Стратегия лечения нозокомиальных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, в онкологической клинике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Григорьевская, Злата Валерьевна

• Григорьевская, Злата Валерьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Григорьевская, Злата Валерьевна

Оглавление

стр

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Формирование и распространение резистентных микроорганизмов в клиниках - всемирная

проблема

1.2. Актуальность проблемы инфекционных осложнений для стационара онкологического

22

профиля

1.3. «Проблемные» госпитальные

микроорганизмы

1.4. Эпидемиология резистентности в

42

стационаре

1.5. Инфекции, вызванные резистентными грамотрицательными микроорганизмами: терапевтические

45

подходы

1.6. Эффективность антибактериальной терапии, основанная на ФК/ФД параметрах

1.7. Профилактика Фебрильной нейтропении (ФН) у онкогематологических больных

1.8. Роль врача клинического фармаколога в лечении

инфекций

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Анализ патологических материалов клиники, выделяемости микроорганизмов и структуры НИ

2.2. Оценка чувствительности микроорганизмов согласно стандартам EUCAST

2.3. Определение закономерностей нарастания и снижения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости

от количества применяемых в клинике антибактериальных препаратов

2.4. Значение таксономической структуры микроорганизмов при планировании профилактической и лечебной тактики

67

ведения пациентов в клинике

2.5. Стратегические направления лечения инфекций, вызванных

71

XDR штаммами микроорганизмов

2.6. Фармакокинетическая/Фармакодинамическая (ФК/ФД) оценка эффективности разработанных режимов антибактериальной терапии

2.7. Оценка эффекта, проводимой терапии

2.8. Эпидемиология MDR комплекса Acinetobcicter baumannii

2.9 Эпидемиология MDR штаммов Klebsiella pneumoniae

2.10. Статистическая обработка материалов

Глава 3. Таксономическая структура возбудителей

нозокомиальных инфекций (НИ) у онкологических

больных

3.1. Сравнительный анализ частоты выделения микроорганизмов

из различных патологических материалов у онкологических

больных в период с 2008 по 2012 годы

3.2 Грамположительные микроорганизмы

3.3. Грамотрицательные микроорганизмы

Глава 4. Определение закономерностей изменения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости от количества применяемых в клинике

122

антибактериальных препаратов

4.1. Оценка DDD и количества DDD (DDDs)

антибактериальных препаратов, использованных

в клинике в 2008 - 2012 годах

4.2.

4.3.

Глава 5.

5.1.

5.2.

5.3.

Глава 6.

Сопоставление количества ОЭЭ (ООБз) антибиотиков, применяемых в клинике в 2008 - 2012, с частотой выделения грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов,

128

динамикой изменения резистентности

Расчет прогнозируемого уровня резистентности А. ЬаитаппИ на основании данных потребления антибактериальных препаратов и текущего уровня

137

резистентности

Изучение таксономической структуры

микроорганизмов клиники

при планировании профилактической и

146

лечебной тактики ведения пациентов

Анализ выделяемости микроорганизмов из различных патологических материалов

146

отделения гемобластозов

Сравнительная эффективность моксифлоксацина, левофлоксацина и ципрофлоксацина при профилактике при профилактике фебрильной

149

нейтропении (ФН) у онкогематологических больных

Планирование лечебной и профилактической тактики ведения пациентов на основании сравнительного анализа таксономической структуры клинически значимых грамотрицательных микроорганизмов в 2-х онкологических

клиниках г. Москвы

Стратегические направления лечения инфекций, вызванных ХО/? штаммами грамотрицательных

микроорганизмов

6.1. Сравнительный анализ пациентов с инфекцией, вызванной XDR и чувствительными штаммами

P. aeruginosa, оценка актуальности проблемы

6.2. Лечение инфекций, вызванных XDR штаммами

P. aeruginosa

6.3. Оценка клинической эффективности разработанных режимов антибактериальной терапии направленных на лечение инфекций, вызванных

161

XDR штаммами P. aeruginosa

6.4. Оценка финансовой эффективности использованных режимов антибактериальной терапии, направленных на лечение инфекций,

166

XDR штаммами P. aeruginosa

6.5. Результаты лечения инфекций, вызванных XDR

штаммами Acinetobacter baumannii

6.6. Оценка клинической эффективности разработанных режимов антибактериальной терапии направленных на лечение инфекций,

171

вызванных XDR штаммами A.baumannii

6.7. Оценка финансовой эффективности использованных режимов антибактериальной терапии, направленных на лечение инфекций,

176

вызванных XDR штаммами A.baumannii

6.8. Эффективность схем терапии с точки зрения

ФК/ФД параметров

Глава 7. Эпидемиология MDR A.baumannii/haemolyticus

комплекса в клинике РОНЦ

7.1. Определение и анализ биотипов MDR A.baumannii

в соответствии с 8-значной экспертной системой

обработки данных MicroScan и

1

программным обеспечением системы Walk Away

7.2. Дендрограммы MDR A. baumannii с биотипами

00062730 и 00062720 (прямой

189

MALDI-масс-спектрометрическим метод)

Глава 8. Эпидемиология MDR К.pneumoniae в клинике

8.1. Определение и анализ биотипов MDR ¡(..pneumoniae в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных MicroScan и программным

297

обеспечением системы WalkAway

8.2. Дендрограммы MDR К.pneumoniae с биотипами

00062730 и 00062720 (прямой

м.тт ,

МАьОьмасс-спектрометрическим метод)

Глава 9. Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратегия лечения нозокомиальных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, в онкологической клинике»

Введение

Актуальность темы исследования

Онкологические больные - группа риска в отношении развития инфекционных осложнений. Причин для этого достаточно много. Основными являются дефекты иммунной системы, частые инвазивные манипуляции, расширенные и комбинированные оперативные вмешательства, химио-лучевое лечение, длительные госпитализации, многократные курсы антимикробной терапии. Анализ причин смерти онкологических больных выявил, что инфекционные осложнения являлись причиной гибели 1/3 пациентов (28,9 -32,0%) [12, 13]. В классической работе Lohde Е. с соавторами (1993) были представлены результаты многофакторного анализа факторов риска послеоперационных инфекционных осложнений у 2033 больных, которым были проведены 2318 операций. С помощью компьютерной статистической программы SPSS были проанализированы 278 переменных. В результате был убедительно показан более высокий риск послеоперационных инфекций у онкологических больных по сравнению с пациентами общего хирургического профиля: 74,1% и 25,9%, соответственно [136].

Особенно опасны для онкологической клиники инфекционные осложнения, вызванные резистентными микроорганизмами. Согласно плану лечения и обследования, как правило, онкологические больные поступают в стационар многократно. Пациенты, инфицированные резистентными микроорганизмами, становятся естественным резервуаром, носителями устойчивой флоры. Колонизация резистентными бактериями сохраняется длительное время часто пожизненно. И при повторных эпизодах инфекции именно эти микроорганизмы чаще всего являются возбудителями. Инфекционный процесс, требующий многократных, длительных курсов антибактериальной терапии, затрудняет, а в некоторых случаях делает невозможным проведение противоопухолевого лечения, ухудшая общий онкологический прогноз больного. Существует опасность обсеменения объектов внутрибольничной среды и, при несоблюдении

правил асептики и антисептики, инфицирования других пациентов - кросс-контаминация. При кросс-контаминации происходит передача возбудителя от одного пациента к другому через медицинское оборудование, предметы ухода, перчатки, руки медицинского персонала. Кроме того, возможно взаимодействие микроорганизмов, населяющих экзогенные и эндогенные резервуары, обмен генетической информацией, плазмидная передача генов устойчивости с последующим формированием нового, более резистентного, микроорганизма [5 ]. Таким образом, инфекционные осложнения, вызванные резистентными микроорганизмами крайне опасны для пациентов онкологического профиля.

Показано, что устойчивость бактерий непосредственно влияет на результаты лечения. При инфекциях, вызванных MDR (multi-drug-resistant ) и XDR (extremely- or extensively-drug-resistant ) штаммами микрооганизмов в 1,5 -1,6 раза увеличивается длительность госпитализации пациентов и стоимость лечения; достоверно возрастает летальность от инфекции (относительный риск RR = 5,02) [35, 43, 58, 69, 128, 190].

Наибольшую проблему, в настоящий момент, представляет инфекционные осложнения, вызванные резистентными грамотрицательными

микроорганизмами. В последние годы отмечен значительный рост частоты нозокомиальных инфекций (НИ), вызванных этими возбудителями. Достаточное длительное время всю мировую медицинскую общественность волновали инфекции, вызванные устойчивыми штаммами синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa {Р.aeruginosa). Атрибутивная летальность при инфекциях, вызванных Р. aeruginosa, достигает 30% [ 28, 103, 162, 189, 198], а при инфекциях нижних дыхательных путей - 40-50% [189]. При этом Р.aeruginosa обладает множественными механизмами резистентности [26]. Устойчивость синегнойной палочки формируется достаточно быстро на этапе первой линии антимикробной терапии. Особому риску подвержены больные с иммунодефицитом, к которым относятся пациенты с онкологическими заболеваниями. Однако несколько лет назад появилась новая более серьезная

проблема - Acinetobacter baumannii {A.baumannii). Устойчивость A.baumannii к карбапенемам колеблется от 33,3% до 100 %, в среднем 67,4 %. Появились штаммы резистентные к колистину: 2,3 % - 27,8 % [42]. Множественные механизмы резистентности способствуют частым неудачам в лечении больных, с инфекцией, вызванной MDR и XDR A.baumannii.

Наиболее остро патогенность A.baumannii проявляется у наиболее тяжелых больных стационара. Это пациенты после массивной кортикостероидной терапии, длительной искуственной вентиляции легких (HBJI), наличием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и т.д. [ 108,167]. Смертность от инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами A.baumannii по данным разных авторов составляет 25 - 40 %, а при инфекциях нижних дыхательных путей - 60 - 80 % [39, 74, 82, 187].

Реальной проблемой, в течение последних нескольких лет, являются штаммы Klebsiella pneumoniae (К pneumoniae), вырабатывающие металло-бета-лактамазы, в том числе - карбапенемазы [72, 155, 166]. Карбапенемаз-продуцирующие К. pneumoniae - КРС (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) резистентные почти ко всем известным антибиотикам и в 40% - 61 % случаев приводят к смерти пациента [102]. В одной из клиник США у 18 больных была зафиксирована вспышка инфекции кровотока, вызванная ОХА-48 КРС продуцирующими К. pneumoniae. У 11 из 18 (61,1 %) больных отмечен летальный исход, причиной которого был сепсис [164]. В целом, в США 2009-2010 годы 13% инфекций кровотока были вызваны КРС продуцирующими К. pneumoniae [53,117]. В Онкологическом Научном Центре в сентябре 2013 года зарегистрирована вспышка инфекции, вызванная КРС - продуцирующими К.pneumoniae. У 4 из 6 (66,6 %) больных с бактериемией, вызванной MDR штаммами К pneumoniae, в течение 2-4 суток был отмечен летальный исход. Причина смерти - сепсис. Летальность при инфекциях кровотока, вызванных этими штаммами, в Российском Онкологическом Научном Центре составила 66,6 %.

Таким образом, необходима разработка четких стратегий профилактики и лечения тяжелых инфекций у онкологических больных, которые в настоящее время разнообразны и в мире нет единого мнения по борьбе с этими инфекциями.

Степень разработанности темы

При разработке стратегических направлений лечения инфекций, в общей сложности, произведена оценка 755 онкологических пациентов, получавших лечение в РОНЦ в 2005 - 2012 гг: 96 пациентов с инфекциями, вызванными MDR и XDR штаммами P.aeruginosa, 411 пациентов с инфекциями, вызванными MDR и XDR штаммами А.Ъаитаппи и 198 онкогематологических больных, у которых оценивались профилактические режимы терапии.

За исследуемые 5 лет (2008-2012 гг) проанализировано 24556 патологических материалов от онкологических больных. Детально изучено 9282 штаммов, выделенных от больных РОНЦ наиболее проблемных в плане антибактериальной терапии. Оценены показатели чувствительности микроорганизмов, резистентности, степень их распространенности в клинике, пути передачи инфекции в стационаре. Полученные данные сопоставлены с данными международных исследований. Определены закономерности нарастания и снижения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости о г увеличения или уменьшения использования различных групп антибактериальных препаратов в клинике. Произведен расчет прогнозируемого уровня резистентности на основании данных потребления антибактериальных препаратов.

Выполнен сравнительный анализа таксономической структуры

грамотрицательных микроорганизмов в 2-х онкологических клиниках. Выяснены значительные различия в таксономической структуре и распространенности микроорганизмов в стационарах, что позволило выявить связь с объемом и номенклатурой используемых в клиниках антибактериальных препаратов. Подтверждена необходимость разработки индивидуальных схем антибиотикопрофилактики и терапии для каждой клиники.

Анализ таксономической структуры микроорганизмов выявил значительное изменение спектра возбудителей инфекций. Произведена разработка новых режимов антибактериальной профилактики ФН (фебрильной нейтропении) у онкогематологических больных, так как стандартные режимы утратили свою эффективность.

На сегодняшний день, в мире нет единых подходов к лечению инфекций, вызванных устойчивыми (MDR и XDR) грамогрицательными микроорганизмами. Проведено ряд локальных исследований, в которых для лечения MDR, XDR штаммов А.Ъаитстпй и Р.aeruginosa и КРС К. pneumoniae использовались различные режимы моно- и комбинированной терапии [86, 46, 131, 145, 189, 198 ]. Однако, нет единого мнения относительно выбора препаратов в схемах терапии. Использование максимальной кратности введения антибактериальных препаратов, максимальных доз, длительных инфузий предпочтительно и чаще приводило к излечению [25, 30, 134, 147].

В нашем исследовании разработаны и изложены четкие стратегии лечения инфекций, вызванных XDR штаммами Р.aeruginosa и A.baumannii.

Схемы терапии оценены с точки зрения ФК/ФД

(фармакокинетических/фармакодинамических) параметров и финансовой эффективности.

Изучены эпидемиологические закономерности распространения

резистентных штаммов в клинике. Определены госпитальные биотипы MDR, XDR штаммов А. baumannii и К. pneumoniae в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных MicroScan и программным обеспечением системы WalkAway. Филогенетическая близость штаммов оценена с помощью прямого MALDI-масс-спектрометрического метода. Определены возможности прерывания путей распространения госпитальных штаммов в клинике.

Цель исследования

Разработка методов лечения и предотвращения распространения инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, у онкологических больных.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ патологических материалов ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, выделяемости микроорганизмов и структуры НИ (2008 - 2012 гг). Определить наиболее значимые возбудители, изучить их чувствительность к различным группам антибактериальных препаратов

2. Определить наиболее значимые грамположительные микроорганизмы в клинике, изучить их количество, показатели чувствительности. За исследуемые 5 лет определить динамику изменения количества резистентных грамположительных микроорганизмов: MRSA, VISA/VRSA, VRE

3. Определить наиболее значимые грамотрицательные микроорганизмы в клинике, изучить их количество, показатели чувствительности. За исследуемые 5 лет определить динамику изменения количества MDR и XDR: P.aeruginosa , A.baumannii и К. pneumoniae

4. Определить закономерности нарастания и снижения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости от количества применяемых в клинике антибактериальных препаратов. Провести расчет прогнозируемого уровня резистентности на основании данных текущего уровня резистентности с использованием запатентованной формулы [20J.

5. Произвести разработку новых режимов антибактериальной профилактики ФН у онкогематологических больных

6. Разработать стратегические направления лечения инфекций, вызванных MDR и XDR штаммами P.aeruginosa

7. Разработать стратегические направления лечения инфекций, вызванных MDR и XDR штаммами A.baumannii

8. Определение госпитальных биотипов MDR, XDR штаммов А. baumannii и К. pneumoniae, выделенных от онкологических больных, в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных MicroScan и программным обеспечением системы WalkAway

9. Определение филогенетического родства госпитальных биотипов MDR, XDR штаммов A. baumannii и К. pneumoniae, выделенных от онкологических больных, с помощью прямого MALDI-масс-спектрометрического метода

Научная новизна

В Российском онкологическом научном центре ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН впервые за пятилетний период (2008 - 2012 гг) проведен сравнительный анализ патологических материалов онкологических больных с использованием современных автоматизированных микробиологических систем, анализ выделяемости микроорганизмов, структуры НИ онкологических пациентов. Определены наиболее значимые возбудители, изучена их чувствительность к различным группам антибактериальных препаратов, позволяющим определить стратегию и тактику использования антибиотиков.

Впервые в Российской онкологической клинике определена

закономерность нарастания и снижения показателей резистентности микроорганизмов в зависимости от количества применяемых в клинике антибактериальных препаратов, произведен расчет прогнозируемого уровня резистентности на основании данных потребления антибактериальных препаратов и текущего уровня резистентности.

Впервые в Российской онкологической клинике проведена разработка профилактической и лечебной тактики ведения пациентов на основании данных о таксономической структуре микроорганизмов.

Впервые у онкологических больных разработаны стратегические направления профилактики и лечения госпитальных инфекций, вызванных MDR и XDR штаммами P.aeruginosa и A.baumannii. Проведена финансовая оценка эффективности разработанных режимов антибактериальной терапии, определена зависимость клинического эффекта от ФК/ФД параметров антибактериальных препаратов.

Впервые в Российской онкологической клинике изучены

эпидемиологические закономерности распостранения резистентных штаммов микроорганизмов, определены госпитальные биотипы MDR, XDR штаммов А. baumannii и К. pneumoniae в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных MicroScan и программным обеспечением системы WalkAway и их филогенетическое родство с помощью прямого MALDI-масс-спектрометрического метода (MALDI MS).

Теоретическая и практическая значимость

Детальный анализ выделяемости микроорганизмов, структуры НИ позволил разработать четкие стратегии профилактической и лечебной таюики ведения пациентов. Разработаны и внедрены в клиническую практику хирургических отделений ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и МГОБ № 62 стратегические направления лечения инфекций, вызванных MDR и XDR штаммами P.aeruginosa и A.baumannii. Разработаны и внедрены в практику химиотерапевтического отделения ГКБ № 5 режимы профилактики фебрильной нейтропении. Разработка профилактических режимов антибактериальной терапии необходима, поскольку нерациональное использование антибиотиков способствует формированию резистентности.

Определение закономерностей нарастания и снижения показателей резистентности в зависимости от количества применяемых в клинике антибактериальных препаратов позволит грамотно планировать расход препаратов в клинике и тем самым регулировать показатели резистентности микроорганизмов.

Получено четкое представление об эпидемиологических закономерностях распространения резистентных штаммов микроорганизмов в клинике. Определены циркулирующие биотипы резистентных микроорганизмов и их филогенетическое родство. Разработаны и внедрены в клиническую практику хирургических отделений ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и МГОБ № 62 мероприятия по грамотной организации путей прерывания НИ и распространения госпитальных ш таммов в клинике.

Методология и методы исследования

Работа выполнялась в период с 2008 по 2012 гг на базе лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии НИИ КО ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (директор, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов).

В общей сложности, произведена оценка 755 онкологических пациентов, получавших лечение в РОНЦ в 2005 - 2012 гг: 146 пациентов с инфекциями, вызванными MDR и XDR штаммами P.aeruginosa, 411 пациентов с инфекциями, вызванными MDR и XDR штаммами A.baumannii и 198 онкогематологических больных, у которых оценивались профилактические режимы терапии.

За исследуемые 5 лет (2008-2012 гг) проанализировано 24556 патологических материалов от онкологических больных. Детально изучено 9282 штаммов, выделенных от больных РОНЦ наиболее проблемных в плане антибактериальной терапии. Оценены показатели чувствительности микроорганизмов, резистентности, степень их распространенности в клинике, пути передачи инфекции в стационаре.

Для оценки возможностей проведения антибиотикопрофилактики и терапии у онкологических больных по единым схемам выполнен сравнительный анализ таксономической структуры 2512 штаммов грамотрицательных микроорганизмов, которые были выделены за 11 месяцев (2010 -2011 гг), из патологических материалов онкологических больных в ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН и 1696 штаммов, выделенных из биоматериалов пациентов в МГОБ № 62.

При разработке стратегических направлений лечения MDR и XDR инфекций произведена оценка 96 пациентов с инфекциями, вызванными P.aeruginosa, и 411 пациентов с инфекциями, вызванными штаммами A.baumannii. Все больные получали противоопухолевое лечение в ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН в 2005 - 2012 гг.

Произведена оценка эффективности профилактики ФН (фебрильной нейтропении) моксифлоксацином, левофлоксацином, ципрофлоксацином 198 онкогематологических больных (410 эпизодов нейтропении) отделения

химиотерапии гемобластозов ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, получавших химиотерапевтическое лечение в период 2005 - 2010 гг.

Идентификация микроорганизмов, выделенных у онкологических больных, производилась с помощью автоматических анализаторов Vitek-2 System, Франция, MicroScan WalkAway, Германия/США, Масс-Спектрометра Maldi-Toff, Германия. Оценка чувствительности микроорганизмов к антибиотикам производилась согласно современным стандартам EUCAST.

Поступивший в лабораторию материал и все результаты, полученные в ходе исследования, регистрировались в рабочих журналах, а так же в базе данных автоматических анализаторов.

При проведении эпидемиологических исследований проводилось определение и анализ биотипов MDR и XDR A. baumannii и К. pneumoniae в соответствии с 8-значной экспертной системой обработки данных MicroScan и программным обеспечением системы WalkAway.

Филогенетическое родство MDR и XDR A. baumannii и К. pneumoniae оценивалось с помощью прямого MALDI-масс-спектрометрического метода.

Масс-спектрометрический анализ осуществляли с помощью времяпролетного MALDI-масс-спектрометра Microflex ш, насыщенного азотным лазером 337 нм.

Математические модели для классификации масс-спектров, накопленных для разных групп MDR и XDR A. baumannii и К. pneumoniae, строили на основании генетического алгоритма кластеризации, являющегося модулем программы ClinProTools 2,1.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Excel (Microsoft, США), Statistica 6,0 (Statsoft, Znc., США). Достоверность различий сравниваемых величин оценивали с помощью параметрического t-критерия Стьюдента; непараметрического t-критерия и W- критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Инфекции, вызванные резистентными грамотрицательными микроорганизмами: XDR P.aeruginosa, XDR A.baumannii, XDR К.pneumoniae, -в настоящий момент, представляют наибольшую опасность в клинике

2. Выявлена четкая зависимость между использованием в клинике определенных групп антибактериальных препаратов и ростом резистентности

3. У больных с инфекциями, вызванными XDR штаммами P.aeruginosa использование длительных инфузий карбапенемов в максимальных дозах в сочетании с азтреонамом и амикацином наиболее предпочтительно, так как это приводит к уменьшению общей длительности госпитализации в 1,5 раза, длительности лечения инфекции в 1,2 раза, достоверно больше пациентов достигших полного эффекта (ПЭ) - 66,7%, по сравнению со стандартными режимами терапии - 16,7 %, р < 0,002. Включение в схему терапии имипенема/циластатина наиболее финансово выгодно.

4. При лечении инфекций, вызванных XDR A.baumannii среди монорежимов терапии наиболее оправдано использование высоких доз ампициллин/сульбактама - режим АС, где количество ПЭ было 66,1 % . Монотерапия цефоперазон/сульбактамом (ЦС), карбапенемами (КБ) и тигециклином (ТИГ) не оправдана, эффективность отмечена в 0%, 22,2 % и 11,9 % случаев, соответственно. В целом, наиболее эффективны (ПЭ) комбинированные режимы терапии, по сравнению с режимами монотерапии: 88 % против 39 % (р<0,001). Среди комбинированных режимов наиболее оптимальными с точки зрения эффективности были режимы КБЦСН (меропенем Зг/сутки либо имипенем/циластатин 2г/сутки + цефоперазон/сульбактам 8г/сутки + нетромицин 6 мг/кг/сутки) и КБАС (ампициллин/сульбактам 24 г/сутки + меропенем Зг/сутки или имипенем/циластатин 2г/сутки), включающие имипенем/циластатин. Включение в схему имипенема/циластатина наиболее выгодно с точки зрения стоимость/эффективность. Стоимость лечения с включением тигециклина (КБТИГ) была в 1,8 - 2,2 раза выше при равной клинической эффективности с

более экономически выгодными режимами (КБЦСН, КБАС). Данные режимы могут быть рекомендованы для лечения инфекций, вызванных (XDR) Acinetobacter baumannii

5. При изучении штаммов MDR А.baumannii и К.pneumoniae с биотипами 00062730, 00062720 и 77744372, 77744272 с использованием прямого MALDI MS метода сделан вывод, что 90,2 %-97,2 % штаммов MDR А.baumannii и K.pneumoniae, циркулирующих в нашей клинике, являются госпитальными филогенетически близкими штаммами. Их распространение связано с недостаточным соблюдением санитарно-эпидемиологических мероприятий в клинике.

Степень достоверности и апробация результатов

Исследование проведено с использованием современных бактериологических анализаторов: Vitek-2 System, Франция, MicroScan WalkAway, Германия/США, Масс-Спектрометра Maldi-Toff, Германия, оснащенных современным программным обеспечением.

Достаточный объем выборки анализируемых групп и адекватная статистическая обработка данных свидетельствует о достоверности полученных результатов. Научные положения документированы таблицами и рисунками.

На основании результатов проведенной работы разработаны и внедрены в клиническую практику четкие стратегии профилактической и лечебной тактики ведения онкологических пациентов с инфекционными осложнениями.

Разработаны и внедрены в практику стратегические направления лечения инфекций, вызванных MDR и XDR штаммами Р.aeruginosa и А.baumannii.

Определены закономерности нарастания и снижения показателей резистентности в зависимости от количества применяемых в клинике антибактериальных препаратов, что позволит грамотно планировать расход препаратов в клинике и тем самым регулировать показатели резистентности микроорганизмов.

Сформулировано четкое представление об эпидемиологических закономерностях распространения резистентных штаммов микроорганизмов, циркулирующих биотипах и их филогенетическом родстве, что делает возможным организацию мероприятий, направленных на прерывание распространения НИ и госпитальных штаммов в клинике.

Результаты работы представлены, доложены и обсуждены на российских и международных конференциях и конгрессах: VII ежегодной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», Москва 9-19 июня 2009 г, VI Съезде Онкологов и Радиологов стран СНГ, Душанбе, 1-4 октября,2010 г, 18rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Barselona, Spain, 19-22 Апреля 2008r, 19rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Helsinki, Finland, 16-19 Мая, 2009 г, 20rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Vienna, Austria, 10-13 Апреля 2010 г, 21rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Milan, Italy, 7-10 Мая 2011 г, Третьем сьезде микологов России, Москва, 10-12 октября, 2012 г, XIV Международном конгрессе по антимикробной терапии MAKMAX/ESCMID, Москва, 23-25мая 2012г., 23rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID), Berlin, Germany, 27-30 April 2013, XV Международном конгрессе по антимикробной терапии MAKMAX/ESCMID, Москва, 22-24 мая 2013г., XVII Российском Онкологическом конгрессе, Москва, 57 ноября 2013г, XI ежегодной конференции «Инфекции в онкологии. Современная микробиологическая диагностика и лечение внутрибольничных инфекций», Москва, 10-11 декабря 2013 г.

Результаты внедрены в клиническую практику хирургических отделений ФГБУ РОЩ им. Н.Н. Блохина РАМН, 5 хирургического отделения МГОБ № 62, химиотерапевтического отделения ГКБ № 5.

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, в том числе 11 -статьи - в рецензируемых изданиях ВАК РФ, 14 - в материалах конференций 1 -статья в нерецензируемом издании, 1 - глава в монографии.

Диссертация изложена на 252 страницах компьютерного набора и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, 8 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы. Работа иллюстрирована 38 рисунками, 82 таблицами. Список литературы содержит 206 источников, из них 35 отечественных и 171 зарубежных авторов.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Формирование и распространение резистентных

микроорганизмов в клиниках - всемирная проблема

Проблема инфекций в течение многих веков волнует все прогрессивное человечество. В конце прошлого века казалось, что эта проблема решена: активно вводились программы вакцинации, развивалась антибактериальная терапия. Вильям Стюарт, выступая на конгрессе США (1969 г.), смело заявил, что, в настоящий момент, можно навсегда «закрыть книгу инфекционных болезней» [27]. Однако, спустя очень короткое время, стало попятно, что «книга инфекционных болезней» не только не закрыта, но даже не пролистана наполовину. На смену «старых» инфекций приходят «новые» более «совершенные», «активные» и еще более «сокрушительные». Бороться с ними все сложнее и сложнее. Особое внимание заслуживают нозокомиальные, госпитальные, инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами. Риск и частота развития госпитальных инфекций во всем мире постоянно увеличиваются [79,81, 113,200].

Эта проблема актуальна для клиник всех стран. Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2001 году разработана «Глобальная Стратегия по сдерживанию антибактериальной резистентности» [201]. В качестве национальных приоритетов странами Евросоюза и Америки принята стратегия по предотвращению развития резистентных штаммов микроорганизмов и их распространению. В большинстве стран введены национальные программы по предотвращению развития резистентности микроорганизмов и распространения устойчивых штаммов [27]. Так, в США проблема распространения резистентных микроорганизмов рассматривается, как угроза национальной безопасности [150]. По данным официальной статистики, в США НИ ежегодно становятся причиной смерти 90000 человек и приводят к финансовым затратам в $ 4,5 млрд [60]. Под эгидой Center for Disease Control and Prevention в США организована система

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Григорьевская, Злата Валерьевна, 2014 год

Список литературы

1. Багирова, Н.С. Микробиологическая диагностика и рациональные подходы к терапии сепсиса у онкогематологических больных: автореф. дис... д"ра мед. наук: 14.00.14/ . Н.С. Багирова - Москва, 2003. -54 с.

2. Белобородов, В.Б. Выбор антибактериальной терапии при нозокомиальных инфекциях, вызванных продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра/ В.Б. Белобородов // Клиническая фармакология и терапия,— 2001.— № 2.—С . 43-^6.

3. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств/ Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. - М.: Литтерра, 2005. -288 с.

4. Белоцерковский, Б.З. Краснов Проблемные госпитальные микроорганизмы. Асте^Ьас1ег хрр - возбудитель или свидетель?/ Б.З. Белоцерковский, Е.Б. Гельфанд, Т.В. Попов, В.Г. Краснов// Инфекции в хирургии. - 2008. - № 1 (6). - С. 18 - 24.

5. Гончаров, Е.А. Эпидемиологические особенности гнойно-септических инфекций, вызванных АстеЮЪааег Ьаитаппи в ожоговом и реанимационном отделении: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.30/ Е.А. Гончаров. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 151.

6. Григорьевская, З.В. Особенности течения инфекционных осложнений, вызванных панрезистентными Асте1оЬаШг Ъаитапи у онкологических больных/ З.В. Григорьевская, Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, С.А. Дьякова// Сибирский Онкологический Журнал. - 2011. - № 6 (48).-С. 14-18.

7. Давыдов, М.И. Инфекции в онкологии / М.И. Давыдов, Н.В. Дмитриева. - М.: Практическая медицина, 2009. - 472 с.

8. Дмитриева Н.В. Фебрильная нейтропения у Онкологических больных/ Н.В. Дмитриева// Русский медицинский журнал. - 2003. - № 12 (11).-С. 734-736.

9. Дмитриева, Н.В. Ванкомицин и Линезолид при нозокомиальных инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками/ Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, З.В. Григорьевская // Врач,- 2012. - №2.-С. 39-43.

10. Дмитриева, Н.В. Разработка стратегических подходов терапии инфекций, вызванных мультирезистентными Acirietobacter baumanii/ Н.В. Дмитриева Н.В., З.В. Григорьевская, С.А. Дьякова, И.А. Ключникова, И.Н. Петухова //Сибирский Онкологический Журнал. - 2012. - № 4 (52). - С. 1119.

11. Дмитриева, Н.В. Формуляр РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН «Антимикробные препараты и стандарты лечения инфекционных осложнений у онкологических больных/ Н.В. Дмитриева, Н.С. Багирова, З.В. Григорьевская, С.А. Дьякова, И.Н. Петухова, И.А. Рябова. -М.: Практическая медицина. - 2011. - 270 с.

12. Дмитриева, Н.В. Инфекционные осложнения в Онкологической клинике/ Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, А.З.Смолянская// Практическая Онкология. - 2001. - № 1 (5). - С. 18 - 20.

13. Дронова О.М. Внутрибольничные инфекции в онкологической клинике: автореф. дис... д"ра мед. наук: / О.М. Дронова. - Москва, 1991. - 45 с.

14. Зубков, М.Н. Неферментирующие бактерии: Acinetobacter spp : таксономия и классификация, характеристика, антибиотикорезистентность/ М.Н. Зубков // Инфекции и антимикробная терапия. - 2003. - № 5 (2). - С. 55 -59.

15. Зубков, М.Н. Оптимизация режимов дозирования бета-лактамных антибиотиков при тяжелых инфекциях/ М.Н. Зубков // Инфекции антимикробная терапия. - 2007. - № 1. - С. 28 - 34.

16. Ильина, Е.Н. Создание интегрированной геномно-протеонной системы для типирования и изучения патогенов бактериальной и вирусной природы: автореф. дис... д"ра мед. наук: 03.00.04/ Е.Н. Ильина . - Москва, 2009.-264 с.

17. Коротяев, А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология/ А. Коротяев, С. Бабичев. - С-Пб.: СпецЛит, 2012. - 760 с.

18. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология/ В.Г. Кукес. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. - 938 с.

19. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология/Д.Р. Лоуренс, П.Н. Беннет, М.Д. Браун. -М.: Медицина, 2002. - 680 с.

20. Пат. RU 2325646 РФ. Способ прогнозирования антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций / В.В. Рафальский, А.С. Андреева (Российская Федерация). - № 2002144773(048887); Заявлено 12.12.06; Опубл. 27.05.08.

21. Петухова, И.Н. Сравнительная in vitro активность тигециклина против энтерококков и золотистого стафилококка, изолированных от онкологических больных/ И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, Н.С. Багирова, З.В. Григорьевская // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011. - № 13 (2). - С. 27.

22. Петухова, И.Н. Динамика устойчивости Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму в онкологическом стационаре./ И.Н. Петухова, Н.В.Дмитриева, А.З. Смолянская // Инфекции и антимикробнаятерапия,-2002.- N4 (04).- С. 12-23.

23. Рубцова, М.Ю. Мультипараметрическое определение генов и точечных мутаций в них для идентификации бета-лактамаз/ М.Ю. Рубцова, М.М. Уляшова, Т.Т. Бахман, Р. Д. Шмид, А. М. Егоров, А. В. Рулина // Успехи биологической химиии. - 2010. - Т.- 50. - С. 343 - 348.

24. Руднов, В.А. Современное клиническое значение синегнойной инфекции и возможности ее терапии у пациентов отделения реанимации/

B.А. Руднов // Инфекции и антимикробная терапия. — 2002. — № 6. — С. 170—172.

25. Руднов, В. А. Инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии, вызванные P.aeruginosa и Acinetobacter spp/ В.А. Руднов, А.С. Зубарев // Consilium medicum. - 2008. - № 1. - С. 37 - 44.

26. Сидоренко, С.В. Клиническое значение Pseudomonas aeruginisa/

C.В. Сидоренко// Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - №2. - С. 17.

27. Сидоренко, С.В. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам/ С.В. Сидоренко, В.И.Тишков // Успехи биологической химии. - 2004. - № 44. - С. 263-306.

28. Сидоренко, С.В. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей/ С.В. Сидоренко, С.П. Резван, Л.В. Еремина, С. В. Поликарпова, В. И. Карбак, Е. Д. Меньшикова, В. И.Тишков, Е. А. Черкашин, В. Б. Белобородов // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - №2 2-3(50).-С. 33-41.

29. Страчунский, Л.С. Антибиотикопрофилактика в хирургии: взгляд клинического фармаколога/ Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов // Рациональные подходы к профилактике инфекционных осложнений в хирургии. -М.: Универсум Паблишинг, 1997.-С. 12-25.

30. Черний, В.И. Фармакодинамические аспекты антибактериальной терапии/ В.И. Черний, А.Н. Колесников, И.В. Кузнецова// Новости медицины и Фармации. Антимикробная терапия. -2009. - 6 июня. - № 271.

31. Шевола, Д. Антибиотикопрофилактика в медицинской практике/Д. Шевола, Н.В. Дмитриева. - М.: Лев Толстой, 1999.-С. 128.

32. Яковлев, В.П. Антимикробная химиотерапия / В.П. Яковлев, С.В. Яковлева. - М.: Центр по биотехнологии, медицине и фармации, 2002. -263 с.

33. Яковлев, C.B. Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии жизнеугрожающих госпитальных инфекций/ C.B. Яковлев // Consilium medicum. -2002. - Экстра-выпуск. - С. 14-17.

34. Яковлев, C.B. Меропепем- Новый бета-лактамный карбапенемовый антибиотик для лечения тяжелых госпитальных инфекций/ C.B. Яковлев, В.П. Яковлев // Вестник Интенсивной терапии «Меропенем». - 1997.-С. 1-9.

35. Яковлев, C.B. Время переоценки места карбапепемов при нозокомиальных инфекциях/ C.B. Яковлев // Русский медицинский журнал. -2006.- №7(14).-С. 18-23.

36. Abbo, A. Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii/ A. Abbo, S. Navon-Venezia, О. Hammer-Muntz, T. Krichali, Y. Siegman-Igra// Emerging infectious diseases. - - 2005. - № 411 (1). - P. 22 - 29.

37. Abbott, I. Carbapenem Resistance in Acinetobacter baumannii! I. Abbott, G. M. Cerqueira, S. Bhuiyan// Expert Review of Anti-infective Therapy. -2013. - № 11(4).-P. 395-409.

38. Adams, M. D. Resistance to Colistin in Acinetobacter baumannii Associated with Mutations in the PmrAB Two-Component System/ M. D. Adams, G.C. Nickel, S. Bajaksouzian, H. Lavender, A.R. Murthy, M.R. Jacobs, R.A.Bonomo// Antimicrobial Agents and Chemotherapy . - 2009. - № 53(9). -P. 3628-3634.

39. Al-Anazi, K. A. Acinetobacter baumannii Septicemia in a Recipient of an Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation/ K. A. Al-Anazi, B. Abdalhamid, Z. Alshibani , K. Awad, A. Alzayed, H. Hassan, M. Alsayieghet// Case Reports in Transplantation. - 2012. - ID 646195. - P.l- 5.

40. Alvarez-Lerma, F. Modification of empiric antibiotic treatment antimicrobial treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group/ F. Alvarez-Lerma// Intensive Care Medicine. - 1996. - №22. - P. 387-94.

41. Antimicrobial Agent Use .Infectious Diseases Society of American (IDSA). [Электронный ресурс]. -USA.

Режим доступа:

http://www.idsociety.org/Antimicrobial Agents/

42. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2011. [Электронный ресурс]. - EU.

Режим доступа: http://www.ecdc.europa.eu

43. Antonicelli, F. Ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa and respiratory colonization by Candida spp/ F. Antonicelli, R. Festa, F. Idone, F. Di Muzio, R. Maviglia, M. Antonelli // Critical Care.-2010.-№14 (Suppl 1). - P 87.

44. Arpin, C. Clinical and Molecular Analysis of Extended Spectrum beta-Lactamase-Producing Enterobacteria in the Community Setting/C. Arpin, V. Dubois, J. Maugein, J.Jullin, B. Dutilh, J. Brochet, G.Larribet, I.Fischer, C.Quentin//Journal of Clinical Microbiology. - 2005. - № 43(10). - P. 5048-5054.

45. Aygun, G. Environmental contamination during a carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii outbreak in an intensive care unit/ G. Aygun, O. Demirkiran, T. Utku, B. Mete, S. Urkmez, M. Yilmaz, H. Ya§ar, Y. Dikmen , R. Osturk // Journal of Hospital Infection. - 2002. - № - 52(4). - P. 259-62.

46. Bassetti, M. Drug Treatment for Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections/ M. Bassetti, F. Righi, S. Esposio, N. Petrosillo, L. Nicolini// Future Microbiology. - 2008. - № 3(6). - P. 649-660.

47. Ben-David, D. Appropriate use of antibiotics for respiratory infections: review of recent statements and position papers/ D. Ben-David, E. Rubinstein// Current Opinion in Infectious Diseases. - 2002. - № 15. - P. 151156.

48. Betrosian, A.P. High-dose ampicillin-sulbactam as an alternative treatment of late-onset VAP from multidrug-resistant Acinetobacter baumannii /

A.P. Betrosian, F. Frantzeskaki, A. Xanthaki, G. Georgiadis. - Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 2007,-№ 39 (1). - P. 38-43.

49. Betrosian, A.P. Efficacy and safety of High-dose ampicillin/sulbactam vs colistin as monotherapy for the treatment of multidrug resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia/ A.P. Betrosian, F. Frantzeskaki, A. Xanthaki, G. Georgiadis// Journal of Infection. -2008 - № 56(6). - P. 432-6.

50. Bonnin, R.A. AbaR-type transposon structures in Acinetobacter baumannii / R.A. Bonnin, L. Poirel, P. Nordmann// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. - № 67. - P. - 234 -236.

51. Bonomo, R.A. Mechanisms of Multidrug Resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa! R.A. Bonomo., D. Szabo // Clinical Infectious Diseases. - 2006. - № 43 (2). - P. 49-56.

52. Bowers, D.R. Outcomes of appropriate empiric combination versus monotherapy for P.aeruginosa bacteremia/ D.R. Bowers, Y.X. Liew, D.C. Lee// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2013. - № 57(3). - P. -1270-4.

53. Bush, K. Carbapenemases: Partners in crime/ K. Bush //. Journal of Global Antimicrobial Resistance. - 2013. - №1. - P. 7-16.

54. Byl, B. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteremia/ B. Byl, P. Clevenbergh, F. Jacobs, M. J. Struelens , F. Zech, A. Kentos, J. Thys// Clinical Infectious Diseases. - 1999. - №29. - P. 60-6.

55. Cai ,Y. Colistin resistance of Acinetobacter baumannii: clinical reports, mechanisms and antimicrobial strategies / Y. Cai, D. Chai, R.Wang, B. Liang, N. Bai. J// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. - № 67(7). -P. 1607-1.

56. Cancer Principles and Practice of Oncology / T.D. Vincent, S. Hellman, S.A. Rosenberg. - 7th ed. - Philadelphia. : Lippincott Williams and Wilkins, 2005.-3056 P.

57. Candel, F.J. A combination of tigecycline, Colistin and meropenem against Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii bacteremia in renal transplant recipient: pharmacodynamics and microbiological aspects/ F.J. Candel, N. Calvo, J. Head, A. Sanchez, M. Matesanz, E. Culebras // Rev Esp Quimioter. -2010.- №23(2). -P. 103-108.

58. Carmeli, Y. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa/ Y. Carmeli, N. Troillet, A.W. Karchmer, M.H. Samore// Archives of Internal Medicine. - 1999. - № 159. - P. 1127-32.

59. Cawley, M. J. Nontraditional dosing of Ampicillin-Sulbactam for multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Meningitis/ M. J. Cawley, C. Suh, S. Lee, B.N. Ackerman// Pharmacotherapy. - 2002. - № 22(4). - P. 527-532.

60. Center for Disease Control and Prevention. [Электронный ресурс]. - USA.

Режим доступа: www.cdc.gov

61. Chaiwarith, R. Pandrug-Resistant Acinetobacter baumannii at Maharaj Nakorn Chaing Mai Hospital/ R. Chaiwarith, S. Mahatthanaphak, M. Boonchoo, K. Supparatpinyo, T. Sirisanthana// Journal of Infectious Diseases and Antimicrobial Agents. - 2005. - № 22 (1). - P. 347-352.

62. Chan, Jacqueline Z-M. Defining bacterial species in the genomic era: insights from the genus Acinetobacter/ Jacqueline Z-M Chan, Mihail R. Halachev, Nicholas J. Loman, Chrystala Constantinidou, Mark J Pallen// BMC Microbiology . - 2012. - №12. - P. 302 .

63. Chen, Y. Sequence of Closely Related Plasmids Encoding bla(NDM-l) in Two Unrelated Klebsiella pneumoniae Isolates in Singapore/ Y. Chen, A.Lin, L.K. Siu, Т.Н. Koh // PLoS One. - 2012. - №7(11). - P. e48737.

64. Chiu, C.H. Mechanisms of resistance to ciprofloxacin, ampicillin/sulbactam and imipenem in Acinetobacter baumannii clinical isolates in Taiwan/ C.H. Chiu, H.Y. Lee, L.Y. Tseng, C.L. Chen, J.H. Chia, L.H. Su,

S.Y. Liu // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2010. - № 35(4). - P. 382-6.

65. Choi, J.Y. Comparison of efficacy of Cefoperazone/Sulbactam and Imipenem/Cilastatin for Treatment of Acinetobacter Bacteremia/ J.Y. Choi, C. O. Kim, Y. S. Park, H. J. Yoon, S. Y. Shin, Y. K. Kim, M. S. Kim, Y. A. Kim, Y. G. Song, D. Yong, K. Lee, and J. M. Kim // Yonsei Medical Journal. - 2006. - № 47(1).-P. 63-69.

66. Colodner, R. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients/ R. Colodner, W. Rock, B. Chazan, N. Keller, N. Guy, W. Sakran, R Raz// European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2004. - № 23(3). - P. 163-7.

67. Cosgrove, S.E. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species/ S.E. Cosgrove, K.S. Kaye, G.M. Eliopoulous, Y. Carmelli // Archives of Internal Medicine. -2002. -№ 162 (l).-P. 185- 190.

68. Cosgrove, S. E. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species/ S. E. Cosgrove, K. S. Kaye, G. M. Eliopoulous, Y. Canneli// Archives of Internal Medicine. -2002.-№ 162.-P. 185-190.

69. Cosgrove, S.E. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species/ S.E. Cosgrove, K.S. Kaye, G.M. Eliopoulous, Y.Carmelli// Archives of Internal Medicine. -2002. -№162(1). -P. 185-90.

70. Cullen, M. Prevention of febrile neutropenia: use of prophylactic antibiotics/ M.Cullen, S.Baijal// British Journal of Cancer. - 2009. - № 101(Suppl 1).-P. 11-14.

71. Damhuis, R.A. The influence of age on resection rates and postoperative mortality in 2773 patients with gastric cancer/ R.A. Damhuis, H.W. Tilanus // European Journal of Cancer . — 1995. — № 31 (6). — P. 928 — 931.

72. Davies, T.A. Longitudial survey of earbapenem resistant and resistance mechanisms in Enterobacteriacae and non-fermenters from USA in 2007-2009/ T.A. Davies, M. Queenan, B.J. Morrow, W. Shang , K. Amsler , W. He, A.S. Lunch, C. Pillar, R.K. Fiamm. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2011. - № 66. - P. 2298-307.

73. Decker, B.K. Global Challenge of Multidrug-Resistant Acinetobacter bciumannii/ B.K. Decker, P.N. Rather, R.A. Bonomo // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2007. - № 51 (10). - P. 3471 - 3484.

74. Dent, L.L. Multidrug resistant Acinetobacter baumannii: a descriptive study in a city hospital/ L.L. Dent, D. R. Marshall, S. Pratap // BMC Infectious Diseases. - 2010. - №10. - P. 196.

75. Detection of Enterobacteriaceae Isolates Carring Metallo-Beta-Lactamase// MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report). - 2010.-№59 (24). - P. 737 - 766. - [Электронный ресурс]. - USA.

Режим доступа:

http://www.cdc.gov/mmwi7PDF/wk/mm5924.pdf

76. Di Popolo, A. Molecular epidemiological investigation of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains in four Mediterranean countries with a multilocus sequence typing scheme/ A. Di Popolo, M. Giannouli, M. Triassi, S. Brisse, R. Zarrill// Clinical Microbiology & Infectious Diseases. -2011. -№ 17(2).-P. 197-201.

77. Dubois, V. Nosocomial Outbreak Due to a Multiresistant Pseudomonas aeruginosa PI2: Efficacy of cefepim-Amikacin therapy and analysis of b-lactam resistance/ V. Dubois, C.Arpin, M. Melon, B. Melon, C. Andre, C. Frigo, C. Quentin // Journal of Clinical Microbiology. - 2001. - № 39 (6).-P. 2072-2078.

78. Edwards, S.J. Systematic rewiew comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections/ S.J. Edwards, C.E. Emmas, H.E. Campbell // Current Medical Research and Opinion. - 2005. - № 21 (5).-P. 785-94.

79. Eggimann, P. Infection control in the ICU/ P. Eggimann, D. Pittet//Chest. - 2001. - № 120(6). - P. 2059-93.

80. El Shafie, S.S. Investigation of an outbreak of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii in trauma intensive care unit/ S.S. El Shafie, M. Alishaq, M. Leni Garcia// Journal of Hospital Infection. - 2004. - № 56(2). - P. 101-5.

81. Esposito, S. Antimicrobial treatment of infections in intensive care units. Role of infectious disease/ S. Esposito, S. Leon // International Journal Antimicrobial Agents . - 2007. - № 29. - P. 494-500.

82. Falagas, M. E. Attributable mortality of Acinetobacter baumannii infections in critically ill patients: a systematic review of matched cohort and case-control studies/ M. E. Falagas, I. A. Bliziotis, I.I. Siempos // Critical Care. -2006.- № 10.-P. 48.

83. FDA Drug Safety Communication: Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections [Электронный ресурс]. -USA. Режим доступа: http://www.fda.gov/

84. Fetiye, К. Comparison in rat thigh abscess model of imipenem, meropenem and cefoperazone-sulbactsm against Acinetobacter baumannii strains in terms of bactericidical efficacy and resistance selection/ K. Fetiye, A. Karadenizli, E. Okay, S. Oz, F. Budak, S. Gundes, H. Vahaboglu// Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. - 2004. - № 3. - P. 2.

85. Fink, M.P. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastatin. The Severe Pneumonia Study Group /М.Р. Fink, D.R. Snydman, M.S. Niederman, K.V. Leeper, R.H. Jr, Johnson, S.O. Heard, R.G. Wunderink, J.W. Caldwell, J.J. Schentag, G.A. Siami // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -1994. - № .38. - P. 547 - 557.

86. Fishbain, J. Treatment of Acinetobacter infections/ J. Fishbain, A. Y. Peleg // Clinical Infectious Diseases. - 2010. - № 51. - P. 79- 84.

87. Forozsh, F.M. Drug resistance pattern of Pseudomonas aeruginosa strains isolated from cystic fibrosis patients at Isfahan AL Zahra hospital, Iran (2009-2010)/ F.M. Forozsh, G. Irajian, T.Z. Moslehi, H. Fazeli, M. Salehi, S. Rezania// Iranian Journal of Microbiology. - 2012. - № 4(2). - P. 94-7.

88. Fowler, V.G. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious disease specialist: experience with 244 patients/ V.G. Fowler, L.L. Sanders , D.J. Sexton, L. Kong , KA. Marr, A.K. Gopal, G. Gottlieb, R.S. McClelland, G.R. Corey Clinical Infectious Diseases. - 1998. - №27. P. 478-86.

89. Freifeld, A.G. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America/ A.G. Freifeld, E.J. Bow, K.A Sepkowith., M.J. Boeckh, J.I. Ito, C.A. Mullen, I.I. Raad, K.V. Rolston, J.A. Young, J.R. Winqard // Clinical Infectious Diseases. - 2011. - № 52 (4). - P. 427 - 31.

90. Gafter-Gvilli, Anat. Meta-Analysis: Antibiotic Prophylaxis Reduces Mortality in Neutropenic Patients/ Anat Gafter-Gvilli, Abigail Fraser, Mical Paul, Leonard Leibovici// Annals of internal medicine. - 1995. Vol 142 № 12, Part 1. -P. 979-995.

91. Garnacho-Montero, J. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii Ventilator-Associated Pneumonia (VAP) with Intravenous Colistin: A comparison with imipenem-susceptible VAP/ J. Garnacho-Montero, C. Ortiz-Leyba, F.J. Jiménez-Jiménez, A.E. Barrero-Almodóvar, J.L. García-Garmendia, M. Bernabeu-Wittell, S.L. Gallego-Lara, J. Madrazo-Osuna // Clinical Infectious Diseases. - 2003. - № 36. - P. Ill 1-8.

92. Garnzcho, B.J. Pseudomonas aeruginosa: combined treatment vs monotherapy/ B.J. Garnzcho // Med Intensiva . 2007. - № 31 (2). - P. 83-7.

93. Giacobone, E. Analysis of 5-year antimicrobial surveillance data from the MYSTIC programme in Italy (1997-2001 )/ E. Giacobone // Poster, ECCMID, Milan.-2002.-P. 784

94. Giamarellou, H. Prescribing guidelines for severe Pseudomoncis aeruginosa infections / H. Giamarellou 11 Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2002. - № 49. - P. 229 - 233.

95. Giamarellou, H. Infectiouns complications of febrile leukopenia. Infections in the compromised host/ H.Giamarellou, A. Antoniadou // Infectious Disease Clinics of North America. -2001.-№ 15(2). - P. 457-482.

96. Gilbert, D.N. The Sanford Guide to antimicrobial Therary/ D.N Gilbert, R.C. Moellering, G.M. Eliopoulos, M.A. Sande. - USA: Antimicrobial Therapy, INC, 2012. - 202 P.

97. Gladstone, P. Incidence of carbapenem resistant nonfermenting gram negative bacilli from patients with respiratory infections in the intensive care units/ P. Gladstone, P. Rajendran, K.N. Brahmadathan// Indian Journal of Medical Microbiology.-2005.-№23.-P. 189-191.

98. Glauser, M.P. Management of infections in immunocompromised patients/ M.P. Glauser, P.A. Pizzo. - London: WB Saunders, 2000. - 473 P.

99. Gootz, T.D. Acinetobacter baumannii : An Emerging Multidrug-resistant Threat: Overview of Antibiotic-resistance mechanism/ T.D. Gootz, A. Marra// Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2008. - № 6(3). - P. 309325.

100. Gordon, N.C. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: mechanisms and resistance/ N.C. Gordon, D.W .Wareham // International Journal of Antimicrobial Agents.-2010. - №35(3).-P. 219-226.

101. Gordon, S.M. Secular trends in nosocomial bloodstream infections in 55-bed cardiothoracic intensive care unit/ S.M.Gordon, J.M. Serkey, T.F. Keys , T. Ryan , C.A. Fatica, S.K. Schmitt//Annals of Thoracic Surgery. - 1998. -№65.-P. 95- 100.

102. Guidance for Control of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE). - 2012 [Электронный ресурс]. - USA.

Режим доступа: www.cdc.gov

103. Hakki, М. Invasive Pseudomonas aeruginosa infections: High rate of recurrence and mortality after hematopoietic cell transplantation/ M. Hakki, A.P. Limaye, H.W. Kim, K.A. Kirby, L. Corey, M. BoeckM Bone Marrow Transplantation. - 2007. - № 39. - P. 687-693.

104. Harbarth, S. Parallel analysis of individual and aggregated data on antibiotic exposure and resistance in gram-negative bacilli/ S. Harbarth, A.D. Harris, Y. Carmeli, M.H. Samore// Clinical Infectious Diseases. - 2001. - № 33. -P. 1462-1468.

105. Hirsch, E.B. Impact of Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa Infection on Patients Outcomes/ E.B. Hirsch, V.T. Tam// Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research. - 2010. - № 10 (4). - P. 441-451.

106. Hood, M.I. Genetic Determinants of Intrinsic Colistin Tolerance in Acinetobacter baumannii / M.I. Hood, K.W. Besker, E.P. Skaar// Infection and Immunity.-2013. - №81 (2).-P. 542-551.

107. Hughes, W.T. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer/ W.T. Hughes, D. Armstrong, G.P. Bodey, E.J. Bow, A.E. Brown, T. Calandra, R. Feld, P.A. Pizzo, K.V. Rolston, J.L. Shenep, L.S.Young // Clinical Infectious Diseases. - 2002. - № 34 (6). - P. 730 -51.

108. Husni, R.N. Risk factors for an outbreak of multi-drug-resistant Acinetobacter baumannii nosocomial infections/ R.N. Husni, L.S. Goldstein, A.S. Arroliga, G.S. Hall, C. Fatica, J.K.Stoller// Chest. - 1999. - № 115. P. 13781382.

109. Ibrahim, N.K. Colitis associated with docetaxel-based chemotherary in patients with metastatic breast cancer/ N.K. Ibrahim, A.A. Sahin,

R.A. Dubrow, P.M. Lynch, L. Boehnke-Michaud, V. Valero, A.U. Busdar, G.N. Hortobagyi // Lancet. - 2000. - № 355(9200). - P. 281 - 283.

110. Iregui, M. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia/M. Iregui, S. Ward, G. Sherman//Chest.-2002. -№122(1). - P. 262 - 8.

111. Isono, K. More or less surgery for esophageal cancer, indications for extended three-field Lymphadenectomy for esophageal cancer/ K. Isono, T. Ochiai, Y. Koide // Diseases of the Esophagus. - 1994. - № 7. - P. 147 - 150.

112. James, J.R. Nosocomial Antibiotic Resistance in Multiple GramNegative Species: Exparience at One Hospital wity Squeezing the Resistance Balloon at Multiple Sites/ J.R. James, C. Urban, S. Segal-Maurer// Clinical Infectious Diseases. -2002. - № 34,- P. 499-503.

113. Jarvis, W.R. Infection control and changing health-care delivery systems/ W.R. Jarvis// Emerging Infectious Disease journal. - 2001. - № 7. -P. 170-3.

114. Joly-Guillou, M.L. Use of a new mouse model of Acinetobcicter baumannii pneumonia to evaluate the postantibiotic effect of imipenem/ M.L. Joly-Guillou, M. Wolff, J.J. Pocidalo, F. Walker, C. Carbon // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1997. №41. - P. 345-51.

115. Joshi, S.G. Acinetobacter baumannii : An emerging pathogenic threat to public health/ S.G. Joshi, G.M. Litake// Clinical Infectious Diseases. -2013.-№3(3).-P. 25 - 36.

116. Kaase, M. Carbapenemases in gram-negative bacteria : Current data and trends of resistance resulting from the work of national reference centres/ M. Kaase// Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. -2012.- № 55(11-12). - P. 1401-4.

117. Kallen, A. United states centers for disease control and prevention issue updated guidance for tackling carbapenem-resistant enterobacteriaceae/ A. Kallen, A.Guh// Eurosurveillance. - 2012. - № 17 (Issue 26). - P. 27.

118. Kanj SS, Sexton DJ. Treatment of Pseudomonas aeruginosa infections. - 2013 [Электронный ресурс]. - USA.

Режим доступа:

http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pseudomonas-aeruginosa-infections.

119. Kern, W. Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamrthoxazole for prevention of bacterial infections in patients whith cancer - is it justified? / W.Kern, E.Kurrle// Clinical Infectious Diseases. - 1997. - № 25. - P. 346-347.

120. Kern, W. Oral moxifloxacin versus ciprofloxacin plus amoxicillin/clavulanic acid for low-risk febrile neutropenia- A prospective, double-blind, randomised, multicentre EORTC-Infectious Diseases Group (IDG) Trial (protocol 46001, IDG trial XV)/ - W. Kern , O. Marchetti, L. Drgona, M. Akan, M. Aoun, M.Akova, R. de Bock, M. Paesmans, J.Maertens, C.Viscoli, T.CaIandra//18th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelona, Spain. - 2008. - Abs number. - PI548.

121. Kim, Y.J. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii : diversity of resistant mechanisms and risk factors for infection/ Y.J. Kim, S.I. Kim, Y.R. Kim, K.W. Hong, S.H. Wie, Y.J. Park, H . Jeong, M.W. Kan // Epidemiology & Infection. - 2012. - № 140.-P. 137-145.

122. Ко, W. In vitro and in vivo activity of meropenem and sulbactam against a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains/ W. Ко, H. Lee, S. Chiang, J. Yan, J. Wu, C. Lu, Y// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2004. -№ 53. - P. 393-395.

123. Kolef , M.H. Inadequate antimicrobial treatment: an important determinant of outcome for hospitalized patients/ M.H. Kolef// Clinical Infectious Diseases. - 2000. - № 31 (Suppl 4). - P. S131 -8.

124. Koozeniowski, O.M. Urinary tract infections in the impaired host/ O.M. Koozeniowski //Medical Clinics of North America. - 1991. - №75. P. 391404.

125. Kumarasamy, K. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study/ K. Kumarasamy // The Lancet Infectious Diseases. -2010.-№ 10(9). - P. 597-602.

126. Kuo, L.C. Multidrug-resistant Acinetobacter baumcinnii bacteraemia: clinical features, antimicrobial therapy and outcome/ L.C. Kuo, C.C. Lai, C.H. Liao, C.K. Hsu, Y.L. Chang, C.Y. Chang, P.R. Hsueh//_Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2008. - № 13(2). - P. 196-8.

127. Lambert, P.A. Mechanisms of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa/ P.A . Lambert// Journal of the Royal Society of Medicine. 2002. -№95 (Suppl 41). - P. 22-26.

128. Lautenbach, E. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes/ E. Lautenbach, J.B. Patel, W.B. Bilker, P.H. Edestein, N.O. Fishman// Clinical Infectious Diseases. - 2001. - № 32. - P. 1162-71.

129. Lee, Nan-Yao. Combination Carbapenem-Sulbactam Therapy for Critically III Patients with Multidrug-Resistant Acinetobacter bcmmannii Bacteremia: Four Case Reports and In Vitro Combination Synergy Study/ Nan-Yao Lee, Chun-Lung Wang , Yin-Ching Chuang, C. Li, W. Ko // Pharmacotherapy Publishing Inc. - 2007. - № 27. - P. 1506-151 1.

130. Lee, G.C. Treatment of Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase (KPC) infections: a review of published case series and case reports/ G.C. Lee, D.S. Burgess// Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. - 2012. - № 11.-P. 32.

131. Lee, H.Y. Imipenem heteroresistance induced by imipenem in multidrug-resistant Acinetobacter baumanni'v. mechanism and clinical implications/ H.Y. Lee, C.L. Chen, S.B. Wang, L.H. Su, S.H. Chen,, S.Y. Liu, T.L. Wu, T.Y. Lin, C.H. Chiu// International Journal of Antimicrobial Agents. -2011. -№37(4).-P. 302-8.

132. Leibovici, L. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection/ L. Leibovici, I. Shraga, M. Drucker, H. Konigsberger, Z. Samra, S.D. Pitlik// Journal of Internal Medicine. -1998. -№244.-P. 379-86.

133. Levin, A.S. Sever nosocomial infections with imipenem-resistant Acinetobacter baumannii treated with ampicillin/sulbactam/ A.S. Levin, E.C. Levy, A.E. Manrique, E.A. Medeiros, S.F. Costa // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2003. - № 1 21(1). - P. 58 - 62.

134. Lipman, J. Continuosus infusion ceftazidime in intensive care: a randomized controlled trial / J. Lipman, C.D. Gomersall, T. Gin, G.M. Joynt, R.J.Young // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 1999. - № 43. - P. 30911.

135. Livermore, D.M. Defining an extended spectrum blactamase/ D.M. Livermore// Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2008. - № 14( Suppl 1).-P. 3-10.

136. Lohde E., Muller S., Luck M. Analysis of risk factors for postoperative infectious complications // 18th International Congress of Chemotherapy, Stockholm, Sweden, 27 June - 2 July, 1993. - P. 728-729.

137. Lortholary, O. Nosocomial acquisition of multiresistant Acinetobacter baumannii: Risk factors and prognosis/ O. Lortholary, J.Y. Fagon, A.B. Hoi, M.A. Slama, J. Pierre, P. Giral, R. Rosenzweig, L. Gutmann, M. Safar, J. Acar // Clinical Infectious Diseases. - 1995. - № 20. P 790-6.

138. Lowry. F.D. The incidence of nosocomial pneumonia following urgent endotracheal intubations / F.D. Lowry, P.S. Carlisle, A. Adams, C. Feiner // American Journal of Infection Control. - 1987. - № 8(6). - P. 245-248.

139. Luna, C.M Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia/ C.M. Luna, P.Vujacich, M.S. Niderman// Chest. - 1997.-№ 111(3).-P. 676-685.

140. Magiorakos, A.P. Multidrug resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: An international expert proposal for interim standard

definitions for acquired resistance / A.P. Magiorakos, A. Srinivasan, R.B. Carey, Y. Carmeli, M.E. Falagas, C.G. Giske, S. Harbarth, J.F. Hindier, G. ICahlmeter, B. Olsson-Liljequist, D.L. Paterson, L.B. Rice, J. Stelling, M.J. Struelens, A. Vatopoulos, J.T. Weber, D.L.Monnet//. - Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2012. - № 18 (3). - P. 268 - 281.

141. Mandel, G.L. Principles and Practice of Infections Diseases/ G.L. Mandel . - 16-th ed. - Elsevier Churchill Livingstone, 2010. - 4320 P.

142. Manikal, V.M. Endemic carbapenem-resistant Acinetobacter species in Brooklyn, New York: Citywide prevalence, interinstitutional spread, and relation to antibiotic usage/ V.M. Manikal, D. Landman, G. Saurina, E. Oydna, FI. Lai, J. Quale// Clinical Infectious Diseases. - 2000. - № 31. - P. 101— 6.

143. Mazzariol, A. NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae, Croatia/ A. Mazzariol, Z. Bosnjak, P. Ballarini, A. Budimir, B. Bedenic, S. Kalenic, G. Kornaglia // Emerging infectious diseases. - 2012. -№ 18. - P. 532- 4.

144. Mendes, C. Prevalence and Risk Factors for Acute Kidney Injury Associated with Parenteral Polymyxin B Use/ C. Mendes, J. Cordeiro, E. Burdmann// Annals of Pharmacotherapy. - 2009. - № 43(12). - P. 1948-1955.

145. Mical, P. Combination Therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: Where do We Stand? / P. Mical, L. Leibovici // Clinical Infectious Diseases.-2013. - №57.-P. 208- 16.

146. Moffat, J.H. Incertion Sequence ISAöall Is Involved in Colistin Resistace and Loss Lipopolysaccharide in Acinetobacter baumanniH J.H. Moffat, M. Harper, B. Adler, R.L. Nation, J. Li, J.D. Boyce// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2011. - № 55(6). - P. 3022-3024.

147. Mouton, J.W. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems. Clinical implications/ J.W. Mouton, J.L.Kuti, G.L. Drusano, A.A. Vinks // Clinical Pharmacokinetics - 2000. - № 39 (3). - P. 185-201.

148. Mudshingkar, Swati. Microbial Etiology of Febril Neutropenia/ Swati Mudshingkar, Gita Nataraj, Sujata Baveja, Farah Jijina, Preeti Mehta// Indian J Hematol Bllod Transfus. - 2010. - № 26 (2). - P. 49-55.

149. Murray, P.R. Medical Microbiology/ P.R. Murray, K.S. Rosenthal, M.A. Pfaller. - 7 th Edition. - Elsevier Saunders, 2012. - 888 P.

150. National Intelligense Estimate: The Global Infections Diseasese Threat and Its Implications for the United States. National Intelligence Council. [Электронный ресурс]. - USA. - 2000. - P. 65.

Режим доступа:

http://www.wilsoncenter.org/sites/default/Files/Report6-3.pdf

151. Navarro-San Francisco, C. Bacteraemia due to OXA-48-carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: a major clinical challenge/ C. Navarro-San Francisco, M. Mora-Rillo, M.P. Romero-Gomez, F. Moreno-Ramos, A. Rico-Nieto, G. Ruiz-Carrascoso, R. Romez-Gil, J.R. Arribas- Lopez, J. Mingorance, J.R. Pano-Pardo// Clinical Microbiology Infect . - 2013. - № 19 (2).-P. E 72-9.

152. Nemec, A. Acinetobacter bereziniae spp now. and Acinetobacter guillouiae spp now., to accommodate Acinetobacter genomic species 10 and 11, respectively/ A. Nemec, M. Masilek, O. Sedo, T. De Baere, M. Maixnerova, T. van der Reijden, Z. Zdrahal, M. Vaneechoutte, L. Dijkshoorn. // International journal of systematic and evolutionary microbiology. - 2010. - № 60. - P. 896 -903.

153. Nordmann, P. Rapid detection of carbapenemase- producing Enterobacteriaceae/ Nordmann P., Poirel L., Dortet L. //Emerging Infectious Diseases. - 2012. - №18.-P. - 1503 -1507

154. Norrby S., Finch R.G., Glauser M.J. Monotherapy in serious hospilal-acquiredinfections: a clinical trial of ceftazidim versus imipenem/cilastatin/ S. Norrby, R.G. Finch, M.J. Glauser // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 1993. - № 31. - P. 927 - 937.

155. Osih, R.B. Impact of empiric antibiotic therapy on outcomes in patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia/ R.B. Osih, J.C. McGregor., S.E. Rich. A. C. Moore, J. P. Furuno, E. N. Perencevich, A. D. Harris // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2007. - № 5. - P. 839 - 44.

156. Park, Y.J. Prevalence and contributing factors of nonsusceptibility to imipenem and meropenem in extended-spectrum beta-lactamase- producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli! Y.J. Park, J.K. Yu, K.J. Park // Microbiology and Infectious Disease. -2011. - № 71. - P. - 87-9.

157. Parkins, M.D. Population-based study of the epidemiology and the risk factors for Pseudomonas aeruginosa bloodstream infections/ M.D. Parkins, D.B. Gregson, J.D. Pitout, T. Ross, K.B. Laupland// Infection. - 2010. - №38 (1). -P. 25-32.

158. Patzer, J. Antibiotic susceptibility of Gram-negative bacteria isolated in the intensive care unit: five years of the MYSTIC study/ J. Patzer, D. Dzierzanowska // Poster, ECCMID, Milan. - 2002. - P. 789.

159. Paul, M. Effectiveness and safety of Colistin: prospective comperetive cohort study/ Paul, J. Bishara, A. Levcovich, M. Chowers, E. Goldberg, P. Singer, S. Lev, P. Leon, M. Raskin, D. Yahav, L. Leibovici// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2010.-№ 65(5).-P. 1019-1027.

160. Peleg, A.Y. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen/ A.Y. Peleg, FI. Seifert, D.L. Paterson// Clinical Microbiology Reviews. - 2008. -№ 21.-P. 538-582.

161. Perez, F. Global Challenge of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii/ F. Perez, A. M. Hujer, K. M. Hujer, B.K. Desker, P.N. Rather, R.A. Bonomo// Antimicrobial Agents and Chemotherapy . - 2007. - № 51(10). - P. 3471-3484.

162. Pfeifer, Y. NDM-1-producing Escherichia coli in Germany/ Y. Pfeifer, W. Witte, M. Holfender //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2011.-№ 55.-P. 1318-9.

163. Pinheiro, M.R. Pseudomonas aeruginosa Infections: Factors Relating to Mortality with Emphasis on Resistance Pattern and Antimicrobial Treatment/ M.R. Pinheiro, H.R. Lacerda, R.G. Melo// Brazilian Society of Infectious Diseases. - 2008. - № 12. - P. 509-515.

164. Poirel L., Schrenzel J., Cherkaoui A. , S. Bernabeu, G. Renzi, P. Nordmann. Molecular analysis of NDM-1 -producing enterobacterial isolates from Geneva, Switzerland/ L. Poirel, J. Schrenzel, A. Cherkaoui, S. Bernabeu, G. Renzi, P. Nordmann // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2011. - № 66.-P. 1730-3.

165. Poirel, L. OXA-48-like carbapenemases: the phantom menace/ L. Poirel, A. Potron, P. Nordmann/ Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. -№67.-P. 1597-1606.

166. Poirel, L. Emergence of Metallo-Beta-Lactamase NDM-1-producing multidrug-resistant Escherichia coli in Australia/ L. Poirel, G. Revathi, S. Bernabeu, P. Nordman // Antimicrobial Agents and Chemotherapy -2010.-№54 (11).-P. 4914-6.

167. Poulou, A. Imported KPC- producing Klebsiellapneumoniea clones in a Greek hospital: impact of infections control measures to restrain their dissemination/ A. Poulou, E. Voulgary, G. Vrioni // Journal of Clinical Microbiology. - 2012. -№ 50.-P. 2618-23.

168. Prashanth, K. Nosocomial infections due to Acinetobacter species: Clinical findings, risk and prognostic/ K. Prashanth, S. Bardinath// Enferm Infecc Microbiol Clin. - 2005. - № 23. - P. 533-9.

169. Principles and Practice of Infectious Diseases/ J.L. Mandel, J.E. Bennett, R. Dolin. - 7th ed. - New York. : Churchill Livingstone, 2009. - 4320 P.

170. Rahamim, J.S. The effect of age on the outcome of surgical treatment for carcinoma of the oesophagus and gastric cardia/ J.S. Rahamim, G.J. Murphy, Y. Awan, M. Junemann-Ramirez // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. — 2003. — № 23(5). — P. 805 — 810.

171. Rahamim, J.S. The effect of age on the outcome of surgical treatment for carcinoma of the oesophagus and gastric cardia/ J.S. Rahamim, G.J. Murphy, Y. Awan, M. Junemann-Ramirez // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery . — 2003. — № 23(5). — P. 805 — 810.

172. Rahamim, J.S. The effect of age on the outcome of surgical treatment for carcinoma of the oesophagus and gastric cardia/ J.S. Rahamim, G.J. Murphy, Y. Awan, M. Junemann-Ramirez // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. - 2003. — № 23(5). — P. 805 — 810.

173. Rhomberg, P.R. Summary trends for the Meropenem Yearly Susceptibility Test information Collection Program: a 10-year experience in the United States (1999-2008)/ P.R. Rhomberg, R.N. Jones// Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2009. - № 65. - P. 414-426.

174. Rolain, J.M. Real-Time Sequencing To Decipher the Molecular Mechanism of Resistance of a Clinical Pan-Drug-Resistant Acinetobacter baumannii Isolate from Marseille, France/ J.M. Rolain, S. M. Diene , M. Kempf , G. Gimenez, C. Robert, D. Raoult// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2013.- №57(1).-P. 592-596.

175. Rolston, K. V. In vitro antimicrobial activity of moxifloxacin compared to other quinolones against recent clinical bacterial isolates from hospitalized and community-based cancer patients/ K.V. Rolston, Susan Frisbee-Hurne, Barbara LeBlanc, Harriet Streeter, Dah Hsi Ho// Diagnostic microbiology and infectious disease. - 2003. - Vol.47, Issui 2. - P.441 - 449.

176. Saballs, M. J. Ariva. Rifampicin/imipenem combination in the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infections/ M. Saballs , M. Pujol, F. Tubau, C. Pena, A. Montero, M.A. Domínguez, F. Gudiol, J. Ariva // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2006. - № 58(3). - P. 697700.

177. Sandiumenge, A. Ventilator-associated pneumonia caused by ESKAPE organisms: cause, clinical features, and management/ A. Sandiumenge, J. Relio// Lippincott Williams & Wilkins. - 2012. - № 3(18). - P. 187 - 193.

178. Sarmiento, J.M. Necrotic infected liver metastasis from colon cancer/ J.M. Sarmiento, M.G. Sarr // Surgery. - 2002. - № 132 (1). — P. 110 — 111.

179. Scaglione, F. Pharmacotherapy - the Facts and Fantasies of Prophylaxis and Combined Therapies/ F. Scaglione // European Journal of Surgery. - 1997. - Suppl. 578. - P. 11-15.

180. Scaglione, F. Pharmacotherapy - the Facts and Fantasies of Prophylaxis and Combined Therapies/ F. Scaglione // European Journal of Surgery. - 1997.-№ 163 (Suppl 578). - P. 11-15.

181. Schwaber , M.J. Treatment with Broad-Spectrum Cephalosporin versus Piperacillin-Tasobactam and the Risk for Isolation Broad-Spectrum Cephalosporin-Resistant Enterobacter Species/ M.J. Schwaber, C.S. Graham, B.E. Sands, H.S.Gold, Y.Yeguda// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2003. -№47(6).-P. 1882-1886.

182. Sebban, Catherine. Oral moxifloxacin or intravenous ceftriaxone for the treatment of low-risk neutropenic fever in cancer patients suitable for early hospital discharge/ Catherine Sebban, Sophie Dussart, Christine Fuhrmann, Hervé Ghesquieres, Isabelle Rodrigues// Suppotive Care in Cancer. - 2008. -Vol.16,№9.-P. 1017- 1023.

183. Shete, V.B. Muliy-drug resistant Acinetobcicter ventilator-associated pneumonia// V.B. Shete, D.P. Ghadage, V.A. Muley, A.V. Bhore// Lung India.-2010. - №27(4).-217 -220.

184. Shimada, K. Bacteriology of acute obstructive suppurative cholangitis of the aged/ K.Shimada, T. Noro, T. Inamatsu, K. Urayama, K. Adachi //Journal of Clinical Microbiolog . - 1981. - №14. - P. 552-526.

185. Snitkin, E.S. Tracking a Hospital Outbreak of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae with Whole-Genome Sequencing/ E.S. Snitkin, A.M. Zelazny, .PJ. Thomas, F. Stock, NISC Comparative Program Group, D.K. Henderson, T.N. Palmore, J.A. Seqre// Science Translational Medicin. - 2012. - № 4 (148).-P. 148 ra 116.

186. Sole, M. First description of an Escherichia coli strains producing NDM-1 carbapenemase in Spain / M. Sole, C. Pitart, I.Roca, A. Fabrega, P. Salvador, L. Munoz, I. Oliveira, J. Gascon, F. Marco, J. Vila // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2011. - № 55. - P. 4402-4.

187. Strategic Implications of Global Health. ICA. [Электронный ресурс]. - USA. - 2008. - P. 54.

Режим доступа:

http://www.state.g0v/d0cun1ents/0rganizati0n/l 13592.pdf

188. Sunenshine, R. H. Multidrug-resistant Acinetobacter Infection Mortality Rate and Length of Hospitalization/ R. H. Sunenshine, M.O. Wright, L. L. Maragakis, A.D. Flarris, X. Song, J. Hebden // Emerging Infectious Disease journal. - 2007.- № 13.-P. 97-103.

189. Tak-chiu , W.U. Carbapenem-resistant or Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii - a Clinical's perspective/ W.U. Tak-chiu// The Hong Kong Medical Diary. - 2011,- № 4 (16). - P. 6 - 9.

190. Tang, K. Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Ventilator-Associated Pneumonia: The Role of Endotracheal Aspirate Survellance Cultures/ К .Tang, H. Zhuo, J. Guglielmo // Annals of Pharmacotherapy. - 2009. - № 43 (l).-P. 28-35.

191. Tian, G., Three Acinetobacter baumannii isolates that possess OXA-40 group Carbapenemases, Including a Novel Variant, OXA-60, from Acinetobacter baumannii Pennsylvania/ G. Tian, J.M. Adams-Haduch, Y. Doi// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2011. - № 55(1). - P. 429-432.

192. Tigecyclin: increased mortality in clinical trials - use only when other antibiotics are unsuitable/ Drug safety update. - 2011. - № 1 4 (9). - A 1. [Электронный ресурс]. - USA.

Режим доступа:

http://www.mhra.gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/con 111 813.pdf

193. Traugott, K.A. The Pseudomonas aeruginosa Conundrum/ K.A. Traugott, K . Echevarría, P. Maxwell // Pharmacotherapy. - 2011. - № 31 (6). -P. 598-608.

194. Tripodi, M. Comparative activities of colistin, rifampicin, imipenem and sulbactam/ampicillin alone or combination against epidemic multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates producing OXA-58 carbapenemases/ M. Tripodi, E. Durante-Mangoni, R. Fortunato, R. Utili, R. Zarrilli // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2007. - № 30 (6). - P. 537-540.

195. Turano, A. New clinical data on the prophylaxis of infections in abdominal, gynecologic, and urologic surgery/ A. Turano // American Journal of Surgery. - 1992. - № 164(4 A).-P. 16 S-20S.

196. Uchiyama, K. Preoperative antimicrobial administration for prevention of postoperative infection in patients with laparoscopic cholecystectomy/ K. Uchiyama, M. Kawai, H. Onishi, M. Tani, H. Kinoshita , M. Ueno , H. Yamaue //Digestive Diseases and Sciences -2003.-№ 48(10). P. 1955-9.

197. Urban, C. Considerations in control and treatment of nosocomial infections due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii / C. Urban, S. Segal-Maurer, J.J.Rahal // Clinical Infectious Diseases. - 2003. - № 36. - P. 1268-74.

198. Vila, J. Therapeutic options for Acinetobacter baumannii infections/ J. Vila, J.Pachon// Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2008. - № 9(4). - P. 587-99.

199. Wang, C.Y. Pandrug-resistant Pseudomonas aeruginosa among hospitalized patients: clinical features, risk-factors and outcomes/ C.Y. Wang, J.S. Jermg, K.Y. Cheng // Clinical Microbiology and Infection. - 2006. - №12. - P. 63-68.

200. Weinstein, R.A. Nosocomial infection update/ R.A. Weinstein // Emerging Infectious Disease journal. - 1998. - № 4. - P.416-20.

201. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. World Health Organization [Электронный ресурс]. - Geneva. -2001. - P. 90. - Режим доступа:

Режим доступа:

http://whqlibdoc.who.int/hq/2001/WHQ CDS CSR DRS 2001.2.pdf

202. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD Index. - 2013 [Электронный ресурс].

Режим доступа: http://www.whocc.no/atcddd/

203. Willson, A. A meta-analysis of the use of amoxicillin-clavulanic acid in surgical prophilaxis/ A. Willson, S. Scrimpton, M. Jaderberg // Journal of Hospital Infection. - 1992. - № 22 (Suppl. A). - P. 9 - 23.

204. Wood, G.C. Comparison of ampicillin-sulbactam and imipenem-cilastatin for treatment of Acinetobacter ventilator-associated pneumonia/ G.C. Wood, S.D. Hanes, M.A. Croce, Т. C. Fabian, B. A. Boucher// Clinical Infectious Diseases. - 2002. - № 34(11). - P. 1425-30.

205. Yong ,D. Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, blancjm.i, and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India/ D. Yong, M.A. Toleman, C.G. Giske, H.S. Cho, K. Sundman, K.Lee, T.R. Walsh // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. - № 53. - P. 5046- 54.

206. Zeana, C. The epidemiology of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: does the community represent a reservoir?/ C. Zeana, E. Larson, J. Sahni, S.J. Bayuga, F. Wu, P. Della-Latta // Infection Control and Hospital Epidemiology. - 2003. - № 24(4). - P. 275-9.