Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, доктор медицинских наук Знойко, Ольга Олеговна
Знойко, Ольга Олеговна
доктор медицинских наук
2008
- Специальность ВАК РФ14.00.10
- Количество страниц 337
Оглавление диссертации доктор медицинских наук Знойко, Ольга Олеговна
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Характеристика вируса гепатита С.
1.2. Вирусные белки и механизм устойчивости к интерферону.
1.3. Генетическая изменчивость HCV.
1.4. Рекомбинантная изменчивость HCV.
1.5. Диагностика HCV-инфекции.
1.6. Патогенез хронической HCV-инфекции.
1.7. Пути передачи HCV-инфекции.
1.8. Клинические формы и исходы гепатита С.
1.9. Патогенетические аспекты фиброгенеза и диагностика фиброза печени у больных ХГС.
1.10. Неинвазивная диагностика фиброза печени у больных ХГС.
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика методов и групп, включенных в исследование.
2.2. Критерии диагноза.
2.3. Биохимические методы анализа сыворотки крови больных и выполнение клинического анализа периферической крови.
2.4. Специфическая диагностика вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции.
2.5. Определение антител к антигеным детерминантам структурных (core) и неструктурных (NS4, NS5) белков HCV в сыворотках крови больных методом ИФА с использованием синтетических пептидов.
2.6. Определение спектра антител к структурным и неструктурным белкам HCV методом ИФА с одновременным использованием рекомбинантных белков и синтетических пептидов.
2.7. Определение РНК HCV методом ОТ-ПЦР в плазме и лейкоцитах крови.
2.8. Определение РНК HCV методом ОТ-ПЦР в цельной крови.
2.9. Проведение обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции с определением генотипа НСУ.
2.10. Определение генотипа путем прямого секвенирования N85А области генома НСУ и выявление аминокислотных замен в №5А регионе НСУ.
2.11. Определение спектра аутоантител в сыворотке крови.
2.12. Филогенетический анализ генома НСУ.
2.13. Определение параметров иммунного статуса.
2.14. Определение концентрации гиалуроновой кислоты (ГК) в сыворотке крови.
2.15. Определения концентрации коллагена IV типа (СЬ-1У) в сыворотке крови.
2.16. Инструментальные методы.
2.17. Морфологическое исследование ткани печени.
2.18. Лечение больных острым и хроническим гепатитом С.
2.19. Статистический анализ данных, полученных в ходе исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Результаты клинико-эпидемиологического обследования больных
ХГС с различными стадиями фиброза печени.
3.2. Клиническое значение маркеров фиброза в диагностике стадий фиброза печени у больных ХГС и ОГС.
3.2.1. Характеристика групп больных ХГС с установленной стадией фиброза печени Б1 и ¥3 по данным морфологического исследования пунктата печени, больных ОГС, циррозом печени (ЦП), фиброзом легких (ФЛ) и лиц контрольной группы (КГ).
3.2.2. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных данных пациентов групп ФЛ, ОГС, ХГС Б1, ХГС БЗ, ЦП и КГ.
3.2.3. Сравнительная морфологическая характеристика биоптатов печени больных ХГС Б1 и ХГС ¥3.
3.2.4. Содержание гиалуроновой кислоты (ГК) в сыворотке крови пациентов исследуемых групп: ФЛ, ОГС, ХГС Fl, ХГС F3, ЦП и КГ.
3.2.5. Содержание коллагена IV типа (CL-IV) в сыворотке крови пациентов исследуемых групп: ФЛ, ОГС, ХГС Fl, ХГС F3, ЦП и КГ.
3.2.6. Содержание коллагена IV типа (CL-IV) и гиалуроновой кислоты (ГК) в сыворотке крови больных ХГС до начала лечения интерфероном и после его окончания.
3.3. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммунологических методов при оценке резистентности к терапии интерфероном а больных ХГС.
3.3.1. Закономерности персистенции HCV в лейкоцитах и плазме крови больных ХГС до и после лечения интерфероном.
3.3.2. Клиническое значение выявления аутоиммунных антител LKM-1, LSP, SMA, LC-1, ANA и AMA в сыворотке крови больных ХГС, с предполагаемым аутоиммунным компонентом и резистентных к интерф еронотерапии.
3.3.3. Клиническое значение изменчивости NS5A региона HCV (ISDR) у больных ХГС, инфицированных генотипом 1 b и устойчивых к лечению интерфероном а.
3.3.4. Распространение и клиническое значение рекомбинантого варианта HCV у больных ХГС Московского региона.
3.4. Клиническое значение специфического гуморального ответа у больных ХГС и ОГС.
3.4.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика групп пациентов, обследованных на наличие антител к антигенам HCV (синтетические пептиды, моделирующие иммунодоминантные эпитопы белков HCV).159 3.4.2. Сравнительная характеристика спектра антител к антигенным детерминантамтам структурных (core) и неструктурных (NS4, NS5) белков HCV в сыворотках крови больных ХГС ПЛАТ, ХГС ПНАТ и ОГС методом ИФА с использованием синтетических пептидов.
3.4.3. Клинико-эпидемиологическая характеристика групп пациентов с хронической НСУ-инфекцией, больных ОГС с различными исходами и реконвалесцентов ВГС с длительностью наблюдения 3-10 лет, обследованных на наличие специфического гуморального ответа на антигены HCV (синтетические пептиды и рекомбинантные белки HCV).
3.4.4. Сравнительная характеристика спектра антител к антигенам HCV у больных ХГС, ОГС с различными исходами и реконвалесцентов
ВГС с длительностью наблюдения 3-10 лет.
3.4.5. Гуморальный ответ к белку core HCV и синтетическим пептидам, моделирующим иммунодоминатные эпитопы белка core HCV.
3.4.6. Гуморальный ответ к белкам оболочки HCV
El, Е2, С-окончанию HVRЕ2 и N-окончанию HVR Е2).
3.4.7. Гуморальный ответ к неструктурным белкам HCV.
3.5. Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса у пациентов ХГС ПЛАТ, ХГС ПНАТ, ОГС и реконвалесцентов
ВГС с длительностью наблюдения 3-10 лет.
3.6. Клинические примеры.
3.6.1. Клинический пример №1.
3.6.2. Клинический пример №2.
3.6.3. Клинический пример №3.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Инфекционные болезни», 14.00.10 шифр ВАК
Вирусный гепатит С: новые подходы к изучению патогенеза и разработка средств диагностики и профилактики2011 год, доктор биологических наук Масалова, Ольга Владимировна
Вирусный гепатит C: новые подходы к изучению патогенеза и разработка средств диагностики и профилактики2011 год, кандидат наук Масалова, Ольга Владимировна
Клинико-вирусологические варианты течения хронических вирусных гепатитов и персонифицированная противовирусная терапия2012 год, доктор медицинских наук Громова, Наталья Ивановна
Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях2007 год, доктор медицинских наук Гусев, Денис Александрович
Циррозы печени инфекционной природы у детей2010 год, доктор медицинских наук Чуелов, Сергей Борисович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания»
HCV-инфекция - одна из ведущих причин хронической патологии печени. В мире насчитывается более 175 миллионов человек, инфицированных вирусом гепатита С (около 1%). В большинстве развитых стран хронический гепатит С составляет четвертую часть в структуре всех хронических гепатитов, а хронический гепатит С с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени [225, 376, 314, 320, 296, 412, 372, 95, 41].
По данным ВОЗ 2002 года, в 2001 году хронические заболевания печени были причиной 1,4 млн. смертей, включая 796 тыс. случаев смерти от цирроза и 616 тыс. - от рака печени. Как минимум 20% этих смертей (более 280 тыс.) связывают с гепатитом С [328, 143, 103, 314]. Острая инфекция вирусом гепатита С у иммунокомпетентных людей заканчивается выздоровлением только в 15-20% случаев, а, в большинстве случаев (80-85%), приводит к формированию хронической формы инфекции. [30, 237, 254]. Установлено, что через 10 лет от момента инфицирования у 5-10%) больных хроническим гепатитом С формируется цирроз печени, а через 20-30 лет - уже у 20%-25% больных [65, 59, 60, 30].
Известно, что вирусный гепатит С с исходом в цирроз печени является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени в Европе и США, в связи с чем для большинства стран мира вирусный гепатит С является большой медицинской, социальной и экономической проблемой [2, 42, 338, 370, 66, 64, 63,47, 46].
К сожалению, даже в развитых странах смертность от хронического гепатита С продолжает оставаться высокой (Poynard Т., 2006). Начиная с 1989г, когда появилась возможность диагностики гепатита С, и до настоящего времени, в изучении патогенеза и естественного течения НСУ-инфекции достигнуты значительные успехи: сформированы основные представления о механизме репликации вируса, показано, что в исходе острой инфекции ключевую роль играет клеточный иммунный ответ [285], а в исходе хронической инфекции скорость и интенсивность развития фиброза печени [276].
Доказано, что HCV обладает высокой степенью генетической изменчивости и антитела, образующиеся к поверхностным антигенам HCV, не обладают вируснейтрализующими свойствами, достаточными для элиминации вируса [90]. В течение последнего десятилетия быстрыми темпами развивались генные методы диагностики HCV-инфекции, позволившие добиться определения генетического материала вируса в минимальных концентрациях и доказать способность его репликации в лимфоцитах крови и других тканях, помимо ткани печени. Благодаря разработке высокочувствительных методов идентификации нуклеиновых кислот и применению этих методов для уточнения исходов вирусного гепатита С, была сформирована концепция о новой форме инфекции вирусом гепатита С - скрытой или «оккультной» HCV-инфекции, и был поставлен вопрос о принципиальной возможности реконвалесценции от этой инфекции, как спонтанной, так и в результате противовирусной терапии [107, 111].
Наконец, за последние 10 лет разработано достаточно эффективное лечение комбинацией пегиллированного интерферона и рибавирина, позволяющее добиться устойчивого вирусологического ответа у 50-60% больных ХГС [20, 281, 259, 201, 171, 170].
Однако, в связи с недостаточной эффективностью современного противовирусного лечения, в основе которого лежит опосредованное через иммунную систему организма действие интерферона [132], интенсивно изучаются функциональные особенности белков вируса гепатита С и особенности репликационного комплекса, который они образуют с целью разработки новых лекарственных препаратов, воздействующих на HCV [239, 288, 72].
Несмотря на большие достижения в изучении иммунопатогенеза гепатита С, остается много нерешенных вопросов в области диагностики, профилактики и лечения данного заболевания. К сожалению, до настоящего времени не разработана профилактическая вакцина, предупреждающая заражение вирусом гепатита С, не разработаны критерии реконвалесценции этого заболевания, существует проблема непреодолимой резистентности к основному противовирусному препарату - интерферону, не внедрены в широкую клиническую практику методы диагностики скрытой НСУ-инфекции и неинвазивные методы мониторинга фиброза печени.
В связи с этим, можно выделить ряд актуальных направлений научных исследований, которые обусловлены проблемами клинической практики и тактическими вопросами ведения пациентов с вирусным гепатитом С: изучение как механизмов, так и скорости формирования фиброза у больных хроническим гепатитом С и разработка методов неинвазивного мониторинга фиброза печени для оценки рисков прогрессии заболевания, эффективности лечения и прогнозирования исходов заболевания; изучение клинической картины, исходов и вариантов течения вирусного гепатита С в сочетании с факторами неспецифического и специфического гуморального и клеточного ответа организма человека в ответ на внедрение вируса гепатита С, без чего невозможна разработка профилактических и лечебных вакцин; разработка критериев реконвалесценции; изучение закономерностей персистенции РНК НСУ в различных субстратах организма человека в отсутствие лечения и после лечения интерфероном; изучение факторов резистентности к интерферону, таких как генетическая вариабельность генома НСУ и рекомбинация фрагментов генома НСУ. Исходя из актуальности нерешенных клинических проблем, касающихся НСУ-инфекции, были сформулированы цели и задачи данного исследования.
Цель исследования
Обосновать возможность прогнозирования исходов инфекции вирусом гепатита С на основании оценки диагностической значимости сывороточных маркёров фиброза печени, изучения факторов резистентности к интерферонотерапии и определения параметров специфического и неспецифического иммунного ответа для совершенствования тактики наблюдения и лечения больных гепатитом С.
Задачи исследования:
1. Изучить выраженность фиброза печени у больных с репликативной формой ХГС при различной степени биохимической активности и давности заболевания в сопоставлении с наличием или отсутствием систематического употребления алкоголя в анамнезе;
2. Определить роль сывороточных маркеров фиброза - гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в диагностике различных стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С и значимость этих маркеров при оценке эффективности интерферонотерапии;
3. Оценить частоту выявления аутоантител (ANA, SMA, AMA, анти-LKM-1, анти-LC-l, анти-LSP) у больных ХГС на фоне нормальной и повышенной активности АлАТ и больных ХГС, резистентных к интерферонотерапии;
4. Определить клиническое значение персистенции РНК HCV в лейкоцитах крови больных ХГС в зависимости от ответа на интерферонотерапию;
5. Выявить варианты генетической изменчивости ISDR региона гена NS5A генотипа Ib вируса гепатита С у больных ХГС, резистентных к интерферонотерапии;
6. Установить степень распространения рекомбинантного интергенотипического варианта вируса гепатита С - КР12к/1Ь среди больных ХГС и оценить эффективность лечения интерфероном больных, инфицированных этим вариантом;
7. Исследовать особенности естественного течения и исходов гепатита С при различных формах заболевания в сопоставлении с показателями специфического и неспецифического иммунного ответа пациента.
Научная новизна исследования
Выполненное исследование посвящено клинической роли и прогностическому значению комплекса параметров ответа организма человека на внедрение вируса гепатита С, а так же особенностям изменчивости вирусного генома, выделенного из крови больных хроническим гепатитом С с различным ответом на интерферонотерапию.
Установлено, что среди больных ХГС с давностью заболевания 1-5 лет в 17,9% случаев регистрируется быстрое формирование фиброза печени 3-й стадии по критериям Кпос1е11. Впервые изучено содержание сывороточных маркеров фиброза печени - гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа у больных ХГС с различными стадиями фиброза печени и различным ответом на интерферонотерапию и проведено сопоставление содержания этих маркеров в крови у больных ОГС, больных фиброзом легких и здоровых людей. Установлено, что средние значения СЬ-1У после отмены интерферонотерапии различаются в группах больных с достижением УВО и без ответа на терапию и выше в группе больных, не ответивших на лечение, а доля лиц, с ухудшением показателей СЬ-1У и превышающих норму, существенно выше в группе больных, не ответивших на лечение. Впервые показано, что концентрация СЬ-IV может служить маркером активно продолжающегося фиброгенеза в печени у части больных без достижения УВО после противовирусной терапии и может применяться для мониторинга фиброза печени у данной категории больных.
Уточнены закономерности персистенции РНК НСУ в лейкоцитах крови у больных различными формами ХГС и установлено, что персистенция РНК НСУ в лейкоцитах крови регистрируется у большинства больных ХГС, присутствует изолированно в лейкоцитах крови у 13,7% больных ХГС и регистрируется у 6,6% пациентов с развитием биохимической ремиссии после окончания курса интерферонотерапии. Изучена и уточнена взаимосвязь биохимической активности гепатита и наличием комплекса аутоиммунных антител у больных ХГС при длительном наблюдении (от 1 года до 4-х лет). Показано отсутствие выраженного аутоиммунного компонента в группе больных ХГС, полностью резистентных к лечению интерфероном.
Впервые изучена генетическая изменчивость КОЯ региона гена К85А генотипа 1Ь в нуклеотидных последовательностях геномов НСУ, выделенных из крови больных ХГС Московского региона, полностью резистентных к лечению интерфероном. Установлен низкий уровень генетической изменчивости ^БЯ региона или полное отсутствие изменчивости этого региона по сравнению с изолятом НСУ-1 у данной группы больных. Впервые изучено распространение рекомбинантного интергенотипического варианта РНК НСУ (субтип КП2к/1Ь) среди больных ХГС Московского региона, установлен факт его выявления у 3,1% обследованных, а так же отсутствие влияния этого варианта на эффективность интерферонотерапии. Впервые оценена прогностическая роль параметров специфического гуморального ответа на 26 антигенов НСУ в сочетании с иммунным статусом у больных различными формами вирусного гепатита С и различными исходами заболевания. Установлены различия по спектру специфических и неспецифических иммунных реакций в ответ на инфекцию вирусом гепатита С групп больных ХГС с постоянно нормальным уровнем АлАТ и реконвалесцентов ВГС с давностью заболевания более 3-х лет от группы больных ХГС с постоянно повышенной активностью АлАТ. Впервые сделано заключение о неоднородности группы реконвалесцентов ВГС с давностью заболевания более 3-х лет на основании наличия или отсутствия в крови антител к белку №5А НСУ и показаны существенные различия в спектре антител к другим антигенам НСУ в зависимости от этого показателя.
Практическая значимость
Показано, что в популяции больных ХГС существует группа лиц с быстрым формированием фиброза печени, в связи с чем, необходимо проведение пункционной биопсии печени больным ХГС даже с известной небольшой длительностью заболевания (1-5 лет) для исключения выраженного фиброза печени и выработки лечебной тактики.
В связи с тем, что не получено различий в частоте регистрации фиброза печени стадии 2-3 по METAVIR среди больных ХГС ПНАТ и больных ХГС ПЛАТ, а также, учитывая тот факт, что у большинства больных хронический гепатит С является единственной причиной формирования выраженного фиброза печени вне зависимости от систематического употребления алкоголя по данным анамнеза, рекомендуется проведение биопсии печени больным ХГС даже с невысоким риском прогрессии фиброза печени (постоянно нормальный ' уровень АлАТ и отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе).
Ценность морфологической диагностики стадии фиброза печени повышается при оценке биоптата печени одновременно по двум критериям (Knodell и шкала METAVIR), так как возможны расхождения в оценке выраженной стадии фиброза печени по различным критериям, а также -выявление пациентов с прогрессирующим фиброзом . - стадия F2 по шкале METAVIR.
Определение уровня CL-IV в сыворотке крови у больных ХГС, не ответивших на интерферонотерапию, позволяет выявлять группу больных с прогрессирующим фиброзом печени для назначения повторных курсов противовирусной терапии, не используя инвазивные методы диагностики фиброза печени.
Детекция РНК HCV в лейкоцитах крови дополнительно позволяет выявлять виремию у части предполагаемых реконвалесцентов ВГС и больных ХГС с отсутствием РНК HCV в плазме крови после завершения курса противовирусной терапии.
Отсутствие aHTH-NS5A IgG у предполагаемых реконвалесцентов ВГС со сроком наблюдения более 3 лет может служить дополнительным критерием реконвалесценции, а выявление анти-NSSA IgG у больных ОГС в остром периоде заболевания является маркером перехода ВГС в хроническую форму.
Апробация работы и внедрение в практику
Диссертация апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» 30 июня 2007г. (протокол № 52). Материалы диссертации доложены на:
II, III, IV, V и VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С, Д и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики» (1997, 1999, 2001, 2003 и 2007);
II Всероссийской конференции «Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний» (1998); III, VIII, XI Российской конференции «Гепатология сегодня» (1998, 2002, 2006);
Научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус)»,
2000;
Третьей Международной ассамблеи «Новые медицинские технологии» (2001);
Московской научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (2003, 2004, 2006, 2007;;
Заседании общества врачей-инфекционистов г. Москвы (2003);
Проблемной учебно-методической комиссии по инфекционным болезням на базе Всероссийского научно-методического центра по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию при МЗ России (Москва, 2002);
Совещании в рамках «New Visby Pro gram» в Шведском институте по контролю над заболеваемостью (Центр Микробиологии и биологии опухолей Каролинского Института, Стокгольм, 2003);
Международной конференции «HCV 2005 Visby Program Workshop: HCV infection - factors associated with persistence, clearance and protection» (Мальмо, Швеция, 2006);
Конференции с международным участием «Клиническая и экспериментальная вирусология HCV-инфекции» в Биомедицинском учебном и исследовательском центре Латвийского университета (Рига, Латвия, 2005);
Конференции практических врачей «Актуальные вопросы гепатологии» Главного клинического госпиталя МВД России, (Москва, 2004);
Научно-практической конференции «Вопросы инфекционной патологии Урала» (Тюмень, 2004);
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2004);
Конференции «Хронические вирусные гепатиты в практике лечебных учреждений военно-медицинского управления ФСБ России: актуальность проблемы, возможности диагностики и лечения» (Москва, 2005);
Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2006);
Российском медицинском форуме (Москва, 2006);
На VII съезде научного общества гастроэнтерологов России, посвященном 40-летию со дня основания Всесоюзного НИИ гастроэнтерологии - Центрального НИИ гастроэнтерологии (Москва, 2007);
VII Российском съезде инфекционистов «Итоги и перспективы диагностики и лечения инфекционных больных» (Нижний Новгород, 2007).
Материалы диссертации доложены в виде постерных докладов на международных конференциях и симпозиумах: XVI всемирном конгрессе эпидемиологов (Монреаль, 2002), IX Объединенной Европейской
Гастроэнтерологической неделе (Амстердам, 2001), XI симпозиуме «Гепатит С» (Гейдельберг, 2004), Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии (Монреаль, 2005), 12-ом Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и болезням печени (Париж, 2006), Первой конференции по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии (Москва, 2006), 3-ей Интернациональной конференции по ВИЧ и НСУ/ВИЧ коинфекции (Париж, 2007), 4-ом Интернациональном симпозиуме по гепатиту С (Глазго, 2007).
Основные положения диссертации изложены в 64 печатных работах, опубликованных в период с 1996г. по 2006г., из них - 15 в центральной печати.
Основные положения, проведённых исследований вошли в методические рекомендации «Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение» (2000), «Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных» (2006), «Алгоритм диагностики и лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков» (2006) и другие инструктивно-методические документы. Основные положения диссертации вошли также в «Лекции по инфекционным болезням» под редакцией академика РАМН, профессора Ющука Н.Д. (1999). Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе Московского государственного медико-стоматологического университета по подготовке студентов, интернов, клинических ординаторов, врачей — слушателей курсов на факультете постдипломного обучения в лекционных материалах и при проведении семинарских занятий. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу Инфекционной клинической больницы №1 г. Москвы.
Личный вклад автора
Личное участие автора в получении научных результатов заключалось в изучении клинических, лабораторных и морфологических данных, характерных для течения гепатита С, изучении результатов генетического анализа, проведенного с вирусологическим материалом, полученным от больных гепатитом С до, на фоне и после противовирусной терапии. Автором проведено многолетнее наблюдение большого количества больных острым и хроническим гепатитом С и изучены исходы заболевания. Сформирован банк сывороток крови больных гепатитом С с различными формами заболевания. Проведено курсовое лечение противовирусными препаратами пациентов изучаемых групп с оценкой эффективности терапии. Автором осуществлялся подбор оптимальных диагностических тестов для неинвазивной диагностики фиброза печении и сопоставление результатов с данными пункционной биопсии печени, а также проведена апробация новых диагностических тестов для изучения специфического гуморального ответа на инфекцию вирусом гепатита С (выполнение ИФА). Выполнен статистический анализ полученных данных и проведено сопоставление с данными научной литературы.
Структура и объём диссертации
Похожие диссертационные работы по специальности «Инфекционные болезни», 14.00.10 шифр ВАК
Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами2005 год, кандидат медицинских наук Гайфуллина, Эльза Гумаровна
Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у больных трудоспособного возраста различными формами интерферона в условиях специализированного центра2011 год, кандидат медицинских наук Афтаева, Лариса Николаевна
Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения2004 год, кандидат медицинских наук Байкова, Ирина Евгеньевна
Клиническое течение, исходы и лечение вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией2011 год, доктор медицинских наук Максимов, Семен Леонидович
Вирусные гепатиты: клинико-эпидемиологический анализ и совершенствование тактики лечения2007 год, доктор медицинских наук Климова, Елена Анатольевна
Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Знойко, Ольга Олеговна
ВЫВОДЫ
1. В результате изучении характера поражения печени у больных с репликативной формой ХГС при различной степени биохимической активности не выявлено достоверных различий по частоте регистрации фиброза печени стадии 2-3 по МЕТА VIR среди больных ХГС ПНАТ и больных ХГС ПЛАТ.
2. В результате изучения частоты регистрации выраженного фиброза печени (по критериям Knodell) у больных ХГС, систематически употребляющих алкоголь установлено, что фиброз печени 3-4 стадии выявляется достоверно чаще среди больных, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с больными, не злоупотребляющими алкоголем (38,2±8,3% и 12,5±2%, соответственно, р=0,004), однако, у большинства (72%) больных ХГС с наличием фиброза печени 3-4 стадии хронический гепатит С является единственной причиной формирования выраженного фиброза печени.
3. При изучении характера поражения печени у больных с репликативной формой ХГС в зависимости от давности и биохимической активности заболевания установлено, что среди больных ХГС с давностью заболевания 1 -5 лет в 17,9% случаев регистрируется быстрое формирование фиброза печени 3-й стадии по критериям Knodell, в то время как, в группе ХГС ПНАТ среди пациентов с известной давностью заболевания (1-5 лет и 6-10 лет) не выявлено больных с быстрым формированием фиброза печени 3-й стадии.
4. Оценка биоптата печени по шкале METAVIR позволяет дополнительно выявить долю пациентов с выраженной стадией фиброза - F2 в 7,8% случаев, расхождения между двумя критериями (Knodell и METAVIR) в оценке выраженной стадии фиброза печени регистрируются вЗД% случаев.
5. При определении роли маркеров фиброза - гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в диагностике различных стадий фиброза печени получены данные о существенно более высокой средней концентрации коллагена IV типа в крови у больных ХГС с наличием стадии фиброза печени 3 (критерии Knodell) по сравнению больными ХГС с наличием стадии фиброза печени 1 (201,3±27,7 и 117,0±2,4 нг/мл, соответственно, р<0,01).
6. Средние значения концентрации коллагена IV типа после курса интерферонотерапии достоверно различаются в группах больных с различным вирусологическим ответом на лечение и выше в группе с отсутствием вирусологического ответа (146,7±1,2 и 116,8±6,7 нг/мл, соответственно, р<0,05). Доля больных ХГС с нарастанием концентрации коллагена IV типа в крови и превышением нормального уровня после проведенного курса интерферонотерапии существенно выше в группе пациентов без достижения вирусологического ответа по сравнению с группой больных достигших вирусологического ответа на лечение (41,2 % и 8,3%, соответственно, р<0,05). Показатели концентрации гиалуроновой кислоты не превышали нормы в группах больных с различными стадиями фиброза печени и существенно не менялись в зависимости от ответа на лечение.
7. При оценке диагностического и прогностического значения аутоантител (ANA, SMA, AMA, анти-LKM-l, анти-LC-l, анти-LSP) в крови больных ХГС, получающих интерферонотерапию, не получено данных за наличие выраженного аутоиммунного компонента и преобладания какого-либо одного варианта аутоантител в группе больных ХГС, полностью резистентных к лечению интерфероном. Анти-LC-l и анти-LKM-l не регистрировались в крови ни у одного больного ХГС как до, так и после лечения интерфероном.
8. При определении клинического значения персистенции вируса гепатита С в лейкоцитах крови больных ХГС, получавших и не получавших лечение интерфероном, получены данные о существенно более редкой регистрации в группе больных прошедших курс интерферонотерапии, персистенции РНК HCV как в лейкоцитах, в целом, (42,6% и 95,3%, соответственно, р<0,01), так и, исключительно, в лейкоцитах (3,7% и 13,7%, соответственно, р<0,05). В группе больных без достижения биохимической ремиссии и с сохраняющейся виремией на фоне лечения не выявлено изолированной персистенции РНК HCV в лейкоцитах, в то время как, у больных с развитием биохимической ремиссии на фоне лечения изолированная персистенция РНК HCV в лейкоцитах регистрируется в 6,6% случаев.
9. При определении вариантов генетической изменчивости ISDR региона гена NS5A lb генотипа HCV у больных ХГС Московского региона, полностью резистентных к интерферонотерапии, установлено, что геном вируса гепатита С в 25% случаев не имеет мутаций в ISDR регионе и в 75% случаев представляет собой «промежуточный» тип мутационной изменчивости (1-3 аминокислотные замены).
10. При анализе частоты выявления рекомбинантного интергенотипического варианта РНК HCV (субтип RFl2k/lb) среди больных ХГС Московского региона установлено, что рекомбинантный геном HCV выявлен у 3,1% пациентов. В группе с наличием РВО на фоне лечения интерфероном доля рекомбинантного варианта составила 3,7%, в группе с отсутствием РВО - 4,5% (р>0,05), что не позволяет считать инфицирование рекомбинантным вариантом RFl2k/lb фактором резистентности к интерферонотерапии.
11. При анализе исходов гепатита С в сопоставлении с показателями неспецифического иммунного ответа пациента выявлен сходный иммунный профиль групп больных ХГС ПНАТ и реконвалесцентов ВГС с длительностью наблюдения более 3 лет: данные группы пациентов отличаются от контрольной группы только по одному показателю — абсолютному значению маркера активации лимфоцитов (HLA-DR+). Группа больных ХГС ПЛАТ достоверно отличается от контрольной группы по абсолютному значению содержания в крови CD3+-, CD4+-, СБ8+-Т-лимфоцитов, HLA-DR+- и 0-лимфоцитов.
12. При анализе исходов гепатита С в сопоставлении с показателями специфического гуморального ответа пациента установлено, что в группе больных ХГС с постоянно нормальным уровнем АлАТ достоверно реже регистрируется полный спектр антител к антигенам структурных и не структурных белков (core , NS4 и NS5) в сыворотке крови по сравнению с группой больных ХГС с постоянно повышенным уровнем АлАТ (85% и 39,1%, соответственно, р<0,01).
13. При исследовании особенностей специфического гуморального иммунного ответа пациента при естественном течении гепатита С с учетом исхода заболевания выявлено, что наличие РНК HCV в крови на 3-ем и 6-ом месяцах от начала заболевания у больных ОГС коррелирует с единственным показателем гуморального ответа - присутствием анти-NSSA IgG. Реактивность на белок NS5A (анти-NSSA IgG) не регистрируется в первые 6 месяцев от начала заболевания только у больных ОГС с последующей реконвалесценцией. 14. При детальном анализе специфического гуморального иммунного ответа реконвалесцентов ВГС со сроком наблюдения > 3 лет показано, что данная группа неоднородна. У реконвалесцентов ВГС, позитивных по наличию анти-NSSA, достоверно чаще в крови регистрируется гуморальный ответ на неструктурные белки НСУ, а гуморальный ответ на белки оболочки НСУ регистрируется, исключительно, у анти-М85А-позитивных пациентов. Полученные данные о различной реактивности на белок NS5A у больных ОГС с различными исходами, корреляции РНК НСУ с наличием анти-NSSA IgG и выявленные различия в спектре антител у реконвалесцентов со стажем в зависимости от выявления анти-NSSA IgG позволяют рассматривать отсутствие анти-NSSA IgG в крови, как дополнительный маркер реконвалесценции при вирусном гепатите С.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая наличие в популяции больных ХГС лиц с быстрым формированием фиброза печени, рекомендуется проведение ПБП больным ХГС даже с известной небольшой длительностью заболевания (1-3 года) для исключения выраженного фиброза печени и выработки лечебной тактики.
2. Рекомендовано проведение оценки биоптата печени одновременно по двум критериям Knodell и МЕТА VIR для исключения расхождений в оценке стадии фиброза печени у больных ХГС.
3. Целесообразно определение уровня CL-IV в сыворотке крови у больных ХГС, не ответивших на интерферонотерапию или с противопоказаниями к выполнению ПБП, для осуществления неинвазивного мониторинга фиброза печени и выявления лиц с прогрессирующим фиброзом печени.
4. Тестирование РНК НСУ в лейкоцитах крови может быть рекомендовано в качестве дополнительного метода обследования, так как позволяет выявлять виремию у части предполагаемых реконвалесцентов ВГС и больных ХГС с отсутствием РНК НСУ в плазме крови после завершения курса противовирусной терапии.
5. Рекомендовано динамическое тестирование крови больных ОГС в остром периоде заболевания на наличие анти-№5А в качестве дополнительного критерия возможного формирования хронической НСУ-инфекции. У предполагаемых реконвалесцентов ВГС со сроком наблюдения более 3-х лет (анти-НСУ-позитивных и РНК НСУ-негативных) отсутствие анти-КБ5А в крови можно рассматривать как дополнительный критерий реконвалесценции.
Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Знойко, Ольга Олеговна, 2008 год
1. Антонова Т.В. Вирусный гепатит С: проблемы и перспективы. // Учёные записки СПбГМУ им. Академика И.П. Павлова.-СПб.,2000.-Т.УН.№1.-с.87-92.
2. Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит / под ред. Серова В.В. и Апросиной З.Г. / Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и др-М. :Медицина.2004.
3. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь «Вирусные гепатиты».-М.:Амипресс. 1999.
4. Борисов. Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология.-М.:Медицинское информационное агентство.2001.-209с.
5. Брико Н.И., Эпидемиология парентеральных гепатитов В и С// Вирусные гепатиты.- М. :2001 .-№6.-С. 12-14.
6. Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология.-М.:Медицина.2000.
7. Буеверов А.О., Апоптоз периферических лейкоцитов при хронической НВУ-и НСУ-инфекции / Буеверов А.О., Тихонина Е.В., Маммаев С.Н. и др. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.- М.:2001.- Прил.№12.-№7.-с.6
8. Бузина А.Б., Корочкина О.В. Значение спектра антиНСУ при остром гепатите С в оценке активности репликации вируса. Возможности клинического использования // Практическая Медицина.- М.:2006.-№4 (18).- с. 22-24.
9. Васильева Е.А. Сравнительная характеристика вирусных гепатитов В и С по данным клинико-лабораторного и биохимического обследования: диссертация кандидата медицинских наук.-СПб.:1995.
10. П.Галимова С.Ф. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени / Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.И., Ивашкин В.Т. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. -М.:2001. -№4. С.22-28.
11. Долгих Т.В. Основы иммунопатологии.-М.:НГМА Медицинская книга. 1998.-3-19с.
12. З.Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В., Структурно-функциональная организация генома вируса гепатита С // Вопросы вирусологии. М.: 2006.-№2,- с.10-14.
13. И.Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Гайфулина Э.Г. Аутоиммунные процессы и противовирусная терапия // Практическая медицина.- 2006.-№4 (18)-с.21-22.
14. Иванов A.B., Кузякин А.О., Кочетков С.Н. Молекулярная биология вируса гепатита С // Успехи биологической химии.- 2005.-т.45.-с.37-86.
15. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей.- М.: Издат. Дом «Вести». 2002. 416 с.
16. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Новый шанс победить гепатит С//Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2002.-С.25-28.
17. Игнатова Т. М., Серов В. В. Патогенез хронического гепатита С. // Архив патологии. — 2001. — №3. — С. 54—59.
18. Ильина E.H. Особенности генодиагностики трансфузионных вирусных гепатитов. // Гепатология, приложение к журналу Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2003.- № 1.-е. 28 36.
19. Ильина E.H. Генотипирование РНК вируса гепатита С аллельспецифичной амплификацией. / Ильина E.H., Артемов Е.К., Говорун В.М. и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник.-2002.-№1.-с.З 8-41.
20. Ильина Е.Н Хронические вирусные заболевания печени. Пособие для врачей. / Ильина E.H., Фомина Е.Е., Артемов Е.К и др. //М.:2001.
21. Караулов A.B. Клиническая иммунология.-М.: Медицинское информационное агентство. 1999.-21 с.
22. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача.-СПб. .-Гиппократ. 1998.-156с.
23. Корочкина О.В., Бузина А.Б. Прогностическое значение динамики антительного ответа на HCV в оценке эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С // Мир вирусных гепатитов.-2005.-№2.-с.2-3.
24. Кушев В. В. Механизмы генетической рекомбинации.-Л.:1971.
25. Лечение гепатита С: Международные рекомендации. Национальный Институт Здоровья США, сентябрь2002г. // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - №12 (1). - С.38-43.
26. Лукашев А.Н. Роль рекомбинации в эволюции энтеровирусов // Вопросы вирусологии.-2005.-№3.-С.46-52.
27. Львов Д.К Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ / Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С.//Вопросы вирусологи. -1997.-№4.-С. 157-161.
28. Маевская.М.В Хронические диффузные заболевания печени, вызванные алкоголем и вирусами гепатитов В и С: автореф. дисс. докт. мед. наук. -М., 2006.-c.35.
29. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство.-М.: ГЭОТАР Медицина. 2004.-432с.
30. Маммаев С.Н Характеристика иммунного ответа при хронической HCV-инфекции. / Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Луговская С.А. и др. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-2001.-Прил.№12.-№38.-с.14.
31. Масс-спектрометрический анализ для типирования вируса гепатита С. // Биомедицинская Химия.-2005.-Т.51.-с.41-47.
32. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (серологические маркёры и методы их выявления) // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень.-2001.-№2 (12).-с.8-18.
33. Москалец О.В., Патогенез синдрома вторичной иммунной недостаточности и подходов к лечению. / Москалец О.В., Палеев Ф.Н., Котова A.A. и др. // Клиническая медицина.-2002.-№1 l.-c.l8-23.
34. Мохонов В.В., Неструктурные белки вируса гепатита С. / Мохонов В.В., Новиков Д.В., Самохвалов Е.И., и др. // Мир вирусных гепатитов. -2001.-№7-8.-с.9-11.
35. Наследникова И.О., Рязанцева Н.В., Белобородова Е.В. и др. Дизрегуляция клеточного звена иммунитета при хроническом вирусном гепатите // Бюллетень СО РАМН.-2005.-4.-С.59-63.
36. Никитин И. Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического гепатита С: автореф. дисс. докт.мед.наук.- М., 2000.-48с.
37. Петракова Н.В. Получение и очистка рекомбинантного полипептида, содержащего антигенные детерминанты сердцевидного белка вируса гепатита С. / Петракова Н.В., Калинина Т.И., Худяков Ю.Е. и др. // Вопросы вирусологии.-1997. №5.-с.208-212.
38. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня». 2002. - №5. - С.4-9.
39. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии — М.:Мир 2006.
40. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. М.: Медицина.-2000.
41. Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольного гепатитов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. — 1998. №5. — С.26-29.
42. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина. 2002. - 384с.
43. Согласительная конференция по лечению гепатита С, Париж, Франция, 27-28 февраля 2002г // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. - №2. - С.2-9.
44. Созинов A.C., Фазылова Ю.В., Бакеев Д.В. и др. Состояние местного и системного иммунитета у больных парентеральными вирусными гепатитами.//Материалы научно-практической конференции «Инфекционные болезни на рубеже XXI века».-2000.-Ч.П.-с. 47-48.
45. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.:Теза.1997.-с.201-243.
46. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы, информационный бюллетень.-1998.-№1 (2).-с.3-8.
47. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. -М.гМедиа Сфера. 1998.- с.66-79.
48. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология.-2000.-с.61-64.
49. Шаханина И.Л., Осипова Л.А. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2005.-№4.-С. 19-25.
50. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика).- ГОУ ВУНЦМЗ РФ.2003.-383с.
51. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей.-ГЭОТАР-МЕДИЦИНА.2002.-373-75с.
52. Шляхтенко Л.И. Шаргородская Е.П., Сулягина Л.Г. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор.-5 выпуск-СПб.-2005.-158с.
53. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2001. - №4. - С.72-74.
54. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.'.Медицина.-1999.
55. Ястребова О.Н. Гепатит С. Информационно-методическое пособие. — Кольцово.2000.-с.28.
56. Ястребова О.Н. К вопросу о диагностике гепатита С. // Дайджест «Новости «Вектор-Бест».- Июнь 2000.-е. 10.
57. Abe S., Tabaru A., Ono М. et al. High-dose interferon-alpha therapy lowers the levels of serum fibrogenesis markers over 5 years in chronic hepatitis С // Hepatol Res. 2003. - №25 (1). - P.22-31.
58. Abrignani S., Houghton M., Hsu H.H. Perspectives for a vaccine against hepatitis С virus // J.Hepatology.-1999.-V.3 l.-p.259-263.
59. Ackerman Z., Ackerman E, Paltiel O. Intrafamilial transmission of hepatitis С virus: a systematic review. // J Viral Hepat.-2000 Mar.- (2).-p. 93-103.
60. Ackerman Z., Paltiel O., Glikberg F., Ackerman E. Hepatitis C virus in various human body fluids: a systematic review. // Hepatol.Res.-1998.-1 l.-p.26-40.
61. Adinolfi L.E, Utili R, Andreana A. et al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C. // Dig Dis Sci.-2001 Aug.-46 (8).-p. 1677-83.
62. Afanas"ev A. Indication of hepatitis C virus antibodies with separation into IgM and IgG classes and its clinical significance. // Klin Lab Diagn.-1996 Mar-Apr. -2.-p.43-4.
63. Agrati C., D'Offizi G., Narciso P. et al. Vdeltal T lymphocytes expressing a Thl phenotype are the major gammadelta T cell subset infiltrating the liver of HCV-infected persons. // Mol Med.-2001 Jan.-7 (l).-p.l 1-9.
64. Ahmed A., Samuels S.L., Keeffe E.B., Cheung R.C. Delayed fatal hemorrhage from pseudoaneurysm of the hepatic artery after percutaneous liver biopsy // Am J Gastroenterol. 2001. - №96 (1). - P.233-7.
65. Alberti A., Noventa F., Benvegnu L et al. Prevalence of liver disease in a population of asymptomatic persons with hepatitis C virus infection. // Ann Intern Med.-2002.-V. 137.-p.961-64.
66. Allander T., Beyene A., Jacobson SH. et al. Patients infected with the same hepatitis C virus strain display different kinetics of the isolate-specific antibody response.//J Infect Dis.-1997.-175.-p.26-31.
67. Alter H.J., Purcell R.H., Shih J.W. et al. Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis. //N. Engl. J. Med.-1989.-321.-p.l494-1500.
68. Alter MJ., Kuhnert WL., Finelli L. Guidelines for laboratory testing and result reporting of antibody to hrpatitis C virus // Centres for Disease Control and prevention. MMWR RecommRep.-2003 Feb 7.-52 (RR-3).-p. 1-13,15.
69. Amemiya F., Maekawa S., Enomoto N. et al Interferon resistance and ISDR (interferon sensitivity determining region) // Nippon Rinsho.-2006 Jul.-64.-p. 1249-53
70. Arataki K., Kumada H., Toyota K., et al. Evolution of hepatitis C virus quasispecies during ribavirin and interferon-alpha-2b combination therapy and interferon-alpha-2b monotherapy. // Intervirology.-2006.-49(6).-p.352-61.
71. Barrera J.M., Bruguera M., Guadalupe-Ercilla M. et al. Persistent hepatitis C viremia after acute self-limiting posttransfusion hepatitis C. // Hepatology.1995.-2 L-p.639-644.
72. Barrett S., Goh J., Coughlan B. et al. The natural course of hepatitis C virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection. // Gut.-2001 Sep.- 49(3).-p.423-30.
73. Barrett S., Kieran N., Ryan E. et al. Intrahepatitic hepatitis C viral RNA status of serum polymerase chain reaction negative individuals with histological changes on liver biopsy.// Hepatology.-2001 Jun.-33(6).-p. 1496-502
74. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Iasaegil K. et al. Substrate determinants for cleavage in cis and trans by the hepatitis C virus NS3 proteinase. // J. Virol.-1995.-V.69.-№1.-p. 198-205.
75. Bassett SE., Thomas DL., Brasky KM. Viral persistence, antibody to El and E2, and HVR1 sequence stability in hepatitis C virus-inoculated chimpanzees. // J Virol.-1996.-73.-p. 1118-1126.
76. Bedossa P., Poynard T. and the French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C // Hepatology.1996. №24 (2). - P.289-93.
77. Behrens SE, Tomei L, De Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. // EMBO J.- 1996 Jan 2.-15(l).-p.l2-22.
78. Berry V., Arora R., Paul P. Hepatitis C-Clinical Outcome and Diagnosis. // JK Science.-J-S 2005.-Vol.7,N3.-p. 129-132.
79. Bertoletti A., Maini MK. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis B and C infection? // Curr Opin Microbiol.-2000 Aug.-3 (4).-p.387-92.
80. Bjoro K., Froland SS., Yun Z. et al. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin. // N Engl Med.-l994.-331 .-p. 1607-1611.
81. Bonacini M., Hadi G., Govindarajan S., Lindsay KL. Utility of a discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection // J Gastroenterol. 1999. - Aug. (4). - P. 1302-4.
82. Bonkovsky HL., Mehta S. Hepatitis C: a review and update. // J Am Acad Dermatol-2001 Feb.-44 (2).-p. 159-82.
83. Borg F., Kate F.J., Cuypers H.T. et al. A survey of liver pathology in needle biopsies from HBsAg and anti-HBe positive individuals // J Clin Pathol. -2000.-№53 (7).-P.541-8.
84. Boyar P., Larrea E., Sola I. et al. Nuclear factor-kB in the liver of patients with chronic hepatitis C : Decreased RelA expression is associated with enhanced fibrosis progression // Hepatology.-2001.-V.34.-№5.-p.l041-1048.
85. Bruce M.G., Bruden D., McMahon B.J. et al. Hepatitis C infection in Alaska Natives with persistently normal, persistently elevated or fluctuating alanine aminotransferase levels. // Liver Int.-2006 Aug.-26(6).-p.643-9.
86. Bruno S., Silini E., Crosignani A. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study // Hepatology.-1997.-V.25.-P.754-758.
87. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus quasispecies and genotypes. // Semin Liver Dis.-1995 Feb.-15 (l).-p.41-63.
88. Cadranel J.- F., Rufat P., Degos F. Practices of Liver Biopsy in France: Results of a Prospective Nationwide Survey // Hepatology. 2000. - V.32. - № 3. - P.477-81.
89. Carreco V. Occult hepatitis C virus infection: A new form of hepatitis C // World J Gastroenterol.-2006 November 21.-12(43).-p.6922-6925.
90. Carreco V., Castillo I., Bartolome J., et al. Comparison of hepatitis C virus RNA detection in plasma, whole blood and peripheral blood mononuclear cells of patients with occult hepatitis C virus infection. // J Clin Virol.-2004.-31.-p.312-313.
91. Carrere-Kremer S., Montpellier-Pala C., Cocquerel L. et al. Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of hepatitis C virus. // J Virol. -2002 Apr.-76 (8).-p.3720-30.
92. Castillo I, Pardo M, Bartolome J.et al Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown // J Infect Dis.-2004.-189/-p.7-14.
93. Castillo I., Rodriguez-Inigo E., Bartolome J. et al. . Hepatitis C virus replicates in peripheral blood mononuclear cells of patients with occult hepatitis C virus infection. // Gut.-2005.-54.-p.682-685.
94. Castillo I., Rodriguez-Inigo E., Lopez-Alcorocho J.M. et al. . Hepatitis C virus replicates in the liver of patients who have a sustained response to antiviral treatment. // Clin Infect Dis.-2006.-43.-p. 1277-1283.
95. Chamberlian RW., Adams N., Saud AA. et al. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East. // J.Gen. Virol.-1997.-78.- p.1341-1347.
96. Chan S.W., McOmish F., Holmes E.C. Analysis of a new hepatitis C virus type and its phylogenetic relationship to existing varia // J. gen. Virol.-1992.-V.73.-P.1131-1141.
97. Chang KM., Thimme R., Melpolder J.J. et al. Differential CD4(+) and CD8(+) T-cell responsiveness in hepatitis C virus infection. // Hepatology.-2001 Jan.-33 (l).-p.267-7.
98. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Limited Humoral immunity in hepatitis C infection. // Gastroenterology.-1999.-116.-p. 135-143.
99. Chomczynski P. and Sacchi N. Single-step method of RNA isolationby acid quaninidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal. Biochem.-l 987.-162.-p. 156-159.
100. Choo S.W., Kuo G., Weiner A.J., et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genom.// Science.-1989.-V.244.-p.359-362.
101. Christie J.M., Healey C.J., Watson J. Clinical outcome of hypogammaglobulinemia patients following outbreak of acute hepatitis C: 2 year follow up. // Clin Exp Immunol.-1997.-110.-p.4-8.
102. Chung K.M., Song O.K., Jang S.K. Hepatitis C virus nonstructural protein 5A contains potential transcriptional activator domains. // Mol Cells.-1997 Oct 31.-7(5).-p.661-7.
103. Chung R. T., Monto A., Diestag J. L., et al. Mutations in the NS5A region do not predict interferon-responsiveness in American patients infected with genotype lb hepatitis C virus. // J Med Virol.-1999.-58.-p.353-8.
104. Clarke B. Molecular virology of hepatitis C virus: review // J.GenVirol.-1997-V.78.-№l 0.-p.23 97-2410.
105. Cocquerel L., Op de Beeclc A., Lambot M. et al. Topological changes in the transmembrane domains of hepatitis C virus envelope glycoproteins. // EMBO J.-2002 Jun 17.-21 (12).-p.2893-902.
106. Cocquerel L., Quinn E.R., Flint M. et al. Recognition of Native Hepatitis C Virus E1E2 Heterodimers by a Human Monoclonal Antibody. // J Virol.-2003 Jan.-77 (2).-p. 1604-9.
107. Coito C., Diamond D.L., Neddermann P. et a. High-throught screening of the yeast kinome: identification of human serine/threonine protein kinase that phosphorylate the hepatitis C virus NS5A protein //J.Virology.- 2004-V. 195.-№7.-p.3502-3513.
108. Colin C., Lanoir D., Touzet S. et al. Sensitivity and specificitty of third-generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of literature. // J.Viral Hepat.-2001 Mar.-8 (2).-p.87-95.
109. Colina R., Casane D., Vasquez S. et al. Evidence of intratypic recombination in natural populations of hepatitis C virus. // J Gen Virol.-2004.-85.-p.31-37.
110. Colloredo G. Impact of the size of liver biopsy on the assesment of necroinflammatory grading and fibrosis staging in cronic viral hepatitis // J of Hepatology. 2001. - P. 12-14.
111. Conte D., M. Fraquelli., D. Prati et al. Prevalence and Clinical Course of Chronic Hepatitis C Virus (HCV) Infection and Rate of HCV Vertical Transmission in a Cohort of 15 250 Pregnant Woman. // Hepatology.-2000 March.-V.31.- №3 .-p.751-755.
112. Cornberg M., Wedemeyer H., Manns M.P. Treatment of chronic hepatitis C with PEGylated interferon and ribavirin // Curr. Gastroenterol. Rep.-2002.-№4.-P.23-30.
113. Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis // Hepatology.-1998.-27.-p.914-19.
114. Cristina J., Colina R. Evidence of structural genomic region recombination in Hepatitis C virus // Virol J.-2006.-3.-p.53-58.
115. Crudden R., Iredale J.P. Liver fibrosis, the hepatic stellate cell and tissue inhibitors of metalloproteinases // Histol Histopathol. 2000. - №15 (4). -PI 159-68.
116. Czaja A.J., Manns M.P.,McFarlane I.G. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. // Hepatology.-2000.-31(5).-p.l 1942000.
117. De Carvalho A., Martinho A., Leitao J. et al. HCV genotypes. Liver histopathology and immunologic profile in four groups of patients. // Acta Med Port.-2000 May-Jun.-13 (3).-p.67-75.
118. De Torres M., Poynard T. Risk factors for liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. // Ann Hepatol.-2003 Jan-Mar.-2(l).-p.5-l 1.
119. Desmet V.J. Histological classification of chronic hepatitis // Acta Gastroenterol Belg.-1997 Qct-Dec.-60(4).-p.259-67.
120. Deuffic S., Poynard T., Valleron A.J. Correlation between hepatitis C virus prevalence and hepatocellular carcinoma mortality in Europe. // J Viral Hepat.-1999 Sep.-6(5).-p.411-3.
121. Dhahry A.L., Daar S., Nograles J.C. et al. Fluctuating antibody response in a cohort of hepatitis C. // SQU Journal for Scientific Research: Medical Sciences 2002.- V.4.-№l-2.-p.33-38.
122. Dincer D., Okten A., Kaymakoglu S. et al. Persistently normal alanine transaminase levels in chronic C hepatitis: what does it tell us? // Hepatogastroenterology.-2001 Sep-Oct.-48 (4l).-p. 1397-400.
123. Donato F., Boffetta P., Puoti M. Meta-analis of epidemiological study on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma // Int.J.Cancer.-1998.-V.75.-P.347-354.
124. Dries V., von Both I., Muller M., et al. Detection of hepatitis C virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum. //Hepatology.- 1999 Jan.-29(l).-p.223-9.
125. Dubuisson J., Hsu H., Cheung R. et al. Formation and intracellular localization of hepatitis C virus envelop glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and sindbis viruses. // J. Virol.-1994.-V.68 (10).-p.6147-6160.
126. Dumoulin F.L., Leifeld L., Sauerbruch T., Spengler U. Autoimmunity induced by interferon-alpha therapy for chronic viral hepatitis // Biomed Pharmacother.- 1999 Jun.-53(5-6).-p.242-54.
127. Duverlie G., Khorsi H., Castelain S. et al. Sequence analysis of the NS5A protein of European hepatitis C virus lb isolates and relation to interferon sensitivity. // Journal of General Virology.- 1998.-V.79.-p.1373-1381.
128. Enomoto N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus lb infection. //N. Engl. J. Med.-1996.-334.-2.-p.77-81.
129. Errington W, Wardell AD, McDonald S. et al. Subcellular localisation of NS3 in HCV-infected hepatocytes. // J Med Virol.-1999 Dec.-59 (4).-p.456-62.
130. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, and Prevention. // Progress in Liver Diseases.-l 992.-10.-p.253-282.
131. Eyster M.E., Sanders J., Goedert J.J. Viral clearance occurs very early during the natural resolution of hepatitis C virus infection in persons with haemophilia. // Haemophilia.-2004 Jan.-10(l).-p.75-80.
132. Fabris P., Marranconi F., Bozzola L. Et al. Fibrogenesis serum markers in patients with chronic hepatitis C treated with alpha-IFN // J Gastroenterol. -1999.-№34 (3).-P.345-50.
133. Falcyn V., Acosta-Rivero N., Shibayama M., et al. Evidences of hepatitis C virus replication in hepatocytes and peripheral blood mononuclear cells from patients negative fro viral RNA in serum. // Am J Infect Dis.-2005.-l.-p.34-42.
134. Farci P., Alter H.J., Govindarajan S. et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus. // Science.-1992.-258.-p. 135-40.
135. Farci P., Bukh J., Purcell R. The quasispecies of hepatitis C virus and the host immune response // Springer Semin. Immunopatol.-1997.-V.19.-P.5-26.
136. Farci P. Hepatitis C virus. The importance of viral heterogeneity // Clin. Liver. Dis.-2001 .-V.5.-№4.-P.895-916.
137. Farci P., Shimoda A., Coiana A. The outcome of acute hepatitis C predicted by the evolution of the viral quasispecies // Science.-2000.-V.288.-P.339-344.
138. Feray C., Saurini F., Gigou M., et al. Implication of compartmental distribution of HCV on liver disease and replication in peripheral lymphocytes. // J Hepatology 1997.- V.26.-supp l.-p.80.
139. Fiore G., Angarano I., Caccetta L. et al. In-situ immunophenotyping study of hepatic-infiltrating cytotoxic cells in chronic active hepatitis C. // Eur J Gastroenterol Hepatol.-1997 May.-9 (5).-p.491-6.
140. Fontana R.J., Lok A.S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2002. - №36 (5 Suppl 1). - p.57-64.
141. Fourmilier-Jacob A., Cahour A., Escriou N. et al. Processing of the El glycoprotein of hepatitis C virus expressed in mammalian cells. // J Gen Virol. -1996 May.-77 ( Pt 5).-p.l055-64.
142. Fourmilier-Jacob A., Lunel F., Cahour A. et al. Antibody responses to hepatitis C envelope proteins in patients with acute or chronic hepatitis C. // J Med Virol. -1996 0ct.-50 (2).-p. 159-67.
143. François C., Duverlie G., Rebouillat D., et al. Expression of hepatitis C virus proteins interferes with the antiviral action of interferon independently of PKR-mediated control of protein synthesis. // J Virol.-2000Jun.-74(12).-p.5587-96.
144. Frey S.E., Homan S.M., Sokol-Anderson M. et al. Evidence for probable sexual transmission of hepatitis G virus. // Clin Infect Dis.-2002 Apr.-34 (8).-p.1033-8.
145. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med.-2002.-V.347.-P.975-82.
146. Friedman S. L., Maher J., Bissell M. Mechanisms and Therapy of Hepatic Fibrosis: Report of the AASLD Single Topic Basic Research Conference // Hepatology.- 2000. V.32. - №6. - P. 1403-08.
147. Fukuma Т., Enomoto N., Marumo F., Sato C. Mutations in the interferon-sensitivity determining region of hepatitis С virus and transcriptional activity of the nonstructural region 5A protein. // Hepatology 1998 Oct.-28(4).-p. 1147-53.
148. Fukuzaki Т., Kawata S., Imai Y. Et al. Changes in serum hepatic fibrosis markers in biochemical responders to interferon therapy for chronic hepatitis С //Hepatol. Res. 2000. - №17 (2). - P. 156-166.
149. Gebo K.A., Herlong H.F., Torbenson M.S. et al. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review // Hepatology. 2002. -36(5 Suppl 1). — S.161-72.
150. Germanidis G., Pellerin M, Bastie A, et al. Study of the genetic heterogeneity of the NS5A region of the HCV-lb genome and evolution under interferon alfa therapy. // Hepatology.-1996.-24.-p.264A.
151. Gerotto M., Dal Pero F., Pontisso P. et al Two PKR inhibitor HCV proteins correlate with early but not sustained response to interferon. // Gastroenterology.-2000 Dec.-119(6).-p. 1649-55.
152. Giannini E., Caglieris S., Ceppa P. et al. Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis C // J. Gastroenterol Hepatol. 2001. - №13 (2). - P. 137-41.
153. Gish Robert G. Epidemiology and natural history of hepatitis C // Liver Disease Digest. March. 1998. -V.2 . - P.3-21.
154. Gonzales-Peralta RP., Liu WZ., Davis GL. et al. Modulation of hepatitis C virus quasispecies heterogeneity by interferon-alfa and ribavirin therapy. // J. of Viral Hepatitis.-1997.-4.-p.99-106.
155. Grakoui A., Wychowski C., Lin C., et al. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products. // J Virol.-1993 Mar.-67(3).-p.1385-95.
156. Granot E., Shouval D., Ashur Y. Cell adhesion molecules and hyaluronic acid as markers of inflammation, fibrosis and response to antiviral therapy in chronic hepatitis C patients // Mediators Inflamm.-2001.- №10 (5). P.253-8.
157. Grant A., Neuberger J. Guidelines on the use liver biopsy in clinical practice // Gut.-1999.- №45 (14): ivl -ivl 1.
158. Griffin S.D., Beales L.P., Clarke D.S., et al. The p7 protein of hepatitis C virus forms an ion channel that is blocked by the antiviral drug, Amantadine. // FEBS Lett-2003 Jan 30.-535(l-3).-p.34-8.
159. Grob P.J., Negro F., Renner E.L. Hepatitis C virus infection. Overview. SEVHEP (Swiss Expert on Viral Hepatitis C). // Schweiz Rundsch Med Prax.-2000 Oct.-5.-89 (40).-p. 1587-604.
160. Grzeszezuk A., Chlabicz S., Panasiuk A. Serum hyaluronan as a possible biomarker of liver insufficiency in cirrhotic patients // Rocz Akad Med Bialymst. 2002. - №47. - P.80-85.
161. Hadlock K.G., Gish R., Rowe J. et al. Cross- reactivity and clinical impact of the antibody response to hepatitis C virus second envelope glycoprotein (E2). // J Med Virol.-2001 Sep.-65 (l).-p.23-9.
162. Halfon P., Halimi G., Bourliere M. Et al. Integrity of the NS5A (amino acid 2209 to 2248) region in hepatitis C virus lb patients non-responsive to interferon therapy. //Liver.-2000 Oct.-20(5).-p.381-6.
163. Harada T., Tautz N., Thiel H.J. E2-p.7 region of the bovine viral diarrhea virus polyprotein: processing and functional studies. // J Virol.-2000 Oct.-74(20).-p.9498-506. ^
164. Harvey J. Alter, Leonard B. Seeff. Recovery, Persistence and Sequelae in hepatitis C Virus Infection: a Perspective on Long-Term Outcome. // Seminar in liver disease.-2000.-Vol.20.-№l.-p.l7-35.
165. Hepatitis C like viruses. // International Committee on Taxonomy of viruses, 6 report.-New-York.-1997.-p.424.
166. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? // Eur J Gastroenterol Hepatol.-2001 May.-13 (5).-p.495-500.
167. Hezode C., Roudot-Thoraval F., Nguyen S. et al. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology.- 2005.- 42-l.-p.-63 -71.
168. Hijikata M., Kato N., Ootsuyama Y. et al. Gene mapping of the putative structural region of the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis. //Proc Natl Acad Sci U S A.-1991 Jul.-88 (13).-p.5547-51.
169. Hirota M., Satoh S., Asabe S., et al. Phosphorylation of nonstructural 5 A protein of hepatitis C virus: HCV group-specific hyperphosphorylation. // Virology.-1999 Apr 25.-257(1 ).-p. 130-7.
170. Hitzler W.E., Runkel S. Routine HCV PCR screening of blood donations to identify early HCV infection in blood donors lacking antibodies to HCV. // Transfiision.-2001 Mar.-41 (3).-p.333-7.
171. Hofgartner W. T., Polyak S. J., Sullivan D. G. et al. Mutations in the NS5A gene of hepatitis C virus in North American patients infected with HCV genotype la or lb. //J. Med. Virol.-1997.-53.-p.l 18-126.
172. Hofmann W.P., Zeuzem S., Sarrazin C Hepatitis C virus-related resistance mechanisms to interferon alpha-based antiviral therapy. // J Clin Virol.-2005 Feb.-32(2).-p.86-91.
173. Hoofnagle J.H. Interferon for hepatitis C: yesterday, today and tomorrow., Liver diseases: advances in treatment and prevention // XII Falk Liver week.-2003.-V.137.-P.80-82.
174. Hoofnagle J.H. Course and outcome of hepatitis C. // Hepatology.-2002 Nov.-36 (5 Suppl l).-p.21-9.
175. Hoofnagle J.H. Hepatitis C the clinical spectrum of diseas I I Hepatology-1997.- Suppl. 1.- №3.-V.26. -P.21-29.
176. Hu K.Q., Vierling J.M., Redeker A.G. Viral, host and interferon-related factors modulating the effect of interferon therapy for hepatitis C virus infection // J Viral Hepat.-2001 Jan.-8(l).-p.l-18.
177. Hung C. H., Lee C. M., Lu S. N., et al. Mutations in the NS5A and E2-PePHD region of hepatitis C virus type lb and correlation with the response to combination therapy with interferon and ribavirin. // J Viral Hepatitis.-2003.-10.-p.87-94.
178. Imperiale T.F., Said A.T., Cummings O.W., Born L.J. Need for validation of clinical decision aids: use of the AST/ALT ratio in predicting cirrhosis in chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol. 2000. - №95 (9). -P.2328-32.
179. Ishak K., Baptista A., Bianchi L. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis // J Hepatol. 1995. - №22. - P.696-699.
180. Jacobson Brown P.M., Neuman M.G. Immunopatogenesis of hepatitis C viral infection: Thl/Th2 responses and the role of cytokines. // Clin Biochem.-2001 May.-34 (3).-p. 167-71.
181. Jamal M., Soni A., Quinn P. et al. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanine transaminase levels in the Southwestern United States. // Hepatology.-1999.-30.-p.l307-l 1.
182. Jennie R. Orland., Teresa L. et al. Acute hepatitis C. // Hepatology-2001.-Vol.33.-№2.-p.321-327.
183. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of Disease Activity During Chronic Hepatitis C Infection to Complexity of Hypervariable Region 1 Quasispecies. // Hepatology.-1997.-25.-p.439-444.
184. Kalinina O., Norder H., Magnius O. Full-length open reading frame of a recombinant hepatitis C virus strain from St. Petersburg: proposed mechanism of its formation. // J Gen Virol.-2004.-85.-p. 1853-1857.
185. Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius L.O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg. // J Virol.-2002.-76.-p.4034-4043
186. Kamar N., Toupance O., Buchler M., et.al Evidence that Clearance of Hepatitis C Virus RNA after a-Interferon Therapy in Dialysis Patients Is Sustained after Renal Transplantation // J Am Soc Nephrol.- 2003.-14.-p.2092-2098.
187. Kammer A.R., van der Burg S.H., Grabscheid B. et al. Molecular mimicry of human cytochrome P450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition. // J Exp Med.-1999 Jul 19.- 190(2).-p. 169-76.
188. Kaneko T., Tanji Y., Satoh S., et al. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis C viral genome. // Biochem Biophys Res Commun.-1994 Nov 30.-205(l).-p.320-6.
189. Kanzler S., Baumann M., Schirmacher P. et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta // J Viral Hepat. 2001.- №8 (6). - P.430-7.
190. Kao J.H., Liu C.J., Chen P.J. et al. Low incidence of hepatitis C virus transmission between spouses: a prospective study. // J Gastroenterol Hepatol.-2000 Apr.-15 (4).-p.391 -5.
191. Katayama T., Mazda T., Kikushi S. et al. Improved serodiagnosis of non-A, non-B hepatitis by an assay detecting antibody to hepatitis C virus core antigen. // Hepatology.-1992.- 15.-p.391 -394.
192. Kato N., Lan K.H., Ono-Nita S.K., et al. Hepatitis C virus nonstructural region 5A protein is a potent transcriptional activator. // J Virol.-1997 Nov.-71 (1 l).-p.8856-9.
193. Kenneth P.B., Ludwig J. Chronic Hepatitis. An Update on Terminology and Reporting // J Surg Pathol. 1995. - V. 19. - №12. - P. 1409-17.
194. Khorsi H., Castelain S., Wyseur A. et al. Mutations of hepatitis C virus lb NS5A 2209-2248 amino acid sequence do not predict the response to recombinant interferon-alfa therapy in French patients. // J Hepatol.-1997.-27.-p.72-7.
195. Kim W.R. The burden of hepatitis C in the United States. // Hepatology.-2002.-36(suppl l).-p.30-34.
196. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. - №1 (5). - P.431-5.
197. Kohashi T.3 Maekawa S., Sakamoto N. et al Site-specific mutation of the interferon sensitivity-determining region (ISDR) modulates hepatitis C virus replication. // J Viral Hepat.-2006 Sep.-13.-p.582-590.
198. Kojima H., Hongo Y., Harada H. et al. Long-term histological prognosis and serum fibrosis markers in chronic hepatitis C patients treated with interferon // J Gastroenterol Hepatol. 2001. - №16 (9). - P.1015-21.
199. Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice C.M. Identification of highly conserved sequence element at the 3'-terminus of hepatitis C virus genome RNA. // J. Virol.-1996.-Vol.70.-№6.-p.3363-3371.
200. Kondili L.A., Chionne P., Costantino A. et al. Infection rate and spontaneous seroreversion of anti-hepatitis C virus during the natural course of hepatitis C virus infection in the general population. // GUT.-2002.-50.-p.693-696.
201. Koroglu G., Demir K., Ozdil S. et al. Correlation between lever fibrosis stage and serum hyaluronat levels in patients with chronic viral hepatitis // Gut. 2003. - №52 (Suppl VI). - A103.
202. Koromilas A.E., Cantin C., Craig A.W. et al. The interferon-inducible protein kinase PKR modulates the transcriptional activation of immunoglobulin kappa gene. // J Biol Chem.- 1995 Oct 27.-270(43).-p.25426-34.
203. Kryczka W., Chrapek M., Paluch K., Rate of liver fibrosis progression among patients with chronic hepatitis C in Poland // Pol Arch Med Wewn.-2003Aug.-110(2).-p.869-75.
204. Kudo T., Yanase Y., Ohshiro M et al. Analyses of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus quasispecies nature and buoyant densities of maternae virus populations. // J. Med. Virol.-1997.-V.51.-№3.-p.225-231.
205. Kurosaki M., Enomoto N., Murakami T. et al. Analysis of genotypes and amino acid residues 2209 to 2248 of the NS5A region of hepatitis C virus in relation to the response to interferon-beta therapy. //Hepatology.-1997.-25(3).-p.750-3.
206. Lau J. Hepatitis C virus: from epidemiology and molecular virology to immunology. // Hepatology,-1994.-20.-p.760-762.
207. Lechmann M., Liang T.J. Vaccine development for hepatitis C. // Semin Liver Dis.-2000.-20 (2).-p.211-26.
208. Lechmann M., Woitas R.P., Langhans B. et al. Decreased frequency of HCV core-specific peripheral blood mononuclear cells with type 1 cytokine secretion in chronic hepatitis C. // J Hepatol.-1999 Dec.-31 (6).-p.971-8.
209. Lechner F., Gruener N.H., Urbani S. et al. CD8+ T lymphocyte response are induced during acute hepatitis C infection but are not sustained. // Eur J Immunol-2000 Sep.-30 (9).-p.2479-87.
210. Lenzi M., Bellentani S., Saccoccio G. et al. Prevalence of non-organ-specific autoantibodies and chronic liver disease in the general population: a nested case-control study of the Dionysos cohort.// Gut.-1999 Sep.-45(3).-p.435-41.
211. Leroy V., De Traversay C., Barnoud R. et al. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis C patients non-responders to interferon alpha // J Hepatol. 2001. - Jul.- №35 (1). - P. 120-6.
212. Li J., Rosman A.S., Leo M.A. et al. Lieber Tissue Inhibitor of Metalloproteinase is Increased in the Serum of Precirrotic and Cirrhotic
213. Alcoholic Patients and Can Serve as a Marker of Fibrosis // Hepatology. -1994.-№19(6).-P.1418-23.
214. Li X., Jeffers L.J., Shao L. et al. Identification of hepatitis C virus virus by immunoelectron microscopy// J.Virol.Hepat.-1995.-2.-5.- p.227-234.
215. Libert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response against hypervariable is associated with acute self- limiting infections of hepatitis C virus. // Hepatology.-1997.-25.-p. 1245-1249.
216. Lin C., Lindenbach B.D., Pragai B.M. et al. Processing in the hepatitis C vims E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with different C termini. // J Virol.-1994 Aug.-68(8).-p.5063-73.
217. Lin C., Pragai B.M., Grakoui A. et al. Hepatitis C virus NS3 serine proteinase: trans-cleavage requirements and processing kinetics. // J Virol.-1994 Dec.-68 (12).-p.8147-57.
218. Lindquist J.N., Marzluff W.F., Stefanovic B. Fibrogenesis. III. Posttranscriptional regulation of type I collagen // J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. - №279 (3). - P.471-6.
219. Liu D.X. A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis B and C. // Med Hypotheses.-2001 Mar.-56 (3).-p.405-8.
220. Lo Iacono O., Garcia-Monzon C., Almasio P. et al. Soluble adhesion molecules correlate with liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C treated with interferon-alpha // Aliment Pharmacol. 1998. - №12 (11). -P.1091-9.
221. Lo S. Y., Lin H. H. Variations within hepatitis C virus E2 protein and response to interferon treatment. // Virus Res.-2001.-75.-p.l07-12.
222. Lo S., Mascarz F., Hwang SB. et al. Differential subcellular localization of hepatitis C virus core gene products. // J. Virol.-1995.-V.69.-№7.-p.45 5-461.
223. Lohr H., Gerken G., Roth M. et al. The cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-alpha treated patients with chronic hepatitis C may determine the therapy outcome. // J. Hepatol.-1998.-29.-p.524-532.
224. Lohr H.F, Gerken G. Meyer zum Buschenfelde KH Goergen B. HCV replication in mononuclear cells stimulates anti-HCV-secreting B cells and reflects nonresponsiveness to interferon-alpha.- // J Med Virol. 1995. - v. 46,- N. 4, p. 314-320.
225. Lublin M., Danforth D.N. Iatrogenic gallbladder perforation: conservative management by percutaneous drainage and cholecystostomy // Surg. 2001. - №67 (8). -P.760-3.
226. Majumder M., Steele R., Ghosh A.K. et al. Expression of hepatitis C vims non-structural 5A protein in the liver of transgenic mice. // FEBS Lett.-2003 Dec 18.-555(3).-p.528-32.
227. Makoto K., Kazumasa W., Masatoshi I. et al. Amino acid substitutions in the nonstructural region 5A of hepatitis C virus genotypes 2a and 2b and its relation to viral load and response to interferon. // Am J Gastroenterol.-2002.-97.-p.988-98.
228. Manns M.P., Hutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001. - V.358. -P.098-965.
229. Marcellin P. Hepatitis C: relationship to extrahepatic diseases. / Vjnograph from the 1995 Symposium: «HCV Infection: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment» // Schering Corporation.-1995.-p. 14-16.
230. Marco M. Natural History, Clinical Manifestations, and Proqnostic Indicators of Disease Proqression. // GMHC Treat Issues. 2001. - №15 (4) -P. 10-1.
231. Martin J., Navas S., Quiroga J.A., Colucci G., et.al. Combined reverse transcription polymerase chain reaction assay for quantitation of hepatitis C virus in PBMC and liver from chronic hepatitis C patients. // J Hepatology.-1997.- V.26.-supp l.-p.87.
232. Massard J., Ratziu V., Thabut D. et al. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis C. // J Hepatol.-2006.-44(1 Suppl).-p.l9-24.
233. Mathurin P., Moussalli J., Cadranel J.F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. //Hepatology.-1998.-27.-p.868-72.
234. Matsumura H., Moriyama M., Goto I. et al. Natural course of progression of liver fibrosis in Japanese patients with chronic liver disease type C~a study of 527 patients at one establishment // J Viral Hepat. 2000. - №7 (4). - P.268-75.
235. Mazzoran I., Tamaro G., Mangiarotti M.A. et al. Effects of interferon therapy on fibrosis serum markers in HCV- positive chronic liver disease // J Gastroenterol Hepatol. 1998. - №10 (2). - P. 125-31.
236. McHutchison J.G., Poynard T., Esteban-Mur R. et al. Hepatic HCV RNA before and after treatment with interferon alone or combined with ribavirin.//Hepatology.-2002.-3 5.-p.688-693.
237. McKechnie V.M., Mills P.R., McCruden E.A. The NS5a gene of hepatitis C virus in patients treated with interferon-alpha. // J Med Virol.-2000 Apr.-60(4).-p.367-378.
238. Mcmahon R.F.T., Yates A.J., McLindon J. et al. The histological features of asymptomatic hepatitis C virus antibody positive blood donors. // Histopatology.-1994.-24.-p.517-524.
239. Mesquita P.E., Granato C.F.H., Castelo A. Risk factors associated with hepatitis C virus infection among prostitutes and their clients in the city of Santos, Sao Paolo State Brazil. //J. Med. Virol.-1997.-V.51.-№4.-p.33 8-343.
240. Messick K., Sanders J.C., Goedert J.J., Eyster M.E. Hepatitis C viral clearance and antibody reactivity patterns in persons with haemophilia and other congenital bleeding disorders. // Haemophilia.-2001 Nov.-7(6).-p.568-74.
241. Mitsuda A., Suou T., Ikuta Y., Kawasaki H. Changes in serum tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 after interferon alpha treatment in chronic hepatitis C // J Hepatol. 2000. - №32 (4). - P.666-72.
242. Montalto G., Soresi M., Carroccio A. et al. Percutaneous liver biopsy: a safe outpatient procedure? // Digestion. 2001. - №63 (1). - P.55-60.
243. Montano-Loza A., Meza-Junco J., Remes-Troche J.M. Patogénesis of hepatitis C virus infection. //Rev Invest Clin.-2001.-53(6).-p.561-568.
244. Monti V., Aghemo A., Rumi M.G. et al. The prevalence, clinical features and response to antiviral therapy of patients with chronic hepatitis C who are seropositive for liver-kidney microsome type 1 antibodies. // Antivir Ther.-2005.-10(6).-p.715-20.
245. Monto A., Patel K., Bostrom A. Risk of a range of alcohol intake on hepatitis C-related fibrosis.//Hepatology.-2004.-V.39.-3.-p.826-834.
246. Moreno M. P., Casane D., López L., Cristina J. Evidence of recombination in quasispecies populations of a Hepatitis C Virus patient undergoing anti-viral therapy. // Virol J.- 2006 Oct.- 24.-3 .-p.87.
247. Moriya K., Fujie H., Shintani Y. et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. // Nat. Med.-1998.-4. -p. 1065-1067
248. Muratori P., Muratori L., Guidi M et al. Clinical Impact of Non-Organ-Specific Autoantibodies on the Response t o Combined Antiviral Treatment in Patients with Hepatitis C.//Clinical Infectious Diseases.- 2005.-40.-p.501-507
249. Murawaki Y., Ikuta U., Okamoto K. et al. Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C. // J Gastroenterol. 2001. - №36 (6). - P.399-406.
250. Murawaki Y., Nishimura Y., Ikuta Y. et al. Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis // J Gastroenterol Hepatol. 1998. - №13 (7). - P.680-4.
251. Nakamoto Y., Kaneko S., Kobayashi K. Monocyte-dependent cell death of T lymphocyte subsets in chronic hepatitis C. // Immunol Lett.-2001 Oct. -78 (3).-p. 169-74
252. Nakano I., Fukuda Y., Katano Y et al. Why is the interferon sensitivity-determining region (ISDR) system useful in Japan? // J Hepatol.- 1999 Jun.-30(6).-p. 1014-22.
253. Nelson D.R. The immunopatogenesis of hepatitis C virus infection. // Clin Liver Dis.-2001 Nov.-5 (4).-p.931-53
254. Nelson D.R., Lau J.Y.N. Host Immune Response in Hepatitis C Virus Infection. //Viral hepatitis reviews.-1996.-Vol.2.-№.l.-p.37-48
255. Ninomiya T., Yoon S., Nagano H. et al. Significance of serum matrix metalloproteinases and their inhibitors on the antifibrogenetic effect of interferon-alfa in chronic hepatitis C patients // Intervirology. 2001. - №44(4). - P.227-31.,
256. Nousbaum J., Polyak S.J., Ray S.C. et al. Prospective characterization of full-length hepatitis C virus NS5A quasispecies during induction and combination antiviral therapy. // J Virol.- 2000 Oct.-74(19).-p.9Q28-38.
257. Odeberg J., Yun Z., Sonnerborg A. et al. Variation in the hepatitis C virus NS5a region in relation to hypervariable region 1 heterogeneity during interferon treatment. // J Med Virol.- 1998 Sep.-56(l).-p.33-8.
258. Okamoto M., Kojima M., Okada S.-I. et al. Genetic drift of hepatitis C virus during an 8,2 year infection in a chimpanzee: variability and stability. // Virology.- 1992.-Vol.l90.-№7.-p.894-899.
259. Pan Yan-Feng, Qin Tao, Jiang He-qing, ., et al Detection of hepatitis C virus in serum and peripheral blood mononuclear cells by two reverse transcription polymerase chain reactions. // Chinese Medical Journal 2007; 120 (5):431-433
260. Pan Yan-Feng, Qin Tao, Jiang He-qing et al Hepatitis C virus replicates in peripheral blood mononuclear cells of patients with occult hepatitis C virus infection. // Gut.- 2005.-54.-p.682-685
261. Parkin D.M, Pisani P., Munos N. The global health burden of infection associated cancer // Infections and human cancer.- 1999.-Vol.33.-P.67
262. Patel K., Lajoie A., Heaton S. et al. Clinical use of hyaluronic acid as a predictor of fibrosis change in hepatitis C // J Gastroenterol Hepatol. 2003. -№18(3). -P.253-257.
263. Paternoster D.M., Santarossa C., Grella P. et al. Viral load in HCV RNA- positive pregnant women. // Am. J. Gastroenterol.-2001.-96 (9).-p.2751-4.
264. Pawlotsky J. M, Germanidis G., Neumann A. U. et al. Interferon resistance of hepatitis C virus genotype lb: Relationship to nonstructural 5A gene quasispecies mutations. // J Virol.- 1998.-72.-p.2795-2805.
265. Pawlotsky J. M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. // Hepatology.-2002.-36.-p.65S-73S.
266. Pellicano R., Smedile A., Peyre S. et al. Autoimmune manifestations during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C: the hepatologist's view. // Minerva Gastroenterol Dietol.-2005 Mar.-51(l).-p.55-61.
267. Pérsico M., Pérsico E., Suozzo R. et al. Natural history of hepatitis С virus carries with persistently normal aminotransferase levels. // Gastroenterology.-2000 Apr.-l 18 (4).-p.760-4.
268. Pessione F., Ramond M.J., Njapoum C. et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. // Hepatology.-2001 July.-34(l).-p.l21-125.
269. Pham T N. Q., MacParland S A., Mulrooney P. M. et al. Hepatitis С Virus Persistence after Spontaneous or Treatment-Induced Resolution of Hepatitis С // J Virol.- 2004 June.-78(1 l).-p.5867-5874.
270. Plevris J.N., Haydon G.H., Simpson K.J. et al. Serum hyaluronan -a noninvasive test for diagnosing liver cirrhosis // J Gastroenterol Hepatol. 2000. -№12 (10). -P.l 121-7.
271. Pohl A., Behling C., Oliver D. et al. Serum aminotransferase levels and platelet counts as predictors of degree of fibrosis in chronic hepatitis С virus infection // J Gastroenterol. 2001. - №96 (11). - P3142-6.
272. Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress // Mol Aspects Med. 2000. - №21 (3). - P.49-98.
273. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C //Hepatology. 2000. -№31 (4). - P.828-33
274. Poynard T., Ratziu V., Benmanov Y. et al Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance. // Semin Liver Dis.- 2000.-20(l).-p.47-55.
275. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. // J Hepatol.- 2001 May.-34(5).-p.730-9.
276. Poynard T., Yuen M.-F., Ratziu V. et al. Viral hepatitis C. // The Lancet.- 2003.-362.-p.2095-2100
277. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. / The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. - №22; 349 (9055). -P825-32.
278. Poynard T., Imbert-Bismut F., Ratziu V. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial // J Viral Hepat. 2002. - №9 (2). - P. 128-33.
279. Pradat P., Alberti A., Poynard T. et al. Predictive value of ALT levels for histologic findings in chronic hepatitis C: a European collaborative study. // Hepatology.- 2002 Oct.-36(4 Pt l).-p.973-7.
280. Prieto M., Olaso V., Verdu C. et al. Does the healthy hepatitis C virus earner state really exist? An analysis using polymerase chain reaction. // Hepatology.-1995. -22.-p.413-417.
281. Puig-Basagoiti F., Saiz J.C., Forns X. et al. Influence of the genetic heterogeneity of the ISDR and PePHD regions of hepatitis C virus on the response to interferon therapy in chronic hepatitis C. // J Med Virol.- 2001 Sep.-65(l).-p.35-44.
282. Purcell R. The hepatitis C virus: overview // Hepatology.-1997.-V.26, №3.- Suppl.l.-P.134-143
283. Quinti I., Hassan N.F., Salman D. et al. Hepatitis C virus-specific B-cell activation: IgG and IgM detection in acute and chronic hepatitis C. // J hepatol. -1995 Dec.-23 (6).-p.640-7
284. Radkowski M., Gallegos-Orozco J.F., Jablonska J. et al. Persistence of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. //Hepatology.- 2005.-41.-p. 106-114
285. Radkowski M., Wilkinson J., Nowicki M. et al. Search for hepatitis C virus negative-strand RNA sequences and analysis of viral sequences in the central nervous system: evidence of replication. // J Virol.-2002 Jan.-76 (2).-p.600-8.
286. Rambuch E.G., Manns M.P. Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection. //Zeitschrift fur Gastroenterologie.-1998.-36(7).-p.579-586.
287. Ray R.B., Ray R. Hepatitis C virus core protein: intriguing properties and functional relevance. // FEMS Microbiol Lett.-2001 Aug.-202 (2).-p.49-56.
288. Regev A., Berho M., Jeffers L.J. et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection // J Gastroenterol. 2002. - №97 (10). - P.2614-8.
289. Rehermann B. Interaction between the hepatitis C virus and the immune system. // Semin Liver Dis.-2000.-20 (2).-p. 127-41
290. Reid A.E., Koziel M.J., Aiza I. Hepatitis C virus genotypes and viremia and hepatocellular carcinoma in the United States // American Journal of Gastroenterology.-1999.-V.94.-P. 1619-1626
291. Reyes G. The nonstructural NS5A protein of hepatitis C virus: an expanding, multifunctional role in enhancing hepatitis C virus patogénesis //J. Biochemed. Sci. -2002-V.9.-№3.-p.l87-197.
292. Rigopoulou E.I., Mytilinaiou M., Romanidou O.E. et al. GN. Autoimmune hepatitis-specific antibodies against soluble liver antigen and liver cytosol type 1 in patients with chronic viral hepatitis. // J Autoimmune Dis.- 2007 Feb 4.-4.-p.2.
293. Rodger A.J., Roberts S., Lanigan A. et al. Assessment of long- term outcomes of community acquired hepatitis C infection in a cohort with sera stored from 1971 to 1975. // Hepatology.-2000 Sep.-32 (3).-p.582-7.
294. Romagnuolo J., Jhangri G.S., Jewell L.D., Bain V.G. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: how good is the clinician? // J Gastroenterol. -2001. -№96 (11). -P.3165-74.
295. Rosen H.R., Gretch D.R. Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies. // Mol Med Today.- 1999 Sep.-5(9).-p.393-9.
296. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis. // Gut.-1999. -44.-p.759-764,
297. Rosenberg W.M., Voelker M., Thiel R. et al., Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a Cohort Study // J Gastroenterology.- 2004.-127.-p.1704-1713
298. Ruster B., Zeuzem S., Roth WK. Hepatitis C virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma. // Biochem. Biophis. Res. Comm.-1996.-219.-p.911-915.
299. Ryder S.D., Irving W.L., Jones D.A. et al Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study. // Gut.-2004 Mar.-53(3).-p.451-5.
300. Saadeh S., Cammell G., Carey W.D. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. //Hepatology.-2001 Jan.-33 (l).-p.l96-200
301. Samuel C.E. Antiviral actions of interferons.// Clin Microbiol Rev.- 2001 Oct.-14(4).-p.778-809
302. Santolini E., Migliaccio G., La Monica N. Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis C virus core protein. // J.Virol.-1994.-V.68.-№6.-p. 3631-3641
303. Satoh S., Hirota M., Noguchi T. et al. Cleavage of hepatitis C virus nonstructural protein 5A by a caspase-like protease(s) in mammalian cells. // Virology.- 2000 May 10.-270(2).-p.476-87.
304. Saunier B., Triyatni M., Ulianich L. et al. Role of the asialoglycoprotein receptor in binding and entry of hepatitis C virus structural proteins in cultured human hepatocytes. // J Virol.- 2003 Jan.-77(l).-p.546-59.
305. Schirren C.A., Jung M.C., Gerlach J.T. et al. Liver-derived hepatitis C virus (HCV)-specific CD4(+) T cells recognize multiple HCV epitopes and produce interferon gamma. // Hepatology.-2000 Sep.-32 (3).-p.597-603
306. Schmidt M.V., Stapleton J.T., LaBrecque D.R. et.al. Surreptitious hepatitis C virus (HCV) infection detected in the maiority of patients with chronic hepatitis and negative HCV antibody tests. // J Infect Dis. 1997 - v. 176,-N. 1,-p. 27-33.
307. Schmidt W.N., Stapleton J.T., LaBrecque D.R. et al Hepatitis C virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology. // Hepatology.-2000.-3 l.-p.737-744
308. Schroter M., Schafer P., Zollner B. et al. Strategies for reliable diagnosis of hepatitis C infection: the need for a serological confirmatory assay. // J Med Virol.-2001 Jul.-64 (3).-p.320
309. Schuppan D. Markers of progression / Falk Simposium 138. XII Falk liver week 2003 (Part III) // Hepatology. Oct. 2003. - P.37.
310. Seef L.B. National history of hepatitis C. // Am J Med.-1999 Dec.-107 (6B).-p.l0S-15S.
311. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S. et al. 45-year follow -up of hepatitis C virus infection in healthy young adults. // Ann Intern Med.-2000 Jan.-132 (2). -p. 105-11
312. Serejo F., Costa A., Oliveira A.G. et al. Alpha-interferon improves liver fibrosis in chronic hepatitis C: clinical significance of the serum N-terminal propeptide of procollagen type III // Dig Dis Sci. 2001. - №46 (8). - P. 1684-9.
313. Shakil A.O., Conry-Cantinela C., Alter H.J. et al. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis C virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features. //Ann. Intern. Med.-1995.-123.-p.330-337.
314. Sheng-Shun Yang, Ming-Yang Lai, Ding-Shinn Chen et al Mutations in the NS5A and E2-PePHD Regions of Hepatitis C Virus Genotype lb and Response to Combination Therapy of Interferon Plus Ribavirin // Liver Int.-2003.-23(6).-p.426-433
315. Sherlock S. Viral hepatitis C. Curr. Opin. Gastroenterol. -1993.-9.-p.341-348.
316. Shiftman M.L., Diago M., Tran A., et al. Chronic hepatitis C in patients with persistently normal alanine transaminase levels. // Clin Gastroenterol Hepatol.- 2006 May.-4(5).-p.645-52
317. Shimakami T., Hijikata M., Luo H. et al. Effect of interaction between hepatitis C virus NS5A and NS5B on hepatitis C virus RNA replication with the hepatitis C virus replicon // J.Virol.-2004-V.78.-N6.-p.2738-2748.
318. Shindo M., Arai K., Sokava Y., Okuno T. The virological and histological states of anti-hepatitis C virus-positive subjects with normal liver biochemical values. //Hepatology.-l995.-22.-p.418-425
319. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus // Hepatology.-1995.-V.21.-№2.-P.570-583
320. Simmonds P., Alberti A., Alter H.J. A proposed system for the nomenclature of hepatitis C viral genotypes // Hepatology.-1994.-V.19.-№5.-P.1321-1324
321. Simmonds P., Holmes E.C., Cha T.A., Chan S.W. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region // Journal of General Virology.-1993.-V.74.-P.2391-2399
322. Sobue S., Nomura T., Ishikawa T. et al. Thl/Th2 cytokine profiles and their relationship to clinical features in patients with chronic hepatitis C virus infection. //J Gastroenterol.-2001 Aug.-36 (8).-p.544-51
323. Soresi M., Bascone F., Agate V. et al. Serum variations of 2 markers of fibrogenesis in chronic hepatitis C treated with alpha interferon // Recenti Prog Med. 1997. - №88 (2). - P.73-6.
324. Spengler U., Lechmann M., Irrang B. et al. Immune responses in hepatitis C virus infection. // J Hepatol.-1996.-24 (2 Suppl).-p.20-5
325. Squadrito G., Leone F., Sartori M. et al. Mutations in the nonstructural 5 A region of hepatitis C virus and response of chronic hepatitis C to interferon alfa. // Gastroenterology.- 1997.-113.-p.567-572.
326. Squadrito G., Orlando M. E., Cacciola I. et al. Long-term response to interferon alpha is unrelated to 'interferon sensitivity determining region' variability in patients with chronic hepatitis C virus-lb infection. // J Hepatol.-1999.-30.-p. 1023-7.
327. Stechemesser E., Klein R., Berg P.A. Characterisation and clinical relevance of liver-pancreas antibodies in autoimmune hepatitis. //Hepatology.-1993.- 18- p.1-9
328. Strader C.D., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B AASLD Practice Guideline. Diagnosis, Management and Treatment of Hepatitis C. // Hepatology.-2004.-39.-p. 1147-1171.
329. Stratidaki I., Skoulika E., Kelefiotis D. et al. NS5A mutations predict biochemical but not virological response to interferon-alpha treatment of sporadic hepatitis C virus infection in European patients. // J Viral Hepat.-2001 Jul.-8(4).-p.243-8.
330. Strauss E. Hepatitis C. // Rev Soc Bras Med Trop.-2001 -34 (1). -p.69-82.
331. Takaki A., Wiese M., Maertens G. et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis C. //Nat Med.-2000.- 6.-p.578-82
332. Tanaka E., Kiyosawa K. Natural history of acute hepatitis C. // J Gastroenterol Hepatol.-2000 May.-15 Suppl.-p.E97-104.
333. Tanaka Y., Kurbanov F., Mano S. et al. Molecular Tracing of the global hepatitis C virusr epidemic predict regional patterns of hepatocellular carcinoma mortality.//Gastroenterology.-2006.-130.-p.703-714
334. Taylor R. T., Shi S. T., Romano P. R. et al. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein. // Science.-1999.-285.-p.107-10.
335. Taylor D.R., Tian B., Romano P.R. et al. Hepatitis C virus envelope protein E2 does not inhibit PKR by simple competition withautophosphorylation sites in the RNA-binding domain. // J. Virol.-2001.-75.-p.1265-1273.
336. Thomas D.L., Astemborski J., Rai R.M. et al.The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. // JAMA.-2000 Jul 26.-284(4).-p.450-6.
337. Thomas D.L., Seeff L.B. Natural history of hepatitis C. // Clin Liver Dis.-2005 Aug.-9(3).-p.383-98.
338. Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. et al. The entire nucleotide sequences of three hepatitis C virus isolates in genetic groups 7-9 and comparison with those in the other eight genetic groups. // J. Gen. Virol.-1998.-79.-p. 1847-1857.
339. Toyoda H., Kumada T., Kiriyama S. et al. Changes in hepatitis C virus (HCV) antibody status in patients with chronic hepatitis C after eradication of HCV infection by interferon therapy. // Clin Infect Dis.-2005 Mar 15.-40(6).-p.49-54.
340. Tran A., Hastier P., Barjoan E.M. et al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver disease // Gastroenterol Clin Biol. -2000. №24. - P.626-630.
341. Tran T.T., Martin P. Chronic Hepatitis C. // Curr Treat Options Gastroenterol. -2001 Dec.-4 (6).-p.503-510.
342. Tsuda N., Yuki N., Mochizuki K. M. Long-term clinical and virological outcomes of chronic hepatitis C after successful interferon therapy.// J Med Virol.-2004.-74.-p.406-413
343. Ueno T., Ide T., Hashimoto O. et al. Long-term follow-up of interferon-treated chronic hepatitis C and serum hepatic fibrosis Markers // Hepatogastroenterology. 2001. - №48 (40). - P. 1124-8.,
344. Van der Poel C.L., Reesink H.W., Lelie P.N. et al. Anti-hepatitis C antibodies and non-A, non-B post-transfusion hepatitis in the Netherlands. // Lancet.-1989.-p.297-298
345. Verbaan H., Bondeson L., Eriksson S. Non-invasive assessment of inflammatory activity and fibrosis (grade and stage) in chronic hepatitis C infection // Scand J Gastroenterol. 1997. - №32 (5). - P.494-9
346. Viral Hepatitis Prevention Board Meeting "Public Health Challenges for controlling HCV Infection", May 13-14, 2002, Geneva // Viral Hepatitis. -2002 Dec.- Vol.1 l.-№l.-p.2-24
347. Vitozzi S., Lapierre P., Djilali-Saiah I. et al. Anti-soluble liver antigen (SLA) antibodies in chronic HCV infection. // Autoimmunity.-2004 May.-37(3).-p.217-22.
348. Walker F.M., Dazza M.L., Dauge M.C. et al. Detection and localization by in situ molecular biology techniques and immunohistochemistry of hepatitis C virus in livers of chronically infected patients. // J. Cytochem.-1998.-Vol.46.-№5.-p.653-660
349. Wang T., Wang B., Liu X. Correlation of serum markers with fibrosis staging in chronic viral hepatitis // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 1998. - 27 (3).- P.185-90.
350. Ward S., Lauer G., Isba R. et al. Cellular immune responses against hepatitis C virus: the evidence base 2002. // Clin Exp Immunnol.-2002 May.-128 (2).-p. 195-203
351. Wasmuth H.E., Stolte C., Geier A. et al. The presence of non-organ-specific autoantibodies is associated with a negative response to combination therapy with interferon and ribavirin for chronic hepatitis C. // BMC Infect Dis.-2004 Feb 13.-4.-p.4.
352. Wendland B.E. Nutritional guidelines for persons infected with the hepatitis C virus: a review of the literature. // Can J Diet Pract Res.-2001 Spring.-62 (l).-p.7-15
353. Westin J., Lagging L.M, Spak F. et al Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis C virus infection. // J Viral Hepat.-2002 May.-9(3).-p.235-41.
354. Wiley T.E., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection. // Hepatology.-1998.-28.-p.805-09.
355. Wohnsland A., Hofmann W.P, Sarrazin C. Viral Determinants of Resistance to Treatment in Patients with Hepatitis C. // Clinical Microbiology Reviews.-January 2007.- Vol. 20.-No.l.-p. 23-38,
356. Woitas R.P., Lechmann M., Jung G. et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis C virus core- specific peripheral blood T lymphocytes. // J Immunol.-1997 Jul.-159 (2).-p.l012-8
357. Wollschlaeger S., Wunderer J., Kullig U. et al. Liver biopsi An avoidable procedure? / Falle Simposium 138. XII Falk liver week 2003 (Part III).// Hepatology. - Oct. 2003. - P. 124
358. Wong V.S., Baglin T., Beacham E. et al. The role for liver biopsy in haemophiliacs infected with the hepatitis C virus // J Haematol. 1997. - №97 (2). - P.343-7.
359. Wong V.S., Hughes V., Trull A. et al. Serum hyaluronic acid is a useful marker of liver fibrosis in chronic hepatitis C virus infection // J Viral Hepat. -1998. -№11 (3).-P. 187-92.
360. Worobey M. and Holmes EC. Evolutionary aspects of recombination in RNA viruses.// J Gen Virol.-1999.-80.-p.2535-2543.
361. Wright M., Goldin R., Hellie S. et al. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection // Gut.-2003 .-52.-p. 1206-1210
362. Wu J., Zern M.A. Hepatic stellate cells: a target for the treatment of liver fibrosis // J Gastroenterol. 2000. - 35 (9). - P.665-72.
363. Yagura M., Murai S., Kojima H. et al. Changes of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients with no response to interferon-alpha therapy:including quantitative assessment by a morphometric method // J Gastroenterol. 2000. - №35 (2). - P. 105-11.
364. Yamada M., Fukuda Y., Nakano I. et al. Serum Hyaluronan as a Marker of Liver Fibrosis in Hemophiliacs with Hepatitis С Virus -Associated Chronic Liver Disease // Acta Haematol. 1998. - 99. - P.212-16.
365. Yamschicov V.F., Compans R.W. Formation of the Flavivirus envelop: role of the viral NS2B-NS3-protease. // J. Virol.-1995.-V.69 (4).-p. 1995-2003.
366. Yang S.H., Lee C.G., Song M.K., Sung Y.C. Internal cleavage of hepatitis С virus NS3 protein is dependent on the activity of NS34A protease. // Virology. -2000 Mar.-268 (l).-p.l32-40.
367. Yee T.T., Griffioen A., Sabin C.A. et al. The natural history of HCV in a cohort of haemophilic patients infected between 1961 and 1985. // Gut.-2000 Dec. -47(6).-p.845-51.
368. Yim C.K. Understanding hepatitis C. // CANNT J.-2001 Jul Sep.-ll (3). -p.24-30
369. Yuki N., Kamada Т., Fusamoto H. et al. Quantitative analysis of antibody to hepatitis С virus envelop 2 glycoprotein in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Hepatology.-1996.-May.-23 (5).-p.947-52
370. Zeuzem S., Lee J.H, Roth W.K. Mutations in the nonstructural 5A gene of European hepatitis С virus isolates and response to interferon alfa. // Hepatology.-1997.-25.-p.740-744.
371. Zeuzem S., Alberti A., Rosenberg W. et al. Лечение больных хроническим гепатитом С и "нормальной" активностью аминотрансфераз.// Клиническая гепатология.-2006- №4-с.24-34
372. Zibert A., Kraas W., Meisel Н. et al. Epitope mapping of antibodies directed against HVR1 in acute self-liniting and chronic infections due to hepatitis С virus. // J Virol.-1997.-7l.-p.4123-4127.
373. Zibert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response again HVR1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus. // Hepatology. -1997.-25 .-p. 1245-1249
374. Zitrin I.M., Laurinaitis M., Qu L. et/al. Immunological responses in patients who have spontaneously eradicated hepatitis C virus infection. // Viral Immunol.-2000.-13 (4).-p.521-31.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.