Клинико-лабораторная оценка состояния гиперандрогении у беременных женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Южакова, Наталья Юрьевна

• Южакова, Наталья Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Южакова, Наталья Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА. 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общебиологическая характеристика андрогенов.

1.2. Биологическое действие андрогенов в женском организме

1.3. Значение гиперандрогенных состояний в развитии патологии беременности.

1.4. Лабораторные методы оценки» гиперандрогении.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн и построение исследования.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА НОРМАТИВНЫХ ЗНАЧЕНИЙ МАРКЕРОВ

ГИПЕРАНДРОГЕНИИ НАДПОЧЕЧНИКОВОГО ГЕНЕЗА У

ЛИЦ ЖЕНСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТОЯНИЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН.

4.1. Анализ результатов скрининга на неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников в популяции-беременных группы риска по невынашиванию (по данным г.Тюмени).

4.2. Особенности изменения маркеров гиперандрогении у женщин с физиологической беременностью.

4.3. Клиническое обоснование информативности разработанных нормативных величин маркеров надпочечниковой гиперандрогении у беременных женщин.

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ ДГЭА-С ПРИ

ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕСТ-СИСТЕМ И

АНАЛИЗАТОРОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная оценка состояния гиперандрогении у беременных женщин»

Актуальность темы:

В условиях снижения воспроизводства, ухудшения показателей соматического и репродуктивного здоровья «населения на первый план выходят вопросы диагностики, профилактики и коррекции состояний, ведущих к развитию у грозы, невынашивания, беременности: По данным1 Департамента, по здравоохранению Администрации Тюменской, области за 2001 — 2004 гг. самопроизвольными выкидышами заканчивается от 7% до* 14% желанных беременностей [33].

Среди гормональных изменений, ведущих к невынашиванию беременности, важное место - занимает гиперандрогения — патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма8 андрогенов в организме женщины [36, 59, 81, 116]. Избыток, андрогенов, образующихся в организме женщины как в результате синтеза-в яичниках и надпочечниках,.так и в результате метаболизма в периферических тканях, в. период беременности приводит к развитию истмико-цервикальной недостаточности, хронической маточно-плацентарной недостаточности и прерыванию беременности, [35; 59;. 74, 83, 114, 116, 118, 198]. В связи! с этим^ актуальны вопросы ранней диагностики и патогенетической терапии андрогензависимых осложнений.

Одной из причин-избыточной продукции андрогенов надпочечникового генеза у женщин является* врожденнаяtдисфункция! коры надпочечников [4, 14, 60, 135, 163]. В'95% случаев врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) обусловлена дефицитом фермента 21 -гидроксилазы [2, 4, 15, 122, 148, 189, 202]. Дефицит 21-гидроксилазы является» одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний человека, частота неклассической формы которого в популяции достигает 4% [75, 89, 102, 153]. Диагностика ВДКН (дефицита 21-гидроксилазы) осуществляется посредством определения содержания основных биохимических маркеров 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата [2, 6, 18, 30, 34,

78, 83, 96, 108, 113, 135, 163, 188, 189, 202]. Однако нормативные показатели маркеров надпочечниковой гиперандрогении, разработанные и предложенные производителями тест-систем, не учитывают различия гормональной секреции, возникающие в результате влияния ряда физиологических факторов, в том числе и беременности, что может послужить источником ошибок на постаналитическом этапе интерпретации результатов [13, 38, 39, 90].

В период беременности диагностика ВДКН и решение о назначении гормональной терапии основываются на клинических проявлениях, данных функциональной диагностики и результатах биохимического обследования: определения 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата [1, 31, 35, 59, 60, 185]. Диагностика надпочечниковой гиперандрогении у беременных представляет определенные трудности, обусловленные как невозможностью проведения функциональных проб для выявления скрытых дефектов стероидогенеза, так и изменениями метаболизма стероидов в период гестации в связи с формированием фето-плацентарного комплекса [17, 53, 68, 94, 134, 164, 176, 191]. Имеющиеся данные литературы об уровнях 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата у беременных и соответствующие им нормативы производителей коммерческих наборов носят разноречивый характер [15, 24, 25, 26, 27, 28, 43, 65, 174].

Патогенетические подходы к профилактике андрогензависмых осложнений и коррекции гиперандрогении в период гестации будут различны в зависимости от преимущественно ведущего патогенетического механизма развития гиперандрогении [19, 70, 74, 118, 149]. Однако отсутствие референтных интервалов уровней общего тестостерона, транспортного белка -сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) и индекса свободного тестостерона не позволяет определиться с преимущественным источником избыточного синтеза андрогенов.

Учитывая изложенное, представляется актуальным проведение исследования возрастной динамики 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата, изменения? маркеров надпочечниковой и овариальной гиперандрогении в период гестации, что позволит, осуществлять объективную- лабораторную- диагностику состояния; гиперандрогении у беременных и сделает возможным проведение своевременной патогенетически обоснованнойшрофилактики андрогензависимых осложнений. Цель исследования:

Определить клинико-лабораторные критерии. диагностики гиперандрогении у беременных женщин с учетом возрастных и гестационных особенностей. Задачи исследования:

1. Исследовать особенности динамики- содержания- в крови дегидроэпиандростерон-сульфата w 17-гидроксипрогестерона у лиц; женской, популяции Западно-Сибирского региона с учетом их возраста, фазы менструального цикла.

2. На основе анализа результатов, скринингового обследования беременных на неклассическую форму/ дефицита 21 -гидроксилазы изучить- содержание андрогенов в сыворотке крови у женщин; в различные периоды гестации.

3. Определить референтные интервалы уровня маркеров надпочечниковой гиперандрогении сыворотки;кровищи изучить особенности их динамикиьу женщин при физиологически протекающей беременности.

4. Провести? сравнительную оценку показателей регионального динамического; содержания андрогенов» крови с референтными интервалами данных аналитов различных тест-систем^ используемых в лабораторной практике.

5. Провести оценку прогностической значимости изменения уровня исследуемых андрогенов в качестве маркеров риска1, развития* андрогензависимых осложнений гестационного периода у женщин.

6. Определить референтные интервалы содержания общего тестостерона, сексстероидсвязывающего глобулинами индекса свободного тестостерона и выявить маркеры гиперандрогении овариального генеза у беременных женщин. Научная новизна

Получены новые данные об особенностях возрастной организации.уровня маркеров надпочечниковой гиперандрогении у лиц женской популяции Западно-Сибирского региона, а также их изменений при беременности.

Впервые разработаны показатели региональной динамической, нормы содержания в крови? дегидроэпиандростерон-сульфата и* 17-гидроксипрогестерона и определены их изменения при, развитии гиперандрогении у беременных женщин.

Впервые, на основе применения методов математического моделирования, дано клинико-лабораторное обоснование использования' референтных^ интервалов,- уровней дегидроэпиандростерон-сульфата и> 17-гидроксипрогестерона^ в качестве маркеров андрогензависимых осложнений * гестационного периода у женщин. Практическая значимость

С учетом возраста и фазы менструального цикла у девочек и женщин, проживающих в Западно-Сибирском регионе, разработаны, и предложены для 1 использования в клинико-лабораторной практике значения референтных интервалов содержания* в крови дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона.

Для оптимизации диагностики недостаточности 21-гидроксилазы у беременных женщин разработаны и внедрены в ютинико-лабораторную практику показатели региональной динамической нормы содержания в крови дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона для различных периодов гестации.

Определена практическая значимость различных значений референтных интервалов содержания- дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона как маркеров» развития андрогензависимых осложнений гестационного периода.

Для оптимизации диагностики овариальной гиперандрогении в период гестации разработаны и внедрены в клиническую практику референтные интервалы тестостерона; сексстероидсвязывающего глобулина и индекса свободного тестостерона для периода беременности. Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие беременности сопровождается динамическими изменениями концентраций в крови 17-гидроксипрогестерона, общего тестостерона, сексстероидсвязывающего глобулина и дегидроэпиандростерон-сульфата, с сохранением возрастных различий содержания дегидроэпиандростерон-сульфата на протяжении всего периода гестации. 2. Предиктором андрогензависимых осложнений надпочечниковой гиперандрогении! у беременных является» сочетанное повышение-в крови концентраций 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата. Апробация работы

Материалы диссертации представлены на областной научно-практической конференции «Клиническая эндокринология: достижения и перспективы» (Тюмень, 2004 г.); на научно-практической1 конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» в рамках Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2004 г.); на терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», в рамках которого совместно с соавторами принимали участие в конкурсе молодых ученых (Тюмень, 2005 г.); на заседании** Тюменского отделения Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики

Тюмень, 2005 г.); на региональной научно-практической конференции «Детская и подростковая эндокринология: перспективы и пути развития» (Омск, 2005 г.), на «Национальных Днях Лабораторной Медицины России» (Москва, 2005 г.), на Первом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005 г.), на региональной научно-практической конференции акушеров и гинекологов (Тюмень, 2006 г.). Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу Тюменской областной клинической больницы, включены в работу производителей тест-систем ЗАО «Алкор Био» и «DRG International, Inc.». Используются в учебно-педагогической работе кафедр акушерства и гинекологии, педиатрии'и терапии ФПК и III 1С с курсами эндокринологии и клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава». Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 37 таблиц и 20 рисунков. Список литературы включает 203 наименования, в том числе 75 отечественных и 128 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Южакова, Наталья Юрьевна

выводы

1. Концентрация ДГЭА-С в сыворотке крови? здоровых женщин имеет достоверные возрастные различия и не зависит от фазы менструального цикла, наличия или отсутствия, менструальной функции: Секреция ДГЭА-С начинает увеличиваться^ с допубертатного периода, нарастает в период полового' созревания; достигает максимума, к- активному репродуктивному периоду и в дальнейшем снижается, до. значенийт препубертата к. 70* годам: Содержание ДГЭА-С однородно в паритетных по* возрасту группах у женщин, проживающих в различных районах Западно-Сибирского региона (р>0,05).

2. Содержание- 17-ОНР' в> сыворотке крови имеет низкие значения до периода полового созревания, возрастает и приобретает цикличность, с периода менархе. К окончанию периода полового созревания уровень 17:ОНР достигает максимальных значений в фолликулиновую и лютеиновую фазы цикла, не меняясь в дальнейшем» на. протяжении, репродуктивного периода. С прекращением менструальной / функции концентрация 17-ОНР' снижается до препубертатных значений и, затем поддерживается; на" одном- уровне. Уровень 17-ОНР однороден- в паритетных по фазам' менструального цикла группах у женщин, проживающих в различных районах Западно-Сибирского региона (р>0,05).

3. Развитие беременности у женщин сопровождается5 изменениями концентрации ДГЭА-С и 17-ОНР' относительно уровня вне гестации. Содержание 17-ОНР повышается в первом-втором триместрах и достигает своего максимума в третьем триместре (р<0,05). Уровень ДГЭА-С, напротив, снижается в первом и втором триместрах и является, наиболее низким в третьем триместре (р<0,05). При этом концентрация'

ДГЭА-С у женщин в возрасте до 30 лет имеет более высокие значения, чем у беременных старше 31 года (р<0,05).

4. Предиктором угрозы прерывания беременности и истмико-цервикальной недостаточности является сочетанное увеличение в крови уровней ДГЭА-С и 17-ОНР. Повышение в первом триместре концентрации 17-ОНР более 5,91 нг/мл и ДГЭА-С свыше 3,2 мкг/мл и 2,5 мкг/мл (в соответствующих возрастных группах до 30 лет и старше 31 года) увеличивает вероятность угрозы прерывания беременности в 10 раз, истмико-цервикальной недостаточности - в 15 раз.

5. Увеличение концентрации общего тестостерона в 4 раза в сыворотке крови беременных женщин обусловлено увеличением продукции ССГ, при этом индекс свободного тестостерона остается неизменным на протяжении беременности. Маркером гиперандрогении овариального генеза в период беременности является увеличение индекса свободного тестостерона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностике надпочечниковой гиперандрогении у девочек и женщин необходимо учитывать, изменения содержания в крови ДГЭА-С в зависимости от возраста; 17-ОНР - от возраста, фазы; менструального цикла, наличия менопаузы: Разработанные в исследовании референтные интервалы ДГЭА-С и 17-ОНР могут быть использованы' для; оценки; данных аналитов, полученных методом иммуноферментного анализа. .

2. У беременных женщин интерпретация маркеров гиперандрогении должна проводиться с учетом возраста и срока гестации. Референтные; интервалы ДГЭА-С для женщин в возрасте до 30 лет в нервом-третьем триместрах составляют 0,43 - 3,2 мкг/мл; 0,46 - 2,8 мкг/мл и 0,34 - 2,33 мкг/мл соответственно; для iвозрастной группы старше 30 лет - 0,35 - 2,5 мкг/мл; 0,3 - 2,26 мкг/мл; и 0,27 — 1,88 мкг/мл для первого-третьего триместров соответственно.

3. Изолированное определение и интерпретация содержания- ДГЭА-С в сыворотке крови у беременных не имеют диагностической значимости в качестве предиктора: андрогензависимых осложнений; Наибольшую прогностическую; роль представляет собой параллельная оценка содержания 17-ОНР и ДГЭА-С.

4. Для) дифференциальной диагностики гиперандрогении в период беременности необходимо комплексное обследование, включающее определение уровней ДГЭА-С, 17-ОНР, тестостерона и ССГ с расчетом индекса свободного тестостерона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Южакова, Наталья Юрьевна, 2006 год

1. Агаджанова, А А. Современные методы терапии больных с привычным^ невынашиванием беременности / А.А'.Агаджанова // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 1 (173). - С. 3-6.

2. Балаболкин, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская М.: Медицина, 2002. - 752 с.

3. Боткина, Т.В. Комплексная оценка состояния репродуктивной системы у женщин с гиперандрогенией /: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Боткина. -Томск, 2001.-21 с.

4. Вихляева, Е.М. Эндокринная гинекология / Е. М. Вихляева. М.: Медицина, 2002.- 520 с.

5. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В!В. Власов. — М.: Медиа Сфера, 2001.-392 с.

6. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей: пособие для врачей / В.А. Петеркова, Т.В. Семичева, Э.С. Кузнецова и др.- М. 2003. — 45 с.

7. Гончаров, Н.П. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А.Н. Нижник. М.: ООО Издательское товарищество «АДАМАНТЪ», 2004. - 160 с.

8. Гончаров, Н.П. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и« клиническое применение / Н:П. Гончаров. М., 2002. - 180 с.

9. Гончаров, Н.П., Определение тестостерона в биологических средах: методологические и методические проблемы / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация; //Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 9. - С.22.

10. Гончаров, Н.П. Сравнительный анализ определения уровня тестостерона в сыворотке крови различными методами / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, Г. С. Колесникова и др. // Проблемы эндокринологии. — 2005. Т.51 № 6. - С. 31 — 36.

11. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланс. М.: Практика, 1998.-459 с.

12. Гринхальд, Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ./ Т. Гринхальд М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2004. - 240 с.

13. Гудер, В.Г. Пробы: от пациента до лаборатории. Пер. с англ./ В. Г. Гудер, С Нарайанан, Г. Виссер, Б. Цавта. М. - 2003. - 105 с.

14. Дедов, И.И. Эндокринология: Учебник / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

15. Дедов, И.И. Половое развитие детей: норма и патология / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова. М.: Медицина. - 2002. - 180 с.

16. Диагностика гетерозиготного носительства мутантного гена 21-гидроксилазы / И.Г. Дзенис, Т.Н. Юдина, Е. К. Брыкова и- др. // Акушерство и гинекология. 1995. - № 1. - С. 21 - 23.

17. Дзенис, И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы / : автореф. дис. . д-ра мед. наук / И. Г. Дзенис. Москва. - 1995. - 53 с.

18. Дуринян, Э.Р. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении / Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина> // Акушерство и гинекология. 2002. - № 4. - С. 62 - 64.

19. Егоров, А. М. Теория и практика иммуноферментного анализа./ A.M. Егоров, А.П. Осипов, Б.Б. Дзантиев, Е.М. Гаврилова М.: Высш. Шк.,1991. -288 е.: ил.

20. Ефремов, А.В. Оценка функции щитовидной железы у женщин с гиперандрогенией / А.В Ефремов, М.Ф.Некрасова, Е.В. Предтеченская //Вестник новых медицинских технологий. 2004. - Т. 11,- №3 — С. 67-68.

21. Жаркин, Н.А. Клинико-гормональные и эхографические параллели при синдроме гиперандрогении / Н. А. Жаркин, С.А. Кузьмина // Проблемы репродукции. 2001. - № 6. - С. 27 - 32.

22. Инструкции к иммунодиагностическм наборам РИА» для определения стероидных гормонов* ДГЭА-С, 17-ОН-Прогестерона, Тестостерона. Immunotech, Beckman Coulter Company. 2003.

23. Инструкции к иммунодиагностическм наборам ИФА для определения стероидных гормонов < ДГЭА-С, 17-ОН-Прогестерона, Тестостерона, ССГ. ЗАО «Алкор Био». — 2004.

24. Инструкции к иммунодиагностическм наборам реагентов для* определения стероидных гормонов ДГЭА-С, 17-ОН-Прогестерона» для автоматического анализатора Immulite DPC.

25. Йен, С.С.К. Репродуктивная эндокринология. / С.С.К. Йен, Р.Б. Джаффаре Пер. с англ. М.: Медицина. Т. 2 - 1998. - 456 с.

26. Калинченко, Н.Ю. Клиническая, гормональная и молекулярная характеристики различных форм врожденной дисфункции коры надпочечников /: автореф. дис. . .канд. мед. наук / Н. Ю. Калинченко Москва, 2005. - 22 с.

27. Карпищенко, А.И. Медицинские лабораторные технологии. / А.И. Карпищенко . СПб.: Интермедика. - Т.2. - 2002. — 470 с.

28. Коптева, А.В. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции* репродуктивной системы (обзор литературы) / А.В. Коптева И.Г. Дзенис, В.А. Бахарев // Проблемы репродукции. 2000. - № 3. - С. 28 - 35.

29. Кукарекая; И:И. Факторы риска и профилактика самопроизвольных абортов /: автореф. дис. . канд. мед. наук / И:И.( Кукарекая — Челябинск, 2005. -20 с.

30. Левин, Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Эндокринология. / Под редакцией Н. Левина. М., - 1999.

31. Ляшко, Е.С. Клинико-патогенетические особенности гестационного* периода у женщин с гиперандрогенией различного генеза /: автореф. дис. . .д-ра. мед. наук / Е. С. Ляшко Москва-, 2000. - 40 с.

32. Ляшко, Е.С. Влияние гиперандрогении на репродуктивную функцию женщины / Е.С. Ляшко, МТ. Сонич, С.А. Тимофеев // Медицинская помощь. — 2000.-№4.-С. 22-25.

33. Малявская, С. И: Изолированное-пубархе у девочек / С. И. Малявская // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.50. - №5. - С. 14-17.

34. Маршалл, В. Дж. Клиническая биохимия. Пер. с англ. / В. Дж. Маршалл . -М.: БИНОМ.-368 с.

35. Меньшиков, В.В. Методические рекомендации по разработке референтных величин лабораторных показателей/ Под редакцией В.В. Меньшикова//-М, 1983.-60с.

36. Меныпиков, В. В. Клиническая лабораторная аналитика. Том 1. Основы клинического лабораторного анализа / В.В. Меньшиков. М.; Агат-Мед,2002. 860с.

37. Меньшиков, В. В. Стандартизация в клинической лабораторной медицине. Организационные и метрологические аспекты / Под ред. В.В. Меньшикова.- М, 2005. -251 с.

38. Нго, Т.Т. Иммуноферментный анализ: Пер. с англ./ Под ред. Т. Т. Нго, Г. Ленхоффа .- М.: Мир, 1988. - 446 с.

39. Назаренко, Г. И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун М., 2000. — 360 с.

40. Назаренко, Т.А. Гиперандрогения: практическое руководство / Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина М., 2004'. - 28 с.

41. Некрасова, М.Ф. Исследования роли 17-а-гидроксипрогестерона в патогенезе синдрома поликистозных яичников! / М.Ф. Некрасова, А. В" Ефремов, Е.В. Предтеченская //Вестник новых медицинских технологий. — 2004.-Т. 11, -№3 -С. 68-69.

42. Обут, Т. А. Дегидроэпиандростерон, сетчатая зона коры надпочечников и устойчивость к стрессовым воздействиям и патологиям / Т. А. Обут // Вестник Российской академии медицинских наук. 1998. - №10. - С. 18-22.

43. Обут, Т.А. Адаптационно-экологическое предназначение надпочечниковых андрогенов / Т.А. Обут, М.В. Овсюкова // Организм и среда. Новосибирск,2003. -С.62-81.

44. Овсянникова, Т.В. Андрогены в физиологии и патологии женского организма / Т.В. Овсянникова, Н. В. Сперанская, О.И. Глазкова // Гинекология. -2000. Т 2,-№2.-С.

45. Особенности адреналового стероидогенеза у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников вследствие дефекта 21 -гидроксилазы. / И.П. Серебрякова; Л'.И. Великанова, Н.В. Ворохобина и др. // Проблемы эндокринологии.-2005. №6.-С. 22-26.

46. Особенности функции коры надпочечников у больных с хронической' ановуляцией и гиперандрогенией / Т.В'. Овсянникова, Н.Д. Фанченко, Н.В. Сперанская1 И'др. // Проблемы репродукции.- 2001. -№ 6. - С. 30-35.

47. Пищулин; А.А. Синдром1, овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) / А.А. Пищулин, А.В". Бутов, О.В. Удовиченко О.В. // Проблемы-репродукции. 1999. Т. 5; -№ 3.-С. 6-16.

48. Подтетнев, А.Д. Стероидные гормоны»,и. их роль в< течение беременности и родов / А.Д. Подтетнев, Т.В. Братчикова, Е.Н: Орлов. М. - 2000. — 222'с.

49. Преждевременное4 половое развитие: клиника, диагностика, лечение (пособие для врачей) / В.А. Петеркова, Т.В. Семичева, С.К. Горелышев, Ю.В. Лозовая. М.: ГУ ЭНЦ РАМН: - 40 >с.

50. Разработка скрининг-тестов для пренатальной и неонатальной диагностики некоторых врожденных патологий / В.Г. Полякова, Т.А. Быченкова, Н.И. Бекман и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. №« 1 Г. — С. 2 — 3.

51. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю, Реброва — М.: МедиаСфера, 2003.-312 с.

52. Роживанов, Р.В. Дегидроэпиандростерон: физиологическая роль и возможности применения в качестве медикаментозного средства / Р.В. Роживанов, В:В. Вакс // Проблемы эндокринологии. — 2005. № 2. — С. 46 — 51.

53. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович М.: Медицинское информационное агентство, — 2002.-591с.

54. Стероидогенез в надпочечниках при» синдроме поликистозных яичников / И.Г. Дзенис, В.А. Бахарев, Н.Д. Фанченко и др. // Проблемы репродукции. — 1997. Т. 3. -№ 3. С. 18-22.

55. Твердофазный иммуноферментный анализ. Сборник научных трудов,-JI1, Изд. Института им. Пастера. 1988. - 160 с.

56. Телунец, А.В. Гиперандрогения девочек-подростков1 / А.В. Телунец //Акушерство и гинекология. — 2001. № 1. - С. 8 - 1' 1.

57. Тиц, Н.У. Энциклопедия, клинических лабораторных тестов. Пер. с англ. / Н.У. Тиц . М.: «ЮНИМЕД- пресс». - 2003. - 960 с.

58. Уварова, Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков / Е.В. Уварова // Гидеон Рихтер в СНГ. Научно-информационный медицинский журнал. 2002. - №3. С. 7 - 19.

59. Флетчер^ Pi Клиническая эпидемиология; Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Pi. Флетчер, С. Флетчер, Э.Вагнер.- М;: Медиа-сфера; 3-е изд., 2004.-352 с.

60. Функциональное состояние коры надпочечников и программа экстракорпорального оплодотворения / З.М. Казиева, В.Н. Серову К.А. Яворовская, Р.Н. Щедрина // Акушерство и гинекология. 2004. - № 3. - С. 3 -5.

61. Шилин, Д:Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический^ консенсус ■ w современная идеология: терапии* // Фармагека. — 2004; №12: - С. 12;- 19. •

62. Шилин, Д.Е. Коррекция метаболических и эндокринных нарушений при лечении гиперандрогении у девочек и девушек // Фармагека. 2003. - №16. — с. 65-71, :

63. Шилин, Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы- к диагностике и новые технологии терапии // Лечащий врач. 2003. — № 10. - С. 36-39.

64. Шехтман, М.М. Заболевания эндокринной системы и обмена веществ у беременных. М. Триада; - 2001. — 128 е.

65. A multicenter study of women with nonclassical* congenital^ adrenal hyperplasia: relationship1 between genotype and phenotype / P.W. Speiser, E.S.Knochenhauer, D. Dewailly et al. // J Mol Genet Metab. 2000. - Vol. 71, N 3. - P. 527 - 534.

66. Androgen excess in-women: experience with over 1000 consecutive patients / R. Azziz, L. A. Sanchez, E. S. Knochenhauer et al. // J'of Clin Endocrin Metab. — 2004. Vol. 89, N 2. - P. 453 - 462.

67. Androgen levels of preeclamptic patients in the third1 trimester of pregnancy and six weeks after delivery / IiS. Serin, M. Kula, M. Basbug et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2001.-Vol.80,N11.-P. 1009-1013.

68. Azziz R. Idiopathic hirsutism / R. Azziz, E. Carmina, M.E. Sawaya // Endocrine Reviews.-2000.-Vol. 21, N4.-P. 347-362.

69. Basal hormone levels in women with recurrent pregnancy loss / B. Gurbuz, S. Yalti, C. Ficicioglu et al. // Gynecol'Endocrinol. 2003. - Vol. 17, N 4. - P. 317 -321.

70. Bartha J.L. Fetal sex determination from maternal-blood at 6 weeks of gestation when at risk for 21-hydroxylase deficiency/ J.L. Bartha, K. Finning, P.W. Soothill // J Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 101, 5 Pt 2. - P. 1135 - 1136.

71. Carrier frequency of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in a middle European population / S.M. Baumgartner-Parzer, PI Nowotny, G. Heinze et al. // J Clin EndocrinobMetab: 2005*. - Vol. 90, N. 2. - P. 775 - 778.

72. Carlsen S.M. Androgen levels in pregnant women decrease with increasing maternal'age / S.M. Carlsen, G. Jacobsen, K.S. Bjerve // Scand J Clin Lab Invest. -2003. Vol. 63, N 1. - P. 23 - 26.

73. Carlsen S.M. Nausea and vomiting associate with increasing maternal androgen levels in otherwise uncomplicated pregnancies / S.M. Carlsen, E. Vanky, G. Jacobsen // Acta Obstet Gynecol Scand: 2003. - Vol. 82, N 3. - P. 225 - 228.

74. Castracane V.D. Comparison, of three methods for 17-alpha-hydroxyprogesterone / V.D. Castracane, T. Gimpel // J Clin Lab Anal. 1997. - Vol. 11, N4. — P. 179-185.

75. Christ-Crain M.* Comparison of different methods for the measurement of serum testosterone in the aging male / Christ-Crain M., Meier C, Huber P et al // Swiss Med Wkly. -2004. Vol. 3, N.13-14. P. 193-200.

76. Characterization» and* identification of steroid sulfate transporters of human placenta / B. Ugele, M.B. St-Pierre, M. Pihusch et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003. - Vol. 284, N 2. - P. 390 ■- 398.

77. Charmandari E. Classic congenital adrenal hyperplasia and puberty / E. Charmandari; C.G. Brook, P:C. Hindmarsh // Eur J Endocrinol. 2004. - Vol. 151, Suppl 3. -P. 77-82.

78. Concepts for a model of good-medical laboratory services / Haeckel R, Bohm M; Capel PJ et al. // Clin Chem Eab Med. 1998. - Vol: 36, N 6. - P.1 399-403.

79. Correlation- of serum hormone concentrations in maternal and umbilical cord samples / R. Troisi, N. Potischman, JM. Roberts et al. // Cancer- Epidemiol Biomarkers Prev. 2003. - Vol. 12, N 5. - P. 452 - 456;

80. Decreased Cortisol secretion in nonclassical 21-hydroxylase deficiency before and during glucocorticoid therapy / N. Weintrob, S. Israel, L. Lazar et al. // J Pediatr Endocrinol Metab.-2002.-Vol. 15, N7.-P. 985-991.

81. Dewailly D. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency / D. Dewailly // Semin Reprod Med. 2002. - Vol. 20, N 3. - P. 243 - 248.

82. DHEA Transformation! in Target Tissues. Proceedings of the International. Symposium/Г of Endocrinology. Special issue. 1996. - Vol. 150.

83. Doganay Mi Maternal serum levels of dehydroepiandrosterone sulfate and labor induction in postterm pregnancies / Doganay M, Erdemoglu E, Avsar AF, Aksakal OS // Int J Gynaecol Obstet. 2004. Vol. 85, N31 - P. 245-254.

84. Elevated serum progesterone levels during pituitary suppression may signify adrenal hyperandrogenism / T. Eldar-Geva, E.J. Margalioth, B. Brooks et ah // Fertil Steril. 1997. - Vol. 67, N 5. - P. 959 - 961.

85. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm / R.G. John Challis, S.G. Matthews, W. Gibb, S.J. Lye // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21, N5.-P. 514-550.

86. Evaluation of a new automated electrochemiluminescent sex hormone-binding globulin (SHBG) immunoassay / Reynders M, Anckaert E, Schiettecatte J et al. // Clin Chem Lab Med. 2005. - Vol. 43, N 1. - P. 86:

87. Factors influencing levels of 17-hydroxyprogesterone in very low birth weight infants and the relationship to death and IVHV D.A. Paul, K.H. Eeef, Jl.L. Stefano, L. Bartoshesky // J Perinatol. 2004. - Vol. 24, N 4. - P. 252 - 256.

88. Ficicioglu C. The role of androgens in the aetiology and pathology of preeclampsia / Ficicioglu C, Kutlu T // J Obstet Gynaecok 2003/ Vol. 23, N 2. - P. 134-137.

89. First-trimester sex hormone binding globulin and subsequent gestational diabetes mellitus / Thadhani R, Wolf M, Hsu-Blatman' К et alt // Am- J Obstet Gynecol; -2003. Vol. 189,N l.-P. 171-176.

90. Fertility in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / N.M. Stikkelbroeck, A.R. Hermus, D.D: Braat, B.J. Otten // Obstet Gynecol Surv. 2003. - Vol. 58, N 4. - P. 275 - 284.

91. Forest M.G. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / M.G. Forest // Hum Reprod Update. 2004. - Vol. 10, N 6; - P. 469 - 485.

92. Garner P.R. Congenital adrenal hyperplasia in pregnancy / P.R. Garner // Semin Perinatol 1998. - Vol. 22, N. 6. - P. 446 - 456.

93. Genetic differences between the- salt-wasting, simple virilizing, and nonclassical types of congenital adrenal hyperplasia / W. Holler, S. Scholz, D. Knorr et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1985. - Vol. 60, N 4. - P. 757 - 763.

94. Genetics of serum dehydroepiandrosterone sulfate and its relationship to insulin in a population-based cohort of twin subjects / J.E. Nestler, J.B. Whitfield, T.Y.

95. Williams et al. // The Journal of Clinical' Endocrinology & Metabolism. — 20021 -Vol. 87,N2.-P. 682-686.

96. Genotype-phenotype associations in non-classical steroid 21-hydroxylase deficiency / N. Weintrob, C. Brautbar, A. Pertzelan et al. \\ J Endocrinol. 2000. -Vol. 143, N3.-P. 397-403.

97. Haeckel R. The meaning of good' laboratory practice (GLP) for the medical1-laboratory / HaeckelR// Clin ChenrLab Med: 1999.* r Vol: 37, N»2. - P. 169.

98. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency / P.W. Speiser, B. Dupont, P. Rubinstein etjal. // Am J Hum Genet. 1985. - Vol. 37, N 4. -Pi 650 - 667. :

99. Hogeveen K.N. Human sex hormone-binding globulin1 variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction / Hogeveen K.N. Cousin1 P^ Pugeat M et al. // JClinTnvest. -2002. Vol. 109, N 7. - P. 973-981

100. Hughes I. Congenital adrenal hyperplasia: phenotype and genotype / I. Hughes // J Pediatr Endocrinol-Metab: 2002. - Vol. 15, Suppl 5. - P. 1329 - 1340.

101. Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction. K.N. Hogeveen. P. Cousin, M. Pugeat et al. / J Clin Invest. 2002. - Vol. 109, N 7. - P: 973 - 981.

102. Intracrinology and the skin / Labrie F, Luu-The V, Labrie С et al. // Horm Res. -2000. Vol. 54, N5-6. - P.; 218-247.

103. Jarnfelt-Samsioe A. Steroidshormones in emetic and non-emetic pregnancy / A. Jarnfelt-Samsioe, K. Bremme, P. Eneroth // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 1986. Vol. 21, N 2. - P. 87 - 99.

104. Koryakin M. The possible role of prolaktin in adrenalvandrogens regulation / Koryakin M., Goncharov N., Akopyan. A // International Congress on Andrology. Montreal, 2001'

105. Labrie F. Adrenal androgens and intracrinology / F. Labrie // Semin Reprod Med. 2004. - Vol. 22, N 4. P. - 299-309.

106. Lourdes I. Premature: Adrenarche-—Normal: Variant or Forerunner of Adult Disease?. / I. Lourdes, J. DiMartino-Nardi, N. Potau // Endocrine Reviews. 2000. -Vol. 21, N. 6.-P. 671-696.

107. Maternal serum androgens in pregnant women with polycystic ovarian syndrome: possible implications; in prenatal-! androgenization, / T. Sir-Petermann, M. Maliqueo, B; Angel et;all//Hum;Reprod:.-2002^—Vol: 17,N« 10:-P* 2573 — 2579t

108. Maternal serum dehydroepiandrosterone sulfate levels and successful labor induction / J: Maciulla; L. Goolsby, C. Racowsky, K. Reed // Obstet Gynecol. 1998. - Vol. 91, N 5 Pt 1.-P. 771 -773.

109. Maternal serum levels of dehydroepiandrosterone sulfate and labor induction in postterm pregnancies / M. Doganay, E. Erdemoglu, A.F. Avsar, O.S. Aksakal // Int J Gynaecol Obstet. 2004. - Vol. 85, N 3. - P. 245 - 249.

110. Maternal serum oestrogen and androgen concentrations in preeclamptic and uncomplicated pregnancies. / R. Troisi, N: Potischman; J-Ml Roberts et al. // Int J Epidemiol; 2003; - Vol: 32, N 3: — P.v. 455 — 460:

111. Maternal reproductive hormone levels after repeated- ACTH application to pregnant gilts / F. Schneider, K.P. Brussow, E. Kanitz et al. // Anim Reprod Sci. -2004.-Vol. 81, N3-4.-P. 313- 327.

112. Merke D.P. Congenital adrenal hyperplasia / D.P. Merke, S.R. Bornstein // Lancet. 2005; - Vol. 18-24: 365, N. 9477. - P. 2125 - 2136.

113. Migeon С .J. Congenital adrenal* hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Growth, development, and therapeutic considerations / C.J. Migeon, A.B. Wisniewski // Endocrinol Metab Clin North Am. 2001. - Vol. 30, N 1. - P. 193 -206.

114. Mothers with congenital adrenal hyperplasia and their children: outcome of pregnancy, birth and childhood / N. Krone, I. Wachter, M. Stefanidoui et al. // Clin Endocrinol (OxQ. 2001. - Vol. 55, N 4. - P: 523 - 529:

115. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency in,Croatia./ M. Dumic, J. Ille, R. Zunec et al. // JTediatr Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 17, N2. - P. 157 - 164.

116. Ovarian and adrenal steroidogenic: LH/HCG / Piltonenl Т., R". Koivunenl, L. Morin-Papunen 1 et al // Hum Reprod. 2002. - Vol. 17, N 3. - P: 620 - 623.

117. Pan L.Y. Concentrations of Cortisol and dehydroepiandrosterone sulfate in fetal umbilical cord blood for term labor / L.Y. Pan, Q. Xiao, Q.L. Yuan // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2003. — VoL 38, N 1. — P. 14-16.

118. Parker C.RJr. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate production in the human adrenal during development and aging / C.RJr. Parker // Steroids. 1999. - Vol. 64, N 9. - P. 640 - 647.

119. Pyne A. H. Overview of Steroidogenic Ensymes in the Pathway frjm Cholesterol to Active < Steroid Hormones / A. Hi Pyne, DB Hales // Endocrine Reviews. 2004: - Vol: 25, N6. - P. 947 - 970.

120. Placental'corticotropin-releasing hormone and pituitary-adrenal function-during pregnancy / R.S. Goland, I.M. Conwell, W.B. Warren, S.L. Wardlaw // Neuroendocrinology. 1992. - Vol: 56, N 5. - P. 742 - 749.

121. Pregnancies in patients with congenital adrenal hyperplasia with complete or almost complete impairment of 21-hydroxylase activity / W. Hoepffner, E. Schulze, J. Bennek et al.//Fertil Steril. 2004. - Vol. 81, N5.-P. 1314-1321.

122. Rao B.R. Pregnancy associated; highly vascularized tumours negatively correlate with the levels of anti-angiogenic 17 alpha-hydroxy-progesterone / B.R. Rao//Anticancer Res.-1997.-Vol. 17,N2A.-P. 1019-1021.

123. Rapid second-tier molecular genetic analysis for congenital adrenal hyperplasia attributable to steroid 21-hydroxylase deficiency / S. Kosel, S. Burggraf, R. Fingerhut et al. // Clin Chem. 2004 Dec 17; Epub ahead of*print.

124. Reduced-testosterone and. adrenal С19 steroid levels in obese men./ Tchernof A, Despres JP, Belanger A et al. // Metabolism. 1995. Vol. 44, N 4. - P. 513-519.

125. Regulation of expression of the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenases of human placenta and fetal adrenal / J.I. Mason, K. Ushijima, K.M: Doody et al. // J

126. SteroidBiochemMolBiol:- 1993: Vol. 47,N 1 -6.-P. 151 - 159;

127. Reynolds J.W. Fetoplacental steroid5 metabolism in prolonged pregnancies / J.W. Reynolds, K. Burry, C.V. Carlson // Am ^©bstet Gynecol. 1986: - Vol. 154, N 1.-P. 74-79:

128. Serum androgen markers in preeclampsia / N.R. Miller, D: Garry, H.W. Cohen, R. Figueroa // J Reprod Med. 2003. - Vol: 48, N 4.-P. 225 - 2291

129. Solyom J. Identification of congenital'adrenal hyperplasia by measurement of blood-spot 17-hydroxyprogesterone / J'. Solyom, G. Eckhardt, D. Torok // JOrv Hetil. 2004. - Vol. 145, N 40. - P: 2051 - 2056.

130. Sonography in prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia / J. Saada, A.G. Grebille, MlC. Aubry // Prenat Diagn. 2004. - Vol. 24, N 8. - P. 627 - 630.

131. Source and regulation of 17 alpha-hydroxyprogesterone' during baboon* pregnancy/ E.D. Albrecht; G.J'. Pepe // Biol-Reprod: 1984. - Vol. 31, N 3. - P. 471 -479.

132. Speiser P.W. Adrenomedullary function may predict phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase deficiency / P.W. Spaiser // The Journal' of Clinical. Endocrinology & Metabolism-. 2002. - Vol. 87, N 7. - P: 3029 - 3030.

133. Speiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia / P.W. Speiser, P:C. White // The New England Journal of Medicine. 2003, - Vol'. - 349; N - 8: - P: 776 - 788.

134. Spaiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia owing' to 21-hydroxylase deficiency / P.W. Spaiser // Endocrinol Metab Clin North Am. 2001. - Vol. 30, N. 1.-P.31 -59.

135. Steroid profiling by tandem mass spectrometry improves the positive predictive value of newborns screening for congenital adrenal hyperplasia- / C.Z. Minutti, J.M. Lacey, M.J'. Magera et al.// Clin Endocrinol Metab. 2004'. - Vol. 89, N8.-P.'3687-3693.

136. Steroidogenic enzyme expression within the adrenal cortex during early human gestation / M. Goto, S. Brickwood, D.I. Wilson, et al-. // Endocr Res. 20021. - Vol. 28, N4.-P. 641 -645.

137. Successful treatment and pregnancy in a women with the non-classic form of congenital- adrenal hyperplasia / E.S. van den Akker, M.M. Stikkelbroeck, P.P. Menheere et al. // NedTijdschr Geneeskd. 2002. - Vol. 146, N 6. - P. 268 - 270.

138. Tchernof A. Dehydroepiandrosterone, obesity and cardiovascular disease risk: a review of human studies / A. Tchernof, F. Labrie // Eur J Endocrinol. 2004. -Vol. 151, N 1.- P. 1-14.

139. The influence of parturitions on the level and synthesis of sulfated and free neurosteroids in rats / R. Maayan, M. Abou-Kaud, R.D. Strous et al. // Neuropsychobiology. 2004. - Volt 49, N 1. - P. 17-23.

140. Thorin-Savoure A. Hyperandrogenism and" pregnancy / Thorin-Savoure A, Kuhn> JM // Ann Endocrinol. 2002. - Vol. 63, N 5. - P. 443-451.

141. Usefulness and limitations-of an in-house direct radioimmunoassay for 17-hydroxyprogesterone in serum / M.S. Lo, M.L. Ng, L.L. Wu et al. // Malays J'Pathol.1996. Vol. 18, N 1. - P. 43 52.

142. Witchel S.F. Identification of heterozygotic carriers of 21-hydroxylase deficiency: sensitivity of ACTH stimulation tests / S.F. Witchel, P.A. Lee // Am J Med Genet. 1998. - Vol. 76, N 4. - P. 337 - 342.

143. White P. C. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21- Hydroxylase Deficiency / P.C. White, P.W. Speiser // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21, N 3. - P: 245 -291.

144. Zdrojewicz Z. Dehydroepiandrosterone (DHEA) structure, clinical importance and the role in human body / Z. Zdrojewicz, B. Ciszko // Postepy Hig MedDosw. -2001.-Vol. 55, N6.-P. 835-854.