Хронический вирусный гепатит С (некоторые аспекты пато-, морфогенеза, диагностики и клинического течения) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Саттарова, Махбуба Искандаровна

• Саттарова, Махбуба Искандаровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Саттарова, Махбуба Искандаровна

ВВЕДЕНИЕ. 4

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ВИРУСЕ ГЕПАТИТА С (обзор литературы). 9

1.1. Молекулярно-биологические свойства вируса С.9

1.2. Иммунные нарушения при хронической ВГС-инфекции. 14

1.3. Лечение хронического гепатита С.26

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.29

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Краткая характеристика методов исследования.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У ДОНОРОВ КРОВИ - НОСИТЕЛЕЙ АНТИ-НСУ. 33

3.1. Клинико-функциональные, иммунологические и морфологические особенности поражения печени у доноров носителей анти-HCV с умеренным повышением активности трансаминаз.

3.2. Клинико-функциональные, иммунологические и морфологические особенности поражения печени у доноров - носителей анти-HCV с высокой активностью трансаминаз.

Глава 4. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА. 44

4.1. Клинические особенности течения хронического вирусного гепатита С.

4.2. Функциональные особенности течения хронического вирусного гепатита С.

4.3. Морфологические особенности течения ХГС.

Глава 5. ВОЗМОЖНОСТЬ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С. 63

5.1. Значение структурного и неструктурных белков вируса гепатита С в патогенезе хронического диффузного поражения печени.

5.2. Иммунологические показатели сыворотки крови больных хроническим HCV вирусным поражением печени.

5.3. Уровень некоторых цитокинов в сыворотке крови больных хроническим HCV вирусным гепатитом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронический вирусный гепатит С (некоторые аспекты пато-, морфогенеза, диагностики и клинического течения)»

Актуальность проблемы. Вирусный гепатит С представляет собой актуальную проблему современной гепатологии. Интенсивное изучение ВГС проводится с 1989 г., после того как группа исследователей во главе с проф. Houghton, был выделен геном возбудителя заболевания. Занимая скромное место в этиологической структуре острых ВГ, он является ведущим в развитии хронических форм поражений печени (от 50 до 80%). По некоторым данным более 500 млн. человек во всем мире являются носителями хронической HCV-инфекции [1, 38, 40, 43, 50, 58, 77, 214, 224, 240].

Около 3% населения мира инфицировано вирусом гепатита С (ВГС), который представляет серьезную угрозу здоровью людей из-за очень высокой вероятности (до 85%) развития хронического гепатита С (ХГС), приводящего в дальнейшем к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме [37-45, 56, 241]. До настоящего времени все еще недостаточно изучена частота инфицирования HCV среди доноров крови.

У большинства людей, перенесших острый гепатит С, иммунная система оказывается неспособной элиминировать вирус, что позволяет ему длительно реплицироваться в гепатоцитах и ряде клеток органов [195, 213, 218]. При этом у пациентов развивается выраженный гуморальный и клеточный иммунный ответ, как на структурные, так и на неструктурные белки вируса [159, 173,236].

Вместе с тем остаются неизунными значения этих белков вируса в патогенезе хронического гепатита С [37, 39, 40-44, 56, 191,194, 214].

Отличительной особенностью ВГС является многолетнее торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем бурно финиширующее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Такое течение инфекционного процесса индуцируют практически все генотипы HCV. Имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV инфекции, вызванной генотипом 1в [33, 185]. В литературе встречаются единичные исследования, посвященные значению вирусной нагрузки, генотипам вируса и иммунологического статуса в патогенезе хронического гепатита С. 4

Многолетнее течение HCV инфекции можно разделить на три последовательные фазы - острую, латентную и реактивации [39, 199, 201].

Идентификация генотипов HCV имеет важное клиническое значение, поскольку выявлена связь между генотипом вируса и тяжестью течения острого и хронического гепатита HCV [182]. Установлено, что у 72%, инфицированных генотипами 1 а и 1 в, гепатит протекал тяжело и вызвал развитие цирроза и ге-патоцеллюлярной карциномы [131, 166, 172, 229].

По данным японских авторов, при инфицировании генотипом 2 или 1а/1в вероятность проявления клинической симптоматики значительно выше, чем при наличии генотипа 3 [161, 218]. Более того, при инфицировании генотипом 1а и 1в наблюдается выраженная виремия и повышение активности трансами-наз, что требует применения более высоких доз и продолжительности лечения интерфероном [237]. В тоже время, при заражении генотипом 4, который преобладает в основном на Среднем Востоке, интерферонотерапия оказывает положительное действие [39, 59, 206, 147].

Показано, что ведущими патоморфологическими изменениями в печени при вирусном гепатите С являются жировая дистрофия, ступенчатые некрозы, апоптоз и лимфоцитарная инфильтрация [39, 61, 139]. Однако механизм воздействия вируса на гепатоциты, особенно на начальных этапах заболевания, до конца не изучен. Хотя важная его роль в повреждающем эффекте отводится иммунным нарушениям, в частности, участию различных цитокинов, которые создают условия для репликации вируса, однако до настоящего времени не проводились исследования, посвященные роли цитокинов в патогенезе хронического гепатита С.

В этой связи несомненно важным и актуальным является дальнейшее изучение клинико-функциональных, вирусологических, иммунологических и морфологических особенностей течения хронического ВГС, с учетом вирусной нагрузки, генотипов, и уровней некоторых цитокинов.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-функциональных, вирусологических, иммунологических и морфологических особенностей поражения печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, включая доноров крови.

Задачи исследования: 1. Изучить клинико-биохимические, вирусологические и иммунологические особенности поражения печени у доноров крови, с наличием суммарных анти-HCV.

2. Изучить клинико-биохимические, вирусологические и иммунологические особенности поражения печени у больных ХГС в зависимости от вирусной нагрузки и генотипа вируса.

3. Выяснить значение структурного и неструктурных белков вируса С в диагностике и патогенезе хронического гепатита.

4. Уточнить морфологические особенности поражения печени и провести полу количественную оценку их тяжести у больных ХГС.

Научная новизна. Установлено, что у доноров крови носителей суммарных анти-HCV, наблюдаются различные изменения в ткани печени - от минимального до хронического активного гепатита, которые протекают клинически латентно, что зависит от степени участия иммунопатологических механизмов и окислительного стресса. Показана важная роль апоптоза в развитии хронического гепатита С , проведена полуколичественная оценка морфологических изменений печени у больных хроническим гепатитом С.

Установлено, что у больных ХГС между уровнем Тх (CD4+) и степенью вирусной нагрузки имеет место обратная корреляция - при снижении Тх наблюдается высокая виремия, а при их повышении наоборот, происходит снижение репликации вируса.

Впервые показано значение структурного и неструктурных белков вируса гепатита С в патогенезе хронизации гепатита. Показано, что уровень антител к соге-антигену и неструктурному белку NS5 коррелирует с активностью репликации вируса и генотипом 1в и за тяжестью жировой дистрофии, некроза и фиброза в ткани печени. В процессе репликации вируса происходит снижение синтеза интерлейкина - 2 и у-интерферона с одновременным повышением интерлейкина-10 - ингибитора а-интерферона.

Практическая значимость. Разработан алгоритм диагностики, прогноза и противовирусной терапии хронического гепатита С в зависимости от характера клинического течения, степени репликации вируса, различных его генотипов, особенностей участия иммунных механизмов и цитокинов в его патогенезе, а также характера морфологических изменений печени. На осно6 вании результатов исследования структурного и неструктурных белков вируса гепатита С предложен способ косвенной оценки степени репликации вируса, что имеет важное практического значение для назначения противовирусной терапии.

По материалам диссертации разработаны и изданы методические рекомендации «Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика и лечение)» [2001] и направлены Министерством здравоохранения РТ для практических врачей.

Основные положения, выдвигаемые к защите:

1. Хронический гепатит вируса С чаще всего протекает латентно, с различной степенью повышения активности ферментов переаминированиям, окислительного стресса, иммунных нарушений, вирусной нагрузки в зависимости от генотипа вируса.

2. У доноров крови, носителей суммарных анти-HCV наблюдаются различные изменения в ткани печени от минимального до выраженной активности гепатита, которые также протекают с некоторыми нарушениями иммунологических процессов и окислительного стресса.

3. При хроническом гепатите вируса С повышенные уровни анти-соге протеина и анти NS5 коррелируют с высокой вирусной нагрузкой (более 100 тыс. копий/мл) и генотипами 1а, 1в, За.

4. В патогенезе хронического гепатита вируса С важную роль играют интерлейкины и апоптоз: при активном процессе с высокой вирусной нагрузкой наблюдается повышение ИЛ-2 и апоптоза лимфоцитов с одновременным снижением ИЛ-10 и g-интерферона.

5. Нормальный уровень ферментов процесса переаминирования при высокой вирусной нагрузке у больных хроническим гепатитом С связан с отсутствием участия иммунных нарушений, а также преобладанием апоптоза в ткани печени — естественной гибели печеночных клеток без выброса ферментов в периферическую кровь.

6. Хронический гепатит вируса С имеет характерные морфологические признаки - преобладание стеатоза, апоптоза, «песочных ядер», лимфоцитарной инфильтрации с формированием лимфоидных фолликулов в паренхиме печени и портальных трактах, а также фиброз различной степени выраженности. 7

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях Юбилейной конференции, посвященной 75-летию академика Х.Х.Мансурова «Достижения в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Душанбе, 2000), 6-ой - 11-ой Российских Гастроэнтерологических Недель (Москва, 2000-2006); симпозиуме «Гепатология сегодня» (Москва, 2005), а также симпозиуме, посвященном 40-летию Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан и 80-летию акад. Х.Х.Мансурова (2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клинике Института гастроэнтерологии АН РТ, городской клинической больнице № 5, ГМЦ, на кафедре терапии Таджикского Института Последипломной подготовки Медицинских кадров.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Саттарова, Махбуба Искандаровна

выводы

1. У доноров крови - носителей анти-HCV наблюдаются различные изменения в печени от минимальной до выраженной степени активности, которые протекают латентно, и сопровождаются некоторыми нарушениями иммунологических и биохимических показателей сыворотки крови.

2. Хронический гепатит вируса С протекает с различной степени активности — минимальной, умеренной и выраженной, которая зависит от уровня вирусной нагрузки, генотипа вируса и участия иммунопатологических механизмов. Клиническое течение данного гепатита чаще малосимптомное - одним из ведущих симптомов является общая слабость в сочетании с диспепсическими явлениями. Печеночные проявления - желтуха, гепато- и спленоме-галия, тромбоцитопения и кровоточивость десен наблюдается редко и коррелирует с высокой репликацией вируса, активностью АлАТ и выраженными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета.

3. У пациентов с нормальным уровнем трансаминаз отмечалось существенное уменьшение количества Т - лимфоцитов с одновременным снижением индекса Тс/Тх. По мере нарастания активности процесса имеет место прогрессирующее снижение индекса иммуносупрессии - от 1.21 до 1.12 при норме 1.91. Количество CD20 при нормальном уровне АлАТ не меняется, а при повышении вирусной нагрузки происходит их незначительное увеличение. Прогрессивно увеличиваются также количество NK клеток (CD 16) и апоптоза (CD95), подтверждают важную их роль в формировании деструктивных процессов в ткани печени.

4. Между уровнем виремии вируса гепатита С, наличиями антител к соге-протеину, а также NS5 и гистологической активностью процесса имеется корреляционная связь, следовательно эти антитела могут служить маркерами активной репликации вируса С. Антитела к NS5 чаще всего обнаруживаются при генотипах 1в или 1в+3а.

5. В патогенезе хронического гепатита С важную роль играют интерлей-кины - при прогрессирующем снижении концентрации Т-хелперов происходит уменьшение синтеза у-ИФ и ИЛ-2. При этом повышается репликация вируса. Одновременно с этим происходит увеличение образования ИЛ-10 важного ингибитора эндогенного а- интерферона.

6. Отличительной гистологической особенностью хронического гепатита вируса С являются лимфоидная инфильтрация с формированием фолликулов в портальных трактах и паренхиме, негнойный холангит, жировая дистрофия гепатоцитов различной степени выраженности, ступенчатые некрозы, апоптоз, пролиферация и активация Купферовских клеток и липоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложенный алгоритм диагностики, прогноза и противовирусной терапии хронического гепатита С позволяет не только выявить ранние клинические признаки болезни и характер течения процесса, но и уточнить степень репликации вируса, тяжесть поражения печени в зависимости от различных генотипов, а также особенности участия иммунных нарушений в прогрессировании процесса. Все это позволит решить вопрос проведения ранней противовирусной терапии или взятие больных на диспансерный учет, что имеет важное практическое значение для ведения больных хроническим гепатитом С.

Предложенный способ косвенной оценки репликации вируса по уровню структурного и неструктурных белков с учетом активности ферментов процесса переаминирования позволят проводить противовирусную терапию даже в условиях неспециализированного гепатологического стационара.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Саттарова, Махбуба Искандаровна, 2007 год

1. Хронический вирусный гепатит. Под редакцией Серова В.В., Апроси-ной З.Г. 2002, Москва, «Медицина». - 383 с.

2. Абдуллоева З.М., Шамсутдинов Ш. Иммуносупрессивное состояние больных вирусными поражениями печени HCV этиологии. //Мат-лы конференции «Современное дыхание гастроэнтерологии и гепатологии», посвящ. 80-летию акад. Х.Х.Мансурова. - 2005. - С. 140-141.

3. Абдулмеджидова А.Г., Лакина Е.И., Масалова О.В. и др. Изучение структурных и неструктурных белков вируса гепатита С (ВГС) в клетках печени пациентов с хроническим гепатитом С. //В сб. "Гепатит С (Российский консенсус)". Москва. - 2000.

4. Алленов М.Н. с соавт. Уровень цитокинов воспаления и характер аутоиммунных нарушений у больных гепатитом С. //Эпидемиол. и инфекц. Болезни. 2006. - № 5. - С. 45 - 49.

5. Белобородова Э.И., Савченко И.В., Нагайцев А.В., Дунаева Л.Е., Белобородо ва Е.В., Бурковская В.А. Оценка процессов перекисного окисления ли-пидов больных хроническим вирусным гепатитом С. //Мат-лы 9 гастроэнтерологической недели. 2003. - № 305.- С. 82.

6. Вирусный гепатит В: клиника, диагностика, лечение. //Информационный бюллетень Шеринг Плау в РФ. -1998.- Июнь. С. 14.

7. Гепатит С: Консенсус 2002. //Вирусные гепатиты. 2002. - № 2 (15). http://www,hepatit,ru/vg0202/l .htm

8. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. //Биология, Соросовский Образовательный журнал, 2000.

9. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль J1.M. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. //Вопросы мед.химии. 1981. № 1.-С. 118—122.

10. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов С.Л. "Носительство" вирусов гепатита В и С у лиц молодого возраста. //Стенд, докл. N348. Фальк симп. N92, СПб.: 1996.

11. Жибурт Е.Б. с соавт. Верификация результатов скрининга антител к вирусу гепатита С у доноров крови. //Журн. микробиол. 2005. № 5. - С. 71-73.

12. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени. //Русский медицинский журнал. 1995. № 6. С. 26 30.

13. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Новый шанс победить гепатит С. //Мат-лы конференции «Современное дыхание гастроэнтерологии и гепатологии», посвящ. 80-летию акад. Х.Х.Мансурова. 2005. - С. 84-86.

14. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - № 3. - С. 24 - 30.

15. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции. //Росс. Журнал гастр., гепатол., коллопроктол. 2002.- Т. 12, № 2. - С. 20-30.

16. Игнатова Т. М., Апросина 3. Г., Серов В. В., Мухин Н. А., Крель П. Е., Козловская Л. В. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции. //Российский медицинский журнал. 2001. - №2.

17. Иоаниди Е. А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов. //Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. - № 8. - С. 3 - 6.

18. Карпов В.В. Хронический гепатит С. //Иммунопатология. -2000, №2. С.55-74.

19. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы. //Лаб. дело. 1988. - №1. - С. 16 - 19.

20. Корочкина О.В., Цыбасова А.И., Соринсон С.Н. особенности характеристики инфекционного процесса при вирусных гепатитах В, С, D. Современное течение. Стратегия этиотропной и патогенетической терапии. //Consilium Medicum. 2002. - Т. 4. № 1.

21. Красавцев Е.Л. с соавт. Уровень некоторых цитокинов и антител к вирусу гепатита С у больных хроническим гепатитом С. //Журн. микробиол. -2005.-№5.-С. 103 105.

22. Крель П.Е., Карпов В.В. Хронический вирусный гепатит С значение определения репликации вируса. В сб.: Клинический диагноз - лабораторные основы. Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Лабин- форм, 1997.

23. Лакина Е.И., Масалова О.В., Абдулмеджидова А.А., Кущ А.А. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь? //Вопр. вирусол. 2002. -№1. - С. 15-19.

24. Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. М., 2001. - 78 с.

25. Левченко Е.М. Иммунологические аспекты патогенеза хронических вирусных гепатитов и циррозов печени. //Вестник морской медицины. 2000. -№12.

26. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. -СПб.: ИКФ "Фолиант", 1999. 104 с.

27. Логинов А.С., Царедворцева Т.М., Серова Т.И., Зорина М.М. Егорова Т.К. Иммунодиагностика хронического гепатита. //Хронический гепатит. -М., 1988-С. 29-34.

28. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика. //Информационный бюллетень. 2000. - №2 (9).

29. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов. //Росс, журнал гастроэнтерол., гепа-тол., колопроктол. 1998. - №5. - С. 7-13.

30. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство. М.,: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 318с.

31. Малышев B.C. Сергеев Ю.В., соавт. Выявление РНК вируса гепатита С у доноров крови. //Иммунопатология. 2000. - №2. - С.75-78.

32. Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О., Луговская С.А., Ма-евская М.В., Ивашкин В.Т. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С. //Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 8. - №11.

33. Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О., Луговская С.А., Ма-евская М.В., Ивашкин В.Т. Механизмы иммунного «ускользания» при хроническом гепатите С. //Росс. Журнал гастр., гепатол., коллопроктол. 2002.- Т. 12, №2.-С. 20-30.

34. Мансуров Х.Х. Новые подходы в традиционном лечении хронических вирусных гепатитов В и С. //Проблемы ГАЭЛ. 2003. - №1-2 (24). - С. 29-36.

35. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К.Муратов А.Л. Особенности поражения печени у бессимптомных носителей анти-HCV. /Я я Российская неделя гастроэнтрологов. М., 1998.-С. 101.

36. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х. Хронические гепатиты В и С (Основы диагностики и противовирусной терапии). //Пробл.ГАЭЛ. 2004. - №1-2 (26). - С. 15-22.

37. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Саттарова М.И. Клинико-биохимические параллели при HCV вирусном поражении печени. //Мат-лы 8 Российской гастроэнтерологической недели. Москва. 2000. С. 332.

38. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Саттарова М.И. Опыт проведения интерферонотерапии у больных хроническими вирусными поражениями печени. //Мат-лы 8 Российской гастроэнтерологической недели.- Москва. 2000. - С. 333.

39. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Саттарова М.И. Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика и лечение). //Методические рекомендации. 2002. - 16 с.

40. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Саттарова М.И. Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика и лечение).- //Проблемы ГАЭЛ. 2002. - № 1-2 (22). - С. 17-32.

41. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням "Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков". М., 1999.

42. Масалова О.В., Самохвалов Е.И., Петракова Н.В. и др. Выявление маркеров вируса гепатита С белка нуклеокапсида, РНК и вирусспецифиче-ских антител в плазмах крови доноров. //Вопр. вирусол. - 2000. - N2. - С. 14-18.

43. Милованова С.Ю. с соавт. Особенности течения хронического гепатита С с криоглобулинемией. //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. 2005. - №5. - С.47-52.

44. Мироджов Г.К., Тишкова Ф.М. Одинаев Р.И., Сатарова М.И. Хронический гепатит вируса С (некоторые аспекты серологической оценки активности инфицированного процесса). // Мат-лы 8 Российской гастроэнтерологической недели. Москва. - 2000. - С. 335.

45. Мироджов Г.К., Мансуров Х.Х., Тишкова Ф.М., Саттарова М.И., Муратов A.M. Генотипы вируса гепатита С. //Проблемы ГАЭЛ. 2000. - № 1-2. -С. 18-25.

46. Мироджов Г.К., Тишкова Ф.М., Саттарова М.И., Одинаева Л.И., Муратов A.M. особенности поражения печени у доноров крови носителей анти-HCV. //Проблемы ГАЭЛ. - 2001. - № 1-2 (21). - С. 42-51.

47. Никитин И. Г., Кузнецов С. Л., Сторожаков Г. И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. 2000. - № 3. - С. 32 - 36.

48. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. -№3.-С. 7-11.

49. Никитин И., Сторожаков И., Эттенгер О.А., Волынкин П.М. Хронический гепатит С. //Российский мед. журнал 1998 - № 5 - С. 12 - 17.

50. Николаева Л.И. Сообщения по проблемам ВГС-инфекции, представленные на 10-ом Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и болезням печени С 9-13 апреля 2000 г., Атланта, США (обзор).

51. Николаева Л.И., Оленина Л.В., Колесанова Е.Ф. Иммунитет при разных формах гепатита С. //Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 2. -№5.

52. Павлов Ч. С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 3. - С. 2-6.

53. Подымова С.Д. Болезни печени. Москва: «Медицина». - 1998.-с.703.

54. Саттарова М.И., Рахимова Х.К. Сочетанные формы вирусных поражений печени. //Мат-лы юбилейной конференции, посвящ. 75-летию акад. Х.Х.Мансурова. - Душанбе. - 2002. - С.68-69.

55. Сафонов А.Д. Метаболические и иммунные взаимосвязи в патогенезе острого вирусного гепатита В, HCV -инфекции и их сочетанной формы. Ав-тореф. дис. д-ра мед. Наук. 1998. - 45 с.

56. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов.// Русск. мед. журнал. 1996, Т. 4. - С. 179-183.

57. Скляр Л.Ф. с соавт. Цитокиновый профиль при хроническом гепатите С. //Клинич. Медицина. 2005. - № 10. - С. 40 - 44.

58. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. //Соросовский образовательный журнал. 1996. - № 3. - С. 4-10.

59. Скулачев В.П. Эволюция биологических механизмов запасания энергии. //Соросовский образовательный журнал. 1997. - N 5. - С. 11-19.

60. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1997.- 325 с.

61. Соринсон С. Н., Корочкина О. В., Жданов Ю. Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. -№ 1. - С. 40 - 44.

62. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Федоров И.Г. Хроническая HCV-инфекция и трансплантация печени. //Росс. Журнал гастр., гепатол., колло-проктол. 2002.- Т. 12, № 2. - С. 20-30.

63. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Оценка степени морфологической активности и стадии процесса у больных хроническими заболеваниями печени, обусловленными коинфекцией вирусов гепатитов В, С и/или D. //Архив патологии. 1998. - №6.

64. Сюткин В.Е., Иваников И.О., Минушкин О.Н. Течение и факторы риска прогрессирования хронических заболеваний печени вирусной этиологии. //Кремлевская медицина. Клинич. вестник. 2002. - № 1. — С. 59-61.

65. Тишкова Ф.Х., Дерябин Е.А., Белоброва Е.А., Лутфуллаева Г.Н. Распространение маркеров гепатитов В и С среди населения отдельных групп высокого риска заражения. //Проблемы ГАЭЛ. 2003. - № 1-2 (24). - С. 17-20.

66. Тишкова Ф.Х., Дерябин Е.А., Одинаев Ф.И., Мироджов Г.К., Самохвалов Е.И., Белоброва Е.А., Суяров Н. Частота выявления РНК ВГСМ и его генотипов среди населения различных групп высокого риска. //Проблемы ГАЭЛ. 2003. - № 1-2 (24). - С. 26-29.

67. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение. //Лечащий врач. 2002. - № 6. http://www.osp.ru/doctore/2002/06/034.htm

68. Хазанов А. И. Клинические аспекты вирусных и алкогольных заболеваний печени.//Рос. мед. Вести.-2000. -№ 1.-Т. 5.-С. 4-11.

69. Шарова Н.И., Литвина М.М., Шевелев С.В., Дзуцев А.Х., Ярилин А.А. Выработка интерферона G и интерлейкина 4 тимоцитами человека in vitro. //Цитокины. 2002. - № 4.http://www.mmm.spb.rU/Cvtokines/2002/4/Art2.php

70. Шерлок ILL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство: Пер. с англ. /под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. -М., ГЭОТАР Медицина, 2002. 859 с.

71. Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Современная терапия хронического вирусного гепатита С. //Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - № 16.

72. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункцион-ная биопсия печении возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С. //Клинич. Перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - № 1. - С. 9-16.

73. Aceti A, Mangoni ML, Pasquazzi C, et al. alpha-Defensin increase in peripheral blood mononuclear cells from patients with hepatitis С virus chronic infection. //J. Viral Hepat. 2006 Dec. -N. 13 (12). P. 821-827.

74. National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C: 2002. //Hepatology. 2002. - Vol. 36, Suppl.l. - S. 220225.

75. Alter H. Viral hepatitis. //Hepatology. 2006, Feb. - N. 43 (SI). - S.230-S.234.

76. Aznar U.E., Sanchez M.I., Irigoin R.R., et al. Liver biopsy in patients with chronic hepatitis С virus infection: experience in a district hospital. //Gastroenterol Hepatol. 2006, Oct. - N. 29 (8). - P. 443-447.

77. Bain С., Fatmi A., Zoulim F., Zarski J.P., Trepo C., Inchauspe G. Impaired allostimulatory function of dendritic cells in chronic hepatitis С infection. //Gastroenterology. 2001. - Vol. 120. - P. 512-524.

78. Bartenschlager R., Lohmann V. Replication of hepatitis С virus. //J. Gen. Virol. 2000. - Vol. 81.-P. 1631-1648.

79. Bartosch B, Bukh J, Meunier JC, et al. In vitro assay for neutralizing antibody to hepatitis С virus .'evidence for broadly conserved neutralization epitopes. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - Vol. 100. - P. 14199 -14204.

80. Bartosch В., Dubuisson J., Cosset F.L. Infectious hepatitis С virus pseudo-particles containing functional E1-E2 envelope protein complexes. //J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197. - P. 633-642.

81. Bellecave P., Moradpour D. A picture says more than a thousand words: Structural insights into hepatitis С virus translation initiation. //Hepatology.- 2006 Dec. N. 44 (6).-P. 1687-1690.

82. Berzsenyi MJD., Roberts SJC. What Is the Role of GB Virus С Infection in Hepatitis С Virus/HIV Coinfection? //J. Infect Dis. 2006 Aug 15. - Vol. 194 (4). -P. 407-409.

83. Bertoletti A., Ferrari C. Kinetics of the immune response during HBV and HCV infection. //Hepatology. 2003, July. - Vol. 38, Issue 1. - P. 4-13.

84. Bigger C.B., Brasky K.M., Lanford R.E. DNA microarray analysis of chimpanzee liver during acute resolving hepatitis С virus infection. //J. Virol. 2001. -Vol. 75.-P. 7059-7066.

85. Brown M.G., Dokun A.O., Heusel J.W., et al. Vital involvement of a natural killer cell activation receptor in resistance to viral infection. //Science. -2001. Vol. 292. - P. 934-937.

86. Busuttil R.W., Tanaka K. The utility of marginal donors in liver transplantation. //Liver Transplantation. 2003, July. - Vol. 9, Issue 7. - P. 651-663.

87. Capone S., Meola A., Ercole B.B., Vitelli A., Pezzanera M., Ruggeri L., Davies M.E., Tafi R., Santini C., Luzzago A., Fu T.M., Bett A., Colloca S., Cortese

88. Castera L., Foucher J., Bertet J., Couzigou P., de Ledinghen V. FibroScan and FibroTest to assess liver fibrosis in HCV with normal aminotransferases. //Hepatology. 2006, Feb. - N. 43 (2). - P. 373-374.

89. Chang K.M., Thimme R., Melpolder J.J., et al. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis С virus infection.//Hepatology. 2001. -N. 33.-P. 267-276.

90. Choo Q.L., Kuo G. et al. Isolation of cDNA fragment from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis agent. //Science. 1989. - Vol. 244. - P. 359-62.

91. Chung R.T. Acute hepatitis С virus infection. //Clin. Infect. Dis. 2005 Jul 1.-N.41 Suppl 1. - S.14-7.

92. Cerny A., Chisari F.V. Pathogenesis of chronic hepatitis C: Immunological features of hepatic injury and viral persistence. //Hepatology. 1999, September. - Vol. 30, Issue 3. - P. 595-601.

93. Cozzi A., Zignego A.L., Carpendo R., Biagiotti Т., et al. Low serum tryptophan levels, reduced macrophage IDO activity and high frequency of psychopa-thology in HCV patients. //J. Viral Hepat. 2006 Jun. - N. 13 (6). - P. 402-408.

94. Craxi A., Licata A. Acute hepatitis C: in search of the optimal approach to cure. //Hepatology. 2006, Feb. - N. 43 (2). - P. 221-224.

95. Edlin B.R., Carden M.R. Injection drug users: the overlooked core of the hepatitis С epidemic. //Clin. Infect. Dis. 2006 Mar 1. -N. 42 (5). - P. 673-6.

96. Dahari H., Ribeiro R.M., Rice C.M., Perelson A.S. Mathematical modeling of subgenomic hepatitis С viral replication in Huh-7 cells. //J. Virol. 2006 Oct. - N. 11; Epub ahead of print.

97. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H., Manns M., Scheuer P.J. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. //Hepatology 1994. -N. 19.-P. 1513-20.

98. De Groot J. Prevalence and significance of anti-HCV antibodies. //Acta Gastroenterologica Belgica. 1991. - Vol. 54 (3-4). - P. 248-56.

99. De Rosa F., Cariti G., Di Perri G. Acute hepatitis C: dosage and compliance. //Hepatology. 2006 Aug. - N. 44 (2). - P. 511.

100. Deterding K., Tegtmeyer В., Cornberg M., Hadem J., et al. Hepatitis A virus infection suppresses hepatitis С virus replication and may lead to clearance of HCV. //J. Hepatol. 2006, Se. -N. 22; Epub ahead of print.

101. Dienstag J.L. Non-A, поп В hepatitis II: experimental transmission, putative virus agents and markers and prevention. //Gastroenterology. 1983. - Vol. 85. -P. 743-68.

102. Dolganiuc A., Chang S., Kodys K., Mandrekar P., Bakis G., Cormier M., Szabo G. Hepatitis С Virus (HCV) Core Protein-Induced, Monocyte-Mediated

103. Mechanisms of Reduced IFN-{alpha} and Plasmacytoid Dendritic Cell Loss in Chronic HCV Infection. //J.Immunol. 2006 Nov 15. - Vol. 177 (10). - P. 6758-68.

104. Duong F.H., Filipowicz M., Tripodi M., La Monica N., Heim M.H. Hepatitis С virus inhibits interferon signaling through up-regulation of protein phosphatase 2A. //Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 263-277.

105. Durantel D., Zoulim F. Going towards more relevant cell culture models to study the in vitro replication of serum-derived hepatitis С virus and virus/host cell interactions? //J. Hepatol. 2006, Nov 3. - Epub ahead of print.,

106. Ebeling F, Naukkarinen R, Leikola J et al. Recombinant immunoblot assay for hepatitis С virus antibody as predictor of infectivity (letter). //Lancet. 1990. -Vol. 335.-P. 982-3.

107. Estebahn J.L., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention. //Progress in Liver Diseases. 1996. - Chapter 12. - P. 253-282.

108. Exley M.A., He Q., Cheng O., et al. Cutting edge: compartmentalization of Thl-like noninvariant CDld-reactive T cells in hepatitis С virus-infected liver. //J. Immunol.-2002.-Vol. 168.-P. 1519-1523.

109. Feld J.J., Liang TJ. Hepatitis С identifying patients with progressive liver injury. //Hepatology. - 2006, Feb. -N. 43 (2 Suppl 1). - S. 194-206.

110. Feray C. Reply to "The extrahepatic contribution to HCV plasma vire-mia". //J. Hepatol. 2006. - Jul 25; Epub ahead of print.

111. Fernandez-Areas N., Lopez-Siles J., Trapero S., et al. High prevalence of hepatitis С virus subtypes 4c and 4d in Malaga (Spain): Phylogenetic and epidemiological analyses. //J. Med, Virol. 2006 Nov. - Vol. 78 (11). - P. 1429-1435.

112. Fink J., Gu F., Vasudevan S.G. Role of T cells, cytokines and antibody in dengue fever and dengue haemorrhagic fever. //Reviews in Medical Virol. 2006, July/August. - Vol. 16, Issue 4. - P. 263-275.

113. Galun E., Terrault N.A., Eren R., Zauberman A., Nussbaum O., et al. Clinical evaluation (Phase I) of a human monoclonal antibody against hepatitis С virus: Safety and antiviral activity. //J. Hepatol. 2006 Oct 20; Epub ahead of print.

114. Gaudieri S., Rauch A., Park L.P., Freitas E., Herrmann S., Jeffrey G., et al. Evidence of viral adaptation to HLA class I-restricted immune pressure in chronic hepatitis С virus infection. //J. Virol. 2006 Nov. - Vol. 80 (22). - P. 11094-104.

115. Germain R.N. An innately interesting decade of research in immunology. //Nat. Med.-2004.-N. 10.-P. 1307- 1320.

116. Golden-Mason L., Burton J.R. Jr, Castelblanco N., Klarquist J., et al. Loss of IL-7 receptor alpha-chain (CD 127) expression in acute HCV infection associated with viral persistence. //Hepatology. 2006 Nov. - N. 44 (5). - P. 1098-109.

117. Gouttenoire J., Moradpour D., Penin F., et al. Surprises from the crystal structure of the hepatitis С virus NS2-3 protease. //Hepatology. 2006 Dec. - N. 44 (6).-P. 1690-1693.

118. Graci J.D., Cameron C.E. Challenges for the development of ribonucleo-side analogues as inducers of error catastrophe. //Antivir. Chem. Chemother. 2004. -N. 15.-P. 1-13.

119. Grakoui A., Shoukry N.H., Woollard D.J., et al. HCV persistence and immune evasion in theabsence of memory T cell help. //Science. 2003. -Vol. 302. - P. 659-662.

120. Gremion С., Cerny A. Hepatitis С virus and the immune system: a concise review. //Reviews in Medical Virology. 2005 July/August. - Vol. 15, Issue 4. -P. 235-268.

121. Griffin S., Clarke D., McCormick C., Rowlands D., Harris M. Signal Peptide Cleavage and Internal Targeting Signals Direct the Hepatitis С Virus p7 Protein to Distinct Intracellular Membranes. //J. Virol. 2005 Dec. - Vol. 79 (24). - P. 15525-15536.

122. Guido M., Bortolotti F., Leandro G. et al. Fibrosis in chronic hepatitis С acquired in infancy: is it only a matter of time? //Am.J.Gastroenterol. 2003, Mar. -Vol. 98 (3).-P. 660-663.

123. Guidotti L.G., Chisari F.V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. //Annu. Rev. Immunol. 2001. -N. 19. - P. 65-91.

124. Haqshenas G., Dong X., Ewart G., Bowden S., Gowans E.J. A 2a/lb full-length p7 inter-genotypic chimeric genome of hepatitis С virus is infectious in vitro. //Virology. 2006 Nov 8. - Epub ahead of print.

125. Helbling В., Jochum W., Stamenic I., Knopfli M., Cerny A., et al. HCV-related advanced fibrosis/cirrhosis: randomized controlled trial of pegylated interferon alpha-2a and ribavirin. //J. Viral Hepat. 2006 Nov. - N. 13 (11). - P. 762-769.

126. Exley M.A., He Q., Cheng O., et al. Cutting edge: compartmentalization of Thl-like noninvariant CDld-reactive T cells in hepatitis С virus-infected liver. //J. Immunol. 2002. - Vol. 168.-P. 1519-1523.

127. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.L. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease. //Hepatology. 1991. -N. 14. - P. 381-8.

128. Htigle Т., Cerny A. Current therapy and new molecular approaches to antiviral treatment and prevention of hepatitis C. //Reviews in Medical Virology. -2003, November/December. Vol. 13, Issue 6. P. 361-371.

129. Janeway C., Travers P., Walport M., Schlomchick M. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. Garland Publishing: New York and London, 2001; 732 pp.

130. Jonas M. M. Children with hepatitis C. //Hepatology. 2002, November. - Vol. 36, Issue S1. - P. S173-S178.

131. Kadowaki N., Ho S., Antonenko S., et al. Subsets of human dendritic cell precursors express different toll-like receptors and respond to different microbial antigens. //J. Exp. Med. 2001. - Vol. 194. - P. 863-869.

132. Kageyama .S, Agdamag D.M., Alesna E.T., Leano P.S., et al. A natural inter-genotypic (2b/lb) recombinant of hepatitis С virus in the Philippines. //J. Med. Virol. 2006 Nov. - Vol. 78 (11). - P. 1423-1428.

133. Kanda Т., Steele R., Ray R., Ray R.B. Small interfering RNA targeted to hepatitis С virus 5'nontranslated region exerts potent antiviral effect. //J. Virol. -2006 Nov 1. Epub ahead of print.

134. Kapadia S3., Barth H., Baumert Т., McKeating J.A., Chisari F.V. Initiation of HCV Infection is Dependent on Cholesterol and Cooperativity Between CD81 and Scavenger Receptor В Type I. //J. Virol. 2006 Oct. - N. 18. - Epub ahead of print.

135. Kawamura H., Govindarajan S., Aswad F., Machida K., Lai M.M., Sung V.M., Dennert G. HCV core expression in hepatocytes protects against autoimmune liver injury and promotes liver regeneration in mice. //Hepatology. 2006 Oct. - N. 44 (4). - P. 936-44.

136. Keck Z.Y., Xia J., Cai Z., Li Т.К., Owsianka A.M., Patel A.H., Luo G., Foung S.K. Immunogenic and Functional Organization of Hepatitis С virus (HCV) Glycoprotein E2 on Infectious HCV Virions. /J. Virol. 2006 Nov 1. - Epub ahead of print.

137. Kobayashi M., Bennett M.C., Bercot Т., Singh I.R. Functional analysis of hepatitis С virus envelope proteins, using a cell-cell fusion assay. //J.Virol. 2006, Feb. - Vol. 80 (4). - P. 1817-1825.

138. Konishi M., Wu C.H., Kaito M,, Hayashi K, et al. siRNA-resistance in treated HCV replicon cells is correlated with the development of specific HCV mutations. //J. Viral Hepat. 2006 Nov. - N. 13 (11). - P. 756-761.

139. Koutsoudakis G., Herrmann E., Kallis S., Bartenschlager R., Pietschmann T. The level of CD81 cell surface expression is a key determinant for productive entry of Hepatitis С Virus into host cells. //J Virol. 2006 Nov 1. - Epub ahead of print.

140. Koziel M.J. Cellular immune responses against hepatitis С virus. //Clin. Infect. Dis. 2005 Jul 1. - Vol. 41 Suppl 1. - S.25-31.

141. Kuiken C., Combet C., Bukh J., Shin-I Т., et al. A comprehensive system for consistent numbering of HCV sequences, proteins and epitopes. //Hepatology. -2006Nov.-N. 44(5).-P. 1355-61.

142. Lackner C., Struber G., Bankuti C., Bauer В., Stauber R.E. Noninvasive diagnosis of cirrhosis in chronic hepatitis С based on standard laboratory tests. //Hepatology. 2006, Feb. - N. 43(2). - P. 378-379.

143. Lagging M., Romero A.I., Westin J., et al. IP-10 predicts viral response and therapeutic outcome in difficult-to-treat patients with HCV genotype 1 infection. //Hepatology. 2006 Dec. -N. 44 (6). - P. 1617-1625.

144. Lanford RE, Guerra B, Lee H.Hepatitis С virus genotype lb chimeric replicon containing genotype 3 NS5A domain. //Virology. 2006 Aug. - N. 17; Epub ahead of print.

145. Laskus Т., Operskalski E.A., Radkowski M. et al. Negative-Strand Hepatitis С Virus (HCV) RNA in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Anti-HCV-Positive/HIV-Infected Women. //J. Infect Dis. 2007 Jan 1. - Vol. 195 (1). -P. 124-133.

146. Lechmann М., Murata К., Satoi J., Vergalla J., Baumert T. F., Liang T. J. Hepatitis С virus-like particles induce virus-specific humoral and cellular immune responses in mice. //Hepatology. 2001, August. - Vol. 34, Issue 2. - P. 417-423.

147. Lee S.K., Park S.O., Joe C.O., Kim Y.S. Interaction of HCV core protein with 14-3-3epsilon protein releases Bax to activate apoptosis. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006 Nov 27; Epub ahead of print.

148. Liu C, Zhu H., Tu Z., Xu Y.L., Nelson D.R. CD8 Tcell interaction with HCV replicon cells: evidence for both cytokine- and cell-mediated antiviral activity. //Hepatology. 2003. -N. 37. - P. 1335-1342.

149. MacQuillan G.C., Mamotte C., Reed W. et al. Upregulation of endogenous intrahepatic interferon stimulated genes during chronic hepatitis С virus infection. //J.Med. Virol. 2003, Jun. - Vol. 70 (2). - P. 219-27.

150. Mehta S.H., Cox A., Hoover D.R., et al. Protection against persistence of hepatitis C. //Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 1478-1483.

151. Major M.E., Feinstone S. M. The molecular virology of hepatitis C. //Hepatology. 1997. June. - Vol. 25, Issue 6. - P. 1527-1538.

152. Marcus E.L., Tur-Kaspa R. Chronic hepatitis С virus infection in older adults. //Clin. Infect. Dis. 2005 Dec 1. - Vol. 41 (11). - P. 1606-12.

153. Mazzaferro V., Romito R., Schiavo M., et al. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. //Hepatology. 2006 Dec. - N. 44 (6). - P. 1543-1554.

154. Migita К., Maeda Y., Abiru S., Nakamura M., et al. Polymorphisms of interleukin-lbeta in Japanese patients with hepatitis В virus infection. //J. Hepatol.-2006 Nov. 2. Epub ahead of print.

155. Moradpour D., Bieck E., Hugle Т., et al. Functional properties of a monoclonal antibody inhibiting the hepatitis С virus RNA-dependent RNA polymerase. //J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 593-601.

156. Meunier J.C., Bartosch В., Engle R.E,. et al. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus (HCV) genotype 1A cross-neutralize genotype IB, 2A, 4A and 5A, but not genotype ЗА. //Hepatology. 2004. - N. 40. - P. 278A.

157. Morice Y., Cantaloube J.F., Beaucourt S., Barbotte L., De Gendt S., Goncales F.L,. Butterworth L., Cooksley G., et al. Molecular epidemiology of hepatitis С virus subtype 3a in injecting drug users.

158. Monto A., Kakar S., Dove L.M., Bostrom A., Miller E.L., Wright T.L. Contributions to hepatic fibrosis in HIV-HCV coinfected and HCV monoinfected patients. //Am. J. Gastroenterol. 2006. - Jul. - Vol. 101 (7). - P. 1509-1515.

159. Muir A.J., McHutchison J.G. Growth factors during HCV therapy may be "cost-effective", but are they "effective"? //Hepatology. 2006 Dec. - N. 44 (6). - P. 1400-1403.

160. Nahmias Y., Casali M., Barbe L., Berthiaume F., Yarmush M.L. Liver endothelial cells promote LDL-R expression and the uptake of HCV-like particles in primary rat and human hepatocytes. //Hepatology. 2006, Feb. - N. 43 (2). - P. 257265.

161. Narasimhan G., Sargios T.N., Kalakuntla R., Homel P., Clain D.J., Theise NX)., Bodenheimer H.C. Jr., Min A.D. Treatment rates in patients with chronic hepatitis С after liver biopsy. //J. Viral Hepat. 2006 Nov. - N. 13 (11). - P. 783-786.

162. Nattermann J., Zimmermann H., Iwan A., et al. Hepatitis С virus E2 and CD81 interaction may be associated with altered trafficking of dendritic cells in chronic hepatitis C. //Hepatology. 2006 Oct. - N. 44 (4). - P. 945-54.

163. Neau D., Jouvencel A.-C., Legrand E., Trimoulet P., Galperine Т., Chitty I., et al. Hepatitis С virus genetic variability in 52 human immunodeficiency virus-coinfected patients. //J. of Medical Virol. 2003, September. - Vol. 71, Issue 1. -P. 41-48.

164. Nelson D.R., Tu Z., Soldevila-Pico C., et al. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis С patients has a proviral and anti-inflammatory effect. //Hepatology. 2003. - N. 38. - P. 859-868.

165. O'Neill L.A. TLR's: Professor Mechnikov, sit on your hat. //Trend. Immunol.-2004.-Vol. 25.-P. 687-693.

166. Orland J.R., Wright T. L., Cooper S. Acute hepatitis C. //Hepatology.2001. February, Vol. 33. - P. 321-327.

167. Penin F., Dubuisson J., Rey F.A., Moradpour D., Pawlotsky J.M. Structural biology of hepatitis С virus. //Hepatology. 2004. -N. 39. - P. 5 -19.

168. Piccioli D., Sbrana S., Melandri E., Valiante N.M. Contact-dependent stimulation and inhibition of dendritic cells by natural killer cells. //J. Exp. Med.2002.-Vol. 195.-P. 335-341.

169. Poynard Т., Yuen M.F., Ratziu V., Lai C.L. Viral hepatitis C. //Lancet.2003. Vol. 362. - P. 2095-2100.

170. Quiroga J.A., Llorente S., Castillo I., Rodriguez-Inigo E., Pardo M., Carreno V. Cellular immune responses associated with occult hepatitis С virus infection of the liver. //J. Virol. 2006 Nov. - Vol. 80 (22). - P. 10972-10979.

171. Raulet D.H. Interplay of natural killer cells and their receptors with the adaptive immune response. //Nat. Immunol. 2004. - 5. - P. 996-1002.

172. Ravera G., Bottaro L.C., Franceschini M., Morando A., De Polo M., Zare M,. Giacopelli C., Zanardi S. Reliability and diagnostic use of a test for the search of the hepatitis С virus Ag (AgHCV).

173. Roberts E. A., Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis С virus infection. //Hepatology. 2002, November. - Vol. 36, Issue SI. - P. S106-S113.

174. Roggendorf M et al. Antibodies to hepatitis С virus (Letter). //Lancet 1989. -N. 2. -P. 324-25.

175. Rosen H.R. Hepatitis С pathogenesis: Mechanisms of viral clearance and liver injury. //Liver Transplantation. 2003, November. - Vol. 9, Issue 11. - P. S35-S43.

176. Sainz В. Jr., Chisari F.V. Production of infectious hepatitis С virus by well-differentiated, growth-arrested human hepatoma-derived cells. //J. Virol. 2006 Oct. - Vol. 80 (20). - P. 10253-10257.

177. Sartori M., Andorno S., Pagliarulo M. et al. Heterozygous {beta} -globin gene mutations as a risk factor for iron accumulation and liver fibrosis in chronic hepatitis c. //Gut. 2006 Nov 29. Epub ahead of print.

178. Shirakura M., Murakami K., Ichimura Т., et al. The E6AP ubiquitin li-gase mediates ubiquitylation and degradation of hepatitis С virus core protein. //J. Virol. 2006 Nov. - 15; Epub ahead of print.

179. Shimizu Y.K., Hijikata M., Oshima M., Shimizu K., Yoshikura H. Detection of a 5' end subgenome of hepatitis С virus terminating at nucleotide 384 in patients' plasma and liver tissues. //J. Viral Hepat. 2006 Nov. - N. 13 (11). - P. 746755.

180. Schott E., Witt H., Hinrichsen H., Neumann K. et al. Gender-dependent association of CTLA4 polymorphisms with resolution of hepatitis С virus infec-tion.//J. Hepatol. 2006 Nov 2; Epub ahead of print.

181. Schulze-Krebs A., Preimel D., Popov Y., Bartenschlager R., Lohmann V, Pinzani M., Schuppan D. Hepatitis С Virus-Replicating Hepatocytes Induce Fi-brogenic Activation of Hepatic Stellate Cells. //Gastroenterology. 2005, July - Vol. 129-Number 1.

182. Soderholm J, Sallberg M. A Complete Mutational Fitness Map of the Hepatitis С Virus Nonstructural 3 Protease: Relation to Recognition by Cytotoxic T Lymphocytes. //J. Infect Dis. 2006. Dec 15.-Vol. 194 (12).-P. 1724-1728.

183. Su A.I, Pezacki J.P, Wodicka L, et al. Genomic analysis of the host response to hepatitis С virus infection. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. -P. 15669-15674.

184. Sung V.M, Shimodaira S, Doughty A.L, et al. Establishment of B-cell lymphoma cell lines persistently infected with hepatitis С virus in vivo and in vitro: the apoptotic effects of virus infection. //J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P. 2134-2146.

185. Thomas F, Nicot F, Sandres-Saune K, Dubois M, et al. Genetic diversity of HCV genotype 2 strains in South Western France. //J. Med. Virol. 2007 Jan. -Vol. 79(1).-P. 26-34.

186. Thomson М., Nascimbeni M., Havert M.B., et al. The clearance of hepatitis С virus infection in chimpanzees may not necessarily correlate with the appearance of acquired immunity. //J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P. 862-870.

187. Tscherne D.M., Jones C.T., Evans M.J., Lindenbach B.D., McKeating J.A, Rice C.M. Time-and temperature-dependent activation of hepatitis С virus for low-pH-triggered entry. //J. Virol. -2006, Feb. Vol. 80 (4). - P. 1734-1741.

188. Urbani S., Amadei В., Cariani E., Fisicaro P., Orlandini A., Missale G., Ferrari C. The impairment of CD8 responses limits the selection of escape mutations in acute hepatitis С virus infection. //J. Immunol. 2005 Dec 1. - Vol. 175 (11). - P. 7519-29.

189. Wagoner J., Austin M., Green J., Imaizumi Т., Casola A., et al. Regulation of CXCL-8 (Interleukin 8) Induction by dsRNA Signaling Pathways During Hepatitis С Virus Infection. //J. Virol. 2006 Oct. - N. 11; Epub ahead of print.

190. Wang J., Holmes Т.Н., Guevara L.L, et al. Phenotypic and functional status of intrahepatic T cells in chronic hepatitis C. /Л. Infect. Dis. 2006 Oct 15. -Vol. 194 (8).-P. 1068-1077.

191. Wunschmann S., Muller H.M., Stipp C.S., Hemler M.E., Stapleton J.T. In Vitro Interaction between Hepatitis С Virus (HCV) Envelope Glycoprotein E2 and

192. Serum Lipoproteins (LPs) Results in Enhanced Cellular Binding of Both HCV E2 and LPs. //J. Infect. Dis. 2006 Oct 15.-Vol. 194 (8).-P. 1058-1067.

193. Yao Z.Q., Waggoner S.N., Cruise M.W., Hall C. Xie X., Oldach D.W.,

194. SOCS1 and SOCS3 Are Targeted by Hepatitis С Virus Core/gClqR Ligation To Inhibit T-Cell Function. //J. Virol. 2005 Dec. - Vol. 79 (24). - P. 15417-15429.

195. Yi M., Ma Y., Yates J., Lemon S.M. Compensatory mutations in El, p7, NS2 and NS3 enhance yields of cell culture-infectious inter-genotypic chimeric hepatitis С virus. //J. Virol. 2006 Nov 1. - Epub ahead of print.

196. Zanetti A.R., Romano L., Brunetto M., Colombo M., Bellati G., Tackney Ch. Total HCV core antigen assay: A new marker of hepatitis С viremia for monitoring the progress of therapy. //J.of Medical Virology. 2003. - May. - Vol. 70, Issue l.-P. 27-30.

197. Zhou Y.H., Takekoshi M., Maeda F., Ihara S., Esumi M. Recombinant antibody Fab against the hypervariable region 1 of hepatitis С virus blocks the virus adsorption to susceptible cells in vitro. //Antiviral. Res. 2002. - N. 56. - P. 51-59.

198. Zoulim F., Chevallier M., Meynard M., Trepo C. Clinical consequences of hepatitis С virus infection. //Rev. Med. Virol. 2003. - N. 13. - P. 57-68.