitness, genomic islands and bacterial pathogenicity A Darwinian view of the evolution of microbes // EMBO Reports. -2001.-2.-P. 376-381.

138. Hague K.N., et al. Comparison of teo types of intravenous immunoglobulins in the treatment of neonatal sepsis // Clin.Exp.Immunol. 1995. - 101. - P. 328333.

139. Hall-Stoodley L., Stoodley P., Stoodley P. Evolving concepts in biofilm infections//Cell Microbiol.-2009. 11(7).-P. 1034-1043.

140. Han S.J., etal. Xylitol inhibits inflammatory cytokine expression induced by lipopolysaccharide from porphyromonas gingivalis // Glin.Diagn.Lab. Immunol. 2005. -12(11). - P. 1285-1291.

141. Hanssen A. Local antibiotic- delivery vehicles in treatment of musculoskeletal infection // Lin.Orthop.Relat.Res. 2005. - 65. - P. 143.

142. Heard G.S., Oloff L.M., Wolffe D.A., et al. PMMA bead versus parenteral treatment of Staphylococcus aureus osteomyelitis // J.Am.Pediatr.Med.Assoc. — 1997.-87950.-P. 208.

143. Heath R., Li; J., Roland G.E. Inhibition of the Staphylococcus aureus NADPH-dependent enoyl-acyl carrier protein reductase by triclosan and hexachlorophene // J.Biol.Chem. 2000. - 275. - P. 4654-4659.

144. Heesemann J. Chromosomal-encoded siderophores are required for mouse virulence of enteropathogenic Yersinia species // FEMS Microbiol: Lett., 1987. -48.-P. 229-233.

145. Hibbing M.E., Fuqua C., Parsek M.R., Peterson S.B. Bacterial competition: surviving and thriving in the microbial jungle // Nat.Rev.Microbiol. 2010. - 8(1). -P. 15-25.

146. Higgins P;S., et al. Resistance to antibiotics and biocides among non-fermenting Gram-negative bacteria //Clin.Microbiol.Infect. 2001. - Vol.7, N.6. -P. 308-315: . • .

147. Horst Spielmann, et al. The EGVAM International Validation Study on In Vitro Tests for Acute Skin?Irritation: Report on; the Validity of the EPISKIN and EpiDerm Assays and on the Skin Integrity Function Test // ATLA 35, 2007. P. 559-601.

148. Jameela S.,: Misra A., Jayakrishnan A. Gross-linked chitosän microspheres as carriers for prolonged^ delivery of macromolecular; drugs // J. Biomater.Sei.Poly.Edn. 1994. - 6. - P; 621-632.

149. Jonahtan D:, McGanless B:S.,. et al. Däptomycim Elutedt From Calcium Sulfate Appears Effective Against Staphylococcus II Clinical Orthopaedics and Related Res. 2008. - 466. - P. 1383-1387.

150. Kakutaa H., et al. Xylitol inhibition of acid production and growth of Streptococcus mutans in the presence of various dietary sugars under strictly anaerobic conditions II Caries Res. 2003. - №37. - P. 404-409.

151. Konto-Ghiorghi* Y., Mairey E., Mallet A., Duménil G., Caliot E., Trieu-Cuot E.\ Dramsi S¡. Dual role for pilus in. adherence to epithelial cells; and' biofilm formation in Streptococcus agalactiae II PLoS.Pathog. 2009. - 5(5):el000422.

152. Koseoglu H., Asian G., Esen N., et ah Ultra-structural stages of biofilm development of Escherichia coli on urethral catheters andieffects of* antibiotics on biofilm formation // Urology. 2006. - 68(5). - P. 942-946.

153. Kramer A., et al. Klinische Antiseptik. Springer-Verlag Berlin. Heidelberg, 1993. -417 p.

154. Kramer A., et al. Octenidine, Chlorhexidine, Iodine and Iodophores. Preprint, 2008. Georg Thieme Verlag KG. - 85 p.

155. Kramer A., et al. Triclosan. Preprint, 2008. Georg Thieme Verlag KG. -25 p.

156. Lammler C., Frede C. Binding of IgG and, albumin to Streptococcus dysgalactiae II Zbl.Bacteriol.Hyg.Ser.A. 1989. - bd.271, h.3. - P. 321-329.

157. Langer S., et al. Management1 von Problemwunden: Einsantz von hydrosomalen Hydrogel mit PVP-lod // Zeitschrift fÜrWundheilung. 2006. -Bd:ll. — P. 26-28.

158. Lawrence J.R., Swerhone G.D., Kuhlicke U., Neu T.R. In situ evidence for microdomains in the polymer matrix of bacterial microcolonies // Can J.Microbiol. 2007. - 53(3). - P. 450-458.

159. Lewis K. Persister cells, dormancy and infectious disease // Nat.Rev.Microbiol. 2007. - 5(1). - P. 48-56.

160. Liu Y., Li J. Role of Pseudomonas aeruginosa biofilm in the- initial adhesion, growth and1» detachment of Escherichiar coli in porous media // Environ.Sci.Technol'. 2008. -42(2). - P. 443-449.

161. Livermore D.M. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa, our worst nightmare? // Clin.Infect.Dis. 2002. - 34. -P. 634-640.

162. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - V.193', №11 - P. 265-275.

163. MakinenKK. The rockyroad of xylitol to its clinical application // Jl Dent. Res. 2000. - №79(6). - P. 1352-1355.

164. Makinen K.K., Soderling E. Effect of' xylitol on some food-spoilage microorganisms // J. Food Sei. 1981. - №46. - P. 950-951.

165. Matrosovich M.N. Towards the development of antimicrobial drugs acting by inhibition of pathogen attachment to-host cells: a need of polyvalency // FEBS Letters, 1989. v.252, №1-2. - P: 1-4'.

166. McDonald D.J., Fitzgerald R.H., Ilstrup D.M1 Two-stage reconstruction of total hip arthroplasty because of infection // J.BoneSurg.Am. 1989. - 71. - P. 828-834.

167. McDonnel G., Russel A.D. Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance // Clin. Microbiol. Rev. 1999. - Vol.12, N.l. - P. 147-179.

168. Melchior M.B., Vaarkamp IL, Fink-Gremmels J. Biofilms: A role in recurrent mastitis infections / Vet. Journal; 2006. -171. - P. 298-407.

169. Miller MiBl, Bassler B.L. Quorum sensing in bacteria // Annu. Rev. Microbiol. 2001. - 55. - P. 165-199.204; Mitchell H. Sweeteners and1; alternatives im food technology / Edited'by Hi Mitchell. Bláckwell Publishing Ltd. Oxford, 2006.-414 p.

170. Moraes C. Evaluation: of the topic: polihexanide in? the; treatment: of chronic osteomyelitisinpatientwithdiabeticneuropathy-casereport:// EWMAJournal.-2010. V. 10,- #2. - P. 245. . ; ■ • ;

171. Moss S.J. Guidance on the assessment of efficacy of toothpastes// Int: Dent. J. 1999.' - №49: - P: 311-316. ' v; ' ■'.:. : V ■■■"Z

172. Olson M.E., Ceri H¿, Morck. D.W., et al. Biofilm bacteria: formation and comparative susceptibility to antibiotics // Can.J.Vet.Res. 2002: - 66(2). - P. 8692.

173. Orksov I., Birch-Anderson A. Comparison of Escherichia coli fimbrial antigen with type 1 fimbria!;// Infect. Immun. 1980. - V.27, №1. - P. 657-666.

174. O'Toole G.A., Kaplan H.B., Kolter R. Biofilm formation as microbial development // Ann. Rev. Microbiol. 2000. - Vol.54. - P. 49-79.

175. Ovens E. Case study: removal of biofilm in infected venous leg ulcer (VLU) using polyhexanide and betaine wound irrigation and gel // EWMA Journal1. -2010.-V.10, #2.-P. 263.

176. Payne D.N., Babb J.R., Bradley C.R. An evaluation of the suitability of the European.suspension test to reflect in.vitro activity of antiseptics against clinically significant organisms //Lett. Appl. Microbiol. 1999. - Vol.28, N.l. - P. 7-12.

177. Penna T.Ph.V., Mazzola P.G., Martins A.M:S. The efficacy of chemical agents im cleaning and disinfection^programs // BMP Infect. Dis. 2001. - Vol.l, N.9. - P5. 16-23.

178. Penner M.J., Duncan C.P., Marsi B.A. The in vitro.elution<characteristics of antibiotic-loaded CMS and Palacos-R bone cements,// J.Arthroplasty. —1999: -14(2).-P. 209-214.

179. Phillips P.1, Sampson E., Yang Q., et al. Bacterial biofilms in wounds // Wound,Healing Southern Africa. 2008. - 1(2). - P. 10-12.

180. Phillips P.L., Yang Q., Sampson E., Schultz G. Effects of antimicrobial agents on.an in vitro biofilm model of skin wounds //Advances in Wound Care. -2010. -1.-P. 299-304.

181. Poirel L., Weldhagen G.F., Naas T., De Champs C., Dove M.G., Nordmann P. GES-2, a class A beta-lactamase from Pseudomonas aeruginosa with increased hydrolysis of imipenem I I Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - 45. - P. 25982603.1.• I321

182. Poxton I.R. Prokaryotic envelope diversity // J. Appl. Bacterid. Symp. -1993. Vol.70. - Suppl. 2. - P. 1S-11S.

183. Rice K.G., Mann E.E., Endres J.L., et al. The cidA murein hydrolase regulator contributes to DNA release and biofilm development in Staphylococcus aureus I I Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2007. - 104(19). - P. 8113-8118.

184. RichelsophK., Webb N., Haggard'W. Elution behavior of daptomycine -located' calcium sulfate pellets: a preliminary study. // Clin.Orhtop.Relat.Res. -2007.-461.-P. 68-73.

185. Riegels-Nielsen P., Espersen F., Holmich»L.R., Erimodt-Moller, N. Collagen with gentamycin for prophylaxis of postoperative infection. Staphylococcus aureus osteomyelinis studied^in rabbits. // Acta.Orthop.Scand: 1995! - 66(1). - P. 69-72.

186. Rosset Ch., Pierre L. Assessment of dressings soaked, with PHMB for the-treatment of infected wound1// EWMA Journal. 2010. - V.10, #2: - P. 243.

187. Russell A.D. Mechanisms of bacterial insusceptibility, to biocides // Am.J.Infect.Control. 2001. - 29. - P. 259-261.

188. Sanzen L.N., Walder M.K. Antibiotic resistance of coagulase-negative Staphylococci in an orthopaedic department // JiHosp.Infect: 1988. — 12. - P. 103-108.

189. Schedel I., et al. Treatment of Gram-negative septic shock with an immunoglobulin preparation: a* prospective, randomized clinical trial // GritCareMed. 1991. - 19. - P. 1104-1113.

190. Sidoli O. Biofilm and skin complications due to nutritional: cutaneous ostomies: local treatment with PHB wound gel. Case reports // EWMA Journal. -2010.-V.10, #2.-P. 233;

191. Stoodley P., Sauer K., Davies D.G., Costerton J.W. Biofilms as complex differentiated communities // Annu.Rev.Microbiol. 2002: - 56. - P. 187-209.

192. Sutherland 1. Biofilm exopolysaccharides: a strong and sticky framework // Microbiology.- 200L -147(Ptl). P: 3-9.

193. Suvorov A.N., Ferretti J.J. Construction of a GBS-GAS DNA subtraction library allows discovery of previously unidentified GBS genes and rapid location of unique regions on the GBS chromosome // J: Basic Microbiol. 2004. - 2. - P. 64-74.

194. Tattevin P., Cremieux A.C., Pottier P., et al. Prosthetic joint infection: when can prosthetic salvage be considered? // Clinical Infection Diseases. 1999. -N.29.-P. 292-295.

195. Trahan L., et al. Effect of xylitol consumption on the plaque-saliva distribution of mutans streptococci and the occurrence and long-term survival, of xylitol-resistant strains // J.Dent.Res. 1992. - №71(11). - P: 1785-1791.

196. Trahan L. Xylitol: a review of its action on mutans streptococci and dental plaque. Its clinical significance // Int. Dent. J. 1995. - №45(1« suppl.). - P: 77-92.

197. Trengove N.J., Stacey M.C., McGechie D.F., Mata S. Qualitative bacteriology and leg ulcer healing // J.WoundCare. 1996. - 5(6). - P. 277-280.

198. Tunney M.M., Patrick S., Curran M.D., Ramage G., HannaD:, Nixon J.R.,

199. Turkcapar A.G., Yerdel M.A., Aydinuraz K., BayatrS., Kuterdem E. Repair of midline insigional hernias using Polypropylene grafts // Surg: Today. 1998. -№28(1).-P. 59-63'.

200. Van- Loveren M., Goossens H., ARPAC Steering Group. Antimicrobial resistance of Acinetobacter spp. in Europe. // Clin.Microbiol.Infect: 2004. - 10. -P. 684-704.

201. Van Loveren C. Sugar alcohols: what is the evidence for caries-preventive and caries-therapeutic effects? // Caries Res. 2004. - №38. - P: 286-293.

202. Vowden K.R:, Vowden P. Wound debridement, Part 1: non-sharp techniques. // J. Wound Care. 1999. - 8(5). - P. 237-240.

203. Vowden K.0.R, Vowden P. Wound debridement, Part 2: sharp techniques. // J. Wound Care. 1999. - 8(6). - P. 291-294.

204. Wadstrom T. Molecular aspects on pathogenesis of wound and foreign body infections due to staphylococci // Zbl. Bacteriol. Hyg. Ser. A. 1987. - bd.266, h.1-2. - P. 191-211.

205. Walsh T.R., Toleman M.A., Poirel L„ Nordmann P. Metallo-ß-lactamases: the quiet before the storm? // Clin.Microbiol.Rev. 2005. - 18. - P. 306-325.

206. Weigel L.M., Donlan R.M., Shin D.K, et al. High-level vancomycin-resistant Staphylococcus aureus isolates associated with a polymicrobial, biofilm»// Antimicrob .Agents. Chemother. 2007. - 51(1). - Pi 231-238.

207. Weidhagen G.F., Poirel B„ Nordmann P. Ambler class A extended-spectrum beta-lactamases in, Pseudomonas aeruginosa:. novel developments and clinical impact // Antimicrob.Agents.Chemother. 2003: - 47. - P! 2385-2392.

208. Wennerholm K., et al. Effect of xylitoL and sorbitol* in? chewing-gums on mutans Streptococci, plaque pH and mineraliloss of enamel// Caries Res. 1994. -№28(4): - P. 48-54.

209. Widmer A.F., Gaechter A'., Oshsner PIE., et al. Antimicrobial' treatment of orthopedic implant-related infections with rifampin combinations // Clinical Infection Diseases. 1990. - 162. - P. 96-102.

210. Wiegand C., Abel' M., Ruth P., Hipler U.-C. Analysis of Staphylococcus aureus's adaptation capacity to antiseptics by microplate-laser-nephelömetry // EWMA Journal. 2010. - V.10, #2. - P. 51.

211. Wiegandf C., Abel M., Ruth P., Hipler U.-C. In vitro evaluation of polihexanide: biocompatible and effective // EWMA Journal. 2010. - V.10, #2. -P. 52.

212. Wilders CAC. Evidence for in vivo transfer of mecADNA between strains of Staphylococcus aureus II Lancet. — 2001. 357. - P. 1674-1675.

213. Williams R:C., Gibbons R:J. Inhibition of streptococcal attachmpift to; receptors, of human' buccal epithelial cells by antigenically similar salivary glycoproteins //Infect.Immun. -1975. v.l 1. - P. 711-718.