Характеристика и механизмы иммунных нарушений у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Селедцова, Наталья Владимировна

• Селедцова, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Селедцова, Наталья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.0собенности функционирования иммунной системы при физиологической и осложненной беременности.

1.1.1.Цитокин - опосредованные механизмы регуляции гестационного процесса.

1.1.2.Регуляторные Т-клетки и их роль при беременности.

1.1.3.Киллерные клетки при физиологической и осложненной беременности.1ft

1.1.4. Дендритные клетки и их роль в поддержании физиологической беременности.

1.2. Гиперандрогения надпочечникового генеза.

1.2.1.Краткая характеристика основных надпочечпиковых андрогенов.

1.2.2.Адреногенитальный синдром. Патогенез, варианты течения; дифференциальная диагностика, подходы к лечению.

1.2.3. Значение повышенной продукции надпочечпиковых андрогенов в развитии патологии беременности.

1.3.Иммуномодулирующие свойства дегидроэпиандростерона.

1.3.1.Влияние дегидроэпиандростерона на естественные киллерные клетки.

1.3.2.Роль дегидроэпиандростерона в регуляции Т- и В-клеточных. функций.

1.3.3. Влияние дегидроэпиандростерона на продукцию Thl/Th2 цитокинов.

1.3.4. Дендритные клетки как потенциальная дегидроэпиандростерона в регуляции Thl/Th2 баланса. мишень

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика женщин, включенных в исследование.

2.2. Иммунологические исследования.

2.2.1. Культивирование лимфоцитов.

2.2.2.Получение интерферон-альфа-индуцированных дендритных клеток (ИФН-ДК).

2.2.3. Определение цитокинового профиля методом проточной флюориметрии (BIO-PLEX-анализ).

2.2.4. Определение продукции цитокинов и дегидроэпиандростерона сульфата методом иммуноферментного анализа.53'

2.2.5,Определение субпопуляций клеток методом проточной цитофлуориметрии.53

2.2.6. Оценка клеточного цикла.552.2.7. Определение внутриклеточной экспрессии цитокинов.

2.2.8,Оценка аллостимуляторной активности интерферон-альфаиндуцированных дендритных клеток.

2.2.9. Оценка влияния сывороток крови беременных на экспрессию дифференцировочных маркеров дендритных клеток доноров.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАМЕТРОВ ИММУНИТЕТА У БЕРЕМЕННЫХ С НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСЕРОНА СУЛЬФАТА НА ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ/СОЗРЕВАНИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В КУЛЬТУРЕ IN VITRO

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ИНТЕРФЕРОН-АЛЬФА ИНДУЦИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК БЕРЕМЕННЫХ ПРИ

НЕОСЛОЖНЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ И ПРИ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСОСБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНИЩИН С НАЛИЧИЕМ И ОТСУТСТВИЕМ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ.

ОБСУЖДЕНИЕ.97"

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика и механизмы иммунных нарушений у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией»

Актуальность исследования:

В последнее время гиперандрогении (ГА) надпочечникового генеза уделяется большое внимание в связи с широкой распространенностью данной патологии среди женщин репродуктивного возраста. Особый интерес представляет наименее изученный вариант надпочечниковой ГА - «мягкая форма адреногенитального синдрома», который диагностируется в 30% случаев при бесплодии и невынашивании беременности [4, 17, 30]. Выявляемость указанного варианта ГА часто затруднена в связи с недостаточной выраженностью клинических проявлений (гирсутизма, acne vulgaris, себореи). Поэтому наиболее значимым в диагностике синдрома надпочечниковой ГА является повышенный уровень дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) в крови [7, 25, 27, 233, 277].

Несмотря на то, что наличие ГА в настоящее время рассматривается как один из факторов риска ранних гестационных осложнений, в частности,, преждевременного прерывания беременности, особенности течения второй половины беременности и родов у женщин с данной патологией исследованы недостаточно. Кроме того, остается открытым вопрос о механизмах гестационных осложнений при ГА, особенно аспектах патогенеза, касающихся иммуно-эндокринных взаимодействий.

По последним данным успешное течение беременности на всех этапах требует согласованного взаимодействия иммунной и эндокринной систем. Как известно, физиологическое течение беременности происходит на фоне супрессорной перестройки иммунной системы, получившей название «гестационной иммуносупрессии (ГИ)». ГИ направлена на формирование и поддержание иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. Данный процесс осуществляется с вовлечением различных гуморальных и клеточных механизмов, среди которых важная роль отводится смещению цитокинового баланса в сторону доминирования Игё/противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13) [39, 40, 169], а также увеличению количества естественных регуляторных CD4+CD25+ Т-лимфоцитов [38, 43, 210, 239, 282]. Кроме того, определенное иммунорегуляторное влияние могут оказывать NK- клетки [142, 256]. Нарушение супрессорной перестройки приводит к развитию осложнений, в частности невынашиванию беременности и гестозу [45, 94, 148, 203, 204, 211, 214, 269, 276].

Данные о состоянии иммунитета у беременных с ГА надпочечникового генеза в литературе отсутствуют. Тем не менее, следует отметить, что поскольку циркулирующие гормоны при беременности играют важную роль в' формировании гестационной иммуносупрессии [30, 244, 245, 246], нарушение гормональной регуляции может приводить к развитию иммунных дисфункций. Исследования последних лет показали, что дегидроэпиандростерон и его сульфатированная форма оказывают активирующее влияние на цитотоксическую активность NK-клеток и пролиферативный ответ Т-лимфоцитов [237, 162, 192]. Кроме того, ДГЭАС стимулирует продукцию-Thl- и ингибирует продукцию ТЪ2-цитокинов [74, 125, 118, 119]. Таким образом, наличие иммуностимулирующей активности ДГЭАС при его повышенной концентрации может негативным образом сказываться на формировании иммуносупрессии и, соответственно, приводить к развитию осложнений беременности.

Согласно данным литературы, стимулирующее влияние ДГЭАС на иммунокомпетентные клетки реализуется через специфические рецепторы [190], что подразумевает прямой эффект гормона на Т-клетки и NK-клетки. В то же время не исключено, что действие гормона может опосредоваться через другие разновидности иммунокомпетентных клеток, например, дендритные клетки (ДК). Известно, что ДК обладают выраженной регуляторной активностью и могут не только активировать, но и подавлять иммунный ответ, а также индуцировать толерантность к аллоантигенам. Согласно современным представлениям толерогенная активность наиболее характерна для незрелых миелоидных ДК, которые способны индуцировать генерацию регуляторных

CD4+CD25+ T- клеток [87, 272], а также вызывать поляризацию Т-лимфоцитов в сторону Th2 [44]. Кроме того, показано, что ДК способны участвовать в регуляции пролиферации и секреторной активности NK -клеток [153].

Немногочисленные исследования, посвященные изучению ДК при беременности, показали, что локализованные в плаценте и периферической крови ДК отличаются от ДК небеременных женщин менее зрелым фенотипом [58, 122, 135, 152], что может свидетельствовать о наличии у них толерогенной активности. Однако функциональные свойства ДК при беременности остаются неисследованными, а данные, характеризующие влияние ДГЭАС на генерацию и активность дендритных клеток практически отсутствуют. Между тем, исследование влияния ДГЭАС на дифференцировку/созревание нефункциональную активность ДК представляет большой интерес как фундаментальном, так и практическом аспектах, поскольку характеристика я раскрытие механизмов иммунорегуляторной активности ДГЭАС является основой для более полного осмысления иммуно-эндокринных взаимодействий и разработке новых подходов к диагностике, профилактике и лечению осложнений беременности, связанных с эндокринными дисфункциями.

Цель исследования: на основе клинико-иммунологического анализа и оценки-влияния дегидроэпиандростерона сульфата на созревание/функции дендритных клеток in vitro изучить роль иммуно-эндокринных нарушений в патогенезе гестационных осложнений у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ параметров клеточного звена иммунитета и продукции ТЫ/1Ъ2-цитокинов в группах беременных с наличием и отсутствием надпочечниковой гиперандрогении.

2. Исследовать влияние ДГЭАС на созревание/ дифференцировку (фенотип) и функциональную активность ДК беременных (способность индуцировать пролиферацию Т-клеток в CKJI, стимулировать Thl и Th2 ответ, влиять на активированные NK-клетки) в культуре in vitro.

3. Охарактеризовать дендритные клетки беременных (фенотип, продукцию цитокинов, аллостимуляторную и Thl/Th2 - стимулирующую активность) с нормальным и повышенным уровнем ДГЭАС в крови.

4. Провести ретроспективный анализ частоты поздних осложнений беременности и родов в группах с наличием и отсутствием надпочечниковой гиперандрогении.

Научная новизна:

Впервые охарактеризованы параметры иммунитета у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией. Установлено, что по сравнению -с. физиологической гестацией беременные с ГА характеризуются повышенной;' пролиферативной активностью Т-клеток в ответ на стимуляцию a-CD3MAT и аллоантигенами партнера, сниженным относительным содержанием естественных регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+) и повышенным содержанием активированных (CD3"CD16+CD56+) NK-клеток. Также продемонстрировано, что течение беременности, осложненной ГА. ассоциировано с усилением КонА-индуцированной продукции IFN-y, TNF-a, GM-CSF клетками крови. При этом между выраженностью иммунных дисфункций и уровнем ДГЭАС в сыворотке крови выявлена достоверная взаимосвязь.

Впервые установлено, что генерация интерферон-альфа — индуцированных дендритных клеток (ИФН-ДК) в культуре in vitro в присутствие ДГЭАС сопровождается достоверным увеличением относительного содержания зрелых (CD83+) и активированных (CD25+) ДК и усилением их способности стимулировать пролиферативный ответ Т-клеток в CKJI. При этом ДГЭАС усиливает способность ДК стимулировать продукцию

Т-клетками IFN-y, ингибирует способность Т-клеток к продукции IL-4 и подавляет способность ИФН-ДК индуцировать апоптоз активированных NK-клеток.

Впервые продемнстрировано, что у беременных с надпочечниковой ГА генерируемые ИФН-ДК характеризуются более высоким содержанием клеток с маркерами зрелых и активированных ДК (CD83 и CD25), причем возрастание CD83-позитивных клеток обусловлено увеличением как зрелых миелоидных ДК (CD83+CD14"), так и субпопуляции CD83+ -клеток, ко-экспрессирующих маркер моноцитов/макрофагов (CD83+CD14+). Кроме того, по сравнению с физиологической беременностью ИФН-ДК беременных с ГА отличаются более, высоким уровнем продукции IFN-y и низким уровнем IL-4, а также болеем высокой способностью стимулировать МНК к пролиферации и продукции IFN-у в СКЛ.

В процессе клинического анализа получены новые данные о повышенной частоте встречаемости у беременных с ГА поздних осложнений беременности (гестоза, преэклампсии и преждевременной отслойки нормально^ расположенной плаценты) и родов (слабость родовой деятельности, несвоевременное излитие околоплодных вод). Установлено, что у беременных с гиперандрогенией регистрируется более раннее появление симптомов гестоза, и чаще встречаются варианты гестоза, сопровождающиеся повышением артериального давления.

Теоретическая и практическая значимость:

Сравнительный анализ параметров иммунитета у беременных о t нормальным и повышенным уровнем ДГЭАС позволил охарактеризовать иммунные дисфункции, свидетельствующие о нарушении гестационной иммуносупрессии у беременных с гиперандрогенией.

Выявленные в культуре in vitro стимулирующие эффекты ДГЭАС на дифференцировку/созревание, аллостимуляторную активность и Thl-стимулирующую активность ДК беременных раскрывают новые механизмы иммуностимулирующего действия ДГЭАС, опосредованные дендритными клетками. Впервые установлен новый механизм негативной регуляции активированных NK-клеток со стороны ИФН-ДК и продемонстрировано ингибирующее действие ДГЭАС на способность ИФН-ДК стимулировать активационно-индуцированный апоптоз CD56+CD16+ NK-клеток.

Полученные новые данные об особенностях фенотипических к функциональных свойств ДК при физиологической беременности (признаки-незрелости, низкая аллостимуляторная активность, доминирование Th2-стимуляторной активности) и выраженных изменениях ДК у беременных с ГА (более зрелый фенотип, появление Thl-стимуляторной активности) свидетельствуют о вовлечении ДК в процессы перестройки иммунной системы при физиологической гестации и участии ДК в опосредованных ДГЭАС иммунных нарушениях при надпочечниковой гиперандрогении.

Практическая значимость работы заключается в выявлении -иммунологических маркеров, которые могут служить критериями нарушений гестационной иммуносупрессии у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией.

Обнаруженные в результате проведенного клинического анализа факты о повышенной частоте встречаемости тяжелых форм гестоза и более раннем возникновении данного осложнения у беременных с надпочечниковой гиперандрогении позволяют отнести этих женщин в группу риска по развитию гестоза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Повышенный уровень дегидроэпиандростерона сульфата является причиной дефекта гестационной иммуносупрессии у беременных с надпочечниковой' гиперандрогенией.

2. Иммунотропные эффекты дегидроэпиандростерона сульфата в культуре in vitro и in vivo реализуются с участием дендритных клеток.

3. Беременные с повышенным уровнем дегидроэпиандростерона сульфата составляют группу риска по развитию поздних гестационных осложенений, в первую очередь, тяжелых форм гестоза.

Объем и структура диссертации:

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и выводов. Материал изложен на 146 страницах машинописного. текста, включающего 15 таблиц и 6 рисунков. Прилагаемая библиография, содержит ссылки на 285 литературных источника, в том числе, 245 иностранных. Апробация работы:

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Селедцова, Наталья Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Беременные с гиперандрогенией надпочечникового генеза отличаются, повышенным уровнем пролиферативного ответа Т-клеток на стимуляцию а» CD3mAT и аллоантигенами партнера, возрастанием относительного содержания активированных (CD3"CD16+CD56+) NK-клеток и снижением количества естественных регуляторных Т-клеток (CD4+CD25hl8h), а также усилением КонА-индуцированной продукции Thl - цитокинов (IFN-y, TNF-а, GM-CSF) клетками цельной крови, что свидетельствует о нарушении клеточно - и цитокинопосредованных механизмов гестационной иммуносупрессии у беременных с повышенным уровнем ДГЭАС.

2. Обработка ИФН-ДК беременных ДГЭАС in vitro приводит к увеличению содержания CDla+, CD83+ и CD25+ дендритных клеток, а также усилению их способности стимулировать пролиферативный ответ Т-клеток и продукцию IFN-y и подавлению способности индуцировать продукцию IL-4 в СКЛ, что свидетельствует о стимулирующем влиянии ДГЭАС на дифференцировку/ созревание, антигенпрезентирующую и Thl - стимуляторную активность дендритных клеток наряду с ингибирующим действием на Th2-стимуляторную активность.

3. Культивирование ИФН-ДК беременных с МНК сопровождается усилением апоптоза и снижением количества CD56+CD16+ NK-клеток. При этом ДГЭАС на этапе созревания дендритных клеток ингибирует их апоптоз-индуцируюшую активность, что является одним из возможных механизмов повышенного содержания CD56+CD16+ NK-клеток у беременных с гиперандрогенией.

4. Популяция ИФН-ДК беременных с надпочечниковой гиперандрогенией (по сравнению с дендритными клетками женщин с неосложненной беременностью) характеризуется повышенным содержанием CD83+ и CD25+ дендритных клеток, более высоким уровнем продукции IFN-y и низким уровнем IL-4, и способностью стимулировать Т-клетки к продукции IFN-y, что свидетельствует о более зрелом фенотипе дендритных клеток и наличии у них Thl-стимулирующей активности. 5. Иммунные дисфункции у беременных с гиперандрогенией ассоциированы с повышенной частотой развития гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, задержки внутриутробного развита» плода, что подтверждает важную роль иммуно-эндокринных нарушений в патогенезе поздних гестационных осложнений

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая встречаемость синдрома надпочечниковой гиперандрогении, ассоциированная с повышенной частотой осложнений беременности, диктует необходимость скринингового исследования уровня ДГЭАС в крови на этапе планирования беременности или постановки беременной на учет в женскую консультацию. При выявлении повышенного уровня ДГЭАС в крови целесообразна профилактика не только ранних, но и поздних осложнений беременности (гестоза, преэклампсии и преждевременной, отслойки нормально расположенной плаценты) и родов (слабости родовой * деятельности, несвоевременного излития околоплодных вод).

2. Проведение иммунологического исследования у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией позволяет оценить эффективность гестационной иммуносупрессии. Повышение пролиферативного ответа в а-CD3 и аллоантиген - стимулированных культурах МНК, увеличение относительного содержания CD3"CD16+CD56+ NK-клеток и снижение -г количества CD4+CD25h,gh Т-клеток свидетельствует о нарушении^ гестационной иммуносупрессии и высокой вероятности осложнений, что диктует необходимость проведения мероприятий по их профилактике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Селедцова, Наталья Владимировна, 2009 год

1. Абдурахманова Р.А., Омаров С.-М.А. Влияние гиперандрогении у женщин на течение гестации и лактационную функцию // Российский вестник акушера-гинеколога. 2002. - № 5. - С. 4 - 6.

2. Агаркова JI. А., Логвинов С. В., Диш О.Г., Дикке Г.Б., Габитова Н.А Морфофункциональные особенности плаценты при гиперандрогении // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. - №5. - С. 16 - 19.

3. Башмакова Н. В., Дерябина Е. Г. Неклассическая врожденная дисфункция коры надпочечников в практике акушера-гинеколога // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. - №3. - С. 14 - 18.

4. Бирюкова М.С. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм / Знание- -М, Москва. 2000. - С.165.

5. Бронштейн М.Э. Вирилизирующие гранулезо-клеточные опухоли яичников / Пробл. эндкринол. 1978. - №3. - с. 49 - 57.

6. Гивенс Д. Нарушения половой функции у женщин. В кн: Эндокринология/ Под ред. Н. Лавина (пер. с англ.) // М: Практика. 1999. С.323 - 340.

7. Гинекология : национальное руководство / Рос. о-во акушеров-гинекологов., Ассоц. мед. о-в по качеству; гл. ред. В. И. Кулаков и др.. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 1071 с.

8. Голубева И.В. Гермафродитизм / М, Медицина. 1980. - 159 с.

9. Дзенис И.Г., Брыкова Е.К., Бахарев В.А. Клинический полиморфизм врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы и фенотип HLA // Акушерство к гинекология. -1990. №1.- С. 10 - 14.

10. Ю.Дуринян Э.Р., Байбарина Г.В. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении // Акушерство и гинекология. 2002. -№ 4. - С.62 - 64.

11. Йен С.С.К. Хроническая ановуляция, обусловленная периферическими эндокринными нарушениями. В кн.: Репродуктивная эндокринология. Т. 1. /

12. Под ред. С.С.К. Йена и Р.Б. Джаффе (пер. с англ.) // М: Медицина. 1998. -С. 612 - 702.

13. Качалина Т.С. Гиперандрогения и невынашивание беременности // Российский вестник акушера гинеколога. - 2004. - №3.

14. Кетлинский С.А. Явление толерантности на интерфейсе мать плод / Российский журнал иммунологии. - 2005. - №2. - С.34 - 36.

15. Киншт Д.Н., Верещагин Е.И., Пасман Н.М, Верещагин И.П. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция // Вестник интенсивной терапии. -1999. №2. - С.23 - 28.

16. Козлов Г.И. Врожденная дисфункеция коры надпочечников (Врожденный адреногенитальный синдром). В кн.: Клиническая эндокринология:* Руководство / Под. ред. Н.Т. Старковой // М.:Медицина. 1991.- С.335 - 344.

17. Комаров Е.К. Формы надпочечниковой гиперандрогении и значение корригирующей терапии в восстановлении нарушений репродуктивном*'"-функции у женщин // Вестник акушер. гин. -1997. - №3. - С. 106 - 108.

18. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия: Дис.д-ра мед. наук. М. 2003. 304.

19. Кузнецова М.Н. Патология репродуктивной системы в период ее становления. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. . Вихляевой // М.:Медицинское информационное агенство. 1997. - С.214 •• 342.

20. Лебедев А.С., Якунина Л.В, Истмико-цервикальная недостаточность у женщин с гиперандрогенемией // Проблемы эндокринол. в акуш. и гин.: Материалы II съезда Росс, ассоц. врачей акуш. и гин. М. Академия. 1997. -С.69 - 70.

21. Майоров М.В. Невынашивание беременности // «Провизор». 2007. - JVi 18. -С.20-22.

22. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность // М. Геотар Медиа. - 2006. - с.107.

23. Медвинский И.Д., Серов В.Н., Юрченко JI.H и др. Тяжелый гестоз с позиции синдрома системного воспалительного ответа // Вестник интенсивной терапии. 2003. - №1. - С. 19 - 26.

24. Обут Т.А. Андрогены в адаптации организма: биологическая значимость надпочечниковых андрогенов / Новосибирск: ИНН «Art-Avenue». 2004. -104 с.

25. Овсянникова Т.В, Сидорова И.С., Данилова О.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности // Гинекология. -Т.6. №2. - 2004.

26. Практическая гинекология: клинич. лекции / под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. 3-е изд., доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 736 с.

27. Рибар Р.У. Практическая оценка состояния репродуктивной системы. В кн.: Репродуктивная эндокринология. Т. 2. / Под ред. С.С.К. Йена и Р.Б. Джаффе (пер. с англ.) // М: Медицина 1998. С. 286 - 363.

28. Роговская С.И., Телунц А.В., Савельева И.С. Акне как проявление синдрома; гиперандрогении: методы коррекции // Provisorum. 2002. - N 8. - Р.28-30.

29. Серов В.Н., Пасман Н.М., Бородин Ю.И, Бурухина А.Н. Гестоз-болезнЬ адаптации / Новосибирск. 2001. - 208 с.

30. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности // Гинекология. -2002. -№45. - С. 1-4.

31. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / М.; Триада X. * 2005. - 303с.

32. Сотникова Н.Ю. Иммунные аспекты беременности / Российский журнал иммунологии. 2005. - №2. - С.79-83.

33. Старкова Н.Т.Основы клинической андрологии / М.:Медицина. 1973. -391с.

34. Тепперман Д., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Москва. 1989. - 656с.

35. Ткачук В.А. Физиология эндокринной системы // Успехи физиол.наук. -1994. №2. - С.47 - 55.

36. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы / СПб.Наука. -2000.-С.231.

37. Тронько Н.Д. Обмен стероидных гормонов при эндокринной патологии / К.-.Здоровье, 1982. 94 стр.

38. Хефтман Э. Биохимия стероидов / М.:Мир, 1971. 176 с.

39. Хонина Н.А., Дударева А.В., Тихонова М.А., Останин А.А, Пасман Н.М., Черных Е.Р. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии при беременности, осложненной гестозом // Бюллетень СО РАМН. 2003. - № 3.-С. 73 - 76.

40. Хонина Н.А., Пасман Н.М, Останин А.А., Черных Е.Р. Особенности'- -продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности // Акушерство и гинекология. 2006.- № 2.- С. 11-15.

41. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / М., Н. Новгород. 2003. -226 с.

42. Aluvihare V. R., Kallikourdis M., Betz A. G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus // Nature Immunology. 2004. - N 5. - P. 266-271.

43. Arck P.C., Troutt A.B., Clark D.A. Soluble receptors neutralizing TNF-alpha and IL-1 block stress-triggered murine abortion // Am J Reprod Immunol. 1997. -Vol 37. - P.262 - 266.

44. Askelund К., Liddell H.S., Zanderigo A.M., Fernando N.S., Khong T.Y., Stone P.R., Chamley L.W. CD83+dendritic cells in the decidua of women with recurrentmiscarriage and normal pregnancy // Placenta. 2004. - Vol 25. - P. 140 -145.

45. Aspinall R. Ageing and the immune system in vivo // Immunity & Ageing. 2004. -Vol.2.-P.5.

46. Austgulen R. Recent knowledge on mechanisms underlying development of preeclampsia // Tidsskr Nor Laegeforen. 2004. - Vol. 124, N 1. - P 21 - 4.

47. Bachy V., Williams DJ., Ibrahim M.A. Altered dendritic cell function in normal pregnancy // J Reprod Immunol. 2008. - Vol 78, N 1. - P. 11-21.

48. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., D.A. Hafler D.A. CD4+CD25hign" regulatory cells in human peripheral blood // J. Immunol. 2001. - Vol.167. - P. 1245 - 1253.

49. Balderas L.M., Vizcaino C.V., Hernandez S., Vargas C., Alvarez F., Garcia Iglesias Т., del Того Arreola S., Navarro A. Lymphocyte subsets and // Ginecol Obstet Мех. 2008. - Vol 76. - N 6. - P.327 - 35.

50. Ban Y-L., B-H Kong B-H, Qu X., Yang Q-F., Ma Y-Y. BDCA-1+, BDCA-2+ and • BDCA-3+ dendritic cells in early human pregnancy deciduas // Clin Exp Immunol.- 2008. Vol 151, N 3. - P.399 - 406.

51. Bassi F., Giusti G., Borsi L., Cattaneo S., Giannotti P., Forti G., Pazzagli M., Vigiani C., Serio M. Plasma androgens in women with hyperprolactinaemic amenorrhea // Clin.Endocr. 1977. - Vol 6. - P.5-10.

52. Bottasso O., Bay M.L., Besedovsky H., del Rey A. Immunoendocrine alterations during human tuberculosis as an integrated view of disease pathology // 2009. -Vol.16, N 2.-P.68 77.

53. Bradley S.F., Vibhagool A., Kunkel S.L., Kauffman C.A. Monokine secretion in ageing and protein malnutrition // J. Leukocyte Biol. 1989. - Vol. 45. - P.510 -514. .

54. Bulent O., Yildiz M.D. Diagnosis of hyperandrogenism: clinical criteria // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006. - Vol. 20, No; 2. - P.167 -176

55. Canning M.O., Grotenhuis K., de Wit H.J., Drexhage H.A. Opposing effects of dehydroepiandrosterone and dexamethasone on the generation of monocyte-derived dendritic cells // Eur J Endocrinol. 2000. - Vol. 143. - № 5. - P.687 - 95.

56. Carmina E, Rosato F, Janni A, Rizzo M, Longo RA. Relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2006.-Vol. 91.-No 1.-P2-6.

57. Carson W.E., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. CD56brieht natural killer cell subsets: characterization of distinct functional responses to interleukin-2 and the c-kit ligand // Eur J Immunol. 1997. - Vol.27. - N.2. - P.354 - 60.

58. Centurelli M.A, Abate M.A. The role of dehydroepiandrosterone in AIDS // Ann. Pharmacother. 1997. - Vol. 31. - N 5. - P.639 - 42.

59. Chang D.M., Chu S.J., Chen H.C., Kuo S.Y., Lai J.H. Dehydroepiandrosterone suppresses interleukin 10 synthesis in women with systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2004. - Vol. 63. - N 12. - P.1623 - 6.

60. Chang J.T., Segal B.M., Shevach E.M Role of costimulation in the induction of the IL-12/ IL-12 receptor pathway and the development of autoimmunity // Journal of immunology. 1999. - Vol.164. - P. 100 - 106.

61. Chen C.C., Parker C.R. Adrenal androgens and the immune system // Jr Semin Reprod Med. 2004. - Vol.22. - N 4. - P.369-77.

62. Chen W., Liang X., Peterson A.J. The indoleamine 2, 3-dioxygenase pathway is essential for human plasmacytoid dendritic cell-induced adaptive T regulatory cell generation //J Immunol. 2008. - Vol 181. - P. 5396 - 5404.

63. Chen Z., O'Shaughnessy M., Gramaglia I., Panoskaltsis M., Murphy W., Narula S., Roncarolo M. G., Blazar B. IL-10 and TGF- induce alloreactive CD4+CD25+ Г cells to acquire regulatory cell function // Blood. 2003. - Vol.101. -P.5076 - 5083.

64. Choi I. S., Cui Y., Koh Y-A., Lee H-C., Cho Y-B., Won Y-H. Effects of dehydroepiandrosterone on Th2 cytokine production in peripheral blood mononuclear cells from asthmatics // The Korean Journal of Internal Medicine. -2008.-Vol 23.-P.176- 181.

65. Clark D.A., Keil A., Chen Z., Markert U., Manuel J., Gorczynski R.M. Placental trophoblast from successful human pregnancies expresses the tolerance signaling molecule, CD200 (OX-2) // Am J Reprod Immunol. 2003. - Vol 50. - P. 187-195.

66. Clark D.A., Vince G., Flanders K.C. CD56+ lymphoid cells in human first trimester pregnancy decidua as a source of novel transforming growth factor-beta 2-related immunosuppressive factors // Hum.Reprod. 1995. - Vol.10. - P.976 -981.

67. Conrad K.P., Miles T.M., Benyo D.F. Circulating levels of immunoreactive" cytokines in women with preeclampsia // Am J Reprod Immunol. 1998. - Vol 40.' -P.102- 11.

68. Corsini E., Battaini F., Lucchi L., Marinovich M., Racchi M., Govoni S., Galli C.L. A defective protein kinase С anchoring system underlying age-associated impairment in TNF- production in rat macrophages // J. Immunol. 1999. - Vol. 163.-P. 3468-73.

69. Cyster J. G. Chemokines and the homing of dendritic cells to the T cell areas of lymphoid organs // J. Exp. Med. 1999. - Vol 189. - P 447.

70. Darmochwal-Kolarz D., Rolinski J., Tabarkiewicz J., Leszczynska-Gorzelak В., Buczkowski J., Wojas K., Oleszczuk J. Myeloid and lymphoid dendritic cells L*r -normal pregnancy and pre-eclampsia // Clin Exp Immunol. 2003. - Vol 132, N2™- P.339 44.

71. Daynes R.A., Dudley D.G., Araneo B.A. Regulation of murine lymphokine production in vivo. Dehydroepiandrosterone is a natural enhancer of interleukin 2 synthesis by helper T cells // Eur. J. Immunol. 1990. - Vol. 20. - N 4. - P. 793 •• 802.

72. Dolganiuc А., Раек E., Kodys K., Thomas J., Szabo G. Myeloid dendritic cells of patients with chronic HCV infection induce proliferation of regulatory T lymphocytes // Gastroenterology. 2008. - Vol 135, N 6. - P. 2119 - 27.

73. Ekerfelt C., LidstroEm C., Matthiesen L., Berg G., Sharma S., Ernerudh J. Spontaneous secretion of IL-4, IL-10 and IFNy by first trimester decidual mononuclear cells //Am.J.Reprod.Immunol. 2002. - Vol.47. - P. 159 - 166.

74. Elia E., Vighi S., Lombardi E., Motta AB. Detrimental effects of hyperandrogenism on uterine functions // Int Immunopharmacol. 2008. - Vol.16, N20.-P.1827-34.

75. FangerN.A., Maliszewski C.R., Schooley K., Griffith T.S. Human dendritic cells mediate cellular apoptosis via tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) // J Exp Med. 1999. - Vol. 190. - P. 1155 - 1164.

76. Faridi R.M., Das V., Tripthil G., Talwarl S., Parveenl F., Agrawal S. Influence of activating and inhibitory killer immunoglobulin-like receptors on predisposition to recurrent miscarriages // Hum Reprod. 2009. - Access published online on March 11.

77. Fazekas de St Groth B. The evolution of self-tolerance: a new cell arises to meet the challenge of self-reactivity // Immunol Today. 1998. - Vol.19. - P.448 - 454.

78. Ferlazzo G., Munz C. NK Cell Compartments and Their Activation by Dendritic Cells//The Journal of Immunology. 2004. - Vol 172. - P.1333 - 1339.

79. Firan M., Dhillon S., Estess P., Siegelman M.H. Suppressor activity and potency among regulatory T cells is discriminated by functionally active CD44 // Blood. -2006.-Vol. 107, N2.-P. 619-27.

80. Fontana V., Choren V., Vauthay. Exogenous interferon (gamma) altered murine inner mass and trophoblast development // Reproduction. - 2004. - Vol.128. -P.717 - 725.

81. Forest M.G., Rivarola M.A., Migeon C.J. Percentage binding of testosterone, androstendione and dehydroepiandrosterone in human plasma // Steroids. 1968. -Vol 12.-P.323 -343.

82. Gardner L., Moffett A. Dendritic cells in the human deciduas // Biol Reprod. -2003. Vol 69. - P. 1438 - 1446.

83. Gerlini G., Mariotti G., Chiarugi Gerlini A. Induction of CD83+CD14+ nondendritic antigen-presenting cells by exposure of monocytes to IFN-alpha // J Immunol. 2008. -Vol 181, N 5. - P. 2999 - 3008.

84. Gerosa F., Baldani-Guerra В., Nisii C., Marchesini V., Carra G., Trinchieri G. Reciprocal activating interaction between natural killer cells and dendritic cells // J Exp Med. 2002. - Vol 195, N 3. - P. 327 - 33.

85. Gerosa F., Gobbi A., Zorzi P., Burg S., Briere F., Carra G., Trinchieri G. Reciprocal activating interaction between natural killer cells and dendritic cells // J Exp Med. 2002. - Vol. 195, N 3.- P. 327 - 333.

86. Gill J., Vythilingam M., Page G.G. Low Cortisol, high DHEA, and high levels of stimulated TNF-alpha, and IL-6 in women with PTSD // J Trauma Stress. 2008. -Vol.21, N 6. - P.530 - 9.

87. Godfrey D.I., Hammond K.J., Poulton L.D., Smyth M.J., Baxter A.G. NKT cells: facts, functions and fallacies // Immunol. Today. 2000. - Vol.21. - P.573 • 583.

88. Gorczynski, RM. Thymocyte/splenocyte-derived CD4+CD25+Treg stimulated bv anti-CD200R2 derived dendritic cells suppress mixed leukocyte culturesand skin graft rejection / Transplantation. 2006. - Vol 81. - P. 1027-1034.

89. Groux H., Fournier N., Cottrez F. Role of dendritic cells in the generation of regulatory T cells // Semin Immunol. 2004. - Vol 2. - P. 99-106.

90. Gueri,L.R., Prins J.R., Robertson Gueri S.A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? // Human Reproduction Update. 2009. -Vol.1, No.l. - P. 1-19.

91. Guermonprez P., Valladeau J., Zitvogel L., Thery C., Amigorena S. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells // Annu. Rev. Immunol. -2002.-Vol 20.-P.621.

92. Hori S., Takahashi Т., Sakaguchi S. Control of autoimmunity by naturallyarising regulatory CD4+ T cells // Adv Immunol. 2003. - Vol. 81. - P.331-71.

93. Huang S.J., Chen C.P., Schatz F., Rahman M., Abrahams V.M., Lockwood С J. Pre-eclampsia is associated with dendritic cell recruitment into the uterine-deciduas // J Pathol. 2008. - Vol 214, N 3. - P. 328 - 36.

94. Hwang S. L., Chung N.P.-Y., Chan J. K.-Y., Lin C.-L. S. Indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO) is essential for dendritic cell activation and chemotacticresponsiveness to chemokines // Cell Research. 2005. - Vol. 15. - No 3. -P.167 -175.

95. Itano A. A., Jenkins M. K. Antigen presentation to naive CD4 T cells in the lymph node //Nat. Immunol. 2003. - Vol 4. - P.733.

96. Iwasaki A, Medzhitov Iwasaki R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses //Nat. Immunol. 2004. - Vol 5. - P.987.

97. James K., Premchand N., Skibinska A., Skibinski G., Nicol M., Mason JI. IL-6, DHEA and the ageing process// Mech Ageing Dev. 1997. - Vol.93. - P. 15-24.

98. Jewett A., Cavalcanti M., Bonavid B. Pivotal role of endogenous TNF-alpha in the induction of functional inactivation and apoptosis in NK cells // J Immunol. -1997. Vol. 159. - P.4815-4822.

99. Ju Z., Fan L., Lu L. Study on normal pregnancy and reccurent spontaneous abortions from helper T cell 1/helper T cell 2 cytokines balance // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000. - Vol.35. - P.473 - 475.

100. Juretic K., Strbo N., Crncic T.B., Laskarin G., Rukavina D. An insight into the dendritic cells at the maternal-fetal interface // Am J Reprod Immunol. 2004. -Vol 52. - P.350 - 355.

101. Jonuleit H., Adema G., Schmitt E. Immune regulation by regulatory T cells: implications for transplantation // Transpl Immunol. 2003. - Vol 11, N 3-4. - P. 267-76.

102. Kadowaki N. The divergence and interplay between pDC and mDC in humans // FrontBiosci. -2009. -Nl. P. 808-17.

103. Kammerer U., Eggert A.O., Kapp M. Unique appearance of proliferating antigen-presenting cells expressing DC-SIGN (CD209) in the decidua of early human pregnancy // Am J Pathol. 2003. Vol 162. - P. 887-896.

104. Kammerer U., Kruse A., Barrientos G., Arck P.C., Blois S.M. Role of dendritic cells in the regulation of maternal immune responses to the fetus during mammalian gestation // Immunol Invest. 2008. - Vol 37, N 5. - P. 499-533.

105. Kanayama N., Maradyny E.L., Goto J., Terao T. Effect of dehydroepiandrosterone sulfate on interleukin-8 receptor during cervical ripening //Eur J.Endocrinol. 1998. - Vol.138. -N 5. - P. 587-93.

106. Katsuaki S., Naohide Y., Masanori В., Takami M. Modified myeloid dendritic cells act as regulatory dendritic cells to induce anergic and regulatory T cells // Blood. 2003. - Vol.101, N 9. - P. 3581-9.

107. Kauma S., Takacs P., Scordalakes C., Walsh S., Green K., Peng T. Increased:-endothelial monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in preeclampsia:^ // Obstet Gynecol. 2002. - Vol.100, N 4. - P.706 - 14.

108. Kim H.R., Ryu S.Y., Kim H.S., Choi B.M., Lee E.J., Kim H.M., Chung H.T. Administration of dehydroepiandrosterone reverses the immune suppression induced by high dose antigen in mice // Immunol Invest. 1995. - Vol.24. - N 4. -P.583 - 93.

109. Kingsley C.I., Karim M., Bushell A.R., Wood K.J. CD25+CD4+ regulatory T cells prevent graft rejection: CTLA-4- and IL-10-dependent immunoregulation of alloresponses // J Immunol. 2002. - Vol. 168, N 3. - P. 1080 - 6.

110. Kitaya, K. Accumulation of uterine CD 16" natural killer (NK) cells: friends, foes, or Jekyll-and-Hyde relationship for the conceptus? / Immunol Invest. 2008. - Vol 37, N 5. - P.467 - 81.

111. Knoferl M.W., Angele M.K., Catania R.A., Diodato M.D., Bland K.I., Chaudry I.H. Immunomodulatory effects of dehydroepiandrosterone in proestrus femalo mice after trauma-hemorrhage // J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 95. - N2. - P. 529- 535.

112. Kyurkchiev D., Ivanova-Todorova E., Hayrabedyan S., Altankova I., Kyurkchiev S. Female sex steroid hormones modify some regulatory properties of monocyte-derived dendritic cells // Am J Reprod Immunol. 2007. - Vol 58, N 5.- P.425 33.

113. Laird S.M., Tuckerman E.M., Cork B.A. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage // Hum.Reprod. 2003. - Vol.9. -P.163 - 174.

114. Lajic S., Wedell A., Bui Т.Н., Ritzen E.M., Hoist M. Long-term somatic follow-up of prenatally treated children with congenital adrenal hyperplasia // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol.83. - P.3872 - 3880.

115. Lanier L.L. NK cell recognition //Annu.Rev.Immunol. 2005. - Vol.23. - P.225--274.

116. Laskarin G., Kammerer U., Rukavina D., Thomson A.W., Fernandez N., Blois S.M. Antigen-presenting cells and materno-fetal tolerance: an emerging role for dendritic cells // Am J Reprod Immunol. 2007. - Vol 58, N 3. - P.255 - 67.

117. Laskarin G., Redzovic A., Rubesa Z., Mantovani A., Allavena P., Haller H.; Vlastelic I., Rukavina D. Decidual natural killer cell tuning by autologous; dendritic cells // Am J Reprod Immunol. 2008. - Vol 59, N.5. - P.433 - 45.

118. Levings M.K., Gregori S., Tresoldi E., Cazzaniga S., Bonini C., Roncarolo M.G. Differentiation of Trl cells by immature dendritic cells requires IL-10 but not' CD25+CD4+ Tr cells // Blood. 2005. Vol 105. - N 3. - P. 1162 - 9.

119. Li K., Wang L., Tong X. Study on tumor necrosis factor and pathogenesis of pregnancy induced hypertension // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1999. - Vol. 34.-N6.-P.339-41.

120. Liang J., Sun L, Wang Q., Hou Liang Y. Progesterone regulates mouse dendritic cells differentiation and maturation // Int Immunopharmacol. 2006. - Vol 5. -P.830-838.

121. Lisbeth W. A, Rui S., Murphy W. J. The role of growth hormone in T-cel! development and reconstitution // J Clin Endocrinol Metab. 1990. - Vol.71. - N 2. - P.464 - 9.

122. Liu H.Y., Buenafe A.C., Matejuk A., Ito A., Zamora A., Dwyer J., Vandenbark A.A., Offiier H. Estrogen inhibition of EAE involves effects on dendritic cell function //J Neurosci Res. 2002. - Vol 70. - P.238 - 248.

123. Liu Y.Y., Yang N., Kong L.N., Zuo P.P. Effects of 7-oxo-DHEA treatment on the immunoreactivity of BALB/c mice subjected to chronic mild stress // Yao Xue Xue Bao. 2003. - Vol.38. - N12. - P.881- 4.

124. Lund J.M., Linehan M.M., Iijima N., Iwasaki A. Plasmacytoid dendritic cells provide innate immune protection against mucosal viral infection in situ // J.- Immunol. J Immunol. 2006. - Vol 177. - P.7510 - 4.

125. Makhseed M., Raghupathy R., Azizieh F., Farhat R., Hassan N., Bandar A. Circulating cytokines and CD30 in normal human pregnancy and recurrent spontaneous abortions // Hum Reprod. 2000. - Vol. 15, N 9. - P.2011 - 7.

126. Makhseed M., Raghupathy R., Azizieh F., Omu A., Al-Shamali E., Ashkanant L. Thl and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancyand with subsequent abortions I I Hum Reprod. 2001. - Vol.16, N 10. - P.2219 -26.

127. MartIn-Fontecha A., Sebastiani S., Hopken U.E., Uguccioni M., Lipp M., Lanzavecchia A., Sallusto F. Regulation of dendritic cell migration to the draining lymph node: impact on T lymphocyte traffic and priming // J Exp Med. 2003. -Vol 198. -P.615-21.

128. Matthiesen L, Berg G., Ernerudh J., Hakansson L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35. - N 2. - P. 70 - 79.

129. Mellman I, Steinman RM. Dendritic cells: specialized and regulated antigen* processing machines // Cell 2001. Vol. 106. - N 3. - P.255 - 8.

130. Miranda S., Litwin S., Barrientos G., Szereday L., Chuluyan E., Bartho J.S., Arck P.C., Blois S.M. Dendritic cells therapy confers a protective microenvironment in murine pregnancy // Scand J Immunol. 2006. - Vol 64, N 5. - P.493 - 9.

131. Miyazaki S., Tsuda H., Sakai M., Hori S., Sasaki Y., Futatani Т., Miyawaki Т., Saito S. Predominance of Th2-promoting dendritic cells in early human pregnancy // J Leukoc Biol. 2003. - Vol 74. - P. 514 - 522.

132. Moffet-King, N. Natural killer cells and pregnancy / Nat.Rev.Immunol. 2002. -Vol.2.-P.656-663.

133. Moldovan I., Galon J., Maridonneau P., Roman S., Mathiot C., Fridman W.H., Sautes-Fridman C. Regulation of production of soluble Fc gamma receptors type III in normal and pathological conditions // Immunol Lett. 1999. - N 1. - P. 125 -134.

134. Moreau P., Adrian-Cabestre F., Menier C., Guiard V., Gourand L., Dausset J., Carosella E. D., Pascale P. IL-10 selectively induce HLA-G expression in human trophoblasts and // Int. Immunol. 1999. - Vol.11. -P.803 - 811.

135. Moretta A., Marcenaro E., Parolini S., Ferlazzo G., Moretta L. NK cells at the interface between innate and adaptive immunity // Cell Death and Differentiation. Online publication 1 June 2007.

136. Moretta L., Bottino C., Pende D., Castriconi R., Mingari M.C., Moretta A. Surface NK receptors and their ligands on tumor // Semin.Immunol. 2006. -Vol.18. -P.151- 158.

137. Namazi M.R. The Thl-promoting effects of dehydroepiandrosterone can provide-" an explanation for the stronger Thl-immune response of women // Iran J Allergy Asthma Immunol. 2009. - Vol.8, N1. - P.65 - 9.

138. Newnham J.P. Is prenatal glucocorticoid administration another origin of adult disease? // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2001. - Vol 28. - N. 11. - P. 957 - 61.

139. Ng W.F., Duggan P.J., Ponchel F., Matarese G., Lombardi G., Edwards A.D., Isaacs J.D., Lechler R.I. Human CD4+CD25+cells: a naturally occurring-population of regulatory T cells //Blood. 2001. - Vol 98, N 9. - P.2736 - 44.

140. Nishioka Y., Nishimura N., Suzuki Y., Sone S. Human monocyte-derived and CD83+ blood dendritic cells enhance NK cell-mediated cytotoxicity // Eur J Immunol. 2001. - Vol.31. - N.9. - P.2633 - 41.

141. Nobuyuki S., Xiao-Nian Y., Kubo C. Dehydroepiandrosterone attenuates the spontaneous elevation of serum IgE level in NC/Nga // Immunology Letters. -2001. Vol. 79. - № з. . p.177 - 179.

142. Norton S.D., Harrison L.L., Yowell R., Araneo B.A. Administration of dehydroepiandrosterone sulfate retards onset but not progression of autoimmune disease in NZB/W mice // Autoimmunity. 1997. - Vol.26. - N 3. - P. 161 - 71.

143. Nouri-Shiraz M., Banchereau J., Fay J., Palucka K. Dendritic cell based tumor // Immunol Lett. 2000. - N.7. - P.5 - 10.

144. Pacanowski J, Kahi S, Baillet M, Lebon P, Deveau C, Goujard C, Meyer L, Oksenhendler E, Sinet M, Hosmalin A. Reduced blood CD123+ (lymphoid) and CDllc+ (myeloid) dendritic cell numbers in primary HIV-1 infection // Blood. -2001.-Vol 98. P.3016 - 21.

145. Pahlavani M.A., Harris M.D. Effect of dehydroepiandrosterone on mitogen-induced lymphocyte proliferation and cytokine production in young and old F344-rats // Immunol Lett. 1995. - Vol.47. - N.l-2. - P.9-14.

146. Piccioli D., Sbrana S., Melandri E., Valiante N. M. Contact-dependent Stimulation . and; Inhibition of Dendritic Cells by Natural Killer Cells // The Journal of Experimental Medicine. 2002. - Vol: 195. -No3. - P.335 - 341.

147. Polanczyk M.J., Carson B.D., Subramanian S., Afentoulis M., Vandenbark A.A., Ziegler. S.F.,, Offner H. Gutting edge: estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cell compartment // J Immunol. 2004. - Vol. 173, No 4. - P.2227 - 30. ' r

148. Pollard-J. W. Uterine DCs are essential5for pregnancy // J. Clin. Invest. 2008.-Vol 118,N 12.-P.3832 -3835.

149. Powrie F., Read S., Mottet C., Uhlig H., Maloy K. Control of immune pathology by regulatory T cells // Novartis Found Symp. 2003. - Vol. 252. - P. 106 - 14.

150. Purifoy F.E., Koopmans Т.Н. Androstendionej testosterone and free testosterone • concentrations in women of various occupations// Social biology. 1979. - Vol.' 26, N3.- P.179 - 188.

151. Quenby S., Nik H., Innes B. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure // Hum Reprod. 2009. - Vol. 24, N. 1. - P.45 - 54.

152. Quenby S., Vince G., Farquharson R., Aplin J. Recurrent miscarriage: a defect in nature's quality control? // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - P. 1959 - 1963. ,

153. Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within the Thl/Th2/Th3 paradigm //Semin Immunol. 2001. - Vol.13. - P.219 - 27.

154. Ralainirina N., Poli A., Michel Т., Poos L., Andres E., Hentges F., Zimmer J. Control of natural killer (NK) cells functions by CD4+CD25+ regulatory T cells // J.Leukoc.Biol. 2007. - Vol.81.

155. Reid S.D., Penna G., Adorini Reid L. The control of T cell responses by dendritic cell subsets // Curr Opin Immunol. 2000. - Vol.12. - P.l 14-121.

156. Robertson M.J., Cameron C., Lazo S., Cochran K.J., Voss S.D., Ritz J. Costimulation of human natural killer cell proliferation: role of accessory cytokines and cell contact-dependent signals // Nat Immun. 1996 - 1997. -Vol.15.-N.5.-P.213-26.

157. Robinson S.P., Patterson S., English N., Davies D., Knight S.C., Reid C.D. Human peripheral blood contains two distinct lineages of dendritic cells // Eur Д* Immunol Eur J Immunol. 1999. - Vol.29, No 9. - P.2769 - 78.

158. Saito S., Tsukaguchi N., Hasegawa Т., Michimata Т., Tsuda H., Narita N. Distribution of Thl, Th2, and ThO and the Thl/Th2 cell ratios in human peripheral and endometrial T cells // Am J Reprod Immunol. 1999. - Vol.42, No 4. - P. 240 -5.

159. Saito S., Shima Т., Nakashima A. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? // J Assist Reprod Genet. 2007. ■ Vol 24,N9.-P. 379-86.

160. Saito Y., Sasaki M., Sakai M. CD4CD25 regulatory T cells in human pregnancy // J. Reprod. Immunol. 2005. - Vol. 65, N2. - P.l 11 - 120.

161. Sakaguchi S. Immunologic tolerance maintained by regulatory T cells: implications for autoimmunity, tumor immunity and transplantation tolerance // Vox Sang. 2002. - Vol. 83. - P.151 - 3.

162. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M., Itoh M., Toda M. Immunologic sell-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains

163. CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases // J Immunol. 1995. - Vol.155, N 3. - P.l 151 - 64.

164. Salmon J.E. A non-inflammatory pathway for pregnancy loss: innate immune activation? //J.Clin.Invest. 2004. - Vol.114. - P.15 - 17.

165. Sander V., Solano M.E., Elia E., Luchetti C.G., Di Girolamo G., Gonzalez C.> Motta A.B. The influence of dehydroepiandrosterone on early pregnancy in mice //Neuroimmunomodulation. 2005. - Vol.12, No 5. - P.285 - 92.

166. Santini S. M., Di Pucchio Т., Lapenta C., Parlato S., Logozzi M., Belardelli F. A new type 1 IFN-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells // Stem cells. 2003. - Vol. 21. - P. 357 - 362.

167. Sasaki Y., Sakay M., Miyazaki S., Higuma S., Shiozaki A., Saito S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases // Mol.Human Reprod.-2004.-Vol.l0.-P.347-353.

168. Scheeren R.A., Koopman G., Van der Baan S., Meijer C.J., Pals S.T. Adhesion receptors involved in clustering of blood dendritic cells and T lymphocytes // Eur J Immunol. 1991. - Vol. 21. -N 5. - P.l 101-5.

169. Scholz C., Toth В., Santoso L., Kuhn C., Franz M., Mayr D., Jeschke U., Friese K., Schiessl B. Distribution and maturity of dendritic cells in diseases of insufficient placentation // Am J Reprod Immunol. 2008. - Vol 60, N 3. - P.238 -4.

170. Seckl, J. R. Glucocorticoid programming of the fetus; adult phenotypes and molecular mechanisms // Mol. Cell Endocrinol. 2001. - Vol 185. - P.61 - 71.

171. Segerer S.E., Meller N., van den Brandt J., Kapp M., Dietl J., Reichardt H.M.5, Rieger L., Kammerer U. Modulation of maturation and function of dendritic cells by female sex steroid hormones // Amer J Reprod Immunol. 2008. - Vol.60, N.l. -P.86-96.

172. Semino C., Angelini G., Poggi A., Rubartelli A. NK/iDC interaction results in IL-18 secretion by DCs at the synaptic cleft followed by NK cell activation and release of the DC maturation factor HMGB1 // Blood. 2005. - Vol.1- P.609 -616.

173. Shankar S.P., Babensee J.E. Comparative characterization of cultures of primary human macrophages or dendritic cells relevant to biomaterial studies // J Biomed Mater Res A. 2009. - Mar 9. Epub ahead of print.

174. Shi F.D., Van Kaer L. Reciprocal regulation between natural killer cells and autoreactive T cells // Nat.Rev.Immunol. 2006. - Vol.6. -P.751 - 760.

175. Shojaeian J., Moazzeni S.M., Nikoo S., Bozorgmehr M., Nikougofiar M., Zarnani A.H. Immunosuppressive effect of pregnant mouse serum on allostimulatory activity of dendritic cells // J Reprod Immunol. 2007. - Vol 75, N 1. - P. 23 - 31.

176. Shortman K., Liu Y.J. Mouse andhuman dendritic cell subtypes // Nature Revlmmunol. 2002. - N2. - P. 151-161.

177. Shortman K., Naik S.H. Steady-state and inflammatory dendritic-cell development // Nat. Rev. Immunol. 2007. - Vol 7. - N 1. - P. 19-30.

178. Simopoulos C., Karamanidis D., Kotini A., Tamiolakis D. Large granular lymphocytes (LGLS) activity in women with spontaneous abortions during the 1st. trimester of gestation // Panminerva Med. 2002. - Vol.44. - P.343 - 347.

179. Singh N., Hong, S., Schere D. C., Serizawa I., Burdin N., Kronenberg M., Koezuka Y., Kaer, L.V. Activation of NK T Cells by CD Id and ct

180. Galactosylceramide directs conventional T Cells to the acquisition of a Th2 Phenotype // J.Immunol. 1999. - Vol.163. - P. 2373 - 2377.

181. Slayden S.M., Moran C., Sams W.M., Boots L.R., Azziz R. Hyperandrogenemia in patients presenting with acne // Fertility and Sterility. 2001. - Vol. 75. - No 5. - P.889 - 892.

182. Smyth M. J., Teng W. L., Swann J., Kyparissoudis Konstantinos, Godfrey D. I., Hayakawa Y. CD4+CD25+T regulatory cells suppress NK cell-mediated immunotherapy of cancer // J.Immunol. 2006. - Vol.176. - P.1582 - 1587.

183. Somerset D.A., Zhengt Y., Kilby M.D., Sansom D.M., Draison M.T. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+CD4+ regulatory T-cell subset // Immunol. 2004. - Vol.l 12. - P.38-48.

184. Sonoda K.H., Faunce D.E. Taniguchi M., Exley M., Balk S., Stein-Streilein J. NK T cell-derived IL-10 is essential for the differentiation of antigen-specific T regulatory cells in systemic tolerance // J. Immunol. 2001. - Vol.l66. - P.42-50.

185. Steinman, R.M. Dendritic cells and the control of immunity: enhancing the efficiency of antigen presentation / Mt Sinai J Med. 2001. - Vol.68. - P. 160 -166.

186. Straub R.H., Scholmerich J., Zietz B.Z. Replacement therapy with DHEA plus corticosteroids in patients with chronic inflammatory diseases—substitutes of adrenal and sex hormones // Rheumatol. 2000. - Vol.59. - P.l08 - 18.

187. Suzuki Т., Suzuki N., Daynes R.A., Engleman E.G. Dehydroepiandrosterone enhances IL-2 production and cytotoxic effector function of human T cells // Clin Immunol Immunopathol. 1991. - Vol.61. - P.202 -11.

188. Szekeres-Bartho J. Progesterone-receptor mediated immunomodulation and anti-abortive effects: the role of progesterone induced blocking Factor (PIBF) // IX World congress of gynec.endocrinol. 2001.

189. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Par G., Polgar В., Palkovics Т., Szereday L. Progesterone as an immunomodulatory molecule // Int. Immunopharmacol. -2001. Vol.1. - N.6. - P.1037 - 1048.

190. Szekeres-Bartho. J. Immunological relationship between the mother and the fetus // Int.Rev.Immunol. 2002. - Vol.21. - P.471 - 475.

191. Tabata N., Tagami H., Terui T. Dehydroepiandrosterone may be one of the regulators of cytokine production in atopic dermatitis // Arch Dermatol Res. -1997. Vol.289. - №7. - P.410 - 4.

192. Thellin O., Heinen E. Pregnancy and the immune system: between tolerance and rejection // Toxicology. 2003. - Vol. 185. - N 3. - P. 179 - 84.

193. Thornton A.M., Shevach E.M. Suppressive effector function of CD4+CD25' immunoregulatory T cells is antigen nonspecific // J Immunol. 2000. - Vol. 164. -P.389 - 398.

194. Ting A.T., Schoon R.A., Abraham R.T., Leibson P.J. Interaction between protein kinase C-dependent and G protein-dependent pathways in the regulation of natural killer cell granule exocytosis // J Biol Chem. 1992. - Vol.267. - P.23957 - 23962.

195. Trinchieri. G. Biology of natural killer cells / Adv Immunol. 1989. - Vol.47. -P.187 - 376.

196. Trowsdale J., Moffett A. NK receptor interactions with MHC class I molecules in pregnancy // Semin Immunol. 2008. - Vol. 20, N 6. - P.317 - 20.

197. Trueb R.M. Causes and management of hypertrichosis // American Journal of Clinical Dermatology. 2002. - Vol. 3, No 9. - P.617 - 627.

198. Tsuda H., Sakai M., Michimata Т., Tanebe K., Hayakawa S., Saito S. Characterization of NKT cells in human peripheral blood and decidual // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol.45. - P.295 - 302.

199. Vassiliadou N., Searle R.F., Bulmer J.N. Elevated expression of activation molecules by decidual lymphocytes in women suffering spontaneous early pregnancy loss // Hum.Reprod. 1999. - Vol.14. - P.l 194 - 1200.

200. Verma S., Hiby S.E., Loke Y.W., A. King A. Human Decidual Natural Killer Cells Express the Receptor for and Respond to the Cytokine Interleukin 15 // Biol.Reprod. 2000. - Vol.62. - P.959-968.

201. Vetvicka V., Tlaskalova-Hogenova H., Pospisil M. Impaired antigen presenting function of macrophages from aged mice // Immunol. Invest. 1985. -Vol.14. -P. 105 - 14.

202. Vince G.S., Johnson P.M., Vince G.S. Leucocyte populations and cytokine regulation in human utero placental tissues // Biochem.Soc.Trans. 2002. -Vol.28. - P.191 - 195.

203. Wakkach A., Fournier N., Brun V., Breittmayer J.-P., Cottrezl F., Groux H., Characterization of dendritic cells that induce tolerance and T regulatory 1 cell differentiation in vivo // Immunity. 2003. - Vol.18. - P.605 - 617.

204. Wallet M. A., Sen P, Tisch R. Immunoregulation of Dendritic Cells // Clinical Medicine & Research. 2005. - Vol. 3, N 3. - P. 166 - 175.

205. Wang H.M., Wang Y.Q., Ruan Z.H. IFN-gamma promotes human monocytes to differentiate to untypical mature DC // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. -2008. -Vol. 24, N 3. P.234 - 7.

206. Weindruch R., McFeeters G., Walford R.L. Food- intake reduction and immunologic alterations in mice fed dehydroepiandrosterone // Exp Gerontol. -1984. Vol.19. - N.5. - P.297 - 304.

207. Weksler, M.E. Immune senescence and adrenal steroids: immune dysregulation and the action of dehydroepiandrosterone (DHEA) in old animals // Eur J Clin Pharmacol. 1993. - Vol.45. - P.43 - 4.

208. Xia X.Y., Yang В., Xiong Т., Lu H.Y., Ge Y.F., Yao В., Cui Y.X., Huang Y.F. Evaluation of CD4+ CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of recurrent spontaneous abortion patients // Zhonghua Nan Ke Xue. 2008. - Vol.14, N.12. -P.1106-8.

209. Xiao B.G., Huang Y.M, Link H. Dendritic cell vaccine design: strategies fcr eliciting peripheral tolerance as therapy of autoimmune diseases // BioDrugs. -2003.-Vol.17, N.5. P. 103 - 111.

210. Yamazaki S., Bonito A.J., Spisek R., Dhodapkar M., Inaba K., Steinman R.M, Dendritic cells are specialized accessory cells for the induction of Foxp3+ CD4 ~ regulatory T cells with TGF-p // Blood. 2007. - Vol.110. - N.13. - P.4293 - 302.

211. Yamazaki S., Iyoda Т., Tarbell K., Olson K., Velinzon K., Inaba K., Steinman R.M. Direct expansion of functional CD25+CD4+ regulatory T cells by antigen-processing dendritic cells // J. Exp. Med. 2003. - N.2. - P.237 - 247.

212. Yang B.C., Liu C.W., Chen Y.C., Yu C.K Exogenous dehydroepiandrosterone modified the expression of T helper-related cytokines in NZB/NZW F1 mice // Immunol Invest. 1998. - Vol.27. - N. 4-5. - P.291 - 302.

213. Yang H., Qiu L., Chen G., Ye Z., Lu C., Lin Q. Proportional change of CD4CD25 regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplainedrecurrent spontaneous abortion patients //Fertil Steril. 2008. - Vol. 89. - P.656 -661.

214. Yildiz B.O. Diagnosis of hyperandrogenism: clinical criteria // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006. - Vol 20, N 2. - P. 167 - 76.

215. Zhang C., Zhang J., Tian Z.G. The regulatory effect of natural killer cells: do "NK-reg cells" exist? //Cell.Mol.Immunol. 2006. - Vol.3. - P.241 - 254.

216. Zhao J.X., Zeng Y.Y., Liu Y. Fetal alloantigen is responsible for the expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cell pool during pregnancy // J Reprod Immunol 2007.-Vol 75,N2.-P.71 -81.

217. Zhu W.H., Lu C.Z., Huang Y.M., Link H., Xiao B.G. A putative mechanism on remission of multiple sclerosis during pregnancy: estrogen-induced indoleamine 2, 3 -dioxygenase by dendritic cells // Mult Scler. 2007. - Vol 13, N 1. - P. 33 - 40.

218. Zitvogel L. Dendritic and natural killer cells cooperate in the control/switch ofmnate immunity // J Exp Med. 2002. - Vol 195. - P.9 - 14.