Эпидемиология, скрининг, диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников в Западно-Сибирском регионе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Храмова, Елена Борисовна

• Храмова, Елена Борисовна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Храмова, Елена Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И КОРРЕКЦИИ ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Роль скрининговых программ в изучении эпидемиологии наследственных заболеваний. Скрининг на врожденную дисфункцию коры надпочечников

1.2. Стероидный биосинтез в женском организме. Клинико-гормональная и молекулярно-генетическая диагностика недостаточности 21-гидроксилазы

1.3. Значение адреналовой гиперандрогении в формировании репродуктивных нарушений у женщин

1.4. Особенности метаболизма андрогенов в период гестации. Терапевтическая коррекция гиперандрогении у беременных

1.5. Влияние глюкокортикоидной терапии в период гестации на психо-соматическое здоровье детей

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП

ПАЦИЕНТОВ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн и построение исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММЫ МАССОВОГО СКРИНИНГА НОВОРОЖДЕННЫХ В ИЗУЧЕНИИ

ЭПИДЕМИОЛОГИИ ДЕФИЦИТА 21 -ГИДРОКСИЛАЗЫ

3.1. Неонатальный скрининг на классическую форму недостаточности 21-гидроксилазы

3.2. Особенности развития детей первого года жизни с транзиторным повышением неонатального

17-гидроксипрогестерона

Глава 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММЫ СЕЛЕКТИВНОГО СКРИНИНГА БЕРЕМЕННЫХ В ИЗУЧЕНИИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ ДЕФИЦИТА 21 -ГИДРОКСИЛАЗЫ

4.1 .Особенности метаболизма дегидроэпиандростерон-сульфата у беременных женщин

4.2. Особенности метаболизма 17-гидроксипрогестерона у беременных женщин

4.3. Предикторная роль метаболитов стероидного синтеза в формировании андрогензависмых осложнений беременности

4.3.1. Оценка влияния высоких концентраций ДГЭА-С на течение беременности

4.3.2. Оценка влияния высоких концентраций 17-ОНР на течение беременности

Глава 5. ОЦЕНКА НОРМАТИВНЫХ ЗНАЧЕНИЙ МАРКЕРОВ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ ОГО ГЕНЕЗА У ЛИЦ ЖЕНСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

5.1. Возрастная динамика секреции ДГЭА-С в женской популяции

5.2. Особенности циклической секреции 17-ОНР у лиц женской популяции

Глава 6. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АДРЕНАЛОВОЙ

ГИПЕРАНДРОГЕНИИ В ПОПУЛЯЦИИ БЕРЕМЕННЫХ

6.1. Определение нормативных значений 17-ОНР и ДГЭА-С у женщин с физиологической беременностью

6.2. Дифференциальная диагностика различных вариантов гиперандрогении в период гестации

6.3. Клиническое обоснование разработанных нормативных величин маркеров надпочечниковой гиперандрогении у беременных женщин

Глава 7. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ ТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ МАРКЕРОВ А ДРЕНА ЛОВ ОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

Глава 8. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ДЕТЕЙ ОТ МАТЕРЕЙ, ПОЛУЧАВШИХ ГЛЮКОКОРТИКОИДНУЮ ТЕРАПИЮ В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ

8.1. Особенности течения перинатального периода у детей от матерей с высоким уровнем маркеров адреналовой гиперандрогении во время беременности

8.2. Комплексная оценка состояния здоровья детей раннего возраста от матерей, получавших глюкокортикоидную терапию во время гестации

8.2.1 Особенности физического развития и соматического статуса детей раннего возраста

8.2.2. Оценка параметров нервно-психического развития детей раннего возраста

Глава 9. ОЦЕНКА МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ НЕКЛАССИЧЕСКОЙ ФОРМЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ В ЖЕНСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

9.1. Клинико-гормональные методы диагностики неклассической формы ВДКН у женщин вне гестации

9.2. Молекулярно-генетическая диагностика неклассической формы дефицита 21 -гидроксилазы

9.3. Значимость биохимических маркеров врожденной ферментопатии для диагностики заболевания в период гестации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиология, скрининг, диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников в Западно-Сибирском регионе»

На протяжении последнего десятилетия демографическая ситуация в России характеризуется устойчивым отрицательным коэффициентом естественного прироста. Помимо социальных причин снижения рождаемости в стране, весомой медицинской проблемой является проблема бесплодного брака, в структуре которого на долю эндокринных заболеваний приходится от 28% до 40% [3,7, 35, 66].

Визитной карточкой» эндокринного неблагополучия женской репродуктивной системы чаще всего является гиперандрогения — патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма андрогенов или повышенной чувствительностью тканей к нормальному уровню андрогенов. Гиперандрогения характеризуется нарушением менструальной функции вплоть до аменореи на фоне хронической ановуляции в сочетании с гирсутизмом, патологией метаболических процессов, невынашиванием беременности и бесплодием [6, 7, 36, 37, 53]. Длительное существование гиперандрогении и хронической ановуляции повышает риск развития рака эндометрия и молочных желез, сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета II типа. Удельный вес бесплодия, обусловленного гиперандрогенией, в структуре женской инфертильности составляет более 20%, а риск репродуктивных потерь в случае наступления беременности - до 73% [1]. Проявления гиперандрогении, изменяя привычный женский образ, неспособность к зачатию и вынашиванию ребенка порождает серьезные психологические проблемы, влечет за собой нарушение взаимоотношений в семье [25]. Наконец, известно, что частота проявлений синдрома гиперандрогении у женщин и девочек-подростков в последние годы неуклонно возрастает [67, 71].

Гиперандрогения характеризуется многообразием форм с различным патогенезом, клинической картиной, диагностическими маркерами и терапевтической тактикой.

Наиболее частой причиной гиперандрогении надпочечникового генеза является врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежат различные ферментативные дефекты биосинтеза стероидных гормонов надпочечников.

ВДКН является наиболее распространенной врожденной патологией надпочечников, 95% составляют лица с дефектом фермента 21-гидроксилазы. В мире средняя частота классической 21-гидроксилазной недостаточности, диагностированная методом неонатального скрининга, колеблется от 1:5000 до 1:20000 новорожденных и составляет в среднем 1:14000 в популяции. Однако в отдельных этнических группах распространенность данной патологии значительно выше: так, у эскимосов она составляет 1:490 новорожденных [6, 8, 18, 60, 187, 229, 230, 300, 302, 311].

Программа неонатального скрининга дефицита 21-гидроксилазы, как одного из наиболее частых наследственных заболеваний, разработана и внедрена более чем в 30 странах мира с целью ранней доклинической диагностики состояния, сопровождающегося тяжелыми метаболическими нарушениями, создающими в отсутствие своевременной патогенетической терапии серьезную угрозу жизни новорожденного [6, 12, 62, 125, 133, 159, 167, 168, 228, 242, 244, 283, 292, 297, 317, 332, 333]. В России неонатальный скрининг 21-гидроксилазной недостаточности повсеместно внедрен с июня 2006 года. До настоящего времени публикации результатов неонатального скрининга классической формы дефицита 21-гидроксилазы, данные о частоте заболевания в регионах России отсутствуют.

В последнее десятилетие значительно возрос интерес к неклассическим формам ВДКН ввиду значительно более высокой их распространенности в популяции (от 0,1% до 3,3%) и негативного влияния на репродуктивную функцию женского организма [6, 12,125, 133, 145, 159, 167, 168, 228, 242, 224, 317, 332, 333]. Важным звеном в решении проблемы нарушения фертильности и обеспечении оптимального терапевтического подхода к лечению является определение достоверных диагностических критериев неклассических форм ВДКН и их дифференциальная диагностика с другими видами гиперандрогении.

До начала 90-х годов диагностика неклассических форм 21-гидроксилазного дефицита основывалась на крайне вариабельных клинических проявлениях и биохимических исследованиях активности ферментной системы стероидогенеза. Совершенствование методов молекулярно-генетического анализа расширяют возможности верификации стертых форм заболевания, позволяют проводить пренатальную диагностику дефицита 21-гидроксилазы, прогнозировать течение заболевания. На сегодняшний день описано около 60 мутаций в гене CYP21, кодирующем фермент 21-гидроксилазу, 12 наиболее частых мутаций в Европейской популяции определены среди Российского населения [4, 88, 89, 90, 128, 131, 139, 147, 154, 183, 199, 260]. Однако сведения о наиболее характерных мутациях гена CYP21 при неклассических формах ВДКН, наличии генотип-фенотипической корреляции в Российской популяции представлены в единичных публикациях.

Появление новых исследований в области стероидного биосинтеза в период гестации позволяют по-новому взглянуть на проблему гиперандрогении у беременных женщин. Необходимость предотвращения репродуктивных потерь в ранние сроки гестации, профилактика осложнений течения беременности, забота о рождении здорового ребенка ставят перед врачом задачи своевременной диагностики различных вариантов гиперандрогении у беременных, выбора оптимального и безопасного метода терапевтической коррекции заболевания. В отечественной литературе не представлены сведения о результатах группового скрининга неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы у беременных, отсутствуют данные об эффективности проводимой патогенетической терапии. Литературные данные о состоянии здоровья новорожденных и детей от матерей, получавших супрессивную глюкокортикоидную терапию во время беременности, носят противоречивый характер.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ определить распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников в популяции Западно-Сибирского региона с использованием программ массового и селективного скрининга и разработать систему диагностики различных форм дефицита фермента 21-гидроксилазы, направленную на сохранение репродуктивного и соматического здоровья женского и детского населения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить результаты неонатального скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников по данным г. Тюмени и определить частоту классической формы дефицита 21-гидроксилазы в Тюменской популяции новорожденных.

2. Разработать референтные интервалы уровня неонатального 17-гидроксипрогестерона с учетом срока гестации и массы новорожденных для оптимизации программы неонатального скрининга и снижения экономических затрат на проведение ретестов.

3. Изучить факторы, оказывающие влияние на транзиторное повышение концентрации 17-гидроксипрогестерона в период новорожденное™.

4. Оценить диагностическую значимость скрининга неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы у беременных и определить биохимические маркеры для дифференциальной диагностики источника гиперандрогении в период гестации.

5. Разработать референтные интервалы уровней патогенетического маркера недостаточности 21-гидроксилазы - 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) и адреналового андрогена дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) для женской популяции Западно-Сибирского региона.

6. Разработать референтные интервалы биохимических маркеров адреналовой и овариальной гиперандрогении для беременных женщин с учетом особенностей стероидного синтеза в период гестации.

7. Оценить значимость клинических и гормональных маркеров гиперандрогении в диагностике неклассической формы ВДКН у женщин вне гестации.

8. Определить диагностическую ценность стимуляционной пробы с синтетическим аналогом АКТГ продленного действия для верификации неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы у женщин вне гестации.

9. Определить наиболее характерные мутации гена CYP-21 при неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы и оценить генотип-фенотипическую корреляцию при неклассической форме ВДКН в женской популяции Западно-Сибирского региона.

10. Оценить клинико-гормональные особенности течения периода адаптации у новорожденных и развитие детей раннего возраста, родившихся от матерей, получавших глюкокортикоидную терапию в период гестации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в России проведен анализ результатов программы массового скрининга новорожденных на врожденную дисфункцию коры надпочечников методом определения концентрации 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови. Впервые по данным неонатального скрининга определена частота классической формы дефицита 21-гидроксилазы в Тюменской популяции новорожденных.

Доказаны достоверные различия уровней неонатального 17-гидроксипрогестерона в зависимости от массы тела новорожденного и срока гестации. Полученные данные использованы при разработке норматива содержания 17-гидроксипрогестерона для недоношенных новорожденных и детей с низкой массой тела при рождении.

Впервые изучено влияние фактора родового стресса на преходящие изменения стероидного синтеза, отражением которых является транзиторное повышение уровня неонатального 17-гидроксипрогестерона при нормальной активности фермента 21-гидроксилазы.

Впервые в России проведен анализ результатов селективного скрининга беременных женщин на неклассическую форму недостаточности фермента 21-гидроксилазы методом определения концентрации дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона. Установлено, что интерпретация данных скрининга без учета особенностей стероидного синтеза в период гестации способствует гипердиагностике врожденной ферментопатии у беременных.

Впервые проведена оценка влияния супрессивной глюкокортикоидной терапии на угрозу невынашивания беременности у женщин с повышенным уровнем дегидроэпиандростерон-сульфата.

Впервые проведена комплексная оценка состояния здоровья новорожденных и детей раннего возраста от матерей, получавших глюкокортикоидную терапию в период гестации.

Впервые исследована возрастная динамика маркеров адреналовой гиперандрогении в женской популяции Западно-Сибирского региона. Полученные данные использованы при разработке показателей региональной динамической нормы содержания 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке крови для женской популяции от раннего возраста до периода менопаузы.

Впервые исследована динамика биохимических маркеров адреналовой и овариальной гиперандрогении в период гестации. Полученные данные использованы при разработке показателей динамической нормы содержания 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерон-сульфата, тестостерона и сексстероидсвязывающего глобулина с определением индекса свободного тестостерона для первого триместра гестации.

В исследовании определена эффективность и чувствительность гормональной пробы с синтетическим аналогом АКТГ пролонгированного действия для диагностики неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы у женщин вне гестации.

Впервые определены наиболее характерные мутации гена CYP21 при неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы в женской популяции Западно-Сибирского региона. Проведена генотип-фенотипическая корреляция у женщин группы риска по неклассической форме дефицита фермента 21-гидроксилазы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Доказана высокая эффективность, чувствительность и специфичность метода массового скрининга новорожденных для ранней доклинической диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников. Обоснована возможность применения метода неонатального скрининга для определения распространенности недостаточности 21-гидроксилазы в популяции. Определены значительные расхождения данных о распространенности классической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, рассчитанной по показателям заболеваемости детского населения, с данными о распространенности врожденной ферментопатии в популяции новорожденных.

Определены референтные интервалы уровня неонатального 17-гидроксипрогестерона у недоношенных детей и новорожденных с низкой массой тела для снижения количества ложноположительных результатов обследования, а следовательно, и финансовых затрат на проведение ретестов. Доказана зависимость транзиторного повышения уровня 17-гидроксипрогестерона у новорожденных с неврологическими нарушениями в раннем неонатальном периоде.

При комплексной оценке состояния здоровья детей раннего возраста, родившихся от матерей, получавших супрессивную глюкокортикоидную терапию дексаметазоном во время гестации, не выявлено отклонений параметров физического и нервно-психического развития в исследуемый возрастной период. Влияние неблагоприятных факторов перинатального периода на организм в критические фазы его развития определяет необходимость динамического наблюдения за данной группой пациентов.

Для оптимизации диагностики неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы в женской популяции впервые разработаны референтные интервалы уровней 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата с учетом возраста и фазы менструального цикла.

Доказано, что интерпретация уровней дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона, определяемых в рамках селективного скрининга беременных женщин на неклассическую форму недостаточности фермента 21-гидроксилазы, с использованием существующих лабораторных нормативов способствует гипердиагностике заболевания в период гестации. Обоснована необходимость определения региональной динамической нормы 17-ОНР и ДГЭА-С с учетом особенностей стероидогенеза у беременных женщин.

Разработаны и внедрены в клиническую практику референтные интервалы маркера дефицита 21-гидроксилазы - 17-гидроксипрогестерона и маркера адреналовой гиперандрогении - дегидроэпиандростерон-сульфата для первого триместра гестации.

Для дифференциальной диагностики различных вариантов гиперандрогении и оптимизации патогенетических подходов в выборе супрессивной терапии разработаны и внедрены в клиническую практику референтные интервалы тестостерона, сексстероидсвязывающего глобулина и индекса свободного тестостерона для беременных.

Разработан алгоритм диагностики неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы в женской популяции. Определены диагностические значения 17-гидроксипрогестерона после стимуляции гормональной секреции синтетическим аналогом АКТГ пролонгированного действия для верификации заболевания.

Обоснована необходимость проведения молекулярно-генетического анализа с детекцией мутаций в гене CYP21 для верификации врожденной ферментопатии у женщин с сомнительными результатами стимуляционной пробы с синтетическим аналогом АКТГ пролонгированного действия вне гестации, а также в качестве стандарта диагностики неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы у женщин во время беременности.

Формирование базы данных мутаций гена CYP21 в тюменской популяции позволит определить подходы к диагностике врожденной ферментопатии у детей от матерей с неклассической формой заболевания.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Массовый неонатальный скрининг недостаточности фермента 21-гидроксилазы является эффективным методом доклинической диагностики заболевания и оценки распространенности врожденной ферментопатии в популяции. Частота классической формы недостаточности 21-гидроксилазы, рассчитанная по показателям заболеваемости детского населения, в 3 раза ниже истиной распространенности заболевания, определенной по данным скрининга новорожденных.

2. Использование глюкокортикоидной терапии у беременных женщин с высокой концентрацией 17-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерон-сульфата не оказывает значимого влияния на течение процессов адаптации новорожденных и показатели развития детей в возрасте до трех лет. Возможные последствия тех или иных событий перинатального периода, проявляющиеся на различных этапах онтогенеза, определяют необходимость динамического наблюдения за данной группой пациентов в критические периоды развития детского организма.

3. Метод селективного скрининга беременных женщин на неклассическую форму недостаточности фермента 21-гидроксилазы с использованием показателей дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона обладает низкой эффективностью для диагностики заболевания и не позволяет оценить распространенность врожденной ферментопатии в группе потенциального риска. Для верификации диагноза в период гестации следует применять метод молекулярно-генетического анализа с детекцией мутаций в гене CYP21.

4. Использование метода молекулярно-генетического анализа в комплексном обследовании пациенток с репродуктивными нарушениями способствует диагностике неклассической формы недостаточности фермента 21-гидроксилазы и определению тактики терапии, направленной на сохранение здоровья матери и рождение здорового потомства.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертации представлены на областной научно-практической конференции «Клиническая эндокринология: достижения и перспективы»; на научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» в рамках Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2004); на терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов»; на заседании Тюменского отделения Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики (Тюмень, 2005); на региональной научно-практической конференции «Детская и подростковая эндокринология: перспективы и пути развития» (Омск, 2005.), на «Национальных Днях лабораторной медицины России» (Москва, 2005), на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), на региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Тюмень, 2006), на III Всероссийской научно-практической конференции

Достижения науки — в практику детского эндокринолога» (Москва, 2006), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в работу многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, ГЛПУ Тюменская областная клиническая больница, ЗАО «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург), ЗАО «ДРГ Техсистемс» (г. Москва). Используются в учебно-педагогической работе кафедр педиатрии и терапии ФПК и ППС с курсом эндокринологии ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ в центральной и местной печати, в том числе 10 в рецензируемых журналах, 2 учебных пособия для врачей (утверждены УМО-53 по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России 1 февраля 2005 г), 1 монография.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 266 страницах машинописного текста, состоит из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 70 таблиц и 53 рисунка. Список литературы включает 342 наименования, в том числе 86 отечественных и 256 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Храмова, Елена Борисовна

выводы

1. По данным неонатального скрининга определена распространенность классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников в Тюменской популяции, которая составила 1:10005 новорожденных. Чувствительность метода составила 100%, специфичность - 99%, эффективность составляет 99,4%.

2. Разработанные референтные интервалы 17-гидроксипрогестерона для недоношенных новорожденных (менее 36 недель гестации) и новорожденных с малым весом (менее 2500 гр) позволяют снизить количество ложноположительных результатов скринингового теста, составляющего в исследовании 0,6%.

3. Наиболее значимым фактором, оказывающим влияние на транзиторное повышение уровня 17-гидроксипрогестерона у новорожденных, следует считать внутриутробную гипоксию плода. Преходящие изменения концентрации 17-гидроксипрогестерона достоверно чаще отмечаются у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС.

4. Метод диагностики неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы в период гестации по уровню дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона, определяемых в рамках селективного скрининга беременных женщин, обладает низкой специфичностью (15% и 25% соответственно для каждого метаболита). Прогностическая ценность отрицательного результата для ДГЭА-С составляет 85,7%, для 17-ОНР - 83,3%.

5. Изменения концентрации метаболитов стероидного синтеза в течение беременности имеют разнонаправленный характер. Так, содержание 17-ОНР достоверно повышается в первом-втором триместрах, достигая максимума к третьему триместру гестации. Напротив, уровень ДГЭА-С снижается в первом-втором триместрах и является наиболее низким в третьем триместре беременности. Концентрация ДГЭА-С у беременных, равно как и вне гестации, сохраняет возрастные различия и остается достоверно более высокой в течение всего периода гестации в группе женщин до 30 лет.

6. Определение концентрации ДГЭА-С в референтном интервале, предлагаемом в настоящее время производителями тест-систем (0,2-1,2 мкг/мл), и интерпретация результатов без учета сроков гестации и возраста беременной женщины являются причиной гипердиагностики неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы у 24,8% в общей популяции беременных и необоснованного назначения супрессивной глюкокортикоидной терапии.

7. Увеличение концентрации общего тестостерона у беременных обусловлено увеличением продукции сескстероидсвязывающего глобулина и не может рассматриваться в качестве диагностического критерия овариальной гиперандрогении. Маркером яичниковой гиперандрогении в период гестации является увеличение уровня свободного тестостерона.

8. Изменения концентрации ДГЭА-С у здоровых женщин имеют достоверные возрастные различия и не зависят от фазы менструального цикла, наличия или отсутствия менструальной функции. Содержание 17-ОНР в сыворотке крови изменяется в зависимости от фазы менструального цикла с периода менархе. Уровни ДГЭА-С и 17-ОНР однородны в паритетных по возрасту и фазам менструального цикла группах у женщин, проживающих в различных районах Западно-Сибирского региона. Динамические изменения секреции ДГЭА-С и 17-ОНР положены в основу разработки референтных интервалов аналитов для женской популяции.

9. В исследовании не определены достоверно значимые клинические маркеры неклассической формы ВДКН у женщин вне гестации. Изолированное определение базального уровня основного патогенетического маркера недостаточности 21-гидроксилазы - 17-ОНР - не позволяет диагностировать неклассическую форму заболевания в 92,6 %.

10. Наиболее эффективным методом диагностики неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы следует считать проведение стимуляционной пробы с синтетическим аналогом АКТГ продленного действия.

Стимулированный уровень 17-ОНР более 50 нмоль/л в 80% случаев подтверждается наличием дефекта в гене CYP21 и может рассматриваться в качестве значимого критерия диагностики заболевания.

11. Наиболее распространенными дефектами гена CYP21 в женской популяции г. Тюмени являются мутации, приводящие к аминокислотным заменам V281L и P453S при сочетанном нахождении химерного гена (30kd del). По данным молекулярно-генетического исследования частота неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы у беременных женщин с высокими концентрациями маркеров адреналовой гиперандрогении составляет 9%.

12. Наличие гетерозиготной мутации P105L у женщин с нормальными базальными и стимулированными уровнями 17-ОНР рассматривается как вариант полиморфизма гена CYP21.

13. Применение глюкокортикоидной терапии у беременных женщин с высокой концентрацией метаболитов стероидогенеза не оказывает значимого влияния на процессы ранней адаптации новорожденных. В возрасте до трех лет дети, родившиеся от матерей, получавших в период гестации супрессивную терапию дексаметазоном, не имеют отклонений в параметрах физического и нервно-психического развития. Данная категория пациентов составляет группу потенциального риска по формированию отклонений в состоянии здоровья в последующие периоды развития детского организма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Программа массового скрининга новорожденных на врожденную дисфункцию коры надпочечников является высокоэффективной методом доклинической диагностики заболевания и рекомендуется для широкого внедрения в практическое здравоохранение.

2. Уровень неонатального 17-гидроксипрогестерона для диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников у недоношенных детей (срок гестации менее 36 недель) и новорожденных с низким весом (до 2 500 г) составляет 100 нмоль/л.

3. Дети, родившиеся от матерей, получавших супрессивную терапию дексаметазоном в период гестации, нуждаются в динамическом врачебном наблюдении с проведением комплексной оценки состояния здоровья в критические периоды развития организма.

4. Формирование группы риска по неклассической форме недостаточности 21-гидроксилазы должно проводиться с учетом данных анамнеза (наличие репродуктивных нарушений) и клинических признаков гиперандрогении. При этом отсутствие симптомов вирилизации не является критерием исключения. Проведение модифицированной стимуляционной пробы с синтетическим аналогом АКТГ рекомендовано женщинам группы риска при любом базальном уровне 17-ОНР. Диагноз неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы с высокой степенью вероятности устанавливается при определении стимулированного уровня 17-ОНР выше 50,1 нмоль/л.

5. Изменения концентрации дегидроэпиандростерон-сульфата и 17-гидроксипрогестерона во время беременности зависит от сроков гестации, а также от возраста женщины, и отражают физиологические особенности стероидогенеза в этот период. Референтные интервалы содержания дегидроэпиандростерон-сульфата в первом триместре (0,4 - 3,2 мкг/мл) для женщин в возрасте до 30 лет и (0,3 - 2,5 мкг/мл) для женщин старше 30 лет, содержания 17-гидрокси-прогестерона (1,2 - 5,9 нг/мл) и показатель индекса свободного тестостерона (0,33 - 3,44) для всего периода гестации рекомендуются для дифференциальной диагностики источника гиперандрогении при первичном обследовании во время беременности, но не могут быть использованы для верификации неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы в этот период.

6. Диагностика и дифференциальная диагностика гиперандрогении у женщин с репродуктивными нарушениями должна осуществляться на этапе планирования беременности. Для верификации врожденной ферментопатии во время гестации рекомендован молекулярно-генетический анализ с детекцией мутаций гена СYP21.

7. Изолированное повышение концентрации дегидроэпиандростерон-сульфата у беременной не является показанием к назначению глюкокортикоидов и не может использоваться в качестве критерия эффективности супрессивной гормональной терапии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Храмова, Елена Борисовна, 2007 год

1. Абдурахманова, Р.А. Особенности течения беременности и родов у женщин с гиперандрогенией / Р.А. Абдурахманова, С-М.А. Омаров // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». — М. — 2000. — С. 6.

2. Агаджанова, А.А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности / А.А. Агаджанова // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11. - № 1 (173). - С. 3-6. Г2сЛю, 2ф)

3. Айламазян, Э.К. Эпидемиология бесплодия в семье / Э.К. Айламазян, Т.И. Устинкина, И.Г. Баласанян // Акушерство и гинекология. 1990. - № 9.-С. 46-49.

4. Анализ спектра мутационных повреждений гена 21-гидроксилазы у больных с адреногенитальным синдромом / Н.С. Осиновская, Т.Э. Иващенко, E.JI. Соболева и др. // Генетика человека. — 2000. Том 36. — №8.-С. 1147-1149.

5. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение (пособие для врачей) / Н.А. Финогенова, В.М. Чернов, Е.Ф. Морщакова и др.-М.-2004.-215 с.

6. Балаболкин, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2002. - 752 с.

7. Боткина, Т.В. Комплексная оценка состояния репродуктивной системы у женщин с гиперандрогенией: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Боткина. Томск, 2001. - 21 с.

8. Вихляева, Е.М. Эндокринная гинекология / Е.М. Вихляева — М.: Медицина, 2002. -520 с.

9. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. М.: Медиа Сфера, 2001.-392 с.

10. Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Эндокринология / под редакцией Н. Лавина. М., - 1999. - 1128 с.

11. Врожденная дисфункция коры надпочечников обнаружение новой мутации гена 21-гидроксилазы / И.Г. Дзенис, О.В. Евграфов, Е.К. Быкова и др. // Вестник РАМН. - 1994. - № 12.- С. 29-33.

12. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей: пособие для врачей / В.А. Петеркова, Т.В. Семичева, Э.С. Кузнецова и др. М. - 2003 -45 с.

13. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. — М.: Практика, 1998. 459 с.

14. Гончаров, Н.П. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение / Н.П. Гончаров. М., 2002. - 180 с.

15. Гончаров, Н.П. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А.Н. Нижник. М.: Изд-во «АДАМАНТЪ», 2004. - 160 с.

16. Гринхальд Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Т Гринхальд М.: ГЭОТАР - МЕД. - 2004. - 240 с.

17. Дедов, И.И. Половое развитие детей: норма и патология / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А. Петеркова. М.: Медицина, 2002. 180 с.

18. Дедов, И.И. Эндокринология: Учебник / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

19. Диагностика гетерозиготного носительства мутантного гена 21-гидроксилазы / И.Г. Дзенис, Т.Н. Юдина, Е. К. Брыкова и др. // Акушерство и гинекология. 1995. - № 1. - С. 21 - 23.

20. Дзенис, И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы: автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.Г. Дзенис. Москва. - 1995. - 53 с.

21. Дуринян Э.Р. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении / Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина // Акушерство и гинекология. 2002. - № 4. - С. 62 - 64.

22. Жаркин Н.А. Клинико-гормональные и эхографические параллели при синдроме гиперандрогении / Н.А. Жаркин, С.А. Кузьмина // Проблемы репродукции. 2001. - № 6. - С. 27 - 32.

23. Жуковский, М.А. Детская эндокринология: Руководство для врачей / М.А. Жуковский М.: Медицина, 1995. - 656 с.

24. Йен, С.С.К. Репродуктивная эндокринология. В 2-х томах. Пер. с англ. / С.С.К. Йен, Р.Б. Джаффаре. М. Медицина. - 1998. - 1130 с.

25. Калинченко, Н.Ю. Клиническая, гормональная и молекулярная характеристики различных форм врожденной дисфункции коры надпочечников: автореф. дис. .канд. мед. наук / Н.Ю. Калинченко. -Москва, 2005. 22 с.

26. Карева, М.А. Эпидемиология и молекулярная генетика дефицита 21-гидроксилазы у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Карева. -Москва, 2004. 20 с.

27. Коптева, А. В. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы) / А.В. Коптева, И.Г. Дзенис, В.А. Бахарев // Проблемы репродукции. 2000. - № 3. - С. 28-35.

28. Краснопольская, К.В. Диагностика и терапия гиперандрогенных состояний в программах ЭКО (обзор литературы) / К.В. Краснопольская, А.С. Калугина // Проблемы репродукции. 2004. - №5. - С. 25-29.

29. Кукарекая, И.И. Факторы риска и профилактика самопроизвольных абортов: Авторефе. дис. .канд. мед. наук / И.И. Кукарекая — Челябинск, 2005.-20 с.

30. Левин, Л. Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Эндокринология. / под редакцией Н. Лавина. — М., — 1999.

31. Ляшко, Е.С. Влияние гиперандрогении на репродуктивную функцию женщины / Е.С. Ляшко, М.Г. Сонич, С.А, Тимофеев // Медицинская помощь. 2000. - № 4. - С. 22 - 25.

32. Ляшко, Е.С. Клинико-патогенетические особенности гестационного периода у женщин с гиперандрогенией различного генеза: автореф. дис. . .д-ра. мед. наук / Е.С. Ляшко. Москва, 2000. - 40 с.

33. Ляшко, Е.С. Надпочечниковая гиперандрогения и ее акушерские аспекты / Е.С. Ляшко // Акушерство и гинекология. — 1985. № 2. - С. 7 - 10.

34. Макарова, О.Б. Оценка программ скрининга в изучении эпидемиологии недостаточности 21-гидроксилазы: Автореф. дис. .канд. мед. наук / О.Б. Макарова. Самара. - 2006. - 24 с.

35. Максимов, Г.П. Функциональная диагностика в акушерстве — гинекологии. / Г. П. Максимов. Киев: Здоровье, 1989. - 221 с.

36. Малявская, С. И. Изолированное пубархе у девочек / С. И. Малявская // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.50. - №5. - С. 14-17.

37. Маршалл, В. Дж. Клиническая биохимия. Пер. с англ. / В. Дж. Маршалл. -М.: БИНОМ.-368 с.

38. Меньшиков, В.В. Методические рекомендации по разработке референтных величин лабораторных показателей / Под редакцией В.В. Меньшикова. М., 1983. - 60 с.

39. Меньшиков, В. В. Клиническая лабораторная аналитика. Том 1. Основы клинического лабораторного анализа /В.В. Меньшиков. М.; Агат-Мед, - 2002. - 860 с.

40. Меньшиков, В. В. Стандартизация в клинической лабораторной медицине. Организационные и метрологические аспекты / Под ред. В.В. Меньшикова. М., 2005. - 251 с.

41. Минздрав РФ, ТГМА, каф. педиатрии ФУВ. Профилактическая работа со здоровыми детьми в условиях детской поликлиники. // Методические рекомендации. Тюмень, 1996.

42. Молекулярный анализ гена CYP21 у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы / И.И. Дедов, Н.Ю. Калинченко, Т.В. Семичева и др. // Проблемы эндокринологии. 2004. - № 4. - С. 3 - 7.

43. Назаренко, Т. А. Гиперандрогения: практическое руководство / Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбарина. — М., 2004. 28 с.

44. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек подростков / Е.В. Панфилова, М.А. Карева, Г.С. Колесникова и др. // Проблемы эндокринологии. - 2006. - №5. - С. 26 — 31.

45. Некрасова, М.Ф. Исследования роли 17-а-гидроксипрогестерона в патогенезе синдрома поликистозных яичников / М.Ф. Некрасова, А. В. Ефремов, Е.В. Предтеченская //Вестник новых медицинских технологий. 2004. - Т. 11, - №3 - С. 68 - 69.

46. Обут, Т. А. Дегидроэпиандростерон, сетчатая зона коры надпочечников и устойчивость к стрессовым воздействиям и патологиям / Т. А. Обут // Вестник Российской академии медицинских наук. 1998. - №10. — С. 18 -22.

47. Овсянникова, Т.В. Андрогены в физиологии и патологии женского организма / Т.В. Овсянникова, Н.В. Сперанская, О.И. Глазкова // Гинекология. 2000. Т 2, - № 2. - С.

48. Особенности адреналового стероидогенеза у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы / И.П. Серебрякова, Л.И. Великанова, Н.В, Ворохобина и др. // Проблемы эндокринологии. — 2005. — №6. — С. 22 — 26.

49. Особенности функции коры надпочечников у больных с хроническойановуляцией и гиперандрогенией / Т.В. Овсянникова, Н.Д. Фанченко, Н.В. Сперанская и др. // Проблемы репродукции. 2001. - № 6. - С. 30 -35.

50. Пищулин, А.А. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) / А.А. Пищулин, А.В. Бутов, О.В. Удовиченко О.В. // Проблемы репродукции. 1999. Т. 5, - № 3. - С. 6 - 16.

51. Подтетнев, А.Д. Стероидные гормоны и их роль в течение беременности и родов / А.Д. Подтетнев, Т.В. Братчикова, Е.Н. Орлов. М. - 2000. — 222 с.

52. Практический справочник акушера гинеколога / Ю.В. Цвелев и др. СПб: Фолиант, 2001. - 568 с.

53. Преждевременное половое развитие: клиника, диагностика, лечение (пособие для врачей) / В.А. Петеркова, Т.В. Семичева, С.К. Горелышев, Ю.В. Лозовая. М.: ГУ ЭНЦ РАМН. - 40 с.

54. Раисова, А.Т. Принципы обследования женщин с невынашиванием беременности, обусловленным гиперандрогенией / А.Т. Раисова // Акушерство и гинекология. 1988. - № 12. - С. 63 - 67.

55. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

56. Роговская, С.И. Андрогензависимые поражения кожи и возможности их коррекции у женщин (клиническая лекция) / С.И. Роговская // Гинекология. 2003. - Том 5 (№1). - С. 21 - 30.

57. Роживанов, Р.В. Дегидроэпиандростерон: физиологическая роль и возможности применения в качестве медикаментозного средства /Р.В. Роживанов, В.В. Вакс // Проблемы эндокринологии. 2005. - № 2. - С. 46 -51.

58. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова М.: Триада-Х, 2000. - 304 с.

59. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. Методическое пособие для врачей / Дедов И. И. Андреева Е. Н., Пищулин А. А. и др. 2005. - 40 с.

60. Скворцов И.А., Ермоленко Н.А. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии. // М.: «МЕДпресс-информ», 2003.

61. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология: руководство для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М.: Медицинское информационное агентство, - 2002. - 591 с.

62. Стероидогенез в надпочечниках при синдроме поликистозных яичников / И.Г. Дзенис, В. А. Бахарев, Н.Д. Фанченко и др. // Проблемы репродукции. 1997. Т. 3. - № 3. - С. 18 - 22.

63. Телунец, А.В. Гиперандрогения девочек подростков / А.В. Телунец // Акушерствои гинекология. - 2001. - №1. - С. 8 - 11.

64. Тиц, Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Пер. с англ. под ред. Меншикова В.В. М.: «ЮНИМЕД-пресс». 2003. - 960 с.

65. Уварова, Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков / Е.В. Уварова // Гидеон Рихтер в СНГ. Научно-информационный медицинский журнал. — 2002. №3. - С. 7 — 19.

66. Федорова, М.В. Плацента и ее роль при беременности / М.В. Федорова, Е.П. Калашникова. М.: Медицина. - 1986. - 256 с.

67. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер М.: Медиа-сфера, 3-е изд., 2004. - 352 с.

68. Черкасский, Б.Л. Руководство по общей эпидемиологии / Б.Л. Черкасский М.: Медицина, 2001. - 560 с.

69. Эпидемиология дефицита 21-гидроксилазы у детей / М.А. Карева, Э.С. Кузнецова, О.В. Духарева и др. // Материалы III всероссийского научно-практического конгресса «Достижения науки в практику детского эндокринолога ». — Москва. - 2005. - С. 146.

70. Эпидемиология неинфекционных заболеваний / A.M. Вихерт, В. С. Жданов, А. В. Чаклин и др. Под ред. A.M. Вихтера, А.В. Чаклина / АМН СССР. -М.: Медицина, 1990.-272 с.

71. Южакова, Н.Ю. Клинико—лабораторная оценка состояния гиперандрогении у беременных женщин: Автореф. дис. .канд. мед. наук / Н.Ю. Южакова. Саратов. - 2006. - 24 с.

72. Шабалов, Н.П. Неонатология. В 2-х томах / Н.П. Шабалов. М.: МЕДпресс-информ, - 2004. - Т. 1 - 607 с.

73. Шабалов, Н.П. Асфиксия новорожденных / Н.П. Шабалов, В.А. Любименко, А.Б. Пальчик, В.К. Ярославский. М.: МЕДпресс, - 1999. -416 с.

74. Шилин, Д.Е. Синдром гиперандрогении: дифференциально-диагностически подходы и критерии диагноза (лекция) / Д.Е. Шилин // Проблемы эндокринологии. 1992. - №6. - С. 39 - 45.

75. Шилин, Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии / Д.Е. Шилин // Лечащий врач. — 2003.-№ 10.-С. 36-39.

76. Шилин, Д.Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус и современная идеология терапии // Фарматека. 2004. - №12. - С. 12 - 19.

77. Шилин, Д.Е. Коррекция метаболических и эндокринных нарушений при лечении гиперандрогении у девочек и девушек // Фарматека. — 2003. — № 16.-С. 65-71.

78. Шехтман, М.М. Заболевания эндокринной системы и обмена веществ у беременных. -М.: Триада. -2001. 128 с.

79. A genetic and hormonal study of 5 patients with the nonclassical form of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / F.J. Velasco, A.M.Pico, C. Munos etal.//Med Clin (Bare).- 1992.-Vol. 99, N3.-P. 81-86.

80. A novel semiquantitative polymerase chain reaction/enzyme digestion-based method for detection of large scale deletions/conversions of the CYP21 gene and mutation screening in Turkish Families with 21-hydroxylase deficiency /

81. Т. Tukel, О. Uyguner, J. Q. Wei et al // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.-2003.-Vol. 88, N 12.-P. 5893-5897.

82. A multicenter study of women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia: relationship between genotype and phenotype / P.W. Speiser, E. S. Knochenhauer, D. Dewailly et al. // J Mol Genet Metab. 2000. - Vol. 71, N3.-P. 527-534.

83. A rare duplicated 21- hydroxylase haplotype and a de novo mutation: a family analysis / S. M. Baumgartner- Parzer, P. Nowotny, W. Waldhausl, H. Vierhapper // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003. - Vol. 88, N 6. - P. 2794 - 2796.

84. Adrenocortical secretion of dehydroepiandrosterone in healthy women: highlyvariable response to adrenocorticotropin / R. Azziz et al. // J Clin. Endoc. Metab. 2001. - Vol. 86, N 6. - P. 2513 - 2517.

85. Adrenomedullary function may predict phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase deficiency / E. Charmandari, G. Eisenhofer, S.L. Mehlinger et al. // The Journal Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. - Vol. 87, N 7.-P. 3031-3037.

86. Affected skeletal growth but normal bone mineralization in rat offspring after prenatal dexamethasone exposure / D. Swolin-Eide et al. // Endocrinology. -2002.-Vol. 174, N3.-P. 411 -418.

87. Albrecht, E.D. Placental steroid hormone biosynthesis in primate pregnancy / E.D. Albrecht, G.J. Pepe // Endocrine Reviews. 1990. - Vol 11. - P. 124 -150.

88. Androgen Excess in Women: Experience with Over 1000 Consecutive Patients / R. Azziz, L.A. Sanchez, E. S. Knochenhauer et al. // J of Clin Endocrin Metab. 2004. - Vol. 89, N 2. - P. 453 - 462.

89. Androgen levels of preeclamptic patients in the third trimester of pregnancy and six weeks after delivery / I.S. Serin, M. Kula, M. Basbug et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2001. - Vol. 80, N 11. - P. 1009- 1013.

90. Antenatal corticosteroids and newborn screening for congenital adrenal hyperplasia / J.L. King, J.M. Naber, R.J. Hopkin et al. // Arch Pediatr Adolesc Med.-2001.-Vol. 155, N9.-P. 1038-1042.

91. Antenatal dexamethasone and decreased birth weight / S.L. Bloom et al. // J Obstetrics and Gynecology. 2001. - Vol. 97. - P. 485 - 490.

92. Antenatal dexamethasone and the growth hormone-insulin-like growth factor axis / O. Ogueh et al. // Human Reproduction. 2000. - Vol. 15, N 6. - P. 1403 - 1406.

93. Azziz, R. Idiopathic Hirsutism / R. Azziz, E. Carmina, M.E. Sawaya // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21, N 4. - P. 347 - 362.

94. Bartha, J.L. Fetal sex determination from maternal blood at 6 weeks of gestation when at risk for 21-hydroxylase deficiency / J.L. Bartha, K. Finning, P.W. Soothill // J Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 101, 5 Pt 2. - P. 1135 -1136.

95. Bammann, B.L. Total and free testosterone during pregnancy / B.L. Bammann, C.B. Coulam, N.S. Jiang. // Am J Obstet Gynecol. 1980. - Vol. 137, N 3. -P. 293 - 8.

96. Basal hormone levels in women with recurrent pregnancy loss / B. Gurbuz, S. Yalti, C. Ficicioglu et al. // Gynecol Endocrinol. 2003. - Vol. 17, N 4. - P. 317-321.

97. Battaglino, J.J.Jr. Therapy of missed abortion / J.J. Jr. Battaglino, R.B. Wilson // Surg Clin North Am. 1959. - Vol. 39, N 4. - P. 1119-23.

98. Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in Sweden / A. ThiFeh, A. Nordenstrom, L. Hagenfeldt et al // Pediatrics. 1998. - Vol. 101, N 4. - P. 11.

99. Bioavailability of oral hydrocortisone in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / E. Charmandari et al. // J Endocrinology.-2001.-Vol. 169, N2.-P. 65-70.

100. Bongiovanni, A.M. Steroids during pregnancy and possible fetal consequences / A.M. Bongiovanni, A.J. McPadden // Fertil Steril. 1960. - Vol. 11. - P. 181-6.

101. Bret, A.J. Cortisone in pregnancy / A.J. Bret, M. Bardiaux, J. Hilbert // Ann Endocrinol (Paris). 1955.-Vol. 16, N4.-P. 613-40.

102. Bret, A.J. Abortions with hyperandrogenemia; cortisone therapy / A.J. Bret // Gynaecologia. 1957.-Vol. 144.-P. 158-61.

103. Bret, A.J. Prolonged pregnancy / A.J. Bret, J. Barrier II Presse Med. 1957. -Vol. 65, N30.-P. 691-3.

104. Bricker, L. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implications for research and clinical practice / L. Bricker, R.G. Farquharson // Human Reproduction. 2002. - Vol. 17, N 5. - P. 1345 - 1350.

105. Bustros, A. Testosterone storm during pregnancy / A. Bustros, B. Hatipoglu //The Endocrinologist. 2001. - Vol. 11, N 1. - P. 57 - 60.

106. Carlsen, S. M. Nausea and vomiting associate with increasing maternal androgen levels in otherwise uncomplicated pregnancies / S. M. Carlsen, E. Vanky, G. Jacobsen // Acta Obstet Gynecol Scand. 2003. - Vol.82, N. 3. -P. 225 - 228.

107. Carlsen, S.M. Androgen levels in pregnant women decrease with increasing maternal age / S.M. Carlsen, G. Jacobsen, K.S. Bjerve // Scand J Clin Lab Invest. 2003. - Vol. 63, N 1. - P. 23 - 26.

108. Carlsen, S.M. Early second trimester maternal hyperandrogenemia and subsequent preeclampsia: a prospective study / S.M. Carlsen, P. Romundstad, G. Jacobsen // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2005. - Vol. 84, N2.-P. 117.

109. Carrier Frequency of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in a middle European population / S.M. Baumgartner-Parzer, P. Nowotny, G. Heinze et al // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90, N 2. -P. 775 - 778.

110. Castracane, V.D. Comparison of three methods for 17-alpha-hydroxyprogesterone / V.D. Castracane, T. Gimpel // J Clin Lab Anal. 1997. -Vol. 11,N4.-P. 179-185.

111. Cordova, R.A. Screening and diagnosis of congenital adrenal hyperplasia in Basilicata (Italy) / R.A. Cordova, G. Vignola // Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1999. Vol. 30, Suppl. 2. - P. 103.

112. Characterization and identification of steroid sulfate transporters of human placenta / B. Ugele, M. B. St-Pierre, M. Pihusch et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003. - Vol. 284, N 2. - P. 390 - 398.

113. Charmandari, E. Classic congenital adrenal hyperplasia and puberty / E. Charmandari, C.G. Brook, P.C. Hindmarsh // Eur J Endocrinol. 2004. - Vol. 151,N3. -P. 77-82.

114. Classical and nonclassical 21 hydroxylase deficiency a molekular study of Argentine patients / L.B. Dain, N.D. Buzzalino, A. Oneto // Clin Endocrinol (Oxf). 2002. - Vol. 56, N 2. - P.239 - 245.

115. Concentration of 14 steroid hormones in human amniotic fluid of midpregnancy / M.G. Forest et al. // J Clin Endoc. Metab. 1980. - Vol. 51, N 4.-P. 816-822.

116. Congenital adrenal hyperplasia: neonatal mass screening compared with clinical diagnosis only in the Emilia Romagna region of Italy, 1980-1995 / A.

117. Balsamo, E. Cacciari, S. Piazzi et al // Pediatrics. 1996. - Vol. 98, (3 Pt 1), -P. 362-367.

118. Correlation of serum hormone concentrations in maternal and umbilical cord samples / R. Troisi, N. Potischman, J.M. Roberts et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003. - Vol. 12, N 5. - P. 452 - 456.

119. Corticotropin-releasing hormone directly and preferentially stimulates dehydroepiandrosterone sulfate secretion by human fetal adrenal cortical cells / R. Smith, S. Mesiano, E. C. Chan et al. // J Clin Endoc. Metab. 1998. - Vol. 83, N8.-P. 2916-2920.

120. Corticotropin-Releasing Hormone: A Potent Androgen Secretagogue in Girls with Hyperandrogenism after Precocious Pubarche / L. Ibanez et al. // J Clin. Endoc. Metab. 1999. - Vol. 84, N 12. - P. 4602 - 4606.

121. Cramer, D.W. The epidemiology of recurrent pregnancy loss / D.W. Cramer, L.A. Wise // Semin Reprod Med. 2000. - Vol. 18, N 4. - P. 331 - 9.

122. Dardis, A. Dexamethasone does not exert direct intracellular feedback on steroidogenesis in human adrenal NCI-H295A cells / A.

123. Decreased Cortisol secretion in nonclassical 21-hydroxylase deficiency before and during glucocorticoid therapy / N. Weintrob, S. Israel, L. Lazar et al. // J Pediatr Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 15, N 7. - P. 985 - 991.

124. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency / A. Wiebke et al. // The New England Journal of Medicine. 1999. - Vol. 341, N14.-P. 1013-1020.

125. Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS): identification of a carrier protein in human liver and brain / Kullak-Ublick G.A. et al. // FEBS Lett. 1998. -Vol. 424, N3.-P. 173-6.

126. Detection of functional ovarian hyperandrogenism women with androgen excess / D.A. Ehrmann et al. // N Engl J Med. 1992. - Vol. 327. - P. 157 -162.

127. Dewailly, D. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency / D. Dewailly // Semin Reprod Med. 2002. — Vol. 20, N 3. - P. 243-248. (95c, 86м, 102юЛ12ф)

128. Dibbelt, L. Human placental sterylsulfatase: immunocytochemical and biochemical localization / L. Dibbelt, V. Herzog, E. Kuss // Biol Chem Hoppe Seyler. 1989. - Vol. 370, N 10. - P. 1093-102.

129. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / P. W. Speiser, J. Dupond, D. Zhu et al // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90, N. 2. - P. 584 - 595.

130. Distribution of deletions and seven point mutations on CYP21B genes in the three clinical forms of steroid 21-hydroxylase deficiency / E. Mornet, P. Crete, F. Kuttenn et al // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 48, N. 1. - P. 79 - 88.

131. DHEA Transformation in Target Tissues. Proceedings of the International Symposium/ J of Endocrinology. Special issue. 1996. - Vol. 150.

132. Doganay M. Maternal serum levels of dehydroepiandrosterone sulfate and labor induction in postterm pregnancies / Doganay M, Erdemoglu E, Avsar AF, Aksakal OS // Int J Gynaecol Obstet. 2004. Vol. 85, N 3. - P. 245-254.

133. Do reduced levels of steroid 21-hydroxylase confer a survival advantage in fetuses affected by sex chromosome aberrations / V. Mantovani, E. Dondi, D. Larizza et al. // Eur J Hum Genet. 2002. - Vol. 10, N 2. - P. 137 - 140.

134. Does antenatal corticosteroid therapy on affect birth weight and head circumference? / J.A. Thorp et al. // J Obstetrics and Gynecology. — 2002. -Vol. 99.-P. 101 108.

135. Effect of antenatal and postnatal corticosteroid therapy on weight gain and head circumference growth in the nursery / J.A. Thorp et al. // J Obstetrics and Gynecology. 2002. - Vol. 99. - P. 109 - 115.

136. Effect of antenatal dexamethasone therapy on maternal plasma human chorionic gonadotrophin, oestradiol and progesterone / O. Ogueh et al. // Human Reproduction. 1999. - Vol. 14, N 2. - P. 303 - 306.

137. Effect of cortisone on excretion of 17-ketosteroids and other steroids in patients with congenital adrenal hyperplasia / L. Wilkins et al. // Helv Paediatr Acta.- 1950.-Vol. 5, N 5.-P. 418-25.

138. Effect of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia / P.G. Brosnan, C. A. Brosnan, S. F. Kemp et al. // Arch Pediatr Adolesc Med. 1999. - Vol. 153, N12.-P. 1272-1278.

139. Effectiveness of Multidose Antenatal Steroids / A. Elimian et al. // Obstetrics and Gynecology. 2000. - Vol. 95. - P. 34 - 36.

140. Elevated serum progesterone levels during pituitary suppression may signify adrenal hyperandpogenism / T. Eldar-Geva, E. J. Margalioth, B. Brooks et al // Fertil Steril. 1997. Vol. 67, N 5. - P. 959 - 961.

141. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm / R.G. John Challis, S. G. Matthews, W. Gibb, S. J. Lye // Endocrine Reviews. 2000. -Vol. 21, N 5. — P. 514 - 550.

142. Epidemiology of 21-hydroxylase deficiency in Singapore / K.Y. Loke, I.T. Tan, W.R. Lee, Y.S. Lee // J Pediatr Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 15, N 4.-P. 397-403.

143. Factors influencing levels of 17-hydroxyprogesterone in very low birth weight infants and the relationship to death and IVH / D.A. Paul, K.H. Leef, J.L. Stefano, L. Bartoshesky // J Perinatol. 2004. - Vol. 24, N 4. - P. 252 - 256.

144. Ficicioglu С. The role of androgens in the aetiology and pathology of preeclampsia / Ficicioglu C, Kutlu T // J Obstet Gynaecol. 2003. Vol. 23, N 2. -P. 134-137.

145. First-trimester sex hormone binding globulin and subsequent gestational diabetes mellitus / Thadhani R, Wolf M, Hsu-Blatman К et al. // Am J Obstet Gynecol. -2003. Vol. 189, N 1.-P. 171-176.

146. Fertility in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / N.M. Stikkelbroeck, A. R. Hermus, D.D. Braat, B.J. Otten // Obstet Gynecol Surv. 2003. - Vol. 58, N 4. - P. 275 - 284.

147. Fetal Programming: Prenatal Testosterone Excess Leads to Fetal Growth Retardation and Postnatal Catch-Up Growth in Sheep / M. Manikkam et al. // Endocrinology. 2002. - Vol. 145, N 2. - P. 790 - 798.

148. Follow-up of 68 children with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: relevance of genotype for management / G. Pinto, V. Tardy, C. Trivin et al // Clin Endocrinol Metab. 2003. - Vol. 88, N 6. - P. 2624-2633.

149. Forest, M.G. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / M.G. Forest // Hum Reprod Update. 2004. - Vol. 10, N 6. - P. 469 - 485.

150. Fowden, A.L. Endocrine mechanisms of intrauterine programming / A.L. Fowden, A J. Forhead // Reproduction. 2004. - Vol. 127. - P. 515 - 526.

151. Fowkes, R.C. New perspectives on endocrine signaling: Steroidogenic factor-1 (SF-1) a key regulator of gonadotroph gene expression / R.C. Fowkes, J.M. Burrin // J of Endocrinology. 2003. - Vol. 177, N 3. - P. 345 - 350.

152. Functional analysis of two recurrent amino acid substitutions in the CYP21 gene from Italian patients with congenital adrenal hyperplasia / M. Barbara, S. Lajic, L. Baldazzi et al // J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89, N 5. - P. 2402 - 2407.

153. Functional Characterization of Two Novel Point Mutations in the CYP21 Gene Causing Simple Virilizing Forms of Congenital Adrenal Hyperplasia Due to

154. Hydroxylase Deficiency / N. Krone, F. G. Riepe, J. Grotzinger et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90, N 1. - P. 445 - 454.

155. Garner, P.R. Congenital adrenal hyperplasia in pregnancy / P.R. Garner // Semin Perinatol. 1998. - Vol. 22, N 6. - P. 446 - 456.

156. Gemmel, N. An efficient method for the extraction of DNA from vertebrate tissues / N. Gemmel, S. Akiyama // Trends Genet. 1996. - Vol. - 12, N 9. -P. 338-339.

157. Genetic differences between the salt-wasting, simple virilizing and nonclassical types of congenital adrenal hyperplasia / W. Holler, S. Scholz, D. Knorr et al // J Clin Endocrinol Metab. 1985. - Vol. 60, N 4. - P. 757 - 763.

158. Genotyping of CYP 21, linked chromosome 6p markers, ahd a sex-specific gene in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia / J. Fitnees, N. Dixit, D. Webster et al // J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84, N 3. - P. 960-966.

159. Genotype-phenotype associations in non-classical steroid 21-hydroxylase deficiency / N. Weintrob, C. Brautbar, A. Pertzelan et al. // J Endocrinol. -2000. Vol. 143, N 3. - P. 397 - 403.

160. Glatt, K. Congenital adrenal hyperplasia due to 21- hydroxylase deficiency / K. Glatt, D. L. Garson, J. Popovic // J Spec Pediatr Nurs. 2005. - Vol. 10, N 3.-P. 104-114.

161. Glucocorticoid administration alters nuclear transcription fetal rat brain: implication for the use of antenatal steroids / T.A. Slotkin et al. // Brain Res Dev Brain Res. 1998.-Vol. 111,N l.-P. 11-24.

162. Gu, X. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Shanghai areas / X. Gu, J. Zhou, J. Ye // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2002. - Vol. 36, N l.-P. 16-18.

163. Haeckel, R. The meaning of good laboratory practice (GLP) for the medical laboratory / Haeckel R // Clin Chem Lab Med. 1999. - Vol. 37, N 2. - P. 169.

164. Hogeveen,K.N. Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction / K.N. Hogeveen, P. Cousin, M. Pugeat et al. // J Clin Invest. 2002. - Vol. 109, N 7. - P. 973-981

165. Homma K. Elevated urine pregnanetriolone definitively establishes the diagnosis of classical 21-hydroxylase deficiency in term and preterm neonates / K. Homma, T. Hasegawa, E. Takeshita // J Clin Endocrinol Metab. 2004. — Vol. 89, N 12.-P. 6087-91.

166. Harding, J.E. The nutritional basis of the fetal origins of adult disease / J.E. Harding // international Journal of Epidemiology. 2001. - Vol. 30. - P. 15 -23.

167. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency / P.W. Speiser, В Dupond P Rubinstein et al. // Am J Hum Genet. 1985. - Vol. 37, N4.-P. 650-667.

168. High reliability of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Switzerland / M. Steigert, E.J. Schoenle, A. Biason-Lauber, T. Torresani // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87, N 9. - P. 4106 - 1410.

169. Hormonal Profile of Women with Self-Reported Symptoms of Oligomenorrhea and/or Hirsutism: Northern Finland Birth Cohort 1966 Study / S. Taponen, H. Martikainen, M. R. Jarvelin et al. // J Clin. Endoc. Metab. 2003. - Vol. 88, Nl.-P. 141-147.

170. How a patient homozygous for a 30-kb deletion of the C4-CYP 21 genomic region can have a nonclassic form of 21-hydroxylase deficiency / D. LAllemand, V. Tardy, A. Gruters et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2000. -Vol. 85, N 12. - P. 4562 - 4567.

171. Hughes, I. Congenital adrenal hyperplasia: phenotype and genotype /1. Hughes // J Pediatr Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 15, N 5. - P. 1329 - 1340.

172. Human granulosa cells are a site of sulphatase activity and are able to utilise dehydroepiandrosterone sulphate as a precursor for estradiol production / J. Bonser et al. // J Endocrinology. 2000. - Vol. 167, N 3. - P. 465 - 471.

173. Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction. K.N. Hogeveen. P. Cousin, M. Pugeat et al. / J Clin Invest. 2002. - Vol. 109, N 7. - P. 973 - 981.

174. Identification of heterozygotic carriers of 21-hydroxylase deficiency: sensitivity of ACTH stimulation tests / S.F Witchel, P.A. Lee // Am J Med Genet. 1998. - Vol. 76, N 4. - P. 337 - 342.

175. Improved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels / D.B. Allen, G. L. Hoffman, P. Fitzpatrick et al. \\ Pediatr. 1997. - Vol. 130, N 1. - P. 128 - 133.

176. Jarnfelt-Samsioe, A. Steroid hormones in emetic and non-emetic pregnancy / A. Jarnfelt-Samsioe, K. Bremme, P. Eneroth // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1986. - Vol. 21, N 2. - P. 87 - 99.

177. Kamp, H. J. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia / H. J. van der Kamp, J. M. Wit // Eur J Endocrinol. 2004. - Vol. 151, Suppl. 3. - P. 71 -75.

178. Labrie, F. Adrenal androgens and intracrinology / F. Labrie // Semin Reprod Med. 2004. - Vol. 22, N 4. P. - 299-309.

179. Ly, L.P. Empirical estimation of free testosterone from testosterone and sex hormone-binding globulin immunoassays / LP Ly, DJ Handelsman // Eur J Endocrinol. 2005. - Vol. 152, N 3. - P. 471-478.

180. Lee, D.K. Expression and Degradation of Androgen Receptor: Mechanism and Clinical Implication / D.K. Lee, C. Chang // J Clin. Endoc. Metab. 2003. -Vol. 88, N 9. - P. 4043 - 4054.

181. Lee, H.H. The chimeric CYP21P/CYP21 gene and 21 -hydroxylase deficiency / H.H Lee // J Hum Genet. 2004. - Vol. 49, N 2. - P. 65 - 72.

182. Liao, X.Y. CYP 21 gene point mutations study in 21-hydroxylase deficiency patients / X.Y. Liao, Y. F. Zhang, X. F. Gu // Zhonghua Er Ke Za Zhi. -2003. Vol. 41, N 9. - P. 670 - 674.

183. Limitations of 17-hydroxyprogesterone in investigating neonatal hyponatraemia / A.A. Ismail, M. Cawood, E.B. Ufodiama, S.T. Jones //Ann Clin Biochem. 2004. - Vol. 41, N 3. - P. 245 - 247.

184. Lodo, RA. A disorder without indentity: PCO / R.A. Lodo // Fert. Ster. -1995.-Vol. 65, N6. -P. 1158 1159.

185. Loganath, A. Evidence for the biosynthesis of DHEA from cholesterol by first-trimester human placental tissue: source of androgens / A. Loganath, K.L. Peh, P.C. Wong // Horm Metab Res. 2002. - Vol. 34, N 3. - P. 116 - 120.

186. Longitudinal assessment of changes in reproductive hormones during normal pregnancy / P. O'Leary et al. // Clinical Chemistry. 1991. - Vol. 37. - P. 667 -672.

187. Longitudinal measurements of 17-alpha-hydroxyprogesterone in premature infants during the first three months of life / N. Linder, N. Davidovitch, A. Kogan et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999. - Vol. 81, N 3. -P. 175- 178.

188. Low 11-deoxycortisol to Cortisol conversion reflects extra-adrenal factors in the majority of women with normo-gonadotrophic normo-estrogenic infertility / J.G. Dolfing et al. // Human Reproduction. 2003. - Vol. 18, N 2. - P. 333 -337.

189. Maternal reproductive hormone levels after repeated ACTH application to pregnant gilts / F. Schneider et al. // Anim Reprod Sci. 2004. - Vol. 81, N 3-4.-P. 313-327.

190. Maternal serum androgens in pregnant women with polycystic ovarian syndrome: possible implications in prenatal androgenization / T. Sir-Petermann, M. Maliqueo, B. Angel et al. // Hum Reprod. 2002. - Vol. 17, N 10.-P. 2573 -2579.

191. Maternal serum dehydroepiandrosterone sulfate levels and successful labor induction / J. Maciulla et al. // Obstet Gynecol. 1998. - Vol. 91, N 5 Pt 1. -P. 771 -773.

192. Maternal serum levels of dehydroepiandrosterone sulfate and labor induction in postterm pregnancies / M. Doganay, E. Erdemoglu, A.F. Avsar, O. S. Aksakal // Int J Gynaecol Obstet. 2004. - Vol. 85, N 3. - P. 245 - 249.

193. Maternal serum oestrogen and androgen concentrations in preeclamptic and uncomplicated pregnancies / R. Troisi, N. Potischman, J.M. Roberts et al. // Int J Epidemiol. 2003. - Vol. 32, N 3. - P. 455-460.

194. Matthews, S.G. Antenatal glucocorticoids and programming of the developing CNS / S.G. Matthews // Pediatric Research. 2000. - Vol. 47. - P. 291 - 300.

195. Merke, D. P. Congenital adrenal hyperplasia / D.P. Merce, S.R. Bornstein // Lancet. 2005. - Vol. 18-24: 365, N 9477. - P.2125 - 2136.

196. Migeon, C.J. Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Growth, development, and therapeutic considerations / C.J. Migeon, A.B. Wisniewski // Endocrinol Metab Clin North Am. 2001. - Vol. 30,N1.-P. 193-206.

197. Microsatellite markers in the indirect analysis of the steroid 21-hydroxylase gene/ B. Ezquieta, C. Jariego, J. M. Varela et al // Prenat. Diagn. 1997. - Vol. 17, N5. - P. 429-434.

198. Miller, K.K. Measurement of free testosterone in normal women and women with androgen deficiency: comparison of methods / KK Miller, W Rosner, H Lee // J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89, N 2. - P. 525-533.

199. Morley, J.E. Evaluation of assays available to measure free testosterone / Morley JE, Patrick P, Perry HM // Metabolism. 2002. - Vol. 51, N 5. - P. 554-559.

200. Mitchell, M.L. Cortisol in dried blood screening specimens from newborns with raised 17-hydroxyprogesterone and congenital adrenal hyperplasia / M.L. Mitchell, R.J. Hermos // Clin Endocrinol (Oxf). 1998. - Vol. 48, N 6. -P. 757-760.

201. Molecular basis of nonclassic steroid 21- hydroxylase deficiency detected by neonatal mass screening in Japan / T. Tajima, K. Fujieda, J. Nakae et al // J Clin Endocrinol Metab. 1997. - Vol. 82, N 7. - P. 2350 - 2356.

202. Molecular characterization of mutations and phenotip/genotip correlation in Chinese patients with 21- hydroxylase deficiency / B. Zhang, Z. L. Lu, Y. Wang, H. Tao // Yi Chuan Xue Bao. 2004. - Vol. 31, N 9. - P. 950 - 955.

203. Mothers with congenital adrenal hyperplasia and their children: outcome of pregnancy, birth and childhood / N. Krone, I.Wachter, M. Stefanidou et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2001. - Vol. 55, N 4. - P. 523 - 529.

204. Multiplex minisequencing of the 21- hydroxylase gene as a rapid strategy to confirm congenital adrenal hyperplasia / N. Krone, A. Braun, S. Weinert et al // Clinical Chemistry. 2002. - Vol. 48. - P. 818 - 825.

205. Mutations of the CYP21 gene in nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency in Japan / T. Tajima, K. Fujieda, J. Nakae et al. // Endocr J. 1998. -Vol. 45, N4.-P. 493-497.

206. Neonatal screening of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase,; deficiency: Lille experience 1980 1996. / M. Cartigny-Maciejewski, N. Guilley, S. Vanderbecken et al // Arch Pediatr. - 1999. - Vol. 6, N-2. - P. 151 - 158.

207. Newly proposed hormonal criteria via Genotypic proof for type II 3B-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency / C. Lutfallah et al. // J Clin. Endoc. Metab. 2002. - Vol. 87, N 6. - P. 2611 - 2622.

208. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency in Croatia / M. Dumic, J. Ille, R. Zunec et al. // J Pediatr Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 17, N 2. - P. 157 - 164.

209. Novel mutations in CYP21 detected in individuals with hyperandrogenism / S. Lajic, S. Clauin, T. Robins et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87, N6.-P. 2824-2829.

210. Ohlsson, G. Genetic diagnosis of 21-hydroxylase deficiency: DGGE-based mutation scanning of CYP 21 / G. Ohlsson, J. Muller, M. Schwartz // Hum. Mutat. 1999. - Vol. 13, N. 5. - P. 385 - 389.

211. Origin of first trimester 17-hydroxyprogesterone levels as determined in pregnancies by donor oocyte fertilization / J.H. Check, E.R. Barnea, D.B. Shapse et al. // Gynecol Obstet Invest. 1993. - Vol. 36, N 3. - P. 136 - 140.

212. Ovarian and adrenal steroidogenic: LH/HCG / T. Piltonenl, R. Koivunenl, L. Morin-Papunenl et al // Hum Reprod. 2002. - Vol. 17, N 3. - P. 620 - 623.

213. Ovarian hyperandrogynism as a result of congenital adrenal virilizing disorders: evidence for perinatal masculinization of neuroendocrine function in women / R.B. Barnes et al. // J Clin. Endoc. Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 1328- 1333.

214. Pan, L.Y. Concentrations of Cortisol and dehydroepiandrosterone sulfate in fetal umbilical cord blood for term labor / L.Y. Pan, Q. Xiao, Q. L. Yuan // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003. - Vol. 38, N 1. - P. 14-16.

215. Parker, C.R.Jr. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate production in the human adrenal during development and aging / C.R.Jr. Parker // Steroids. 1999. - Vol. 64, N 9. - P. 640 - 647.

216. Payne, A.H. Overview of Steroidogenic Enzymes in the Pathway from Cholesterol to Active Steroid Hormones / A. H. Payne, D.B. Hales // Endocrine Reviews. 2004. - Vol. 25, N 6. - P. 947 - 970.

217. Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / C. Deneux, V. Tardy,

218. A. Dib et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86, N 1. - P. 207 -213.

219. Placental corticotropin-releasing hormone and pituitary-adrenal function during pregnancy / R.S. Goland, I. M. Conwell, W. B. Warren, S. L. Wardlaw // Neuroendocrinology. 1992. - Vol. 56, N 5. - P. 742 - 749.

220. Postnatal changes in blood spot 17-hydroxyprogesterone level in healthy preterm and full-term neonates / E. Sulyok, J. Solyom, M. Fuller, L. Kerekes // Acta Paediatr Hung. 1988 - 89. - Vol. 29, N 3 - 4. - P. 239 - 243.

221. Pregnancies in patients with congenital adrenal hyperplasia with complete or almost complete impairment of 21-hydroxylase activity / W. Hoepffner, E. Schulze, J. Bennek et al. // Fertil Steril. 2004. - Vol. 81,N5.-P. 1314 -1321.

222. Prenatal stress alters circadian activity of hypothalamo-pituitary-adrenal axis and hippocampal corticosteroid receptors in adult rats of both gender / M. Koehl et al. // J Neurobiol. 1999. - Vol. 40, N 3. - P. 302 - 15.

223. Prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies / M.I. New, A. Carlson, J. Obeid et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001. - Vol. 86, N 12. - P. 5651 - 5657.

224. Progesterone serum levels during the follicular phase of the menstrual cycle originate from the crosstalk between the ovaries and the adrenal cortex / C.D. Geyter et al. // Human Reproduction. 2002. - Vol. 17, N 4. - P. 933 - 939.

225. Prolonged low-dose dexamethasone, in early gestation, has no long-term deleterious effect on normal ovine fetuses / K. Moritz et al. // Endocrinology. — 2002.-Vol. 143, N4.-P. 1159- 1165.

226. Prolonged low-dose dexamethasone treatment, in early gestation, does not alter blood pressure or renal function in adult sheep / M. Dodic et al. // Endocrinology. 2003. - Vol. 179, N 2. - P. 275 - 280.

227. Rainey, W.E. Fetal and maternal adrenals in human pregnancy / W.E. Rainey, K.S. Rehman, B.R. Carr // Obstet Gynecol Clin North Am. 2004. - Vol. 31, N4.-P. 817-835.

228. Rao, B.R. Pregnancy associated highly vascularized tumours negatively correlate with the levels of anti-angiogenic 17 alpha-hydroxy-progesterone /

229. B.R. Rao//Anticancer Res.-1997.-Vol. 17,N2A.-P. 1019-1021.

230. Rapid screening assay of congenital adrenal hyperplasia by measuring 17 alpha-hydroxyprogesterone with high-performance liquid chromatography/ electrospray ionization tandem mass spectrometry from dried blood spots /

231. C.C. Lai, C.H. Tsai, F.J. Tsai at al. // Clin Lab Anal. 2002. - Vol. 16, N 1. -P. 20-25.

232. Rapid second-tier molecular genetic analisis for congenital adrenal hyperplasia attributable to steroid 21-hydroxylase deficiency / S. Kosel, S. Burggraf, R. Fingerhut et al // Clin Chem. 2004 Dec 17; Epub ahead of print.

233. Recurrent severe hyperandrogenism during pregnancy: a case report / H.B. Holt et al. // J Clin Pathol. 2005. - Vol. 58, N 4. - P. 439 - 42.

234. Regulation of 1 lb-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (115I-HSD2) activity in ovine placenta by fetal Cortisol / K. A. Clarke et al. // J Endocrinology. —2002. Vol. 172, N 3. - P. 527 - 534.

235. Regulation of expression of the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenases of human placenta and fetal adrenal / J.I. Mason, K. Ushijima, К. M. Doody et al. // J Steroid Biochem Mol Biol. 1993. - Vol. 47, N 1 -6. -P. 151 - 159.

236. Reis, F.M. Predictive value of hormone measurements in maternal and fetal complications of pregnancy / F.M. Reis, D. D' Antona, F. Petraglia //■ Endocrine Reviews. 2002. Vol. 23, N 2. - P. 230 - 257.

237. Relationship of maternal placental blood flow to the placental clearance of maternal plasma dehydroisoandrosterone sulfate through placental estradiol formation / R.B. Everett et al. // Am J Obstet Gynecol. 1980. - Vol. 136, N 4. -P. 435.

238. Replacement of dehydroepiandrosterone in adrenal failure: no benefit for subjective health status and sexuality in a 9-month, randomized, parallel group clinical trial / K. L0vas, G. Gebre-Medhin, T.S. Trovik et al. // The Journal of

239. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003. - Vol. 88, N 3. - P. 1112 -1118.

240. Result of screening 1.9 million Texas newborns for 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia / B.L.Jr. Therrell, S.A. Berenbaum, V. Manter-Kapanke et al // Pediatrics. 1998. - Vol. 01 (4Pt 1). - P. 583 - 590.

241. Reynolds, J.W. Fetoplacental steroid metabolism in prolonged pregnancies / J.W. Reynolds, B.J. Barnhart, C.V. Carlson // Am J Obstet Gynecol. 1986. -Vol. 154, N 1. — P. 74-79.

242. Reversible infertility, pharmaceutical and spontaneous, in a male with late onset congenital adrenal hyperplasia, due to 21-hydroxylase deficiency / I. Kalachanis, D. Rousso, A. Kourtis et al. // Arch Androl. 2002. - Vol. 48, N 1. -P. 37-41.

243. Sagara, Y. Studies of catecholestrogen metabolism during normal pregnancy: changes of plasma catecholestrogen levels after DHA-S or El-S injection / Y. Sagara, Y. Okatani, Y. Takeda // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1986. -Vol. 38, N1.-P. 89-94.

244. Seckl, J.R. Glucocorticoid programming / J.R. Seckl, M.J. Meaney // Ann. N.Y. Academy of Sciensces. 2004. - Vol. 1032. - P. 63 - 84.

245. Serum androgen markers in preeclampsia / N.R. Miller, D. Garry, H.W. Cohen, R. Figueroa // J Reprod Med. 2003. - Vol. 48, N 4. - P. 225 - 229.

246. Screening of CYP21 gene mutations in 129 French patients affectid by steroid 21-hydroxylase deficiency / B. Barbat, A. Bogyo, M. S. Raux- Demay et al // Hum. Mutat. 1995. - V. 5, N 2. - P. 126 - 130.

247. Screening for congenital adrenal hyperplasia: adjustment of 17-hydroxyprogesterone cut-off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value / B. Olgemoller, A.A. Roscher, B. Liebl, R.

248. Fingerhut // J Clin Endocrinol Metab. 2003. - Vol. 88, N 12. - P. 5790 -5794.

249. Screening for congenital adrenal hyperplasia: the Delfia Screening Test overestimates serum 17-hydroxyprogesterone in preterm infants / S. Saedi, H. Dean, W. Dent et al. // Pediatrics. 1996. - Vol. 97, N 1. - P. 100 - 102.

250. Serum 21-deoxycortisol and 17-hydroxypregnenolone in parents of patients with congenital adrenal hyperplasia / F. Cassorla et al. // J Endocrinol Invest. — 1980.-Vol.3, N2.-P. 137-42.

251. Short-term glucocorticoid treatment of prepubertal mice decreases growth and IGF-I expression in the growth plate / J J Smink et al. // Endocrinology. — 2003.-Vol. 177, N3.-P. 381 388.

252. Sloboda, D. M. Repeated maternal glucocorticoid administration and the developing liver in fetal sheep / D. M. Sloboda, J. P. Newnham, J. R. G. Challis // Endocrinology. 2002. - Vol. 175, N 2. - P. 535 - 543.

253. Solyom J. Identification of congenital adrenal hyperplasia by measurement of blood-spot 17-hydroxyprogesterone / J. Solyom, G. Eckhardt, D. Torok // J Orv Hetil. 2004. - Vol. 145, N 40. - P. 2051 - 2056.

254. Sonography in prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia / J. Saada, A.G. Grebille, M.C. Aubry // Prenat Diagn. 2004. - Vol. 24, N 8. - P. 627 -630.

255. Source and regulation of 17 alpha-hydroxyprogesterone during baboon pregnancy/ E.D. Albrecht, G.J. Pepe // Biol Reprod. 1984. - Vol. 31, N 3. -P. 471-479.

256. Speiser, P.W. Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency / P. W. Speiser // Endocrinol Metab Clin North Am. 2001. -Vol.30,N. l.-P. 31-59.

257. Speiser, P.W. Adrenomedullary Function May Predict Phenotype and Genotype in Classic 21-Hydroxylase Deficiency / P.W. Speiser // J Clin. Endoc. Metab. 2002. - Vol. 87, N 7. - P. 3029 - 3030.

258. Speiser, P.W. Congenital Adrenal Hyperplasia / P.W. Speiser, P.C. White // The New England Journal of Medicine. 2003, - Vol. 349, N 8. - P. 776 -788.

259. Speiser, P.W. Improving neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia / P.W. Speiser // Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89, N 8. - P. 3685 -3686.

260. Speroff, L. The adrenogenital syndrome and its obstetrical aspects. A review of the literature and case report / L. Speroff // Obstet Gynecol Surv. — 1965. — Vol. 20.-P. 185-214.

261. Steroidogenic acute regulatory protein expression is decreased in the adrenal gland of the growth-restricted sheep fetus during late gestation / C.L. Coulter et al. // Biology of Reproduction. 2002. - Vol. 67. - P. 584 - 590.

262. Steroidogenic enzyme expression within the adrenal cortex during early human gestation / M. Goto, S. Brickwood, D. I. Wilson et al. // Endocr Res. 2002. -Vol. 28, N4. -P. 641 -645.

263. Stillman, R.J. Direct evidence of rise in fetal corticoids late in human gestation / R.J.Stillman, J.Cohen, D.Tulchinsky // Nature. 1980. - Vol. 287, N 5779. -P. 225-6.

264. Strachan, T. Molecular pathology of 21-hydroxylase deficiency / T. Strachan // J Inherit. Metab. Dis. 1994. - Vol. 17, N 4. - P. 430 - 441.

265. Structural and functional analysis of a novel mutation of CYP21B in a heterozygote carrier of 21-hydroxylase deficiency / J. Bojunga, C.Welsch, I. Antes et al. // Hum Genet. 2005. - Vol. 117, N 6. - P. 558 - 564.

266. Successful treatment and pregnancy in a women with the non-classic form of congenital adrenal hyperplasia / E.S. van den Akker, M. M. Stikkelbroeck, P. P. Menheere et al. //Ned Tijdschr Geneeskd. 2002. - Vol. 146, N 6. - P. 268 -270.

267. The diagnosis of congenital adrenal hyperplasia in the newborn by gas chromatography/mass spectrometry analysis of random urine specimens / M.P. Caulfield, T. Lynn, M.E. Gottschalk et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. -Vol. 87, N8.-P. 3682-3690.

268. The influence of parturition on the level and synthesis of sulfated and free neurosteroids in rats / R. Maayan, M. Abou-Kaud, R.D. Strous et al. // Neuropsychobiology. 2004. - Vol. 49, N 1. - P. 17 - 23.

269. The relationship of circulating dehydroepiandrosterone, testosterone, and estradiol to stages of the menopausal transition and ethnicity / B. L. Lasley, N. Santoro, J. F. Randolf et al. // J Clin. Endoc. Metab. 2002. - Vol. 87, N 8. -P. 3760-3767.

270. The value of the low-dose dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women / A.Gregory et al. // J Clin. Endoc. Metab. 2003. - Vol. 88, N 6. - P. 2634 - 2643.

271. Therrell B.L. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia / B.L. Therrell // Endocrinol Metab Clin North Am. 2001. - Vol. 30, N 1. - P. 15 -30.

272. Three novel mutations in Japanese patients with 21 -hydroxylase deficiency / T. Usui, K. Nishisho, M. Kaji et al. // Horm Res. 2004. - Vol. 61, N 3. - P. 126 -132.

273. Thorin-Savoure A. Hyperandrogenism and pregnancy / Thorin-Savoure A, Kuhn JM // Ann Endocrinol. 2002. - Vol. 63, N 5. - P. 443-451.

274. Timing of prenatal androgen excess determines differential impairment in insulin secretion and action in adult female rhesus monkeys / J.R. Eisner et al. // J Clin. Endoc. Metab. 2000. - Vol. 85, N 3. - P. 1206 - 1210.

275. Treatment of congenital adrenal hyperplasia with cortisone / L. Wilkins et al. // J Clin Endoc. Metab. 1951.-Vol. 11,N1.-P. 1-25.

276. Torok, D. Twenty years experience in rapid identification of congenital adrenal hyperplasia in Hungary / D. Torok, G. Eckhardt, J. Solyom // Eur J Pediatr. -2003. Vol. 162, N 12. - P. 844 - 849.

277. Tulchinsky, D. Dehydroepiandrosterone sulfate loading test in the diagnosis of complicated pregnancies / D. Tulchinsky, R. Osathanondh, A Finn //

278. Previous. 1976. - Vol. 294, N 10. - P. 517 - 522.

279. Tusie-Luna, M.T. Determination of functional effects of mutations in the steroid 21-hydroxylase gene (CYP 21) using recombinant vaccinia virus // M. T. Tusie-Luna, P. Traktman, P. S. White // J Biol Chem. 1990 - Vol. 265, N 34.-P. 20916-20922.

280. Two genes encoding steroid 21-hydroxylase are located near the genes encoding the fourth component of complement in man / P.C. White, D. Grossberger, B.J. Onufer et al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82, N4.-P. 1089-1093.

281. Usefulness and limitations of an in-house direct radioimmunoassay for 17-hydroxyprogesterone in serum /M.S. Lo, M. L. Ng, L. L. Wu et al. // Malays J Pathol. 1996. - Vol. 18, N 1. - P. 43-52.

282. Using real-time, quantitative PCR for rapid genotyping of the steroid 21-hydroxylase gene in a north Florida population / C. R. Olney, E. B. Mougey, J.

283. Wang et al // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. -Vol. 87, N2.-P. 735-741.

284. Varangot, J. Corticotherapy and pregnancy / J. Varangot, C. Tchobroutsky // Nouv Rev Fr Hematol. 1962. - Vol. 2. - P. 265-72.

285. Variable ACTH-stimulated 17-hydroxyprogesterone values in 21-hydroxylase deficiency carriers are not related to the different CYP21 gene mutations / T.A. Bachega E M Brenlha A E Billerbeck et al. // J Clin Endoc. Metab. 2002. -Vol. 87, N2.-P. 786-790.

286. Varness, T.S. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia has reduced sensitivity in girls / T.S. Varness, D.B. Allen, G.L. Hoffman // J Pediatr. 2005. - Vol. 147, N 4. - P. 493 - 498.

287. Virilising 21-hydroxylase deficiency: timing of newborn screening and confirmatory tests can be crucial / K. Gudmundsson, J.A. Majzoub, G. Bradwin et al. \\ J Pediatr Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 12, N 6. - P. 895 -901.

288. Vliet, G.V. Screening for neonatal endocrinopathies: rationale, methods and resalts / G.V. Vliet, P. Czernichow // Semin. Neonatol. 2004. - Vol. 9, N 1. -P. 75-85.

289. Walfisch, A. Multiple Courses of Antenatal Steroids: Risks and Benefits / A. Walfisch, M. Hallak, M. Mazor // Obstetrics and Gynecology. 2001. - Vol. 98.-P. 491-497.

290. White, P. C. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency / P. C. White, P. W. Speiser // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21,N3.-P. 245-291.

291. Whitelaw, A. Antenatal steroids and developing brain / A. Whitelaw, M. Thoresen // Arch dis Child Fetal Nejnatal Ed. 2000. - Vol. 83. - P. 154-157.

292. Wilkins, L. The diagnosis of the adrenogenital syndrome and its treatment with cortisone / L. Wilkins // J Pediatr. 1952. - Vol. 41, N 6. - P. 860 - 74.

293. Wilson, R.B., Keating F.R.Jr. Pregnancy following treatment of congenital adrenal hyperplasia with cortisone / R.B. Wilson, F.R.Jr. Keating // Am J Obstet Gynecol. 1958. - Vol. 76, N 2. - P. 388-97.

294. Witchel, S.F. Identification of heterozygotic carriers of 21-hydroxylase deficiency: sensitivity of AKTG stimulation tests / S. F. Witchel, P. A. Lee // Am J Med Genet. 1998. - Vol. 76, N 4. - P. 337 - 342.

295. Wudy, S.A. Hormonal diagnosis of 21-hydroxylase deficiency in plasma and urine of neonates using bench top gas chromatography-mass spectrometry / S.A. Wudy, M. Hartmann, J. Homoki // J Endocrinol. 2000. - Vol. 165, N 3. -P. 679-683.

296. Zdrojewicz, Z. Dehydroepiandrosterone (DHEA) structure, clinical importance and the role in human body / Z. Zdrojewicz, B. Ciszko // Postepy Hig Med Dosw.-2001.-Vol. 55, N6.-P. 835-54.

297. Zipursky, A. The Impact of Corticosteroids on the Developing Animal / A. Zipursky // Pediatric Research. 2001. - Vol. 50. - P. 433 - 440.