Рациональная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Иванов, Дмитрий Валерьевич

• Иванов, Дмитрий Валерьевич
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Иванов, Дмитрий Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ

УЧРЕЖДЕНИЙ, ПРИНЯВШИХ УЧАСТИЕ В ИССЛЕДОВАНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ - СЕРЬЁЗНАЯ

ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ

МЕДИЦИНЫ

1.1. Определение понятия «внутрибольничная инфекция»

1.2. Особенности эпидемиологии, этиологии и патогенеза современных внутрибольничных инфекций

1.3. Клиническое значение устойчивости внутрибольничных патогенов к антимикробным препаратам

1.4. Теоретические принципы рациональной антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций и их профилактика

Глава 2. ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИМИКРОБНОЙ

ФАРМАКОТЕРАПИИ СОВРЕМЕННЫХ

ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ С УЧАСТИЕМ

ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ

2.1. Краткая характеристика класса бета-лактамных антибиотиков

2.2. Биохимические механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий к бета-лактамам

2.3. Антибиотикорезистентность и эпидемиология бета-лактамаз грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных патогенов современных внутрибольничных инфекций

2.4. Особенности клинического течения и фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

Глава 3. ЛЕКАРСТВЕННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ГРАЖДАН В

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

3.1. Система государственных гарантий лекарственного обеспечения граждан в Российской Федерации: федеральные перечни лекарственных средств

3.2. Состояние госпитального сегмента современного фармацевтического рынка Российской Федерации

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Сбор бактериальных штаммов

4.2. Верификация видовой принадлежности и фенотипирование коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий в научно-исследовательской лаборатории

4.3. Генотипирование бета-лактамаз из коллекции фенотипически изученных клинических штаммов грамотрицательных бактерий в научно-исследовательской лаборатории

4.4. Анализ потребления системных антимикробных препаратов и методика оценки клинической эффективности схем эмпирической антибактериальной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций

4.5. Математический анализ данных, полученных в ходе исследования

Глава 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

СОВРЕМЕННЫМИ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

5.1. Диагностические критерии внутрибольничной инфекции различной локализации

5.2. Клиническая характеристика обследованных больных современными внутрибольничными инфекциями с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

Глава 6. АНАЛИЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИСТЕМНЫХ

АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОВРЕМЕННЫХ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ С УЧАСТИЕМ АНТИБИОТИКУСТОЙЧИВЫХ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ

Глава 7. ОСОБЕННОСТИ ЭТИОЛОГИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ

СОВРЕМЕННОЙ ВНУТРИБОЛЬНИЧНОЙ ИНФЕКЦИИ С УЧАСТИЕМ АНТИБИОТИКУСТОЙЧИВЫХ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ

7.1. Видовая характеристика выделенных при современной внутрибольничной инфекции антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

7.2. Особенности этиологической структуры современной внутрибольничной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

7.3. Особенности этиологической структуры современной внутрибольничной хирургической инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

7.4. Особенности этиологической структуры современной внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

7.5. Особенности этиологической структуры современного внутрибольничного сепсиса с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

Глава 8. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ НЕОБХОДИМЫХ ПРИ

ПЛАНИРОВАНИИ СИСТЕМНОЙ АНТИМИКРОБНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ

АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ШТАММОВ ВЕДУЩИХ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ПАТОГЕНОВ СОВРЕМЕННЫХ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ

8.1. Внешний контроль качества работы бактериологических лабораторий лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации

8.2. Микробиологические и генетические маркеры антибиотикорезистентности клинических штаммов

Е. coli, выделенных при современной внутрибольничной инфекции

8.3. Микробиологические и генетические маркеры антибиотикорезистентности клинических штаммов

К. pneumoniae ss. pneumonia, выделенных при современной внутрибольничной инфекции

8.4. Микробиологические и генетические маркеры антибиотикорезистентности клинических штаммов

P. mirabilis, выделенных при современной внутрибольничной инфекции

8.5. Микробиологические и генетические маркеры антибиотикорезистентности клинических штаммов

Е. cloacae, выделенных при современной внутрибольничной инфекции

8.6. Микробиологические и генетические маркеры антибиотикорезистентности клинических штаммов

P. aeruginosa, выделенных при современной внутрибольничной инфекции

8.7. Микробиологические маркеры антибиотикорезистентности .149 клинических штаммов A. baiimannii, выделенных при современной внутрибольничной инфекции

Глава 9. ХАРАКТЕРИСТИКА И ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ

ЭФФЕКТИВНОСТИ СХЕМ СИСТЕМНОЙ ЭМПИРИЧЕСКОЙ АНТИМИКРОБНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ С УЧАСТИЕМ АНТИБИОТИКУСТОЙЧИВЫХ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ

Глава 10. ИМИПЕНЕМ, МЕРОПЕНЕМ И ЦЕФОПЕРАЗОН/

СУЛББАКТАМ — ЖИЗНЕННО НЕОБХОДИМЫЕ И ВАЖНЕЙШИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

10.1. Имипенем, меропенем и цефоперазон/сульбактам в отечественных федеральных перечнях и современных национальных врачебных руководствах

10.2. Брендовое насыщение современного фармацевтического. рынка Российской Федерации препаратами имипенема, меропенема, цефоперазона/сульбактама и качество их дженериков

Глава 11. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рациональная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций»

Актуальность темы

Внутрибольничные инфекции представляют серьезную проблему в современной клинической медицине. Они ухудшают прогноз для пациентов, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения, способствуют внутрибольничному распространению антибиотикорезистентных штаммов [46, 124, 209].

По данным ВОЗ, в Англии ежегодно регистрируется до 5 тыс. случаев летальных исходов в результате госпитальных инфекций. В США у одного из каждых 136 госпитализированных пациентов развивается нозокомиальная инфекция, что составляет 2 млн случаев в год и приводит к 80 тыс. летальных исходов ежегодно [6]. По данным некоторых проспективных исследований, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в Российской Федерации составляет не менее 2—2,5 млн (1—1,5%), а ежегодные экономические потери — более 5 млрд руб. [48].

Несмотря на наблюдающееся в последние десятилетия возрастание роли грамположительных возбудителей и грибов в этиологии нозокомиальных инфекций, существенное место занимают грамотрицательные микроорганизмы с множественной антибиотикорезистентностью, и прежде всего к бета-лактамам, фторхинолонам и аминогликозидам [55, 154, 232].

Между тем в России до последнего времени не проводились крупные многоцентровые фармакоэпидемиологические исследования, которые давали бы реальные представления о том, какова ситуация с фармакотерапией современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий и насколько врачебная практика соответствует показателям фармакодинамической активности современных антимикробных препаратов в отношении резистентных к бета-лактамным антибиотикам штаммов грамотрицательных микроорганизмов.

Сегодня в Российской Федерации отсутствуют условия для отечественных фармацевтических производителей, готовых осуществлять финансирование всей цепочки — от разработки до внедрения оригинального препарата в лечебную практику. Применительно к создавшейся ситуации, экономически наиболее целесообразным становится выпуск импортозамещающих дженериков. Реальный путь решения технологических и экономических задач для российских фармкомпаний — производство современных, эффективных и безопасных генерических препаратов. В этой связи актуальным для клинических фармакологов является разработка унифицированных требований к оценке и экспертизе эффективности и безопасности генерических антимикробных препаратов. Поскольку данные о действии антибиотиков постоянно обновляются и уточняются, в такой непростой ситуации крайне важна научная информированность всех медицинских специалистов, начиная с клинических фармакологов лечебно-профилактических учреждений до главного внештатного специалиста — клинического фармаколога Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Учитывая вышеизложенное, представлялось важным провести комплексный фармакоэпидемиологический анализ использования системных антимикробных препаратов в Российской Федерации при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. Очевидно, что проблема системной антимикробной фармакотерапии таких инфекционных осложнений в настоящее время требует детальных клинических и лабораторных исследований, теоретического и организационного осмысления, разработки и внедрения наиболее эффективных и рациональных подходов к решению указанной проблемы.

Цель работы

Изучить и проанализировать с позиций комплексного фармакоэпидемиологического исследования особенности системной антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий и на основе полученных результатов предложить систему мероприятий, направленных на совершенствование этиологической диагностики и оптимизацию этиотропного лечения внутрибольничных инфекций в Российской Федерации.

Задачи исследования

1. Провести анализ потребления системных антимикробных лекарственных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях здравоохранения для лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.

2. Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий проанализировать номенклатуру целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в соответствующие федеральные списки.

3. Изучить микробиологию современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий и определить фармакодинамическую активность антимикробных лекарственных средств в отношении ведущих возбудителей.

4. Сравнить полученные в научно-исследовательской лаборатории показатели фармакодинамической активности антимикробных

12 лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий с таковыми направленными из бактериологических лабораторий лечебно-профилактических учреждений данными, занесенными в микробиологические регистрационные карты.

5. Определить бета-лактамазную активность клинических штаммов ведущих грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных возбудителей современных внутрибольничных инфекций.

6. Установить взаимосвязь между показателями фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов и результатами ПЦР-диагностики наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз клинических штаммов ведущих грамотрицательных патогенов и предложить доступный для практики метод получения оперативной информации, касающейся прогнозирования клинической эффективности проводимой системной антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций.

7. Оценить клиническую эффективность примененных схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.

Научная новизна

Впервые представлены результаты многоцентрового (29 лечебно-профилактических учреждений 15 городов Российской Федерации) комплексного анализа фармакотерапевтического использования в условиях многопрофильных стационаров системного антимикробного лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.

Установлено, что в структуре потребления антимикробных лекарственных средств доминировали антибиотики классов бета-лактамов, аминогликозидов и фторхинолонов. На большом клиническом материале с позиций комплексного фармакоэпидемиологического анализа показано, что используемые в повседневной лечебной практике традиционные средства системной антимикробной фармакотерапии в отношении полирезистентных штаммов грамотрицательных патогенов являются малоэффективными.

Получены данные фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей с помощью унифицированных методик. Определены in vitro препараты, которые обладают максимально высокой фармакодинамической активностью. Достоверно доказано, что определение фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий, проведенное бактериологическими лабораториями лечебно-профилактических учреждений, сопровождалось получением сомнительных результатов.

В ходе исследования установлено, что использование большинства препаратов класса бета-лактамов ограничено за счет широкого распространения среди клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) класса А группы 2Ье, тем самым вскрыты молекулярные механизмы их резистентности.

Впервые доказано, что в качестве самостоятельного и оперативного диагностического метода ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов. Для повышения специфичности ПЦР оптимизирована первичная аминокислотная структура праймеров, использованных для детекции генов бета-лактамаз.

Новизной отличаются результаты, полученные при изучении клинической эффективности назначений системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций различной локализации с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Достоверно доказано, что разные режимы антибиотикотерапии внутрибольничных хирургических инфекций и инфекций мочевыводящих путей являлись наиболее эффективными и экономически целесообразными.

Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, проанализирована номенклатура целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в федеральные перечни, которые регламентируют использование препаратов в Российской Федерации. Полученные комплексные и достоверные данные на основе широкого клинического материала с учетом принципов доказательной медицины показали необходимость изменения и коррекции их номенклатуры.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования было установлено, что антимикробными средствами с максимально высокой фармакодинамической активностью в отношении ведущих антибиотикустойчивых грамотрицательных возбудителей современных внутрибольничных инфекций являются карбапенемы (имипенем и меропенем) и цефоперазон/сульбактам. На основании изученной фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств и установленной клинической эффективности примененных схем фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий разработаны практические рекомендации по их рациональной системной эмпирической антимикробной фармакотерапии. Показана необходимость раннего скрининга и мониторирования внутрибольничных инфекционных осложнений по микробиологическим и генетическим маркерам.

Настоящим исследованием доказано, что ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий в качестве самостоятельного диагностического метода может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов.

Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, проведен анализ брендового насыщения фармацевтического рынка Российской Федерации препаратами имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама. Показана острая необходимость создания доступной для медицинских работников и пациентов национальной централизованной базы данных по оригинальным и воспроизведенным лекарственным препаратам, в которой будет содержаться объективная информация о терапевтической эквивалентности дженериков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Системная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий не всегда соответствует принципу рациональности, тем самым снижаются качество и клиническая эффективность их лечения.

2. К. pneumoniae ss. pneumonia, Е. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii являются ведущими грамотрицательными возбудителями современных внутрибольничных инфекций в стационарах Российской

Федерации, клинические штаммы которых отличаются высоким уровнем ассоциированной и перекрестной лекарственной резистентности. При этом существует корреляция между частотой выделения указанных бактериальных видов и возрастом пациентов, их полом, а также характером происхождения клинического материала для микробиологического исследования.

3. Применение большинства лекарственных средств класса бета-лактамов в фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий сопряжено с высоким риском неудачи лечения вследствие широкого распространения среди госпитальных штаммов микробов продукции БЛРС.

4. Полимикробный характер современных внутрибольничных хирургических инфекций, в отличие от нозокомиальных мочевых инфекций, обуславливает назначение целевой эмпирической комбинированной антибиотикотерапии.

5. Алгоритм, базирующийся на принципе обратной связи, фармакоэкономического анализа и организационно-административного прогнозирования обеспечивает составление номенклатурного перечня антибиотиков-кандидатов в федеральные списки.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы исследования представлены и доложены на следующих конференциях, конгрессах и заседаниях: 5-ой Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Москва, 2004 г.); Заседании секции антибактериальной химиотерапии Московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2004 г.); VI Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2004 г.); VII Российской конференции «Современные th * проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2005 г.); 46 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Сан-Франциско, 2006 г.); VIII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2006 г.); 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Мюнхен, 2007 г.); IX Международном конгрессе MAKMAX/BSAC по антимикробной терапии (Москва, 2007 г.).

По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, из них 3 ■— в зарубежной печати, 20 — в рекомендованных ВАКом изданиях.

Реализация результатов исследования

По материалам научного исследования изданы:

1. Пособие для врачей «Микробиологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями, вызванными устойчивыми к бета-лактамам грамотрицательными аэробными и факультативно-анаэробными бактериями» (Москва, 2008 г.), утвержденное и рекомендованное решением Ученого Совета ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора (протокол № 3 от 19.06.2008 г.).

2. Учебное пособие для студентов «Генетический метод диагностики в микробиологии и его использование для детекции бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be у грамотрицательных бактерий с аэробным и факультативно-анаэробным типами дыхания» (Ярославль, 2009 г.), утвержденное и рекомендованное решением Центрального Координационного Методического Совета Ярославской государственной медицинской академии (протокол № 11 от 22.12.2008 г.).

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 268 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 56 отечественных и 183 зарубежных источников, и 8 приложений. Текст иллюстрирован 44 таблицами и 18 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Иванов, Дмитрий Валерьевич

выводы

1. Установлено, что антимикробные лекарственные препараты (из числа включенных в административные списки) для системного лечения внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий наиболее часто представлены цефалоспоринами и аминогликозидами III поколения — цефотаксимом, цефтриаксоном и, соответственно, амикацином, а также фторхинолонами (р<0,05). Их назначение осуществляется преимущественно эмпирически в составе схем комбинированной фармакотерапии из 2-6 системных антимикробных препаратов без предшествующего и доказательного фармакоэкономического обоснования.

2. В современной этиологической структуре внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий выявлена высокая- частота выделения патогенов с множественной лекарственной резистентностью. В зависимости от видовой принадлежности устойчивые штаммы составляют 86-100%, а показатели фармакодинамической активности (МПК90) некоторых изученных цефалоспоринов III поколения, аминогликозидов II-III поколений и ципрофлоксацина в отношении соответствующих культур достигают значений 256-512 мкг/мл (в 16-512 раз превышая МПК антибиотиков для чувствительных культур).

3. Преобладающими видами в современной этиологической структуре внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий являются К. pneumoniae ss. pneumonia, Е. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii. Частота выделения указанных микробов зависит от пола и возраста пациентов. Так, у мужчин в 1,7 и 1,2 раза чаще высевались соответственно Е. cloacae и

A. baumannii, а у женщин в 1,2 раза чаще — Е. coli; у мальчиков-в 1,4; 1,9 и 1,2 раза чаще высевались соответственно К. pneumoniae ss. pneumonia, Е. cloacae и P. aeruginosa, а у девочек в 1,2 и 2 раза чаще — соответственно Е. coli и A. baumannii (р<0,05). В то же время при госпитальных пневмониях и хирургических инфекциях в зависимости от характера происхождения клинического материала выделяются ассоциации с доминированием P. aeruginosa, К. pneumoniae ss. pneumonia и Е. coli (р<0,05).

4. Углубленное изучение молекулярных механизмов и маркеров распространения устойчивости к бета-лактамам у 4-х ведуших видов нозокомиальных возбудителей из числа энтеробактерий подтверждает, что имеет место массовая продукция, ферментов БЛРС. Так, среди штаммов« Е. coli преобладают ТЕМ + СТХ-М-1 и СТХ-М-1 генотипы антибиотикорезистентности, среди К. pneumoniae ss. pneumonia — ТЕМ + SHV + СТХ-М-1 и SHV + СТХ-М-1 генотипы, среди Е. cloacae — ТЕМ + SHV генотип и гиперпродукция бета-лактамаз молекулярного класса С, среди P. mirabilis — ТЕМ + СТХ-М-1 генотип (р<0,05). Полирезистентность 14% всех ' антибиотикустойчивых госпитальных штаммов P. aeruginosa обусловлена продукцией карбапенемаз группы VIM.

5. Проведенные исследования позволили уточнить, что устойчивость ведущих внутрибольничных патогенов семейства Enterobacteriaceae к бета-лактамным антибиотикам определяется субстратным профилем продуцируемых микробных бета-лактамаз в том числе и в случае, когда вырабатывается только один тип ферментов молекулярного класса А группы 2Ье (или Ыа^ьь или ¿/ûshv, или Ыас гх-м)- Доказано, что уровень антибиотикорезистентности изученных энтеробактерий к бета-лактамам не зависит от количества детектируемых бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2Ье (р<0,05).

6. Многолетние клинико-лабораторные исследования подтвердили, что имипенем, меропенем и цефоперазон/сульбактам обладают высокой фармакодинамической активностью в отношении К. pneumoniae ss. pneumonia, Е. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii с множественной лекарственной резистентностью к 3-15 антибиотикам.

7. Полученный опыт валидации микробиологических методов исследования позволил повысить на 10% точность результатов определения фармакодинамической активности антимикробных лекарственных препаратов в отношении коллекции из 900 клинических штаммов грамотрицательных бактерий (р<0,01).

8. Доказано, что наиболее эффективными и экономически обоснованными универсальными вариантами эмпирической антимикробной фармакотерапии современных хирургических инфекций госпитального происхождения является комбинированная антибиотикотерапия, направленная против смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры, а при внутрибольничных инфекциях мочевыводящих путей — деэскалационная монотерапия в отношении потенциального возбудителя (р<0,05).

9. Итоговые данные свидетельствуют о необходимости пересмотра номенклатуры антимикробных лекарственных средств, из числа включенных в федеральные списки. Так, целесообразно рассмотреть включение комбинации цефоперазона с сульбактамом. Кроме того, провести пострегистрационные исследования фармакодинамической активности ' и терапевтической эффективности пиперациллина/тазобактама и тикарциллина/клавуланата потенциальным компаниям-производителям на широком клиническом материале с учетом принципов доказательной медицины, чтобы оценить перспективы их более активного и обоснованного использования в лечебной практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение рациональной эмпирической антимикробной фармакотерапии внутрибольничных инфекций должно учитывать результаты мониторинга современной этиологической структуры инфекционной патологии и текущие локальные данные фармакодинамической активности антибиотиков в отношении потенциальных возбудителей в каждом отдельном стационаре лечебно-профилактического учреждения.

2. Системная эмпирическая антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций должна включать универсальное применение схем с максимально широким охватом потенциальных возбудителей и учетом их вероятной множественной резистентности к антибиотикам (деэскалационный режим терапии).

3. Ввести регулируемое ограничение применения традиционных цефалоспоринов III—IV поколений- в фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций из-за широко распространенной среди госпитальной грамотрицательной микрофлоры продукции БЛРС.

4. Для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов в качестве самостоятельного и оперативного диагностического метода использовать ПЦР-детекцию генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у грамотрицательных бактерий.

5. С учетом фармакоэкономических преимуществ вариантом стартовой эмпирической антимикробной фармакотерапии. современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий рекомендована монотерапия цефоперазоном/сульбактамом.

6. Карбапенемы (имипенем и меропенем) должны рассматриваться как средства резерва для фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий.

7. Для эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных хирургических инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий рекомендовать универсальные комбинированные схемы в отношении смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры.

8. Исключить препараты гентамицина из схем системной антибиотикотерапии современных внутрибольничных инфекций как малоэффективные и заменить их амикацином. При этом рекомендовать схемы комбинированной антимикробной фармакотерапии крайне тяжелого течения нозокомиальной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий: карбапенем + амикацин, фторхинолон II поколения + амикацин, ингибиторозащищенный цефалоспорин + амикацин или ингибиторозащищенный антипсевдомонадный пенициллин + амикацин.

9. При современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий целесообразно применять фторхинолоны Ш-1У поколений (левофлоксацин и моксифлоксацин) для эмпирической антимикробной фармакотерапии в случаях полимикробных инфекций (внутрибольничные хирургические инфекции, вентиляторассоциированные пневмонии).

10. С учетом многолетнего практического опыта, достаточного материально-технического обеспечения и соответствующих организационно-методических возможностей организовать на базе ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора целевую структуру по сбору и анализу данных об оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратах.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Иванов, Дмитрий Валерьевич, 2010 год

1. Антимикробная терапия тяжелых инфекций в стационаре / В:Б. Белобородое, Б.С. Брискин, H.H. Хачатрян и др. — М.: Центр по биотехнологии, медицине и фармации, 2003. — 130 с.

2. Бекетов A.C., Сидоренко C.B., Писарев В.В. и др. Сравнительная клинико-экономическая оценка бета-лактамных антибиотиков при лечении интраабдоминальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - № 48. - С. 34-41.

3. Белобородое В.Б. Проблема нозокомиальной инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии и роль карбапенемов // Клиническая фармакология и терапия. — 1998. № 2. - С. 13-16.

4. Белобородое В.Б. Мировой опыт применения имипенем/циластатина и меропенема в клинической практике // Инфекции и антимикробная терапия. 1999. -№ 2. - С. 46-50.

5. Венцель Р. Внутрибольничные инфекции: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1990. 656 с.

6. Венцель Р., Бревер Т., Бутцлер Ж-П. Руководство по инфекционному контролю в стационаре: Пер. с англ. Смоленск: МАКМАХ, 2003. — 272 с.

7. Григорьев В:Ю. Дженерики и бренды в химиотерапии // Антибиотики и химиотерапия. 2006. - № 8. - С. 38-47.

8. Ефименко H.A., Гучев И.А., Сидоренко C.B. Инфекции в хирургии.

9. Фармакотерапия и профилактика: Монография. Смоленск, 2004. — 296 с.

10. Карпов О.И. Клинико-фармакологическая характеристика амоксициллина/сульбактама // Фарматека. — 2005. -№ 19. —С. 10-18.

11. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных / A.A. Баранов, Ю.Н. Беленков, H.H. Володин и др. — М., 2008. — 1400 с.

12. Козлов Р. С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2000. — №2.—С. 16-30.

13. Концепция профилактики внутрибольничных инфекций. — М.: Минздрав РФ, 1999.

14. Концепция стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации до 2020 года «200 отечественных препаратов».http://www.pharma2020.ru

15. Марри П.Р., Шей И.Р. Клиническая микробиология. Краткое руководство: Пер. с англ. М.: Мир, 2006. — 425 с.

16. Митрохин В.Е. Критерии назначения и клиническая эффективность Сульперацефа®(Цефоперазона/сульбактама). http://www.abolmed.ru/464/473/420/421/news53.html

17. Овсянкин A.B., Муконин A.A. Клинико-бактериологическое обоснование использования цефоперазона/сульбактама в комплексном лечении больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких // Антибиотики и химиотерапия. 2004. - № 49. — С. 25-29.

18. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным235препаратам (Методические указания МУК 4.2. 1890-04) // Клиническая-микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004. - № 4. - С. 306-359.

19. Падейская E.H., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995. — 208 с.

20. Панюшин Р. Инновации: оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противоположностей? // Фармацевтический вестник. -2003. -№ 16. С. 13-17.

21. Пояснительная записка к проекту распоряжения Правительства Российской Федерации об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. http://www.kommersant.ru/doc.aspx? DocsID=1284945

22. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 29.03.2007 г. № 376-р- «Об1 утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств». http://base. consultant, ru/cons/cgi/online. cgi? req=doc; base =LA W;n=64 704

23. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30:12.2009 г. № 2135-р «Перечнь жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».

24. Рациональная антимикробная фармакотерапия: Руководство для практикующих врачей / В.П. Яковлев, C.B. Яковлев, И. А. Александрова и др. — М.: Литтерра, 2003. — 1008 с.

25. Рачина С.А., Фокин A.A., Ишмухаметов A.A. и др. Анализ динамики поквартального потребления антибактериальных препаратов длясистемного применения в амбулаторном и госпитальном секторах в РФ в 2004 году // Ремедиум. 2006. - № 11. - С. 24-29.

26. Решедько Г.К. Механизмы резистентности к аминогликозидам у нозокомиальных грамотрицательных бактерий в России: результаты многоцентрового исследования // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2001. № 2. - С. 111-125.

27. Решедько Г.К., Рябкова E.JL, Фаращук А.Н. и др. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. - № 3. - С. 1-17.

28. Ромашов О.М., Яковлев С.В., Сидоренко С.В., Березин А.Г. Эффективность цефепима при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных энтеро бактериями-продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. — №5.-С. 5-11.

29. Российский госпитальный рынок в зеркале цифр. Центр маркетинговых исследований «Фармэксперт». http://www.pharmexpert. ru/ar ticles/? id=209&type =a

30. Руднов B.A. Современное клиническое значение синегнойной инфекции и возможности ее терапии у пациентов отделений реанимации // Инфекция и антимикробная терапия. 2002. — №6. —С. 170-177.

31. Руднов В.А. Инфекции в, интенсивной терапии: какие антибактериальные препараты необходимы для формуляра // Consilium Medicum. 2004. -№ 1. - С. 27-32.

32. Рынок госпитальных закупок лекарственных средств. Реалии и перспективы развития. Центр маркетинговых исследований «Фармэксперт». http://www.pharmexpert.ru/articles/?id=168&type-а

33. Серова Г.В. Российские больницы получают все больше дорогих238лекарств // Фармацевтический вестник. — 2007. — № 31. — С. 16-17.

34. Сидоренко C.B. Микробиологические аспекты хирургических инфекций // Инфекции в хирургии. 2003. - № 1. - С. 22-29.

35. Сидоренко C.B., Резван С.П., Грудинина С.А. и др. Динамика антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций в отделении реанимации // Consilium-medicum. 2001. - Экстравыпуск. - С. 6-10.

36. Сидоренко C.B., Резван С.П., Еремина JI.B. и др. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей // Антибиотики и химиотерапия. -2005.-№ 2-3.-С. 33-41.

37. Сидоренко C.B., Яковлев C.B. Инфекции в интенсивной терапии. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Бионика, 2003. — 208 с.

38. Страчунская Е.Я. Фармакоэкономика хронического патологического процесса // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2007. — № 2. — С. 176-186.

39. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.

40. Тельнова Е.А., Усенко Д.Н., Титова Л.В. и др. Программа ДЛО показывает свою жизнеспособность // Фармацевтический вестник. — 2005.-№38.-С. 10-11.

41. Федеральный Закон от 17.07.1999 г. № 178-ФЗ «О государственной социальной помощи» в ред. Федерального Закона от 22.08.2004 г. http://www.mosgorzdrav.ru/mgz/komzdravsite.nsf/vaWebPages/page00015190

42. Хрустицкая Л.Б. Оригинальные лекарственные средства и дженерики — реалии современного фармацевтического рынка // Медицинские новости. 2007. - № 12. - С. 3ф-38.

43. Шевола Д., Дмитриева Н.В. Антибиотикопрофилактика в медицинской практике. М.: Принт-Партнер, 2004. — 128 с.

44. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия пиелонефрита // Consilium medicum. — 2000. — № 4. С. 156-159.

45. Akyurek N., Bedirli К., Kucuk Y. Randomised comparison of cefoperazone/sulbactam and imipenem/cilastatin in treatment of intraabdominal infections // Brit J Surg. 1997. - Vol. 84. - P. 880.

46. Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H. et al. Epidemiology ofsepsis and infection in ICU patients from an international multicentre240cohort study // Intens Care Med. -2002. Vol. 28(4). - P. 525-526.

47. Ambler R.P. The structure of beta-lactamases // Philos Trans R Soc Lond. 1980. - Vol. 289. -P. 321-331.

48. A preliminary report of the Steering Group of the Second National Prevalence Survey. National prevalence survey of hospital-acquired infections: definitions // J Hosp Infect. 1993. - Vol. 24. - P. 69-76.

49. Araque M., Rivera I. Simultaneous presence of blaTEM and blaSHV genes on a large conjugative plasmid carried by extended-spectrum^ beta-lactamase-producting Klebsiella pneumoniae II Am J Med Sci. -2004. — Vol. 327. — P. 118-122.

50. Archibald L., Phillips L., Monnet D. et al. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care-unit // Clin Infect Dis. 1997. - Vol. 24. -P. 211-215.

51. A report from the NNIS System: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004 II AJIC. 2004. - Vol. 32. - P. 470-485.

52. Available from: http://www.ahrq.gov/qual/aderia/aderia.htm

53. Available from: http://www.cuttingedgeinfo.com/pharmagenerics/

54. Available from: http://www.medmoscva.ru/news/Out.aspx?Item=34148

55. Available from: http://www.minfin.ru/budjet/budjet99.htm

56. Bailey J.A., Virgo K.S., Di Piro J.T. et al. Aminoglicosides for intraabdominal infection: equal to the challenge? // Surg Infect. 2002. - Vol.3(4).-P. 315-325.

57. Bamberger D.M., Dahl S.L. Impact of voluntary vs. enforced compliance of third-generation cephalosporin use in a teaching hospital //Arch Intern* Med. 1992. - Vol. 152. - P. 554-557.

58. Bennett P.M. Integrons and gene cassettes: a genetic construction kit for bacteria // J Antimicrob Chemother. 1999. - Vol. 43. - P. 1-4.

59. Bergamini T.M., Polk H.C. Jr. The importance of tissue antibiotic activity in the prevention of operative wound infection // J Antimicrob Chemother. 1989.-Vol. 23. - P. 301-313.

60. Berezin E.N., Almeida F.J., Santos A.G. et al. Asessment of Cefepime monotherapy vs. combined therapy with Ceftriaxone and Aminoglicosyde in oncologic children and adolescents with febrile neutropenia // 13th ECCMID Congress. 2003. - Abstr. P8364.

61. Bergogne-Berezin E., Deere D., Joly-Guillou M-L. Opportunistic nosocomial multiply resistant bacterial infections their treatment and prevention // J Antimicrob Chemother. - 1993. - Vol. 32(Suppl. A). - P. 39-47.

62. Bergogne-Berezin E., Towner K.J. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: microbiological, clinical and epidemiological features // Clin Microbiol Rev. 1996. - Vol. 9. - P. 148-165.

63. Blondeau J.M. Expanded activity and utility of the new fluorquinolones: a review // Clin Ther. 1999. - Vol. 21. - P. 3-40.

64. Bochud P.Y., Glauser M.P., Calandra T. Antibiotics in sepsis // Intens Care Med. 2001. - Vol. 27(Suppl. 1). - P. 33-48.

65. Bodey G.B. Beta-Lactam resistance today and tomorrow. In: Inoue M.-Issues and'answers in beta-lactam resistance // Worthing, West Sussex, 2000. — P. 4-11.

66. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. Deflnicions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis: ACCP/SCCM consensus conference committee // Chest. 1992. - Vol.101.-P. 1644-1655.

67. Brisse S., Milatovic D., Fluit A.C. et al. Epidemiology of Quinolon resistance of Klebsiella pneumoniae and Klebsiella oxitoca in Europe // Eur J Glin Microbial Infect Dis. 2000. - Vol. 19. - P. 64-68.

68. Burke J.F. The effective period of preventive antibiotic action in experimental incisions and dermal lesions // Surgery. 1961. - Vol. 50. -P. 161-168.

69. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure //Antimicrob Agents Chemother. 1995. - Vol. 39. - P. 1211-1233.

70. Campbell G., Niederman M. Hospital acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy and preventive strategies. A consensus statement // Am J Respir Crit Care Med.1996. Vol. 153. —P. 1711-1725.

71. Carmeli Y., Troillet N., Karchmer A.W., Samore M.H. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in P. aeruginosa, II Arch Intern Med. 1999. -Vol. 159. -P. 1127-1132.

72. Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS) System Report: data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003 //Am J Infect Control. 2003. -Vol. 31.-P. 481-498.

73. Centers for Disease Control and Prevention. Nosocomial infection surveillance, 1984 // MMWR. 1986. - Vol. 35(Suppl. 1SS). - P. 17-29.

74. Chang D.C., Wilson S.E. Meta-analysis of the clinical outcome of carbapenem monotherapy in the adjunctive treatment of intraabdominal infections //Am J Surg. 1997. - Vol. 174. - P. 284-290.

75. Chaudier-Delage V., Portiere J., Tulon F. et al. Survey Data: Experience with 271 French Hospitals (South-Eastern) II 8th ECCMID Congress.1997. — Abstr. P0867.

76. Clark R.B. Imipenem resistance among' Acinetobacter baumannir. association with reduced expression of a 33-36 kDa outer membrane protein II J Antimicrob Chemother. 1996. - Vol. 3 8. - P. 245-251.

77. Classen D.C., Evans R.S., Pestotnik S.L. et al. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical wound infection //N Engl J Med. 1992. - Vol 326. - P. 281-286.

78. Coleman K., Athalye M., Clancey A. et al. Bacterial resistance mechanisms as therapeutic targets // J Antimicrob Chemother. — 1994. Vol. 33. — P. 1091-1116.

79. Cookson B.D. Epidemiology and control of nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus II Cur Opin Infect Dis. 1991. - Vol. 4. - P. 530-535.

80. Craven D.E., Palladino R., McQuillen D.P. Healthcare-associated pneumonia in adults: management principles to improve outcomes // Infect Dis Clin North Am. 2004. - Vol. 18. - P. 939-962.

81. Dellinger R.P., Carlet J.M., Masur H. et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock // Crit Care Med. 2004. - Vol. 32. - P. 858-873.

82. Devaud M., Kayser F.H., Bachi B. Transposon-mediated multiple antibiotic resistance in Acinetobacter strains // Antimicrob Agents Chemother. 1982. -Vol. 22.-P. 323-329.

83. Domínguez E.A., Smith T.L., Reed E. et al. A pilot study of antibiotic cycling in a hematology-oncology unit // Infect Contr Hosp Epidemiol. -2000. Vol. 21(Suppl. 1). - P. 4-8.

84. Drlica K., Zhao X. DNA gyrase, topoisomerase IV and the 4-quinolones // Microbiol Mol Biol Rev. 1997. - Vol. 61. - P. 377-392.

85. Edwards J.R. Meropenem: a microbiological overview // J Antimicrob Chemother. 1995. - Vol. 36(Suppl. A). - P. 1-17.

86. Emery C.L., Weymouth L.A. Detection and clinical significance of extended-spectrum beta-lactamases in a tertiary-care medical center // J

87. Clin Microbiol. 1997. - Vol. 35. - P. 2061-2067.

88. Emori T.G., Culver. D:H., Horan T.C. et al. National nosocomial infections surveillance system (NNIS): Description of surveillance methods //Am. J Infect Control.-1991.-Vol. 19. P. 19-35.

89. EPINE Working Group. Prevalence of hospital-acquired infections in Spain//JHosp Infect. 1992.-Vol. 20.-P. 1-13.

90. Fagon J.Y., Chastre J., Domart Y. et al. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation // Amer Rev Respir Dis. — 1989. Vol. 139. - P. 877-884.

91. Fagon J.Y., Chastre J., Wolff M. et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial // Ann Intern Med. — 2000. Vol. 132. — P. 621-630.

92. Fartoukh M., Maitre B., Honore S. et al. Diagnosing Pneumonia during Mechanical Ventilation. The Clinical Pulmonary Infection Score Revisited // Am J Respir Crit Care Med. 2003. - Vol. 168. - P. 173179.

93. Friedland I., Isaacs R., Moll J. et al. Health-care associated pneumonia acquired outside the ICU: results of a randomized, double-blind study comparing Ertapenem and Cefepime // 13th ECCMID Congress. 2003. -Abstr. P788.

94. Galvez-Vargas R., Bueno-Cavanillas A., Garcia-MartinJVI. Epidemiology, Therapy and Costs of Nosocomial-Infection //Pharmacoeconomics. — 1995. — Vol. 7(2). — P.128-140.

95. Garnacho-Montero J., Garcia-Garmendia J.L., Barrero-Almodovar A. et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis // Crit Care Med. 2003. -Vol. 31. - P. 2742-2751.

96. Garner J.S., Hierzholzer W.J. Jr. Controversies in isolation policies and practices. In: Wenzel R.P. Prevention and Control of Nosocomial Infections // 2nd ed. BC Decker Inc Hamilton, London, 1993. P. 70-81.

97. Garner J.S., Jarvis W.R., Emori T.G. et al. CDC definitions for nosocomial infections, 1988 // Am J Infect Control. 1988. - Vol. 16(3). - P. 128140.

98. Gastmeier P., Sohr D., Schumacher M. et al. To What Extent can Antibiotic use be Reduced by Preventing Nosocomial Infections? // 8th ECCMID Congress. 1997. -Abstr. P0465.

99. Gehrlein M., Leying H., Cullmann W. et al. Imipenem resistance in Acinetobacter baumannii is due to altered penicillin-binding proteins // Chemotherapy. 1991. - Vol. 37. - P.' 405-412.

100. Geiss H.K., Schmalreck A. Comparative activity of 3 beta-lactamase-ihhibitors in combination with amp and pip against gram-negative bacteria // Clin Microbiol Infect. 2000. - Vol. 6(Suppl. 1). - P. 78.

101. Gently L.O. Future developments, in nosocomial infections; the perspective in the United States // J Hosp Infect. 1990. - Vol. 15(Suppl; A). - P. 3-12.

102. Goldmann D.A., Weinstein R.A., Wenzel R.P. et al. Strategies to prevent and control the emergence and spread of antimicrobial-resistant microorganisms in hospitals: a challenge to hospital leadership // JAMA. 1996. - Vol. 275. — P. 234-240.

103. Graffunder E.M., Preston K.E., Evans A.M., Venezia R.A. Risk factorsassociated with extended-spectrum beta-lactamase-producting organisms at a tertiary care hospital // J Antimicrob Chemother. — 2005. VoL56. - P. 139-145.

104. Gutmann L., Heritier C., Nordmann P. et al. Emergence in Klebsiella pneumoniae of a chromosome-encoded SHV beta-lactamase that compromises the efficacy of imipenem // Antimicrob Agents Chemother. 2003. - Vol. 47. - P. 755-758.

105. Haley R.W. Nosocomial infection in surgical patients: developing valid measures of intrinsic patient risk // Am J Med. 1991. - Vol. 91(Suppl. 3B). - P. 145-151.

106. Hall B., Salipante S., Barlow M. The metallo-b-lactamases fall into two distinctphylogenetic groups // J Mol Evol. 2003. - Vol. 3. - P. 249-254:

107. Hartemann-Heurtier A., Robert J., Jacqueminet S. et al. Diabetic foot ulcer and multidrug-resistant organisms: risk factors and impact // Diabet Med. 2004. - Vol. 21. - P. 710-715.

108. Hierholzer W.J., Zernos M.J. Nosocomial bacterial infections. In: Evans A.S., Brachman P.S., eds. Bacterial infections of humans: epidemiology and control // 2nd ed. Plenum Medical Book Company, New York, 1991. P. 467-497.

109. Iregui M., Ward S., Sherman G. et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia // Chest. 2002. - Vol. 122. - P. 262-268.

110. Jarvis W.R. Selected aspects of the socioeconomic impact of nosocomial infections: morbidity, mortality, cost and prevention // Infect Control'Hosp Epidemiol. 1996. - Vol. 17. - P. 552-557.

111. Jarvis W.R., Edwards J.R., Culver D.H. et al. Nosocomial infection rates in adult and pediatric intensive care units in the United States // Am J Med. 1991.-Vol. 91(Suppl. 3B). - P. 185-191.

112. Jones M.E., Draghi D.C., Thornsberry C. et al. Emerging resistance among bacterial pathogens in the intensive care unit — a European and

113. North American Surveillance Study. (2000-2002) // Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2004. - Vol. 3. - P. 1476-1493.

114. Jones R., Biedenbach D., Sader H. et al. Emerging epidemic of metallorbeta-lactamase-mediated resistances // Diagn Microbiol Infect Dis. 2005. — Vol. 51.-P. 77-84.

115. Jones R.N., Pfaller M.A. Antimicrobial activity against strains of Escherichia coli and Klebsiella spp. with resistance phenotypes consistent with an extended-spectrum beta-lactamase in Europe // Clin Microbiol Infect. -2003. Vol. 9 - P. 708-712.

116. Kerver A.J.H., Rommes J.H., Mevissen-Verhage E.A.E. et al. Colonization andinfection in surgical intensive care patients: a prospective study // Intensive Care Med. 1987. - Vol. 13. - P. 347-351.

117. Kerver A.J.H., Rommes J.H., Mevissen-Verhage E.A.E. et al. Prevention of colonization and infection in critically ill patients: a prospective randomized study // Critical Care Med. 1988. - Vol. 16. - P. 1087-1093.

118. Kirby W.M.M. Extraction of a highly potent penicillin inactivator from penicillin-resistant Staphylococci // Science. 1944. - Vol. 99. - P. 452-453.

119. Kirby W.M.M., Abern J.J. // Antibiot Chemother. 1953. - Vol. 3. - P. 3 81.

120. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE II: a severity of disease classification system // Crit Care Med. 1985. - Vol. 13. -P. 818-829.

121. Knorrk F., Wallner A. // Dtsch Med Wschr. 1957. - Vol. 82. - P. 1473, 1510.

122. Kollef M.H. Prevention of hospital-associated pneumonia and ventilator-associated pneumonia // Crit Care Med. 2004. - Vol. 32. — P. 1396-1405.

123. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J. // Chest. 1999. - Vol. 115. - P. 462-474.

124. Kollef M.H., Vlasnik J., Sharpless L. et al. Scheduled change of antibiotic classes: A strategy to decrease the incidence of ventilator-associated pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. — 1997. Vol. 156. -P. 1040-1048.

125. Kollef M.H., Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilatorassociated pneumonia // Chest. 1998. - Vol. 113. - P. 412-420.

126. Kunin C.M. Detection, prevention and management of urinary tract infections // 4th ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1994. 273 p.

127. Larson E. A casual link between handwashing and risk of infection? Examination of evidence // Infect Control Hosp Epidemiol. 1988. - Vol. 9. - P. 28-36.

128. Lautenbach E. Extended-spectrum beta-lactamase-producing E. coli and K. pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes//Clin Infect Dis. -2001. Vol. 32. - P. 1162-1171.

129. Leclerc R., Derlot E., Weber M. et al. Transferable vancomycin and teicoplanin resistance in Enterococcus faecium II Antimicrob Agents Chemother. 1989. - Vol. 33. -P. 10-15.

130. Leibovici L., Drucker M., Konigsberger H. et al. Septic shock in bacteremic patients: risk factors, features and prognosis // Scand J Infect Dis. 1997. -Vol. 29.-P. 71-75.

131. Levi M.M., Fink M.P., Marshal J.C. et al. 2001 SCCM/ACCP/ATS/SIS international Sepsis Definitions Conference // Crit Care Med. 2003. - Vol. 31(4).-P. 1250-1256.

132. Levin A.S., Levy C.E., Manrique A.E., Medeiros E.A. Severe nosocomial infections with, imipenem-resistant Acinetobacter baumannii treated with ampicillin/sulbactam // Int J Antimicrob Agents.-2003.-Vol. 21.-P. 58-62.

133. Li J., Zhu Y., Hu W. et al. A randomized clinical study of sulperason vs. tienam in,the treatment of LRTIs // Chin J Intern Med. 1996. - Vol. 35. - P. 819-823.

134. Li T.Z., Luo L., Xu Y.B. et al. Clinical significance of the predominant bacterial strains on burn wound during early postburn stage // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2003. - Vol. 19(2). - P. 71-74.

135. Livermore D.M. Beta-Lactamases in laboratory and clinical resistance // Clin

136. Microb Reviews. 1995. - Vol. 8.,-R 557-584.

137. Livermore* D.M. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare? // Clin Infect. Dis. — 2002. Vol. 34. - P. 634-640.

138. Livermore D.M., Paterson D.L. Pocket guide to Extended-Spectrum Beta-Lactamases in Resistsance // Current Med Group., London, 2006. P. 1014.

139. Luna C.M., Vujacich P., Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia // Chest. 1997. -Vol. 111. -P. 676-685.

140. MacKenzie F.Mi, Gould I.M. Extended spectrum beta-lactamases // J Infect. 1998. - Vol. 36. - P. 255-258.

141. Maillet J.M., Somme D., Novara A. et al. Nosocomial Infections in Patients older than 75 Years Admitted in a Multidisciplinary Intensive Care Unit // 37th ICAAC Conference. 1997. - Abstr. E-24.

142. Maki D.G. Nosocomial bacteremia: an epidemiological overview // Am J Med. 1981. - Vol. 70. - P. 719-732.

143. Maki D.G., Mermel L.A. Infections due to infusion therapy. In: BennettiL

144. J., Brachman P., eds. Nosocomial infections // 4 ed. Plenum Medical Book Company, New York, 1998. P. 689-739.

145. Mammeri H., Van De L.M., Poirel L. et al. Emergence of plasmid-mediated quinolone resistance in Escherichia coli in Europe // Antimicrob Agents Chemother. -2005. Vol. 49. - P. 71-76.

146. Mangram A.J., Horan T.C., Pearson M.L. et al. Guideline for the prevention of surgical site infection, 1999. The Hospital Infection

147. Control Practices Advisory Committee // Infect Control Hosp Epidemiol. 1999. - Vol. 172. - P. 68-74.

148. Marmur J. A procedure for the isolation of deoxyribonucleic acid from microorganisms // J Mol Biol. 1961. - Vol. 3. - P. 208-218.

149. Martone W.J., Jarvis W.R., Culver D.H. et al. Incidence and nature of endemic and epidemic nosocomial infections. In: Bennet J.V. and Brachman P.S. Hospital Infections // Plenum Medical Book Company, New York, 1992.-P. 577-596.

150. Massova I., Mobashery S. Kinship and diversification, of bacterial penicillin-binding proteins and beta-lactmases // Antimicrob Agents Chemother. 1998. - Vol. 42. - P. 1-12.

151. Medeiros A.A. Evolution and dissemination of beta-lactamases accelerated by generations of beta-lactam antibiotics // CID. — 1997. — Vol. 24(Suppl.). P. 19-45.

152. Mennel L.A. Prevention of intravascular catheter-related infections // Ann Intern Med. -2000. Vol. 132. - P. 391-402.

153. Millership S.E., Patel N., Chattopadhyay B. The colonization of patients in an intensive treatment unit with gram-negative flora: the significance of oral route // J Hosp Infect. 1986. - Vol. 7. - P. 226-235.

154. Montravers P., Gauzit R., Lepape A. et al. Microbiologic features of nonpostoperative nosocomial intra-abdominal infections // Clin Microbiol Infect.-2003.-Vol. 9(6).-P. 1411.

155. Nakahara K., Naitoh H., Murakami T. et al. Clinical investigations of sulbactam/cefoperazone in infections in the obstetrics and gynecological field // Ob Gyn Chu-Shi J. 1996. - Vol. 37. - P. 130-137.

156. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A5, 5th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne. 2000.

157. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests. Approved standard M2-A7, 7th ed. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne. 2000.

158. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial testing: 14th informational supplement. NCCLS document M100-S14. 2004. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne. 2004.

159. Navon-Venezia S., Ben-Ami R., Carmeli Y. Update on Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii infections in the healthcare settings // Curr Opin Infect Dis. 2005. - Vol. 18. - P. 306-31-3.

160. Nijssen S., Florijn A., Bonten M.J. Beta-lactam, susceptibilities and prevalence of ESBL-produsing isolates among more than 5000 European Enterobacteriaceae isolates // Int J Antimicrob Agents. -2004. Vol. 24.-P. 585-591.

161. O'Brien T.F., Ross D.G., Guzman M.A. et al. Dissemination of an antibiotic resistance plasmid in hospital patient flora // Antimicrob Agents Chemother. 1980. - Vol. 17. - P. 537-543.

162. Paterson D.L. In vitro susceptibility and clinical outcome of bacteriemia due to extended-spectrum beta-lactamase producing Klebsiella pneumoniae II Clin Infect Dis. 1998. — Vol. 27. - P. 956960.

163. Paterson D.L. Recommendations for treatment of severe infections caused by Enterobacteriaceae produsing extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) // Clin Microbiol Infect. 2000. - Vol. 6. - P. 460-463.

164. Patersoni Dl:L. Outcome of cepgalosporin treatment for serious infections due to extended-spectrum beta-lactamase producing Klebsiella pneumoniae II J Clin Microbiol. 2001. - Vol. 39. - P. 22062212.

165. Pfaller M.A. Microbiology: the role of the clinical laboratory in hospital epidemiology and infection control. In: Wenzel R.P. Prevention and Control of Nosocomial Infections // 2nd ed. BC Decker Inc Hamilton, London, 1993.-P. 385-405.

166. Podschun R., Ullmann U. Klebsiella spp. as nosocomial patogenes: epidemiolody, taxonomy, typing, methods and pathogenicity factors // Clin Microbiol Rev. 1998. - Vol. 11(4). - P. 589-603.

167. Preston G.A., Larson E.L., Stamm W.E. Effect of private isolation rooms on patient care practices: colonization and infection in an intensive care unit // Am J Med. -1981. Vol. 70. - P. 641-645.

168. Procop G.W., Tuohy M.J., Wilson D.A. et al. Cross-class resistance to non-beta-lactam antimicrobials in extended-spectrum beta-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae // Am J Clin Pathol. 2003. - Vol. 120.-P. 265-267.

169. Rello J., Diaz E. Optimal use of antibiotics for intubation-associated pneumonia // Intens Care Med. 2001 - Vol. 27. - P. 337-339.

170. Riddock L.J. Mechanisms of resistance to fluoroquinolones: sttate-of-the-art 1992-1994 // Drugs. 1995. - Vol; 49(Suppl. 2). - P. 29-35.

171. Sabath L.D. Current concepts: drag resistance of bacteria // N. Engl J Med. 1969. - Vol. 280. - P. 91-94:

172. SCRIP // 1997. Vol. 2269. - P. 5.

173. Shah P.M., Asanger R., Kahan F.M. Incidence of multiresistance in Gramnegative aerobes from Intensive Care Units of 10 German. Hospitals // Scand J Infect Dis. 1991. - Vol. 5(Suppl. 78). - P. 22-34.

174. Shiappa D.A. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infections: a case-control and molecular epidemiologic investigations // J Infect Dis. 1996. - Vol. 174. - P. 529-536.

175. Shorr A.F., Sherner J.H., Jackson W.L., Kollef M.H. Invasive approaches to diagnosis of ventilator-associated pneumonia: A meta-analysis // Crit Care Med. 2005. - Vol. 33. - P. 46-53.

176. Sidorenko S.V., Rezvan S.P., Tikchonova A.S. In vitro activity of ampicillin, cefoperazone, their combinations with sulbactam and other antimicrobials: survey of Russian isolates // Int J Antimicrob Agents. — 1996. -Vol. 7.-P. 109-117.

177. Snydman D.R. Clinical implications of multi-drug resistance in the Intensive Care Unit // Scand J Infect Dis. 1991. - Vol. 5(Suppl. 78). - P. 54-63.

178. Solomkin J.S. Antibiotic resistance in postoperative infections // Crit Care Med. 2001. - Vol. 29. - P. 97-99.

179. Spencer R.C., Wheat P.F., Magee J.E., Brown E.H. A three year survey of clinical isolates in the United Kingdom and their antimicrobial susceptibility //J Antimicrob Chemother. 1990. - Vol. 26. - P: 435-446.

180. Stamm W.E. Infections related to medical devices // Ann Intern Med. 1978. -Vol. 89.-P. 764-769.

181. Sumiyama Y. Strategy to reduce antibiotic resistance in nosocomial infection. Possibility and practice of cycling therapy // Jpn J Antibiot. —2002. Vol. 55(4): - P. 361-369.

182. The European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC) Available from: http://www.ua.ac.be/esac/

183. Thomson K.S., Moland E.S. Cefepime, piperacillin-tazobactam and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae // Antimicrob Agents Chemother. 2001. - Vol. 45. - P. 3548-3554.

184. Toleman M., Biedenbach D., Bennett D. et al. Italian metallo-beta-lactamases: a national problem? Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Programme // J Antimicrob Chemother. -2005. Vol. 55. - P. 61-70.

185. Troillet N., Samore M.H., Carmeli Y. Imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa: risk factors and antibiotic susceptibility patterns // Clin Infect Dis. 1997. - Vol. 25. -P. 1094-1098.

186. Turner P.J., Greenhalgh J.M.; MYSTIC Study Group (Europe). The activity of meropenem and comparators against Acinetobacter strains isolated from European hospitals, 1997-2000 // Clin Microbiol Infect. 2003. - Vol. 9. - P. 563-567.

187. Unal S., Garcia-Rodrigues J.A. Activity of meropenem and comparators against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. isolated in the

188. MYSTIC Program, 2002-2004 // Diagn Microbiol Infect Dis. 2005. Vol. 53. -P. 256-271.

189. Verbist L. Incidence of multiresistance in gram-negative bacterial isolates from Intensive Care Units in Belgium: a surveillance study // Scand J Infect Dis. 1991. - Vol. 5(Suppl. 78). - P. 45-53.

190. Vila J., Ruiz J., Goni P. et al. Mutation in the gyrA gene of quinolone-resistant clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa II Antimicrob Agents Chemother. 1995. - Vol. 39(5).-P. 1201-1203.

191. Vovis G.F. PathoGenome: A Database for Identifying Gene Targets in Pathogens // 37th ICAAC Conference. 1997. - Abstr. S-43.

192. Wagenletner F.M., Naber K.G. Hospital-Acquired Urinary Tract Infections // J Hosp Infect. -2000. Vol. 46. -P. 171-181.

193. Walsh T.R., Toleman M.A., Poirel L., Nordmann P. Metallo-beta-lactamases: the quiet before the storm? // Clin Microbiol Rev. 2005. -Vol. 18.-P. 306-325.

194. Wang F., Demei Z., Shi W. et al. The susceptibility of non-fermentative gram-negative bacilli to cefoperazone and sulbactam compared with other antibacterial agents // Int Antimicrob Agents. 2003. - Vol. 22. - P. 444448.

195. Wang M., Sahm D.F., Jacoby G.A, Hooper D.C. Emerging plasmid-mediated quinolone resistance associated with the qnr gene in K. pneumoniae clinical isolated in the United States // Antimicrob Agents Chemother. 2004. - Vol. 48. - P. 1295-1299.

196. Waren J.W. Urinary tract infections. In: Wenzel R.P., eds. Prevention and control of nosocomial infections // 3rd ed'. Williams and Wilkins, Baltimore, 1997. P. 821-840.

197. Watanabe M., Iyobe S., Inoue M., Mitsuhashi S. Transferable imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa // Antimicrob Agents Chemother. — 1991.-Vol. 35.-P. 147-151.

198. Webb E.C., editor. Enzyme nomenclature // Academic Press Inc. Ltd., London, 1984. P. 366-374.

199. Weinstein R. Nosocomial infection update // Emerg Infect Dis. 1998. -Vol. 4.-P. 416-420.

200. Weldhagen G.R, Poirel L., Nordmann P. Ambler class A extended-spectrum beta-lactamases in Pseudomonas aeruginosa: novel developments and clinical« impact // Antimicrob Agents Chemother. 2003. - Vol. 47. - P. 2385-2392.

201. Wenzel R.P., Edmond M.B. The Impact of Hospital-acquired Bloodstream Infections // Emerg Infect Dis. — 2001. Vol. 7. - P. 174

202. WHO Model List of Essential Medicines.http://www.who.int/medicines/publications

203. Williams J.D. Importance of beta-lactamases and clinical implications of their inhibitors // Drugs. 1998. - Vol. 35. - P. 3-11.

204. Wise R. Beta-Lactams: cephalosporins. In: O'Grady F., Lambert P.H., Finch R.G., Greenwood D., eds. Antibiotics and Chemotherapy // 7th ed. Churchill Livingstone, New York, 1997. P. 241-259.

205. Wood G.C., Hanes S.D., Croce M.A. et al. Comparison of ampicillin-sulbactam and imipenem-cilastatin for the treatment of Acinetobacter ventilator-associated pneumonia // Clin Infect Dis. 2002. - Vol. 34. -P. 1425-1430.