Ведение беременности и родов у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Испас Анастасия Анатольевна

• Испас Анастасия Анатольевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Испас Анастасия Анатольевна

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1 Гиперандрогения - определение понятия, классификация, патогенез, роль в нарушении репродуктивной функции

1.2. Жировая ткань как эндокринный орган, источник синтеза андрогенов

1.3. Гиперандрогения и инсулинорезистентность

1.4. Беременность, роды и перинатальные исходы у пациенток с гиперандрогенией

ГЛАВА II. Общая клиническая характеристика обследованных пациенток и методы исследования

ГЛАВА III. Ретроспективный анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела

ГЛАВА IV. Результаты собственных исследований

4.1. Клиническая характеристика и результаты клинико-лабораторных исследований выделенных групп обследованных пациенток

4.2 Особенности течения беременности у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела

4.3. Результаты суточного мониторирования артериального давления у пациенток основных обследованных групп

4.4 Особенности течения родов и перинатальных исходов у беременных с гиперандрогенией и избыточной массой тела

ГЛАВА V. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ведение беременности и родов у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела»

Актуальность исследования

Одна из причин патологии репродуктивной системы у женщин фертильного возраста, которая занимает достаточно значимое место, является гиперандрогения (ГА) - нозологическое состояние, детерминируемое изменением секреции андрогенов, разрушением метаболических процессов и их связывание на периферии [1,9,68]. Гиперандрогенией обусловлено более 70 % эндокринного бесплодия, более 75 % нарушений менструального цикла и более 35 % невынашивания беременности [2,7,46,92]. Возникновение беременности в основном возможна в среднем у 11% из общей популяции, и только при <<стертых>> формах гиперандрогении [3,4,22,35]. Предопределённая на генном уровне, ферментативная дефицитарность становится заметнее при беременности и способствует проявлению ряда осложнений, составляющие до 48 % [4,53,88,101]. Наиболее частыми осложнениями при беременности у данного контингента пациенток является плацентарная дисфункция, истмико -цервикальная недостаточность (ИЦН) и невынашивание беременность, которые формируются по мнению одних авторов в 77,3%, по мнению других - 100 % случаев [5,6,7]. Не смотря на внушительные успехи в ведение беременности у пациенток с ГА и избыточной массой тела, полностью исключить внутриутробную гибель плода вследствии плацентарной дисфункции в критические сроки гестации до сих пор невозможно [9,23,40,65,78].

Клиническая картина «стертых» форм гиперандрогенного состояния может либо отсутствовать, либо быть малозначительной. В данных условиях беременность у пациенток с гиперандрогенией наступает без особого усилия, и даже часто повторяющийся потери не подталкивает женщин обратится к специалисту для проведения целесообразных обследований и необходимого лечения. Поскольку заинтересованность в своевременной диагностике и предгравидарной подготовке у данных пациенток отсутствует, наблюдение у акушера-гинеколога начинается только с наступлением беременности. Этот факт в

разы осложняет возможность определения истинного источника гиперандрогении, потому как функциональные пробы во время беременности не проводятся.

Одним из патогенетических звеньев возникновения плацентарной дисфункции, независимо от её генеза, является нарушение маточно -плацентарного кровотока на уровне микроциркуляции, что приводит к изменению реологических и коагуляционных свойств материнской крови [19,26,35,63].

Ухудшение кровотока в межворсинчатом пространстве и в маточно -плацентарных сосудах во время беременности происходит на основании высокой концентрации андрогенов, в результате, происходит стаз и склеротические изменения на уровне микроциркуляции [17,29,58]. Роль состоятельности микроциркуляторного русла в данных условиях существенно увеличивается, основательно влияя на формирование плацентарной дисфункции. Она, в большинстве случаев, обусловлена способностью к деформируемости клеточных элементов, данная способность зависит от клеточных мембран, а именно от их микровязкостных характеристик [14,31,51,62]. В большей мере, это касается ключевого пула клеток крови, а именно, эритроцитарных мембран.

О влиянии андрогенов на формирование фетоплацентарного комплекса, в доступной к изучению литературе, достоверных и подробных исследований единицы.

Даже у практически здоровых женщин, функционирование гипоталамо-

гипофизарно-надпочечниково-яичниковой оси при беременности осуществляется

в условиях инициализации компенсаторных механизмов организма, конкретно эти

показатели, стимулирует предположить, что при беременности и сопутствующей

гиперандрогении, адаптационные процессы как никогда находятся в состоянии

напряжения. Одним из маркеров данного напряжения является дисбаланс синтеза

продуктов порфиринового ряда. Основной гормон синтеза продуктов

порфиринового ряда, определяющий адекватный обмен андрогенов является

<<цитохром>> [19,40,58]. Чрезмерная аккумуляция внутреннего протопорфирина и

копропорфирина в мембранах эритроцитов сводит к минимуму их текучесть, в

последствии деформации и детериорации устойчивости [14]. Так как цитохромом

4

Р450 занимает ключевую позицию в патогенезе гиперандрогении, изучение метаболизма внутренних порфиринов, а именно мутации данного фермента, становится тем более значимым. Именно данный факт предопределяет потребность в проведении работы по исследованию взаимосвязи между несоответствием в соединении порфириновых фракции эритроцитов и диверсификацией лабораторных и клинических показателей в организме беременной при гиперандрогенных состояниях.

Решающее значение в патогенезе плацентарной дисфункции отводится модификациям на уровне микроциркуляции, и поскольку гиперандрогения имеет абсолютную взаимосвязанность с нарушением обмена порфиринов, представляется высоковероятным его участие и в генезе нарушений периферического кровотока. Цель исследования

Снизить частоту акушерских осложнений путем дифференцированного подхода к ведению беременности и родов у больных с гиперандрогенией и избыточной массой тела. Задачи исследования:

1.Изучить особенности клинического течения беременности и родов у больных с гиперандрогенией и избыточной массой тела.

2.Изучить сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела.

3.Провести суточное мониторирование АД у беременных с гиперандрогенией.

4.Выбрать оптимальную медикаментозную коррекцию нарушений в системе гемостаза и гипертензивного синдрома с целью профилактики плацентарной дисфункции и преэклампсии.

5.Изучить исходы беременности и родов после разработанного комплексного медикаментозного лечения.

Объекты и объемы исследования:

I часть - 80 историй болезни (архивный материал ГКБ№68, ЖК№50).

II часть - 70 беременных с гиперандрогенией и избыточной массой тела (беременность у которых наступила после комплексного посиндромного лечения, с коррекцией метаболических нарушений).

1 группа - 38 беременных с СПКЯ в возрасте от 21 до 35, средний возраст составил 28±0,5 лет.

2 группа - 32 беременных с МС в возрасте от 23 до 37 лет, средний возраст составил 30±0,5 лет.

В I части исследования изучен архивный материал.

Во II части, проведено клинико-лабораторное обследование пациенток в возрасте от 21 до 38 лет (средний возраст: 30±0,5 лет).

Группа сравнения состояла из 20 беременных без гиперандрогении, с нормальной массой тела, которые были сопоставимы с пациентками основной группы по социальному статусу, возрасту и наличию экстрагенитальной патологии. Критерии включения:

• Возрасте >18 лет;

• Наличие подтвержденной беременности;

• Клинические признаки гиперандрогении - андрогензависимая (акне, гирсутизм, алопеция, себорея);

• Лабораторные показатели гиперандрогении с анализом всех метаболитов андрогенов (Тобщ > 3,0 нмоль/л, [ДГТ] > 350 пг/мл, андростендион [Ан]>10,0 нмоль/л и дегидротестостерон, Тсв > 2,5 пг/мл) ;

• Одноплодная беременность;

• Наличие подписанного письменного информированного согласия пациентки на участие в исследовании.

Критерии не включения:

• Многоплодная беременность;

• Патология развития плода (синдром задержки внутриутробного развития плода, врожденные пороки развития плода);

• Генетические, иммунологические, анатомические и иные эндокринные (тяжелые заболевания щитовидной железы, болезнь Иценко-Кушинга, гиперпролактинемия нефункционального генеза) факторы гестационных потерь.

• Андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников;

• Языковый барьер, затрудняющий работу врача-исследователя с пациенткой в рамках проводимого исследования;

• Любые психо-эмоциональные расстройства, которые могут помешать подписанию информированного согласия.

Методы исследования

1. Контентный анализ зарубежной и отечественной литературы по аспектам влияния гиперандрогении с избыточной массой тела на течение беременности, исходы родов и послеродового периода;

2. Анамнестический (сбор общего, медицинского и акушерско-гинекологического анамнеза);

3. Клинический (объективное и акушерско-гинекологическое обследование согласно стандарту перинатальной диагностики, во время беременности, родов и послеродового периода);

4. Инструментальный (ультразвуковое исследование, допплерография, мониторинг АД беременной, кардиотокография, определение биофизического профиля плода);

5. Лабораторный

• Гормональные исследования (выявление в сыворотке крови уровня

эстрадиола, прогестерона, тиреоидных гормонов, 17-гидроксипрегестерон

(17-ОН), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС), кортизола (К),

хорионического гонадотропина, свободной фракции хорионического

7

гонадотропина, а также относительные показатели - отношения P/E2, T/E2, ДГТ/Е2, Тсв/Е2). Для того, чтобы исключить патологию щитовидной железы - определение уровня гормонов щитовидной железы в крови (ТТГ, Т3св, Т4св). Для определения состояния плаценты на 16-18 неделе беременности в сыворотке крови будет определятся уровень альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина, а также во II и III триместрах - уровни кортизола, прогестерона и Е3;

• Биохимический анализ крови, гемостазиограмма, Д-димер;

6. Статистический (SPSS, version 20.0, MS Office Excel 2012); Новизна исследования

Изучение архивного материала значительно расширило представление о характерных осложнениях беременности и родов у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела;

Проведенное суточное мониторирование АД во время беременности позволило определить оптимальную тактику лечения гипертензивного синдрома у исследуемых пациенток;

Изучено сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза у беременных с гиперандрогенией и избыточной массой тела и разработана медикаментозная коррекция выявленных нарушений;

Разработана тактика ведения беременности и родов с учетом выявленных отклонений и проведена оценка эффективности предложенного подхода. Практическая значимость

Проведенное исследование позволило обосновать необходимость применения комплекса лечебных мероприятий, оптимальную медикаментозную коррекцию нарушений в системе гемостаза, гипертензивного синдрома у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела, что снизит частоту акушерских осложнений и улучшит перинатальные исходы.

Положения выносимые на защиту

1. Применение оптимальной медикаментозной коррекции нарушений на уровне сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела.

2. Обоснование проведения суточного мониторирования артериального давления с целью прогнозирования возможности развития преэклампсии у пациенток из группы риска, оценка эффективности применяемой гипотензивной терапии и выявление оптимального времени приёма гипотензивных препаратов.

3. Анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов у пациенток с гиперандрогенией и избыточной массой тела, с выявлением групп высокого риска развития акушерских осложнений, на основании полученных результатов, отсутствием различий в частоте возникновения акушерских осложнений во время беременности и родов с группой без ГА.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации обсуждены и доложены на Ежегодной конференции молодых ученых ФГБОУ ВО «МГМСУ имени А.И. Евдокимова» в 2018, 2019 г.г.

Апробация материалов диссертационного исследования состоялось на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «МГМСУ имени А.И. Евдокимова» МЗ РФ 20 февраля 2020 года. Публикации

Всего опубликовано 6 научных работ по теме диссертации, 4 из которых в журналах рекомендуемых ВАК Министерства образования Российской Федерации.

Реализация результатов работы

Разработанный комплекс медикаментозного лечения нарушений системы гемостаза и гипертензивного синдрома, внедрены в практику Перинатального центра государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени Е.О. Мухина» Департамента

9

здравоохранения города Москвы», в работу филиалов - женских консультаций, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «МГМСУ имени А.И. Евдокимова». Структура и объем диссертации

Результаты проведенного исследования изложены на 129 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 9 рисунков, 3 схемы и 3 формулы. Структурно состоит из: введения, обзора литературы, описание материалов и методов исследования, результатов ретроспективного и проспективного исследования, обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, перечня использованных условных сокращений и списка литературы (65 отечественных и 65 иностранных источников). Личный вклад автора

Изучение литературы по теме диссертации, курация пациенток, сбор анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных, анализ и статистическая обработка полученных результатов, было выполнено непосредственно лично автором.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гиперандрогения - определение понятия, классификация, патогенез, роль в нарушении репродуктивной функции

Гиперандрогения занимает довольно значимое место в рядах гормональных нарушении которые отрицательно влияют на репродуктивную функцию женщин фертильного возраста [1,3,5,9,21,23,26,33,35,55,79,82].

Гиперандрогенный синдром представляет совокупность множественных групп эндокринных расстройств, которые имеют аналогичное клиническое проявление. Данные заболевания эндокринной системы имеют различные патогенетические механизмы, но один момент их объединяет, и это повышенная активность андрогенов [19,22,30,31,99,100,116,129]. В организме женщины, гиперандрогенные состояния вызваны избыточной выработкой мужских половых гормонов, данные гормоны имея значительный анаболический эффект, приводят к появлению вирилизации, в конечном итоге происходит пертурбация процесса фолликулогенеза и овуляции, вследствии чего, страдает репродуктивная функция [46,77,84,91,97,111,124].

Андрогены являются стероидными гормонами, структурно состоящих из 19 С-стероидов, известные еще как <<углеродные атомы>>. К данной группе стероидных соединений относится тестостерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС), 5а-дигидротестостерон, Д4 - андростендион и Д5 -андростендион. В жизнедеятельности организма роль андрогенов бесспорна, благодаря данным гормонам происходит выработка эндорфинов, секреция гонадотропинов, регулируется синтез липидов различной плотности, вырабатывается инсулин, фактор роста, и созреванию костной ткани. В физиологических концентрациях стероидные гормоны участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках, также определяя рост волос на женском теле [4,26,48,52,60,67,70,71,74,80]. Кроме выше изложенного в организме женщины андрогены способствуют:

- стимулируют секрецию сальных желез и рост волос;

- принимают участие в электролитном и водном обмене (задержка некоторых электролитов и жидкости);

- усиливают процессы синтеза белка и способствуют нарастанию мышечной массы;

- вызывают окостенение эпифизарных хрящей, способствуют росту костной ткани, усиливают остеосинтез совместно с эстрогенами;

- участвуют в регуляции полового поведения, определяют некоторые вторичные половые признаки (оволосение) [13,21,22,29,31,45,70,78,99,130].

Под воздействием ароматах (ароматизация) андрогены способны трансформироваться в эстрогены. Под влиянием 5б-редуктазы образуются восстановленные формы, которые в свою очередь не могут трансформироваться в эстрогены. Выше изложенные андрогены проявляют, разлиную биологическую активность: восстановленные формы обладают наиболее выраженными андрогенными свойствами (дигидротестостерон), тестостерон - чуть менее выраженным, слабые андрогены - ДГА-сульфат и ДГА. [21,26,35,83,84,92]. Из холестерола, что поступает главным образом из крови, образуются стероидные гормоны. Посредством адренокортикотропного гормона (АКТГ), при стимуляции надпочечников, происходит активация эстеразы, и происходит превращение свободного холестерола в прегненолон [26,40,67,69,115]. Синтез андрогенов и прегненолона осуществляется по двум путям:

- Преимущественно в яичниках - синтез по 4-д-пути, конечный продукт -тестостерон - сильный андроген.

- Преимущественно в надпочечниках - синтез 5-д-пути, в результате образуются слабые андрогены, способные превращаться в другие андрогены (ДГА и ДГА-сульфат).

Надпочечники и яичники оказывают ключевое влияние в

стероидпродуцирующем процессе женского организма. Поскольку данные парные

эндокринные железы в рамках эмбрионального развития имеют схожие механизмы

развития, процессы гормонообразование в них происходят по идентичной схеме.

Следует отметить что синтез андрогенов у женщин происходит не только в выше

12

упомянутых эндокринных железах, но еще и в селезенке и печени вследствии периферического метаболизма стероидных гормонов.

Следует отметить что все-таки надпочечники являются главными эндокринными железами в которых синтезируется дегидроэпиандростерон (ДГЭА)

- более 70% и его менее активный метаболит сульфат (ДГЭАС) - более 80%. Только благодаря постоянному гидролизу сульфатдегидроэпиандростерона происходит постоянная поддержка уровня дегидроэпиандростерон в плазме крови [62,59,60,80,119,120,128].

В яичниках синтез андрогенов регулируется благодаря гипофизарному лютеинизирующему гормону (ЛГ). В тека-клетках внутренней оболочки фолликула он связывается с соответствующими рецепторами и активирует системы ферментации, что участвуют в синтезе андрогенов. Синтезированные андрогены подвергаются процессу ароматизации в гранулезных клетках фолликула, в результате происходит процесс образования эстрогенов. ФСГ гипофиза осуществляет активацию ароматаз. В повышенном количестве андрогены синтезируются при избытке ЛГ или недостатке фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), причиной которой является нарушение пульсирующей секреции Гн-РГ гипоталамусом [21,26,29,31,33,35,126]. В тека-клетках на синтез андрогенов, по мимо ЛГ влияют и внутрияичниковые факторы роста (эпидермальный и инсулиноподобный фактор роста), что под воздействием инсулина и соматотропного гормона (СТГ) усиливают синтез андрогенов [21]. АКТГ регулируют синтез андрогенов в надпочечниках, путем активации систем ферментации всех групп стероидных гормонов [21,58,67,71,73]. В подкожной жировой клетчатке тестостерон синтезируется из андростендиона, при этом из тестостерона образуется эстрогены путем его ароматизации, но только не основного гормона репродуктивного возраста - эстрадиола, а эстрогена менопаузы

- эстрона.

Большое количество фермента 5-б-редуктазы содержится в таких

периферических тканях как: сальные железы, кожа и волосяные фолликулы,

именно этот фермент способствует синтезу дигидротестостерона (самый активный

13

андроген) из тестостерона [23,24,43,58,77]. Не всегда возможно установить действительную степень андрогенизации путем определения в крови содержания тестостерона, так как основная масса стероидных гормонов находятся в связанном состоянии в плазме крови, становясь неактивными. Как правило, к органу-мишени перенос гормонов от их источника происходит в связанном виде. Предотвращает избыточную андрогенизацию и преждевременное разрушения андрогенов, их связывание с белком, так как биологически активен только свободный андроген и может связаться с соответствующими рецепторами. С глобулинами из них связываются примерно 20 % а с глобулинами 78 %. С помощью половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ) обеспечивается наиболее устойчивая связь, синтез которых происходит в печени. И только 1,6% тестостерона, совсем небольшая часть, остается активной и свободной [4,11,13,37,127]. Поскольку синтез ПССГ у женщин стимулируется эстрогенами, их концентрация в два раза выше чем у мужчин. Помимо этого, гормоны щитовидной железы влияют на синтез ПССГ, а СТГ, инсулин и андрогены имеют ингибирующий эффект [81,99,112,117].

Схема 1.1

Синтез андрогенов в яичниках

В молекулярной биологии и экспериментальной эндокринологии выдающимся достижением является выявление в органах мишенях специфических рецепторов. Давно доказано что клеточные рецепторы андрогенов присутствуют в таких органах как: гипофиз, костная и мышечная ткань, гипоталамус, сальные железы, кожа. Вышеперечисленные рецепторы выступают как белки упомянутых структур. В гипоталамус, сигналы из обозначенных рецепторов, попадают путем пассивной диффузии, оказывая влияние на основную массу циркулирующих метаболитов стероидных гормонов [29,35,40,59,60].

Проходя сквозь клеточные мембраны происходит модификация свободных андрогенов, они под валянием трансформирующих процессов становятся внутриклеточными метаболитами с сверхвысокой биологической деятельностью. За последние несколько лет в многочисленных научных работах отмечается повышенная заинтересованность ферментом 5а-редуктаза. В научных кругах бытует мнение что в тканях <<мишенях>> высокая активность этого фермента детерминирует андрогенный эффект [3,5,49,64,75,78,125]. Дигидротестостерон имеет в два раза более выраженную активность по сравнению с тестостероном, в клетке он синтезируется из тестостерона под воздействием вышеупомянутого фермента. Подобным образом, не только уровень дигидротестостерона определен 5а-редуктазой, но и степень андрогенизации. Непосредственное формирование комплекса <<андроген-рецептор>> появляется в результате сопряжения дигидротестостерона с индивидуальными рецепторами белка на клеточном уровне [33,67,96,98,121]. Модификация баланса среди фракций или многочисленное количество рецепторов с дифференцированной сензитивностью возможно способствует проявлению несоответствия между степенью выработки андрогенов на уровне органов-мишеней и клинической симптоматикой [19,22,31,40,80]. Учитывая тот факт, что существуют многочисленные причины вызывающее проявление гиперандрогенного состояния, было предложено множество классификаций, которые упрощают ученным трактовку гиперандрогении. Общности в классификации гиперандрогении до сегодняшнего дня нет.

Одни ученные выдвигают на первый план гиперандрогению центральную и конституциональную, надпочечниково и яичникового генеза, в зависимости от пораженного уровня [49,53,91]. Также, гиперандрогения разделена на истинную, ятрогенную, рецепторную, транспортную и т.д. Необходимо упомянуть что истинная гиперандрогения проявляется повышенным уровнем стероидных гормонов в биохимических жидкостях надпочечникового и яичникового генеза [19,51,59,62,81,86].

Но большей популярной в современной науке пользуется классификация гиперандрогении на: рецепторную, транспортную, опухолевую и неопухолевую, еще известную как функциональная [19,21,22,41,99,100].

Согласно классификации, могут быть отмечены следующие формы гиперандрогенных состояний [19,124,129]:

1. Функциональные (неопухолевые) формы:

— синдром поликистозных яичников;

— стромальный текоматоз яичников, гипертекоз;

— врожденная классическая и неклассическая дисфункция коры

надпочечников;

— гиперпролактинемия;

— Синдром и болезнь Иценко-Кушинга или гиперкортицизм;

— акромегалия.

2. Опухолевые формы:

— андрогенпродуцирующие опухоли яичников (андробластомы, текомы, липидоклеточные опухоли и др.);

— андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы).

3. Транспортные формы (в результате снижения продукции в печени глобулина, связывающего половые стероиды):

— гепатиты, цирроз;

— гипотиреоз;

— гипоэстрогения;

— прием экзогенных андрогенов, анаболических стероидов, глюкокортикоидов.

4. Рецепторная форма (обусловлена повышением активности 5а-редуктазы в клетках-мишенях):

— наследственно-конституциональная (генетическая) форма;

— изменение активности 5а-редуктазной системы под влиянием внешних факторов.

1.2. Жировая ткань как эндокринный орган, источник синтеза андрогенов

Хорошо известно, что один из важнейших эндокринных органов, является жировая ткань, именно в ней происходит секреция и синтез многочисленных биологических веществ, больше известные как адипокины, они оказывают эндокринное, паракринное и аутокринное влияние [7,8,24,58].

Клиническим признаком предрасположенности к метаболическим нарушениям является формирование висцерального типа ожирения, он наиболее важен нежели абсолютные величины жировой массы в женском организме.

Детерминированной на генетическом уровне инсулинорезистентностью в организме, является абдоминальное ожирение, такие выводы были получены после того как выявили корреляцию между метаболическими нарушениями и расположением жировой ткани на теле. Распад процесса передачи инсулинового импульса на рецепторном и пострецепторном уровне, запускает патологический механизм инсулинорезистентности. Следует отметить что на уровне клетки механизмы инсулинорезистентности многочисленны и обусловлены типом ткани. Если сравнивать мышечные клетки и адипоциты, то следует отметить, что в первых, концентрация рецепторов к инсулину значительно ниже. А вот снижение активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, в вышеупомянутых клетках выявляется в равной степени. Этот научный факт известен достаточно хорошо и довольно долго.

Следует отметить что у женщин при ожирении в первую очередь, поэтапно,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Испас Анастасия Анатольевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманова Р.А. Гиперандрогения - фактор риска развития акушерской и перинатальной патологии // III Региональный научный форум «Мать и дитя». М.,

2009. 5 с.

2. Абдурахманова Р.А. Особенности течения беременности, исход родов и становление лактации у женщин с гиперандрогенией: автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2002. - 22 с.

3. Агаркова Л.А., Логвинов С.В., Диш О.Г. и др. Морфологические особенности плаценты при гиперандрогении // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2006. (3). 1619.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия - М: Универсум, 2013. - С.345.

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). - М.: Медицина, 2002. - 751 с.

6. Боткина Т.В. Комплексная оценка состояния репродуктивной системы у женщин с гиперандрогенией : автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 2001.

7. Бериханова Р. Р. Особенности течения беременности. Родов, послеродового периода у пациенток с метаболическим синдромом. //автореф дисс канд мед наук. - Волгоград - 2009.

8. Бурлев В.А., Аванесян Н.С., Гаспаров А.С. и соавт. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы)//Проблемы репродукции - 2000 - 2 - С. 5-10.

9. Васильева В.В. Спектральные характеристики биоэлектрической активности мозга у беременных с синдромом гиперандрогении в анамнезе // Валеология.

2010. (3). 14-18

10. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Мурашко Л. Е., Мишина И.Е., Тумбаев И.В. /Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению// РКЖ 2003; 6: 59-65.

11. Внедрение цикла Анализа Критических Случаев в акушерской практике на уровне стационара. — Европейское региональное бюро ВОЗ. — Копенгаген, 2017. — 104 с.

12. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: Клинические рекомендации (протокол лечения). — М., 2016. — 72 с.

13. Гродницкая Е.Э., Курцер М.А. Гирсутизм: патогенез, клиника, диагностика, лечение // Акушерство и гинекология. 2012. 4. (1). 87-91.

14. Габитова Н.А., Агаркова Л.А., Удут В.В. Метаболизм порфириновых фракций у беременных с плацентарной недостаточностью при гиперандрогении // Сиб. мед. журн. 2010. 25. (4). 48-51.

15. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности ее коррекции у женщин с избыточной массой тела (обзор литературы)//Проблемы репродукции. - 2000 -3 - С.21-25.

16. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кухаркина О.Б. Метаболические нарушения у больных с синдромом поликистозных яичников//Проблемы репродукции - 2000 - 6 - С.19-21.

17. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и микронутриенты: между Сциллой и Харибдой. МЦНМО, 2013; 869. / Gromova O.A., Torshin I.Ju. Vitaminy i mikronutrienty: mezhdu Scilloj i Haribdoj. MCNMO, 2013; 869. [in Russian].

18. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации. Москва. 2009. 40 с.

19. Дуриян Э.Р., Байрабина Г.В. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении // Акушерство и гинекология. 2002. (4). 6264.

20. Диш О.Г. Клинико-морфологические аспекты формирования плацентарной недостаточности при смешанных формах гиперандрогении: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2007.

21. Доброхотова Ю.Э. Менопаузальный синдром. - М: РГМУ - 2005; - С.2-24.

119

22. Дедов И.И. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение: методическое пособие для врачей. М., 2003. 42 с.

23. Дедов И.И., Мельниченко Г.А, Романцова Т.И. Эндокринология. Национальное руководство. Москва. «ГЭОТАР - Медиа», 2015. С. 589-594.

24. Драган Мицич, Горан Цвийович, Светлана Зорич. Ожирение и метаболизм. 2006 - 3 - С.2-9.

25. Исламова Л.Х. Состояние антикоагулянтной системы после родов у женщин, перенесших гестоз // Мать и дитя. 2011. Спецвыпуск №1. С 33-37.

26. Йен С.С.К. Физиология андрогенов у женщин // Репродуктивная эндокринология. 1998. (1). 617-684.

27. Каюмова Л.Х. Гемостаз при физиологической и осложненной гестозом беременности // Медицинский альманах. 2009. №4(9). С 63-66.

28. Канаева Ф.М., Фролов А.Л., Ахметова В.Г., Хуснутдинова Э.К., Гильманов А.Ж. Особенности состояния гемостаза у женщин с невынашиванием беременности // Журнал «Клиническая лабораторная диагностика». 2012. №8. С 37-41.

29. Кулаков В.И. Бесплодный брак. М: ГЭОТАР -Медиа - 2009. - С.214-231.

30. Краснопольская К.В., Калугина А.С. Диагностика и терапия гиперандрогенных состояний в программах ЭКО (обзор литературы) // Пробл. репродукции. 2004. (5). 25-29.

31. Качалина Т.С. Гиперандрогения и невынашивание беременности // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. (3). 61-64.

32. Комаров Е.К. Репродуктивная функция у женщин с периферической гиперандрогенией // Журн. акушерства и женских болезней. 2009. 58. (4). 57-62.

33. Ляшко Е.С., Сонич М.Г., Тимофеев С.А. Влияние гиперандрогении на репродуктивную функцию женщины // Мед. помощь. 2000. (4). 22-25.

34. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. М: Медицинское информационное агентство - 2008. - С.9-83.

35. Манухина Е.И., Геворкян Е.М., Кузнецова Е.М. Современный взгляд на нарушения репродуктивной функции у пациенток с гиперандрогенией // Пробл. репродукции. 2011. 17. (2). 12-17.

36. Момот А. П. Патология гемостаза: принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.: Формат Т. 2006.

37. Мочалов А. А. Соколов Е. И. Манухин И. Б. Невзоров О.Б. Нарушения в системе гемостаза и его коррекция у беременных с метаболическим синдромом// Лечащий врач - 2011 - 3 - с. 18-22.

38. Мельниченко Г.А.,Бутрова С.А. Ожирение и метаболизм - 2006 - 3 - С.35 -40.

39. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. - М.: Триада_Х, 2003. - 904 с.

40. Манухин И.Б., Тумилович, Л.Г. Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 247 с.

41. Нелидова Н.Э., Габитова Н.А., Агаркова Л.А. Психологическое состояние беременной женщины при гиперандрогении в первом триместре беременности // Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья матери и ребенка: тез. докл. Томск, 2009. 99.

42. Полякова, Ю.В. Адипокины в норме и патологии/Ю.В.Полякова, Б.В.Заводовский, Ю.Р.Ахвердян и др. //Сборник трудов научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива, посвященной 80-летию Волгоградского государственного медицинского университета. -Волгоград, 2015. - С.294-297

43. Подзолкова Н.М. Симптом, синдром, диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.

44. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии. — Женева, 2014. — 48 с.

45. Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены // Гинеколог. 2004. (10). 13-21.

46. Раисова А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009.

47. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В., Епифанова О.Н., Рунихина Н.К., Дмитриев В.В. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии. Под редакцией Арабидзе Г.Г. и О.Ю.Атькова. Москва. 2009. 38 с.

48. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Акушерство. Учебник. — М.: ГОЭТАР-Медиа, 2016. — 1040 с.

49. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М: Медицинское информационное агентство - 2001. - С. 9-140.

50. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М: Триада-Х - 2005. -С.39-46.

51. Саидова Р.А., Гусейнова З.С., Олимпиева С.П. Информативность гормональных показателей ранних сроков беременности для диагностики неразвивающейся беременности у пациенток с гиперандрогенией // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2011. 11. (4). 4-8.

52. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М., 2002. 304 с.

53. Сидельникова В.М. Глюкокортикоиды в акушерской практике - за и против // Акушерство и гинекология. 2010. (1). 3-5.

54. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. -М. : Медпресс_информ, 2009. - 351с.

55. Суплотова Л.А. Применение глюкокортикоидных препаратов в терапии андроген-зависимых осложнений беременных // Пробл. репродукции. 2007. 13. (1). 92-95.

56. Семичева Т.В., Денисенко Е.В., Калинченко Н.Ю. Неонатальный скрининг адреногенитального синдрома в Москве - первый анализ результатов.// Вестник репродуктивного здоровья - 2008 - 7 - С.2-6.

57. Серов В.Н. Метаболический синдром: гинекологические проблемы // Акушерство и гинекология (приложение). — 2006. — С. 9-10.

58. Серов В.Н., Прилепская В.Н, Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. // М. - 2004 - 528с.

59. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии. М - 2009 - С.73-140.

60. Татарчук Т.Ф. Стресс и репродуктивная функция женщины. Международный эндокринологический журнал. 2006; 3: 2-9.

61. Ульянина Е.В., Фаткуллин И.Ф., Хайруллина Г.Р. Маркеры ангиогенеза и ультразвукового исследования в оценке степени тяжести синдрома задержки развития плода // Вестник современной клинической медицины. — 2016. — Т. 9, вып. 5. — С. 79-82.

62. Чагай Н.Б. Сложности дифференциальной диагностики и терапии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у па -циенток репродуктивного возраста // Пробл. репродукции. 2009. 15. (3). 93-98.

63. Чернуха Г.Е. Гиперандрогения и принципы их терапии у женщин репродуктивного возраста // Медицина. Качество жизни. 2004. (2). 17-20.

64. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении - современные подходы к диагностике и новые технологии // Лечащий врач. 2009. (10). 36-39.

65. Шустикова Е.Ф. Осложнения глюкокортикоидной терапии при беременности // Вопр. гинекол. акушерства перинатол. 2011. 10. (1). 40-42.

66. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the clinical practice for the diagnosis and treatment of hyperandrogenic disorders // Endocr. Pract. 2001. 7. 121-134.

67. Amalfi S., Velez L.M., Heber M.F. et al. Prenatal hyperandrogenization induces metabolic and endocrine alterations which depends on the level of testosterone exposure // PloS One. 2012. 7. (5). e37658.

68. Androgen excess disorders in women: polycystic ovary syndrome and other disorders / Eds. R. Azziz, J.E.Nestler, D. Dewailly. 2-nd edition. Totowa: Humana Press, 2006. 466 p.

69. Abalos E., Duley L., Steyn D., Henderson-Smart D. /Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy.// Cochrane Database Syst Rev 2007;CD002252.

70. Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2001;CD002252.

71. Azziz R., Hincapite L.A.., Knochenhauer E.S., Dewailly D., Fox L., Boots L.R.. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study. //Fertility and Sterility. -2009 - 72-p. 915-925.

72. Azziz R., Sanchez LA., Knochenhauer ES. Androgen excess in women: Experience with over 1000 concecutive patients. // J Clin Endocrinol Metab - 2004 - 89 -P.453-62.

73. Azziz R., Woods KS.,Reyna R. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. // J Clin Endocrinol - 2004 - 89 - P. 2745-9.

74. Breckwoldt M. Diagnosis and therapy of androgenization. Berlin: Diesbach Verglag, 2012. 253-267.

75. Burry J.A., Kay A.R., Navaratnarajak R. et al. Umbilical vein testosterone in female infants born to mathers with polycistic ovary syndrome is elevated to male levels // Obstet. Gynecol. 2010. 30. (3). 444-446.

76. Barbieri R.L. Hyperandrogenic disorders // Clin. Obstet. Gynecol. 2010. 33. (3). 640654.

77. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in Pregnacy and lactation. Seventh Edition.A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk //Lippincott Williams &Wilkins, 2005, 1858p

78. Bloomgarden-Z-T, Futterweit,-W, Poretsky-L. Use of insulin-sensitizing ~ agents in patients with polycystic Ovary syndrome. //Endocr-Pract - 2010 - 7(4) -P.279-86.

79. Butters L, Kennedy S, Rubin PC. Atenolol in essential hypertension during pregnancy. BMJ. 1990;301:587-589.

80. Cordary-JP, Siboulet-B; Merceron-RE; Guillerd-X; Nys-P. Treatment of female infertility due to hyperandrogenism. //Rev Fr Gynecol Obstet - 2014 - 89(5) -P.255

81. Conn J.J., Jacobs H.S., Conway G.S. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. //Clin. Endocrinol. (Oxf) - 2010 - 52(1) - P. 81-86.

124

82. Crowther CA, Bouwmeester AM, Ashurst HM./Does admission to hospitalfor bed rest prevent disease progression or improve fetal outcome in pregnancy complicated by non-proteinuric hypertension? // Br J Obstet Gynaecol 2012;99:13-7.

83. Chappel LC, Enye S, Seed P. et al/Adverse perinatal outcomes and risk factors for preeclampsia in women with chronic hypertension: a prospective study.// Hypertension.2008;51(4):1002-1009.

84. Cheang KI, Nestler JE, Futterweit W. Risk of cardiovascular events in mothers of women with polycystic ovary syndrome. //Endocr Pract. - 2008 -14(9)-P.1084-1094.

85. Ciampelli M., Guido M., Cucinelli F. et al. Hypothalami-pituitari-adrenal axis sensitivity to opioids in women with polycystic ovary syndrome//Fertil. Steril.-2000.

- 73(4) - P.712 - 716.

86. De Leo V., la Marca A., Petraglia F. Insulin-Lowering Agents in the Management of Polycystic Ovary Syndrome. // Endocrine Rev - 2013 - 5(24) - P.633-667.

87. Diaz-Sanchez V., Morimoto S., Morales A. et al. Androgen receptor in the rat pancreas: genetic expression and steroid regulation. // Pancreas - 2015 - 11(3) - P. 241—245.

88. Diaz-Sanchez V., Morimoto S., Morales A. et al. Androgen receptor in the rat pancreas: genetic expression and steroid regulation. // Pancreas - 2015 - 11(3) - P. 241—245.

89. Douglas CC, Gower BA, Ovalle F, Azziz R. Role of diet in the treatment of polycystic ovary syndrome. //Fertil Steril - 2006 - 85 - P.679-88.

90. DeUgarte CM., Bartolucci AA., Azziz R. Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. // Fertility and Sterility - 2005 -83 - P.1454-60.

91. Doneski BW, Adashi EY. Surgical ovulation induction: the role of ovarian diathermy in polycystic ovary syndrome. // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. - 2006 -10 - P. 293-309.

92. Drobny J. Metabolic syndrome and the risk of preeclampsia. Bratisl Lek Listy 2009;110(7):401-3.

93. Drummond A.E. The role of steroids in follicular growth. // Reprod Biol Endocrinol

- 2006 - 4 - P.16.

94. Escobar-Morreale HF, Sanchon R, San Millan JL. A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandrogenic symptoms and signs. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93 (2): 527-533.

95. Fulghesu A.M., Cucinelli F., Pavone V. et al. Changes in luteinizing hormone and insulin secretion in polycystic ovarian syndrome// Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 14. № 3. - P. 611-617.

96. Ghazeeri G.S., Nassar A.H., Younes Z., Awward J.T. Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012. 96. (6). 658-678.

97. Ghorashi V., Sheikhvaten M. The relationship between serum concentration of free testosterone and pre-eclampsia // Endocrynol. Pol. 2008. 59. (5). 390- 392.

98. Goldenberg N, Glueck C. Medical therapy in women with polycystic ovarian syndrome before and during pregnancy and lactation //Minerva Ginecol - 2006 - 60 (1) - P. 63-75.

99. Guzick D.S. Polycystic ovary syndrome: Symptomatology, pathophisiology, and epidemiology. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008 - 179 - P. 89-93.

100. Iuorno M J, Jakubowicz D J, Baillargeon J P, Dillon P, Gunn R D, Allan G, Nestler J E.Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome. //Endocr Pract -2012-8 (6)-P.417-23.

101. Kurtoglu S., Sarici D., Akin M.A. et al. Fetal adrenal suppression due to maternal corticosteroid use: case report // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2011. 3. (3). 160-162.

102. McKenna T.J., Cunningham S.K. The pathogenesis of adrenal and extra adrenal hyperandrogenism // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2013. 45. (1-3). 117-121.

103. Murray A.A., Gosden R.G., Allison V.. Effect of androgens on the development of mouse follicles grouth in vitro.// J Reprod Fertil - 2008 - 113(27) - P. 27-33.

104. Moran C., Azziz R., Weintrob N. et al. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenlal hyperplasia // J. Clin. Endocr. Metab. 2006. 91. (9). 3451-3456.

105. Magee LA, Elran E, Bull SB, Logan A, Koren G. Risks and benefits of betareceptor blockers for pregnancy hypertension: overview of the randomized trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;88:15-26.

106. Magee L.A., Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - 3:CD002863.

107. Magee LA, Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD002863.

108. Lee J.Y., Park S.J., Kim S.H., Kim M.N. Prenatal administration of dexamethasone during early pregnancy negatively affects placental development and function in mice // J. Anim. Sci. 2012. 90. (13). 4846-4856.

109. Lo J.C., Grumbach M.M. Pregnancy outcomes in women with congenital virilizing adrenal gyperplasia // Endocr. Metab. Clin. 2010. 30(1). P. 207-29.

110. Luque-Ramirez M, Mendieta-Azcona C, Alvarez-Blasco F, Escobar-Morreale HF. Androgen excess is associated with the increased carotid intima-media thickness observed in young women with polycystic ovary syndrome.//Hum Reprod - 2007 -12-P.3197-203. 232

111. Palomba S, Falbo A, Russo T, Zullo F. Ovulation induction in anovulatory hatients with polycystic ovarian syndrome. // Cur Drug Ther - 2006 -1 -P. 23-29.

112. Pugeat, M; Cousin, P; Beret, C; Leieune, H; Forest, MG. Sex hormone-binding globulin during puberty in normal and hyperandrogenic girls. //J-Pediatr-Endocrinol-Metab. 2010- 13-P. 51277-9.

113. Rabe T., Grunwald B., Runnebaum K. Hyperandrogenism in women // Gynec. Endocr. 2001. 7. 517-579.

114. Recabarren S.E., Sir-Petermann T., Maliqueo M. et al. Prenatal exposure to androgens as a factor of fetal programming // Rev. Med. Chil. 2006. 134. (1). 101-108.

115. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2010;183: S1-S22.

116. Rutkowska A.Z. Polycystic ovary syndrome and environmental toxins / A.Z. Rutkowska, E. Diamanti-Kandarakis // Fertil Steril. - 2016. - Vol. 106, № 4. - P. 94858.

117. Setji T.L. Polycystic ovary syndrome: update on diagnosis and treatment / T.L. Setji, A.J. Brown // Am J Med. - 2014. - Vol. 127, № 10. - P. 912-919.

118. Seyam E. Evaluation of the correlation between insulin like factor 3, polycystic ovary syndrome, and ovarian maldescent / E. Seyam, E. Hefzy // Gynecol Endocrinol. - 2018. - Vol. 34, № 6. - P. 481-488.

119. Shah D. Polycystic ovaries - beyond menopause. / D. Shah, S. Bansal // Climacteric. - 2014. - Vol. 17, № 2. - P. 109-15.

120. Shah D. Polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome: the worrisome twosome? / D. Shah, S. Rasool // Climacteric. - 2016. - Vol. 19, № 1. - P. 7-16.

121. Sun M., Maliqueo M., Benrick A. et al. Maternal androgen excess reduce placental and fetal weights, increase placental steroidogenesis and leads to long-terms health effects in their female offspring // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012. 303. E1373-E1385.

122. Trakakis E, Balanika A, Baltas C, Loghis C, Simeonidis G, VaggopoulosV, Papakonstantinou O, Gouliamos A, Salamalekis G, Kassanos D.Hemodynamic alterations and wall properties in large arteries of young, normotensive,and non-obese women with polycystic ovary syndrome. // J Endocrinol Invest- 2008 -11-P.1001-7.

123. Tarlatzis B.C., Bili H.N. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome patients.//Advances in Gynecological Endocrinology. - 2010. - P. 79-80.

124. Taylor A.E. Polycystic ovary syndrome. //Endocrinol. Metab. Clin. North Am. -2008 -27 - P.877-902.

125. Toh C.H., Hoots W.K., on behalf of the SSC (Sn Disseminated Intravascular Coagulation of the ISTH: The scoring system of the scientifi c and standardisation committee on disseminated intravascular coagulation of the international society on thrombosis and haemostasis: A 5-year overview. J Thromb Haemost 2007; 5:604-606.

126. Tziomalos K. Cardiovascular Risk in the Different Phenotypes of Polycystic Ovary Syndrome / K. Tziomalos // Curr Pharm Des. - 2016. - Vol. 22, № 36. - P. 5547-5553.

127. Yildizhan R, Adali E, Kolusari A, Kurdoglu M, Yildizhan B, Sahin HG, KamaciM. Ovarian stimulation in obese and non-obese polycystic ovary syndrome using a low-

dose step-up regimen with two different starting doses of recombinant follicle-stimulating hormone. // J Int Med Res - 2008 - 36(6) - P.1197-204.

128. Yong E.L. Polycystic Ovarian Syndrome - Issue 30.8 / E.L. Yong // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2016. - Vol. 37. - P. 1-4.

129. White D., Leigh A., Wilson C., Donaldson A., Franks S. Gonadotropin and gonadal steroid response to a single dose of a long-acting agonist of gonadotropin-releasing hormone in ovulatory and anovulatory women with polycystic ovary syndrome. //Clin. Endocrinol (Oxf) - 2005 - 42 - P. 475-481.

130. Wu G., Bazer F.W., Satterfield M.C., Li X., Wang X., Johnson G.A., Burghardt R.C., Dai Z., Wang J., Wu Z. Impacts of arginine nutrition on embryonic and fetal development in mammals. Amino Acids. 2013; 45 (2): 241 -56.