Клинико-лабораторная и эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С на островной территории (Сахалинская обл.) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Баранов, Александр Викторович

• Баранов, Александр Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Баранов, Александр Викторович

Введение.

Глава 1. Современные аспекты этиологии, эпидемиологии, диагностики и клинического течения вирусного гепатита С

Обзор литературных данных).

1.1. Этиология вирусного гепатита С.

1.1.1. Развитие современных представлений об этиологии вирусного гепатита С.

1.1.2. Современная биологическая характеристика вируса гепатита С.

1.1.3. Генотипы и субтипы вируса гепатита С.

1.2. Эпидемиология вирусного гепатита С.

1.2.1. Уровень заболеваемости - показатель активности эпидемиологического процесса.

1.2.2. Распространение генотипов вируса гепатита С.

1.2.3. Пути инфицирования вирусом гепатита С и группы риска по вирусному гепатиту С.

1.3. Диагностика вирусного гепатита С.

1.3.1. Иммуноферментный анализ.

1.3.2. Полимеразная цепная реакция.

1.4. Клиническое течение вирусного гепатита С.

1.4.1. Острый вирусный гепатит С.

1.4.2. Хронический вирусный гепатит С.

1.4.3. Иммунологические нарушения при инфицировании вирусом гепатита С.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.1.1. Определение серологических маркеров вирусного гепатита С. Иммуноферментный анализ.

2.1.2. Молекулярно-биологические исследования.

2.1.3. Иммунологические исследования.

2.2. Методы эпидемиологического анализа.

2.3. Группы обследованных лиц.

2.4. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.5. Общий объём проведенных исследований.

2.6. Методы статистической обработки результатов.

Результаты исследования

Глава 3. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С в Сахалинской области.

3.1. Характеристика Сахалинской области.

3.2. Динамика заболеваемости различными формами вирусного гепатита С в Сахалинской области.

3.3. Распространение вируса гепатита С среди различных групп населения Сахалинской области.

3.4. Пути распространения вируса гепатита С в Сахалинской области.

3.5. Распространение генотипов и субтипов вируса гепатита С на территории Сахалинской области.

Глава 4. Клинико-биохимическая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от репликации вируса.

4.1. Клинико-биохимическая характеристика больных с манифестным течением хронического вирусного гепатита С (положительная ПЦР HCV РНК).

4.2. Клинико-биохимическая характеристика больных с манифестным течением хронического вирусного гепатита С (отрицательная ПЦР HCV РНК).

4.3. Клинико-биохимическая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С с латентным течением заболевания.

Глава 5. Иммунологическая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С.

Глава 6. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная и эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С на островной территории (Сахалинская обл.)»

Актуальность проблемы

Вирусный гепатит С (ВГС) является самым распространенным в мире и Российской Федерации заболеванием печени. Вирусом гепатита С (HCV) инфицировано около 3% населения земного шара (Виноградова E.H., 1997; Соринсон С.Н., 1998). Высокая частота хронизации этой инфекции с развитием цирроза и первичного рака печени и, в последующем, высокий риск летального исхода делает эту проблему особенно актуальной и одной из важнейших в современном здравоохранении. Эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам В (ВГВ) и С в настоящее время расценивается специалистами как крайне неблагополучная (Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., 1999). Эпидемический процесс ВГС и ВГВ в Российской Федерации во второй половине 90-х гг. приобрел характер социально обусловленных инфекций (Мукомолов С.Л. и соавт., 1997; Онищенко Г.Г., 1997, 1998, 1999; Шляхтенко Л.И. и соавт., 1999). Рост заболеваемости этими гепатитами в Российской Федерации наносит значительный экономический ущерб, угрожает здоровью нации (Покровский В.И., 1999). Наиболее важным представляется изучение распространения заболеваемости ВГС вследствие более высокого, чем при ВГВ процента хронизации инфекции (до 85%) и формирования осложнений (Хазанов А.И., Васильев А.П., Родин Ю.А. и др. 1995; Богач В.В., 2000). Административные территории Дальневосточного региона традиционно отличаются высоким уровнем заболеваемости ВГВ и ВГС (Мукомолов С.Л. и соавт., 1997, 1999; Богач В.В., 1998, 1999), а по заболеваемости ВГС Сахалинская область является неблагополучной (Богач В.В., 2000, 2002). Сложные социально-экономические условия, рост наркомании, рискованное сексуальное поведение, интенсивные миграционные процессы, отмечаемые на Дальнем Востоке, способствуют росту заболеваемости вирусными гепатитами с парентеральным путем передачи (Богач В.В., 1998, 2000, 2002).

Распространение HCV, его генотипов в мире и в Российской Федерации характеризуется значительной мозаичностью (Львов Д.К. и соавт., 1997, 1999; Chr. Brechot, 1999; Higuchi М., Tanaka Е. et al., 2002), варьируя в весьма широких пределах, зависит от сложного комплекса факторов распространения. Показатели заболеваемости ВГС на различных территориях РФ также неоднородны, что констатировал в своём докладе на VIII съезде эпидемиологов, микробиологов, паразитологов Главный государственный санитарный врач Российской Федерации, академик РАМН Г.Г.Онищенко (Москва, 26-28 марта, 2002). Такая вариабельность показателей заболеваемости и распространения ВГС требует проведения специальных эпидемиологических исследований в различных регионах по выявлению закономерностей, определяющих такую ситуацию. Очевидна необходимость проведения такой работы на большинстве территорий Российской Федерации, особенно с резко увеличившейся миграцией населения, обусловленной, в основном, экономическими причинами, в том числе из регионов, неблагополучных по вирусным гепатитам.

Течение инфекционного процесса при ВГС зависит от изменения репликативной активности HCV (Yoshikura Н. et al., 1996). Латентная фаза соответствует длительному персистирующему течению HCV-инфекции с низким уровнем репликативной активности вируса (Alter M.J. et al., 1992; Healey C.J.et al., 1995). Фаза реактивации характеризуется повышением репликативной активности HCV и клинически соответствует началу манифестной стадии гепатита с последовательным развитием хронического вирусного гепатита С (ХВГС), цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Рахманова А.Г. с соавт., 1997, 1998). Арбитражным критерием, характеризующим вирусемию, свидетельствующую о продолжающейся активной репликации вируса, считается обнаружение в крови РНК HCV.

Определение РНК HCV в крови считают «золотым стандартом» диагностики и разграничения различных вариантов течения гепатита С (Соринсон С.Н., 1996; Шерлок LLL, Дули Д., 1999, Choi Y.et al., 1999).

Получить представление о современных закономерностях эпидемического процесса ВГС в Сахалинской области возможно при комплексной оценке уровня заболеваемости, путей распространения и факторов риска заражения. Способствовать выявлению этих закономерностей будет также определение широты распространения возбудителя этой инфекции и его генотипов среди различных групп населения Сахалинской области.

Выполнение этих исследований позволит разработать основные направления работы по предупреждению и снижению заболеваемости ВГС в Сахалинской области, а изучение клинико-биохимических и иммунологических проявлений ВГС позволит уточнить современную тактику диагностики и лечения, что особенно важно для практического здравоохранения области.

Цель и задачи работы

Цель исследования - совершенствование диагностики, прогнозирования клинического течения и противоэпидемических мероприятий при ВГС, изучение особенностей распространения ВГС, генотипов НСУ на территории Сахалинской области.

Основные задачи:

1. Провести ретроспективный эпидемиологический сравнительный анализ заболеваемости различными этиологическими формами вирусных гепатитов в Сахалинской области, определить роль ВГС в их структуре.

2. Определить широту распространения маркеров НСУ среди клинически здорового населения Сахалинской области (первичные доноры крови, беременные женщины).

3. Изучить распространение генотипов НСУ на территории Сахалинской области.

4. Сопоставить клинико-биохимические данные при ХВГС с учётом репликативной активности вируса.

5. Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ХВГС.

Научная новизна

Впервые изучены и представлены материалы, характеризующие проявления эпидемического процесса ВГС, определена широта распространения маркеров НСУ и его генотипов на территории Сахалинской области.

Впервые в Сахалинской области проведены комплексные клинико-биохимические, молекулярно-биологические и иммунологические исследования больных ВГС.

На основании комплексных клинико-биохимических, молекулярно-биологических методов исследования установлено определяющее значение виремии в оценке активности и прогноза течения ХВГС, определен характер патогенетически значимых изменений иммунологического статуса у больных этой инфекцией.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику здравоохранения

Результаты диссертационной работы позволили получить представление о закономерностях современного развития эпидемического процесса ВГС в Сахалинской области. Полученные данные позволяют усовершенствовать систему противоэпидемических мероприятий в отношении этой инфекции, разработать комплексную программу по снижению заболеваемости ВГС в Сахалинской области.

Клиническая значимость работы заключается в том, что наличие репликации вируса, выявляемое методом ПЦР, наряду с традиционными показателями (клиническими, биохимическими, серологическими), а также иммунологическими ХВГС, позволяет наиболее точно оценить активность и прогноз заболевания для своевременного определения необходимого объема терапевтических мероприятий в период клинико-лабораторного мониторинга за течением заболевания, контроля применения иммуноориентированной терапии.

Результаты исследования внедрены в практическую работу инфекционного отделения Холмской ЦРБ, Холмской больницы ГУ ДВОМЦ МЗ РФ, Сахалинского областного Центра по профилактике и борьбе со

СПИД. В 2003 году в г. Холмске создан консультативно-диагностический кабинет, где осуществляется динамический мониторинг за больными вирусными гепатитами, опыт работы которого планируется экстраполировать на другие территории Сахалинской области.

На защиту выносятся следующие положения:

1. На территории Сахалинской области за последние пять лет произошло изменение структуры циркуляции генотипов НСУ. Так, значительно возросла, в 4 раза, роль в эпидемическом процессе генотипа За и существенно снизилась - в 2,4 раза, но остаётся значимой роль генотипа 1Ь.

2. Обострение ХВГС у больных с положительной ПЦР НСУ РНК характеризуется более яркими клиническими проявлениями и большей степенью выраженности изменений биохимических проб, чем у больных с отрицательной ПЦР.

3. Клинико-биохимические проявления ХВГС с низким уровнем репликации вируса обусловлены сопутствующими факторами (токсическим воздействием алкоголя, наркотических препаратов и сопутствующей патологией желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта).

4. У больных ХВГС формируется Т-клеточный иммунодефицит смешанного варианта (гипохелперный, гипосупрессорный) и снижение активации гуморального звена иммунитета: дефицит В-лимфоцитов, гипериммуноглобулинемия (^М, ^О), высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов (среднемолекулярных, низкомолекулярных).

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Баранов, Александр Викторович

Выводы

1. На территории Сахалинской области в течении последних пяти лет (1999-2003 г.г.), по сравнению с предыдущим пятилетним периодом (1994-1998 г.г.), произошли изменения в этиологической структуре вирусных гепатитов. На современном этапе преобладают гепатиты В и С. Доля ВГВ составила 48,5±2,7%, что в 2,3 раза больше, чем в предыдущий период (20,2±7,8%), а доля ВГС в 2,5 раза больше (16,9± 1,3% против 6,8±3,3%). В Сахалинской области произошло снижение числа случаев острых форм вирусных гепатитов различной этиологии (абсолютное количество больных острыми вирусными гепатитами за исследованные пятилетние периоды снизилось в 7,2 раза - 1036 против 7424 случаев соответственно).

2. На фоне стабильного ежегодного роста вновь регистрируемых хронических форм ВГВ и ВГС в Сахалинской области имеет место снижение регистрации острых форм вирусных гепатитов В и С, приводящих к формированию прогрессивно увеличивающейся популяции больных этими инфекциями. В период 1998-2000 г.г. в структуре хронических вирусных гепатитов преобладал ХВГВ над ХВГС (61,3-80,4-93,2 против 52,6-60,8-88,0 на 100 тыс. населения), а с 2001 по 2003 г.г. преобладает ХВГС над ХВГВ, имея тенденцию к росту (104,7105,9-106,2 против 95,6-65,0-42,7 на 100 тыс. населения).

3. В Сахалинской области, при НСУ-инфекции, имеет место значительное преобладание доли латентных форм вирусных гепатитов над клинически манифестными острыми и хроническими формами. Так, частота регистраций латентных форм ВГС с 1994 к 2001 году увеличилась в 14,2 раза (соответственно 13,6 и 193,3 на 100 тыс. населения).

4. Среди различных групп населения Сахалинской области имеет место широкое распространение ВГС. Среди доноров показатель составил 2,3%, что в 1,6 раза выше, чем распространение ВГВ; среди беременных женщин 1,7%, что в 2,1 раза выше в сравнении с распространение ВГВ. Среди групп повышенного риска отмечены значительно более высокие показатели распространения ВГС. Так, среди медицинских работников процент выявления ВГС составил 13,6% (что выше в 2,6 раза в сравнении с ВГВ); среди больных с ЗППП - 12,9% ( в 6 раз выше в сравнении с ВГВ); среди потребителей наркотических препаратов - в виде моноинфекции 20,9% и 46,3% в составе микст-инфекции вирусный гепатит В+С.

5. Среди населения области отмечается выраженная неоднородность структуры путей распространения ВГС. Наиболее высокий удельный вес имеет внутривенное введение наркотических препаратов - 27,8% и медицинские манипуляции - 24,5%о. Значительно меньший удельный вес имеют профессиональные контакты - 6,1% и половой путь передачи - 5,7%. Немедицинские манипуляции (тату вне салонов, пирсинг) в структуре путей передачи НСУ составляют 3,3%, наименьшую долю составляют бытовые гемоконтакты с больными ВГС - 2,4%.

6. На территории области 1995-2004 г.г. произошло изменение распространения генотипов и субтипов ВГС. Значительно увеличился, на 24%о удельный вес субтипа За - до 32% против 8%о за период 1995-1997 г.г., существенно снизился - на 42,5%о удельный вес субтипа 1Ь, составивший в период 2003-2004 г.г. 29,5% против 72% в период 1995-1997 г.г. Возросло участие в эпидемическом процессе субтипов 1а и 2а. Удельный вес субтипа 2Ь и сочетанное инфицирование генотипами 1Ь+За за исследованные периоды увеличились незначительно - на 1,3% (2,6% и 1,3% за 2003-2004 и 1995-1997 г.г. соответственно). Несколько вырос - на 2,3% удельный вес нетипируемых вариантов НСУ - 7,7% и 5,4% за 2003-2004 и 1995-1997 г.г. соответственно.

7. Установлена большая степень выраженности клинических проявлений ХВГС, а также более значимая гиперферментемия и гипербилирубинемия у РНК НСУ-положительных больных по сравнению с РНК НСУ-отрицательными.

8. Умеренно или слабовыраженная ферментемия и билирубинемия у больных ХВГС при низком уровне репликации вируса обусловлены сопутствующими причинами - патологией желчевыводящих путей, желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатитом и токсическими воздействиями (алкоголь, наркотики).

9. При ХВГС имеет место Т-клеточный иммунодефицит смешанного варианта (гипохелперный, гипосупрессорный), снижение активации гуморального звена иммунитета (снижение В-лимфоцитов, гипериммуноглобулинемия (1§М, 1§0), высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов (среднемолекулярных, низкомолекулярных).

Практические рекомендации

В результате полученных данных при проведении данной работы, позволившей получить представление о закономерностях развития современного эпидемического процесса вирусных гепатитов С и В, считаем необходимым создание специальной целевой программы по профилактике и медицинской помощи больным с вирусными заболеваниями печени в Сахалинской области.

Для проведения профилактической работы, направленной на снижение заболеваемости вирусными гепатитами и оказания консультативно-диагностической и лечебной помощи населению Сахалинской области на уровне достижений современной науки, необходимо создание специализированного гепатологического Центра.

В комплексном обследовании больных ХВГС целесообразно проводить исследование крови методом ПЦР с целью выявления репликативной активности вируса, что позволит уточнить степень выраженности течения заболевания, прогноз его течения и подходы к терапии.

Наряду с клинико-биохимическими, серологическими и молекулярно-биологическими методами исследования рекомендуется проводить исследование иммунологического статуса больных ХВГС для выявления патогенетически значимых его изменений и определения необходимого объёма иммуноориентированной терапии.

При наличии выраженного клинико-биохимического обострения вне фазы репликации ХВГС целесообразно обследовать больного для выявления кофакторов, обусловливающих активность патологического процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Баранов, Александр Викторович, 2004 год

1. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В // Рус. мед. журн. 1996. -Т.4, № 3. - С. 174-177.

2. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь: Вирусные гепатиты. Изд. 2. - М., 1998. - 305 с.

3. Балаян М.С., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь: 2-е изд. М.: Амипресс, 1999. - 304 с.

4. Блохина Н.П. Современные представления о хроническом гепатите С у пациентов с нормальным уровнем трансаминаз. Возможности противовирусного лечения // Мир вирусных гепатитов: Бюлл. 1999. -№ 0.-С. 8-9.

5. Блюгер А.Ф., Новицкий И. Вирусные гепатиты. Рига: Звайгзне, 1988. -412с.

6. Бобкова М.Р. Молекулярно-биологические методы в изучении эпидемиологии инфекций, возбудители которых передаются парентеральным путём: Автореф. дис.д-ра биол. наук. М., 2002. -44 с.

7. Богач В.В. ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты на Дальнем Востоке России. Хабаровск, 1998. - 372 с.

8. Богач В.В., Троценко O.E. Заболеваемость гепатитами В и С в Дальневосточном регионе России // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы: Информ. бюлл. 1998. - № 3-4 (4). - С. 27-28.

9. Богач В.В., Троценко O.E., Старостина И.С. Парентеральные вирусные гепатиты // СПИД-ассоциированные и СПИД-индикаторные инфекции и инвазии (Лабораторная диагностика) / Коллектив авторов. -Владивосток, Хабаровск, 1998.-С. 136-165.

10. Богач В.В., Троценко O.E., Томилка Г.С. и др. Современные методы лабораторной диагностики в системе эпиднадзора за вирусными гепатитами.- Хабаровск, 1999. 200 с.

11. Богач В.В Вирусные гепатиты В и С на Дальнем Востоке Российской Федерации: Дисс.д-ра мед. наук. М., 2000. - 285 с.

12. Богач В.В. В Вирусные гепатиты В и С на Дальнем Востоке Российской Федерации: Библиотека инфекционной патологии Вып. 7. -Хабаровск, 2002. - 189 с.

13. Виноградова E.H. Вирусный гепатит С. СПб.: Миктор, 1996. - 22 с.

14. Виноградова E.H. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии). Автореф. дис.д-ра мед. наук. СПб, 1997. -48 с.

15. Гепатит С (Российский консенус) // Материалы науч.-практ. конф. 26-27 сент. 2000 г. М., 2000. - http: www.hepatit info.ru/hs/1.htm.

16. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов С.Л. и др. «Носительство» вирусов гепатитов В и С у лиц молодого возраста // Новые направления в гепатологии: Тез. межд. Фальк-симпозиума № 92. СПб, 1996. - С. 141.

17. Ивашкин В.Т. Распространенность вирусных гепатитов В и С среди доноров крови, больных и медицинского персонала // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1993. - Т. III, № 2. - С. 34-38.

18. Ивашкин В.Т. Эпидемиология и профилактика вирусных гепатитов // Рус. мед. журн. 1995. - № 1. - С. 9-10.

19. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Буеверов А.О. и др. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - № 5. - С. 7-12.

20. Каминский JI.C. Медицинская и демографическая статистика. М., 1974.-258 с.

21. Карпов В.В. Хронический гепатит С // Иммунопатол., аллерголог., инфектол. 2000. - № 2. - С. 55-74.

22. Кирпичникова Г.И., Неверов В.А., Ремезов А.П. Иммунитет, иммунодефициты, иммуноориентированная терапия: 2-е изд. перераб. и доп.-СПб, 2003.-59 с.

23. Коршунова Г.С., Садовникова В.Н., Ясинский A.A. Состояние заболеваемости вирусными гепатитами в Российской Федерации // Здоровье населения и среды обитания: Информ. бюлл. 2002. - № 6. -С. 7-10.

24. Косарев В.В. Профилактика профессиональных гепатитов у медицинских работников // Гепатит В, С, D и G проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл. Ш Росс, науч.-практ. конф. с междун. участием. - М., 1999. - С. 112-113.

25. Крель А.Е. Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - № 8 (2). - С. 89-92.

26. Кузин С.Н., Лисицина Е.В., Самохвалов Е.И и др. Распространение гепатита С и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса. // Вопросы вирусологии. 1999. - № 2 - С. 79-82.

27. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: Информ. бюлл. 1997. - № 1. - С. 12-16.

28. Львов Д.К., Миширо С., Селиванов H.A. и др. Распространение генотипов вируса гепатита С, циркулирующих на территориях Севсро

29. Западной и Центральной частей России // Вопр. вирусол. 1995. - N6. -С. 251-253.

30. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее // Журн. микробиол. -1997а.- № 1.-С. 70-77.

31. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С., Тсуда Ф. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирусол. 19976. - № 4. - С. 157-161.

32. Львов Д.К., Дерябин П.Г. Географическое распространение вируса гепатита С и его генотипов // Вопр. вирусол. 1997в. - № 5. - С. 196199.

33. Львов Д.К. Гепатиты от А до . // Медицинский курьер: Информ.-аналит. журн. 1999. - № 3-4 (15). - С. 41-42.

34. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита . Практич. рук.: Пер. с нем. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 432 с.

35. Макарик Т.В., Романова Е.А., Глинщикова O.A., Судариков А.Б. Вирусный гепатит С: новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии // Гематол. и трансфузиол. 2001. - Т. 46, № 3. - С. 86-91.

36. Михайлов М.И. Гепатит С // Диагностика и профилактика ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов. Вып. 3. - Хабаровск, 1995. - С. 4854.

37. Молочкова О.В., Баранова Е.Б., Гаспарян М.О. Современные аспекты диагностики вирусного гепатита С // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1998. -№ 4.-С. 46-49.

38. Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И, Шаргородская Е.П. и др. Вирусные гепатиты в Российской Федерации (аналитический обзор). СПб, 1997. - 130 с.

39. Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.П., Левакова И.А., Соловьёва Е.В. Вирусные гепатиты в Российской Федерации (аналитический обзор). -СПб, 1999.-237 с.

40. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., XXI век без вирусных гепатитов. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации // Медицина для всех. 19996. - №2.-С. 1-3.

41. Онищенко Г.Г. Вирусные гепатиты проблема глобальная: Позиция Минздрава // Медицинский курьер: Информ.-аналит. журн. - 1999в. -№3-4(15).-С. 34-35.

42. Онищенко Г.Г., Монисов A.A., Наркевич М.И. Заболеваемость вирусными гепатитами в стране и меры по её снижению // Журн. микробиол. 1999г. -№5.-С. 8-11.

43. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционными гепатитами // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2002. - №3. -С. 4-8.

44. Петракова Н.В., Калинина Т.П., Худяков Ю.Е. и др. Получение и очистка рекомбинантного полипептида, содержащего антигенные детерминанты сердцевидного белка вируса гепатита С // Вопр. вирусол. -1997. №5. С. 208-212.

45. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С // Клин, фармакол. и тер. 1996. -№1. - С. 28-31.

46. Покровский В.И., Черкасский Б.Л. Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных болезней // Эпидемиол. и инфекц. бол. -1999а. №2.-С. 12-16.

47. Покровский В.И. Вирусные гепатиты проблема глобальная // Медицинский курьер: Информ. аналит. журн. - 19996. - №3-4 (15). - С. 34.

48. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Пригожина В.К. и соавт. Стратегия и тактика диагностики и лечения вирусных гепатитов. СПб, 1997а.33 с.

49. Рахманова А.Г., Виноградова E.H., Яковлев A.A. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации, регистрации i* перспективы терапии). СПб, 19976. - 30 с.

50. Сомова A.B., Голосова Т.В. // Диагностика вирусного гепатита С: Тезисы докладов совместного семинара. М., 1992. - С. 12-14.

51. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. СПб: ТЕЗА, 1996. - 306 с.

52. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. 2-ое издание. СПб.: ТЕЗА, 1998. -325 е., ил.

53. Старостина И.С., Богач В.В., Владимирова Т.П. и др. Показатели естественной резистентности и иммунитета у жителей Дальневосточного региона России. Хабаровск, 1994. - 48 с.

54. Урбах В.Ю. Биометрические методы (статистическая обработка опытных данных в биологии, сельском хозяйстве и медицине). М., 1964.- 118 с.

55. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных заболеваний печени // Клиническая медицина. 2002. - № 3. - С. 14-19.

56. Шарара А., Хант С., Гамильтон Дж. Гепатит С // Международный журнал медицинской практики. 1997. - №2. - С. 35-47.

57. Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г., Хухлович П.А. и др. Итоги изучения и нерешенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов в России // Вопр. вирусол. 1994. -№5.-С. 26-32.

58. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы: Информ. бюлл. 1999. - №3 (7). - С. 9.

59. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 864 с.

60. Ширинский B.C., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, №1. - С. 62-70.

61. Ястребова О.Н. Использование тестов на Ig М в диагностике вирусного гепатита С // Новости «Вектор-Бест»: Инф. бюлл. 1998. - №1 (7).1. С. 6-8.

62. Agnello V., Chung R.T., Kaplan Г.М. A role for hepatitis С virus infection in type И cryoglobulinemia. //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 1490-1495.

63. Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection. // Springer Semin. Immunopathol. -1997.-Vol. 19.-P. 111-129.

64. Alexander J., Del Guercio M.F., Fikes J.D. et. al. Recognition of a novel naturally processed, A2 restricted, HCV-NS4 epitope triggers IFN-gamma release in absence of detectable cytopathicity // Hum. Immunol. 1998. -Vol. 59.-P. 776-782.

65. Alter H.J. Epidemiology of hepatitis С in west// Semin. Liver Dis. 1995. -Vol. 15, N l.-P. 5-14.

66. Alter, M.J. Epidemiology of Hepatitis С // Hepatology. 1997. Vol. 26, N 3, Suppl. l.-P. 62-65.

67. Behrens S.E., Tomei L., Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus // Embo J. 1996. -Vol. 15. - 12-22.

68. Bhattacherjee V., Prescott L.E., Pike I. et. al. Use of NS-4 peptides to identify type-specific antibody to hepatitis C virus genotypes 1, 2, 3, 4, 5 and 6//J. Gen. Virol. 1995.-Vol. 76.-P. 1737-1748.

69. Bulch J., Purcell R.H., Miller R.H. Sequence analysis of core gene of 14 hepatitis C virusgenotypes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. -P. 8239-8243.

70. Burioni R., Plaisant P ., Manzin A. et al. Dissection of human humoral immune response against hepatitis C Virus E2 glycoprotein by repertoire cloning and generation of recombinant Fab fragments // Hepatology 1998. -Vol. 28.-P. 810-814.

71. Cassani F., Cataleta M., Valentini P., et al. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: comparison with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile.// Hepatology 1997.-Vol. 26-P. 561-566.

72. Chamberlian R.W., Adams N., Saud A.A., Simmonds P., Elliot R.M. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East. // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78. -P. 1341-1347.

73. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Human and murine antibody recognition is focused on the ATP/helicase, but not the protease domain of the hepatitis C virus nonstructural 3 protein. // Hepatology 1998. - Vol. 28. -P. 219-224.

74. Choo Q. L., Kuo G., Weiner A. J., Overby L. R., Bradley D. W. and Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. 1989. - Vol. 244. - P. 359-362.

75. Choo Q.-L., Kuo G., Ralston R. et. al. Vaccination of chimpanzees against infection by hepatitis C virus. // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1994. - Vol. 91 -P. 1294-1298.

76. Cohen J. The scientific challenge of hepatitis C // Science. 1999. - Vol. 185.-P. 26-30.

77. Conry-Cantilena C. et al. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med.1996. Vol. 334.-P. 1691.

78. Cooreman M.P. Hepatitis C virus: biological and clinical consequences of genetic heterogeneity // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 218, suppl. -P. 106-115.

79. Consensus Development Conference Statement, Management of Hepatitis C,1997. March 24-26,- 1997.

80. Ctamp M.B., Catucci P., Rossol S.et al. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 424-429.

81. Czaja A.J. Extrahepatic immunologic features of chronic viral hepatitis. // Dig. Dis. 1997. -Vol. 15.-P. 125-144.

82. Dammacco F., Sansonno D. Mixed cryoglobulinemia as a model of systemic vasculitis. // Clin. Rev. Allergy. Immunol. 1997, - Vol. 15. - P. 97-119.

83. De Amico G., Fornasieri A. Crioglobulinemic Glomerulonephritis: A Membranoproliferative Glomerulonephritis Induced by Hepatitis C Virus // Am. J. of Kidney Dis. 1995.-Vol. 25. - P. 361-369.

84. De Castro M., Sanchez J., Herrera J.F., Chaves A., Duran R., Garcia-Buey L., et al. Hepatitis C virus antibodies and liver disease in patients with porphyria cutanea tarda. // Hepatology. 1993. - Vol. 17. - P. 551-557.

85. Diepolder H.M., Gerlach J.T., Zachoval R. et al. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection //J.Virol. 1997.-Vol. 71 - P. 6011-6019.

86. Dickson R.C., Gaffey M.J., Ishitani M.B., et al. The international autoimmune hepatitis score in chronic hepatitis C. // J. Viral Hepat. 1997. -Vol. 4. - P. 121-128.

87. Donada C., Crucitti A., Donadon V., et al. Systemic manifestations and liver disease in patients with chronic hepatitis C and type II or III mixed cryoglobulinaemia. // J. Viral Hepat. 1998. - Vol 5. - P. 179-185.

88. Durand J.M. Affections extrahepatiques certainement liees au virus de 1'hepatite C // Presse Med. 1997. - T. 26. - S. 1014-1022.

89. Dusheiko G., Schmilovitz-Weiss H., Brown D., et al. Hepatitis C virus genotypes: An investigation of type-specific differences in geographic origin and disease. // Hepatology 1994. - Vol. 19. - P. 13-18.

90. Emilia G., Luppi M., Ferrari M.G., et al. Hepatitis C virus-induced leuko-thrombocytopenia and haemolysis. // J. Med. Virol. 1997. - Vol 53. - P. 182-184.

91. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features and Prevention // Progress in Liver Diseases 1992. - Vol. 10. - P. 253-282.

92. Fanning L., Kenny-Walsh E., Levis J. et al. Natural fluctuations of hepatitis C viral load in a homogeneous patient population: a prospective study. // Hepatology 2000. - Vol. 31, N 1. - P. 225-229.

93. Farci P., Alter H. J., Govindarajan S., Wong D. C., Engle R., Lesniewski R. R., Mushahwar I. K., Desai S. M., Miller R. H. and Ogata, N. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus // Science. -1992.-Vol. 258.-P. 135-140.

94. Farci P., Bukh J., Purcell R. The quasispecies of hepatitis C virus and the host immune response // Springer Semin. Immunopatol., 1997. Vol. 19. -P. 5-26.

95. Feinstone S.M., Kapikian A.Z., Purcell R.H., Alter H.J., Holland P.V. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B // N. Engl. J. Med. 1975. - Vol. 292. - P. 767-770.

96. Ferrari C., Penna A., Bertoletti A. et al. Antiviral cell-mediated immune response during hepatitis B and C virus infection // Recent Results Cancer Res. 1998. - Vol. 154. - P. 330-336.

97. Ferri C., Monti M., La Civita L. et al. Hepatitis C virus infection in non-Hodgkin's B-cell lymphoma complicating mixed cryoglobulinemia // Eur. J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 24. - P. 781 -784.

98. Ferri C., La Civita L., Zignego A.L., et al. Viruses and cancers: possible role of hepatitis C virus. // Eur. J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 27. - P. 711-718.

99. Frank C., Mohamed M.K. and Strickland G.T. The role of parenteral antishimostal therapy in the spread oh hepatitis C virus in Egypt // Lancet. -2000. Vol. 341.-P. 556-562.

100. Galli M. Viruses and Cryoglobulinemia // Clin and Exp. Rheumatol. 1995. - Vol. 13 (Suppl. 13). - P. 963-970.

101. Garcia-Carrasco M., Ramos M., Cervera R., et al. Hepatitis C virus infection in 'primary' Sjogren's syndrome: prevalence and clinical significance in a series of 90 patients. // Ann. Rheum. Dis. 1997. - Vol. 56. - P. 173-175.

102. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C // Dig. Dis. 1996. -Vol. 14.-P. 9-28.

103. Gumber S.C., Chopa S. Hepatitis C: A Multifaceted Disease. Rewiew of Extrahepatic Manifestations // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P. 615-620.

104. Hartmann H., Schott H., Polzen F. et al. Cryoglobulinemia in chronic hepatitis C virus infection: prevalence, clinical manifestations, response to interferon treatment and analyses of cryoprecipitates // J. Gastroenterol. -1995,-Vol. 33. P. 643-650.

105. He X.S., Greenberg H.B. CD 8+ T-cell response against hepatitis C virus // J. Viral Immunol.-2002.-Vol. 15, N1. P. 121-131.

106. Kato N., Ootsuyama J., Sekiya H. et. al. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis C virus infection. // J. Virol. -1994. Vol. 68. - P. 4776-4784.

107. Kato N., Ikeda M., Sigiyama K. et al. Hepatitis C virus population dynamics in human lymphocytes and hepatocytes infected in vitro // J. Gen. Virol. -1998. Vol. 79.-P. 1859-1869.

108. Kobayashi K., Ishii M.,Igarashi T. et al.Pro files of cytokines produced by CD4-positive T lymphocytes stimulated by anti-CD3 antibody in patients with chronic hepatitis C. // J.Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - P. 500-507.

109. Kuo G., Choo Q. L., Alter H.J., Houghton, M. et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis // Science 1989. - Vol. 244. - P. 362-364.

110. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C Virus Infection // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 345.-P. 41-52.

111. Lee Y.H., Ji J.D., Yeon J.E., et al. Cryoglobulinaemia and rheumatic manifestations in patients with hepatitis C virus infection. // Ann. Rheum. Dis. 1998,- Vol. 57.-P. 728-731.

112. Lemon S.M. Targeting the Achilles heel of hepatitis C virus // Hepatology. -1997. Vol. 25. - N 4. - P. 1035-1037.

113. Leone N., Pellicano R., Mariocco LA. et al. Mixed cryoglobulinaemia and chronic hepatitis C virus infection: The rheumatic manifestations // J. Med. Virol. 2002 - Vol. 66, N2. - P. 200-203.

114. Love R.A., Parge H.E., Wickersham J.A. et al. The crystal structure of hepatitis C virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site // Cell 1996. - Vol. 87. - P. 331 -342.

115. Manna R., Todaro L., Latteri M., et al. Leucocytoclastic vasculitis associated with hepatitis C virus antibodies. // Br. J. Rheumatol. 1997. - Vol. 36. - P. 124-125.

116. Mazzaro C,. Efremov D.G., Burrone O., et al. Hepatitis C virus, mixed cryoglobulinaemia and non-Hodgkin's lymphoma. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 30. - P. 428-434.

117. McMurray R.W. Hepatitis C-associated autoimmune disorders // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 24. - P. 353-374.

118. McOmish F., Yap P.L., Dow B.C. et al. Geographical distribution of Hepatitis C virus genotypes in blood donors: international collaborative survey // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol. 32. - P.884-892.

119. Nagamine T., Ohtuka T., Takehar K. et al. Trombocytopenia associated with Hepatitis C viral infection // J. Hepatol. 1996. - Vol. 24. - P. 135-140.

120. Nagao Y., Sata M., Abe K., et al. Immunological evaluation in oral lichen planus with chronic hepatitis C. // J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32. - P. 324-329.

121. Nelson D.R., Law J.Y.N. Host Immune Response in Hepatitis C Virus Infection // Viral Hepatitis 1996. - Vol. 1. - P. 37-38.

122. Nelson D.R., Marousis C.G., Davis G.L. et al. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C. // J. Immunol. -1997.-Vol. 158.-P. 1473-1481.

123. Neville J.A., Prescott L.E., Bhattacherjee V. et al. Antigenic variation of core, NS3, and NS5 proteins among genotypes of hepatitis C virus // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35. - P. 3062-3070.

124. Nityanand S., Holm G. and Lefvert A.K. Immune complex mediated vasculitis in hepatitis B and C infections and the effect of antiviral therapy. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol. 82. - P. 250-257.

125. Nousbaum J.B., Pol S., Nalpas B., Landais P., Berthelot P., Brechot C. Hepatitis C virus type lb (II) infection in France and Italy // Collaborative Study Group. Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 122.-P. 161-168.

126. Ohira H., Tojo J., Shinzawa J., et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody in patients with antinuclear antibody-positive chronic hepatitis C. // Fukushima J. Med. Sci. 1998. - Vol. 44. - P. 83-92.

127. Okumura A., Yoshioka K., Aiyama T. et al. Different constitution of hepatitis C virus population in peripheral blood mononuclear cells andplasma in patients with type C chronic liver disease // Digest. Dis. and Sciences 1998. - Vol. 43. - P. 377-383.

128. Orito E., Mizokavi M., Tanaka T. et al. Quantification of serum hepatitis C virus core-protein level in patients chronically infected with different hepatitis C genotypes. // Gut. 1996. - V.39. - P. 876-880.

129. Osna N., Silonova G.,Vilgert N. et al. Chronic hepatitis C: T-helper 1/T-helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood. // Scand.J.Clin.Lab.Invest. 1997. - Vol. 57. - P. 703-710.

130. Pawlotsky J.M., Ben Yahia M., Andre C., Voisin M.C., Intrator L., Roudot-Thoraval F., et al. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. // Hepatology. 1994. - Vol. 19. -P. 841-848.

131. Pawlotsky J.M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P. et al. Extrahepatic Immunologic Manifestation in Chronic Hepatitis C Virus Serotypes // Ann. Intern. Med. 1995,-Vol. 122.-P. 169-173.

132. Pawlotsky J.M. Diagnostic tests for hepatitis C // J. Hepatology. Suppl. 1. -Vol. - 31. - 1999,-V. 71-79

133. Perez Sanchez I., Rivera Redondo J., Garcia Monforte A., et al. B-lymphoproliferative disorders in patients with hepatitis C virus infection I1 Haematolog. 1998. - Vol 83. - P. 946-948.

134. Pieleri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis C virus to CD81 // Science 1998.-Vol. 282.-P. 938-941.

135. Rivera J., Garcia-Monforte A., Pineda A., et al. Arthritis in patients with chronic hepatitis C virus infection. // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 26. - P. 420-424.

136. Romero Portales M., De Diego Lorenzo A., Rivera J., et al. Rheumatologic and autoimmune manifestations in patients with chronic hepatitis C virus infection. // Rev. Esp. Enferm. Dig. 1997. - Vol. 89. - P. 591-598.

137. Sansonno D., De Vita S., Iacobelli A.R., et al. Clonal analysis of intrahepatic B cells from HCV-infected patients with and without mixed cryoglobulinemia. // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 3594-3601.

138. Schmunis G.A., Zilker F., Pinheiro F. and Brandling-Bennett D. Risk for transfusion-transmitted infectious diseases in Central and South America // Emerg. Infect. Dis. 1998.-Vol. 4.-P.5-11.

139. Sharara A.I., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis C // Ann. Intern. Med. -1996. Vol. 125.-P. 658-668.

140. Simmonds P., Alberti A., Alter H.J., et al. A proposed system for the nomenclature of hepatitis C viral genotypes. // Hepatology 1994. - Vol. 19. -P. 1321-1324.

141. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus // Hepatology. 1995. - Vol. 21.-P. 570-583.

142. Stark K., Poggensee G., Hohne M., Bienzle U. et al. Seroepidemiology of TT virus, GBV-C/HGV, and hepatitis viruses B, C and E among women in rural area of Tanzania // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 62. - P. 524-530.

143. Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. et al. The entire nucleotide sequences of three hepatitis C virus isolates in genetic groups 7-9 and comparison with those in the other eight genetic groups // J.Gen.Virol. 1998. - Vol. 79. - P. 1847-1857.

144. Tong M.J., El-Farra N.S., Reikes A.R., Co R.L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. -P.1463-1466.

145. Valentini G., Mantelli A., Pérsico M., et al. Serological and clinical markers of autoimmune disease in HCV-infected subjects with different disease conditions // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. - Vol. 17. - P. 75-79.

146. Van Doom L.G., Kleter B., Pike I., Quint W. Analysis of hepatitis C virus isolates by serotyping and genotyping // J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol. 34, N7.-P. 1784- 1787.

147. Wada M, Kang KB, Kinugasa A, et al. Does the presence of serum autoantibodies influence the responsiveness to interferon-alpha 2a treatment in chronic hepatitis C? // Intern. Med. 1997. - Vol. 36. - P. 248-254.

148. Wilson S.E., Lee W.M., Murakami C., Weng J., Moninger G.A. Moorentype hepatitis C virus-associated corneal ulceration. // Ophthalmology. -1994.-Vol. 101.-P. 736-745.

149. Wong D.K.H., Dudley D.D., Afdhal N.H. et al. Liver- derived CTL in hepatitis C virus infection: breadth and specificity of responses in a cohort of persons with chronic infection. // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 14791488.

150. Yao N., Hesson T., Cable M., et al. Structure of the hepatitis C virus RNA helicase domain. // NatureStruct. Biol. 1997. - Vol. 4. - P. 463-467.

151. Yoshioka K., Kakumu S., Wakita T. et al. Detection of hepatitis C virus by polymerase chain reaction and response to interferon-alpha therapy: relationship to genotypes of hepatitis C virus // Hepatology. 1992. - Vol. 16.-P. 293-299.

152. Zibert A., Kraas W., Meisel H., Jung G., Roggendorf M. Epitope mapping of antibodies directed against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chronic infections due to hepatitis C virus // J. Virol. 1997. - Vol. 71. - P. 4123-4127.

153. Zignedo A.L., Ferri C., Gianni C. et al. HCV infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma//J. Hepatol. 1995.-Vol. 23 (Suppl. 1).-P. 77.1. Благодарности