Лечение воспалительных заболеваний кишечника аллогенными мезенхимальными стромальными клетками тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, доктор медицинских наук Князев, Олег Владимирович

• Князев, Олег Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Князев, Олег Владимирович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Обзор литературы. Современная концепция биологической терапии воспалительных заболеваний кишечника.

1.1 Патогенетические основы терапии воспалительных заболеваний кишечника.

1.2 Биологическая терапия - новая стратегия в лечении воспалительных заболеваний кишечника.

1.3 Биологические свойства мезенхимальных стромальных клеток и обоснование их клинического применения.

1.4 Место клеточной терапии в лечении больных с ВЗК.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

Глава III. Результаты экспериментальной части исследования.

3.1 Результаты эксперимента по изучению репаративного потенциала и безопасности мезенхимальных стромальных клеток костного мозга человека при остром и хроническом поражении кишечника.

3.2 Физиологическое и патологическое накопление радиоактивно Тс99т меченых мезенхимальных стромальных клеток в тканях и органах.

Глава IV. Оценка различных методов лечения язвенного колита.

4.1 Особенности клинического течения язвенного колита в зависимости от метода лечения.

4.2 Оценка рисков возникновения рецидива язвенного колита в зависимости от проводимой терапии.

4.3 Сравнительный анализ клинического течения язвенного колита в группах больных.

Глава V. Оценка эффективности различных методов лечения болезни

Крона.

5.1 Сравнительный анализ клинического течения болезни Крона.

Глава VI. Влияние мезенхимальных стромальных клеток костного мозга на иммунную систему больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Глава VII. Прогноз клинической эффективности трансплантации мезенхимальных стромальных клеток у больных язвенным колитом.

7.1 Преодоление гормонорезистентности и гормонозависимости у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

7.2 Контроль онкологической безопасности и анализ нежелательных побочных эффектов трансплантации мезенхимальных стромальных клеток.

Глава VIII. Фармакоэкономический анализ.

Глава 1Х.ОСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение воспалительных заболеваний кишечника аллогенными мезенхимальными стромальными клетками»

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), представляют одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии. Распространенность ВЗК значительно уступает другим болезням органов пищеварения, но по тяжести течения, частоте осложнений и летальности они во всем мире занимают одно из ведущих положений в структуре заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Несмотря на достижения фундаментальной медицины и широкий спектр применяемых лечебных средств отмечается рост заболеваемости ЯК и БК среди наиболее трудоспособного возраста населения и, как следствие, их инвалидизация [26]. В 35% случаев развивается стероидорезистентное или стероидозависимое течение ВЗК, а также резистентность не только к гормонам, но и к иммуносупрессивным препаратам, что приводит к развитию тяжелых осложнений, оперативным вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста [6]. В исследованиях B.Moun с соавторами было показано, что кумулятивный риск рецидива в течение первого года-после установления диагноза ВЗК составляет 50% при ЯК и 47% при БК [258]. По результатам исследований, проведенных датскими учеными под руководством Munkholm Pia, среди больных БК, леченных глюкокортикосте-роидами, лишь у 44% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то время как у 36% формируется стероидозависимость и у 20% стероидоре-зистентность. Аналогичные результаты в отношении ЯК получены в клинике Мэйо, где было показано, что у больных, впервые леченных стероидными гормонами, только у 49% наблюдался пролонгированный ответ, у 22% развилась стероидозависимость, а у 29% возникла необходимость в колэктомии из-за резистентности к лечению [123].

Данные проблемы потребовали разработки новых терапевтических направлений в лечении больных ВЗК. Прогресс в изучении молекулярных мишеней воспаления при ВЗК способствовал серьезному успеху появлению и развитию антицитокиновой или биологической терапии.

Любое звено воспалительного каскада может быть точкой приложения лекарственных препаратов биологического действия. Основная задача биологических методов лечения — подавление эффекторных сигналов на разных уровнях и разрыв порочного круга воспаления. Главное преимущество этих методов — селективность действия, т.е. блокирование одного из ключевых патологических звеньев. Биологических методов на сегодняшний день достаточно много, но лишь единичные из них уже с успехом используются. Практическое применение большинства относится к ближайшим или отдаленным перспективам. Биологические методы лечения включают супрессию эффектов провоспалительных цитокинов специфическими антителами или ингибиторами, применение цитокинов с противовоспалительным действием и антител к разным сигнальным молекулам: интегринам, адгезинам, ЫБкВ, активированным субпопуляциям лимфоцитов.

Быстрое развитие высоких медицинских и фармацевтических технологий способствует созданию все большего количества новых медикаментозных препаратов для лечения ВЗК, что, безусловно, повысит эффективность терапии этих заболеваний, даже, несмотря на отсутствие этиотропного лечения ВЗК. Применение в клинической практике биологических агентов уже сейчас позволяет помочь многим пациентам, рефрактерным ко всем другим известным методам терапии. Признание важной роли фактора некроза опухоли а (а-ФНО) в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого ци-токина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и минимальное влияние на физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск побочных эффектов при применении иммуноактивных препаратов. Однако, в патогенезе любого заболевания, в том числе ВЗК, принимает участие большое количество биологически активных веществ, гормонов и других регуляторов воспаления. Данное обстоятельство нельзя не учитывать при лечении БК и ЯК.

Биологическая терапия (БТ) во многом изменила основную стратегию терапии ВЗК и представления о ее возможностях. С помощью БТ оказалось возможным добиться значительного улучшения и даже полного устранения активности заболевания у больных, резистентных ко всем предшествующим методам лечения, включая глюкокортикоиды и иммуносупрессоры. Впервые появилась возможность считать реальной целью лечения БК и ЯК достижение ремиссии заболевания. Первыми препаратами БТ были ингибиторы СХОЖ). Однако, частота развития ремиссий при их применении составляла не более 30%, а около трети больных были вынуждены прекращать лечение из-за развития вторичной неэффективности или побочных эффектов [145,288,412]. Учитывая данные обстоятельства, внимание клиницистов привлекла клеточная терапия, как один из методов БТ.

Благодаря внедрению в медицинскую практику достижений фундаментальных исследований в области молекулярной и клеточной биологии [368], стало возможным разрабатывать новые способы лечения с использованием костномозговых мезенхимальных стромальных клеток (МСК), которые способны дифференцироваться в клетки самых разных типов тканей взрослого организма. Эти особенности обеспечивают перспективность их успешного клинического использования с целью усиления репаративного, противовоспалительного и иммуномодулирующего процессов [143]. МСК костного мозга человека являются гипоиммуногенными, предотвращают Т-клеточный ответ непрямым путем через модуляцию дендритных клеток и непосредственно, путем нарушения функции клеток естественных киллеров (МС-клеток), Т-хелперов и Т-супрессоров [43, 241]. МСК также обладают иммуномодули-рующим и противовоспалительным эффектом. Мигрируя в область воспаления по хемотаксическому градиенту, они выделяют вещества, ингибирующие продукцию провоспалительных цитокинов, подавляют пролиферацию Тклеток. МСК способны дифференцироваться в клетки костной, хрящевой, жировой и нервной тканей, мышц (включая кардиомиоциты), сосудистого эндотелия, печени и т.д., синтезировать цитокины и молекулы адгезии, фактор роста эндотелия сосудов, стимулирующий ангиогенез. Таким образом, МСК являются наиболее характерными представителями стволовых клеток с высокой степенью пластичности. Эти особенности обеспечивают перспективность их успешного клинического использования.

В мире имеется опыт по применению стволовых клеток у больных ВЗК. Однако, исследования по применению МСК у больных ВЗК, не ответили на ряд принципиальных вопросов: не определены механизмы действия аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга, отсутствуют клинические, эндоскопические и лабораторные показания для трансплантации МСК с целью достижения оптимального эффекта от данного вида терапии, сведения об оптимальных сроках, частоте и необходимом количестве клеточного материала.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Определить эффективность и безопасность трансплантации мезенхимальных стромальных клеток костного мозга в комплексной терапии у больных язвенным колитом и болезнью Крона.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать показания к трансплантации мезенхимальных стромальных клеток у больных язвенным колитом и болезнью Крона.

2. Выявить особенности влияния мезенхимальных стромальных клеток на клиническое течение язвенного колита и болезни Крона.

3. Оценить местный и системный противовоспалительный эффект мезенхимальных стромальных клеток при язвенном колите и болезни Крона.

4. Установить характер изменения гуморального иммунного ответа на введение культуры мезенхимальных стромальных клеток при язвенном колите и болезни Крона.

5. Определить изменения цитокинового статуса на введение мезенхимальных стромальных клеток при язвенном колите и болезни Крона.

6. Выявить изменения уровня цитокинов в экстракте слизистой оболочке кишки на введение мезенхимальных стромальных клеток при язвенном колите и болезни Крона.

7. Оценить риски развития рецидива заболеваний при проведении стандартной терапии и комплексной терапии язвенного колита и болезни Крона с применением культуры клеток.

8. Сравнить фармакоэкономическую эффективность стандартной терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортико-стероидами (ГКС), иммуносупрессорами, моноклональными антителами и трансплантацию мезенхимальных стромальных клеток.

9. Оценить безопасность системной трансплантации мезенхимальных стромальных клеток в терапии воспалительных заболеваний кишечника.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе, выполнявшейся в рамках программы «Клеточные технологии - медицине», утвержденной президиумом РАМН (регистрационный номер - 01.2.00 305442), впервые применен новый метод терапии -трансплантация МСК для лечения больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Впервые сформулированы патогенетически обоснованные показания для системной трансплантации аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга с целью повышения эффективности лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Продемонстрирована наибольшая эффективность комплексной терапии язвенного колита и болезни Крона с трансплантацией мезенхимальных стромальных клеток над стандартной медикаментозной терапией препаратами 5-АСК и ГКС.

Впервые проведена оценка иммуномодулирующего и противовоспалительного эффекта - показано, что аллогенные мезенхимальные стромальные клетки стимулируют функциональную активность угнетенной иммунной системы, снижают интенсивность аутоиммунных реакций и активность иммунопатологических процессов.

Продемонстрирован терапевтический и репаративный потенциал ме-зенхимальных стромальных клеток в комплексной терапии язвенного колита и болезни Крона.

Определена взаимосвязь между эффективностью терапиии мезенхи-мальными стромальными клетками и исходным уровнем иммунного статуса, а так же цитокинового профиля больных воспалительными заболеваниями кишечника.

Продемонстрировано улучшение заживления слизистой оболочки кишки после трансплантации мезенхимальных стромальных клеток по сравнению со стандартной терапией препаратами 5-аминосалициловой кислоты и глюкокортикостероидами.

Показана сопоставимость эффективности противовоспалительной терапии язвенного колита и болезни Крона с использованием инфликсимаба и с трансплантацией мезенхимальных стромальных клеток.

Продемонстрирована безопасность системной трансплантации алло-генных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга у больных ВЗК.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга значительно увеличивает продолжительность ремиссии при хроническом рецидивирующем и непрерывном течении язвенного колита и болезни Крона.

Применение культуры аллогенных мезенхимальных стромальных клеток в большинстве случаев позволяет отказаться от приема иммуносупрессо-ров у больных ВЗК, а так же значительно уменьшить дозу принимаемых глюкокортикостероидов, а в ряде случаев полностью отказаться от них.

Введение аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга в комплексной терапии язвенного колита и болезни Крона позволяет снизить риск развития рецидива заболеваний.

Трансплантированные аллогенные мезенхимальные стромальные клетки костного мозга уменьшают частоту госпитализаций больных язвенным колитом и болезнью Крона.

Использование клеточной культуры мезенхимальных стромальных клеток, выращенной из костного мозга человека, в лечении больных ВЗК не приводит к развитию опухолевого процесса за двухлетний период наблюдения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Системная трансплантация мезенхимальных стромальных клеток костного мозга является новым методом биологической терапии болезни Крона и язвенного колита.

2. Системная трансплантация мезенхимальных стромальных клеток костного мозга проводится с учетом степени тяжести и активности заболевания, возраста больных, длительности течения болезни. Эффективность лечения оценивается по клиническим, эндоскопическим, иммунологическим и гистологическим критериям.

3. Системная трансплантация культуры аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга оказывает иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект, снижает активность иммунопатологических процессов.

4. Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток позволяет отказаться от иммуносупрессоров, значительно уменьшить дозу принимаемых ГКС, а иногда полностью отказаться от них.

5. Трансплантированные аллогенные мезенхимальные стромальные клетки костного мозга снижают риск развития рецидива язвенного колита и болезни Крона.

6. Системная трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга по своей эффективности сопоставима с терапией ин-фликсимабом (Ремикейдом®), но более экономически выгодна в условиях России.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы, из них 10 статей - в ведущих рецензируемых изданиях, 12 работ в материалах зарубежных конференций. Приоритетность полученных результатов подтверждена тремя патентами (№2364405 от 20.08.2009, №2367450 от 20.09.2009 и №2391914 от 20.06.2010). Получено положительное решение о выдаче двух патентов на изобретение №2008131627/14 (039471) от 07.12.09.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в научно-практическую работу отделения патологии кишечника Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г.Москвы.

Основные положения и выводы исследования используются в лекциях, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и России.

По результатам исследования получен патент №2364405 «Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника» (20 августа 2009 года), патент №2367450 «Способ лечения язвенного проктосигмоидита» (20 сентября 2009 года) и патент №2391914 «Способ оценки эффективности лечения болезни Крона и язвенного колита» (20 июня 2010 года).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов: на VIII, IX и X Съездах НОГР (2008, 2009, 2010 г.г.), на Сибирском Научном Гастроэнтерологическом Форуме «Новые рубежи гастроэнтерологии», г.Новосибирск, 11 декабря, 2008г., на заседании Ученого Совета МРНЦ РАМН 16 декабря 2008г., г.Обнинск, на 4 и 5 Конгрессе ЕССО - The European Crohn's and Colitis Organization в Гамбурге (Германия) и Праге (Чехия) (2009, 2010), на Международном конгрессе терапевтов стран Восточного Средиземноморья, Белград (Сербия), март 2009 г., на Третьем Международном Медицинском Форуме «Индустрия здоровья», Москва, март 2009г., на Выездной сессии НОГР в г.Чебоксары в сентябре 2009 г, в Екатеринбурге, 20 октября 2009, в г.Ярославле, 29 апреля 2010г., на Европейской школе ЕССО, Москва, 18 сентября 2009г., на III Конгрессе гастроэнтерологов и гепатоло-гов Боснии и Герцеговины 25 сентября 2009, г.Банья Лука, на XI-м Международном конгрессе гастроэнтерологов стран Восточного Средиземноморья в Белграде (Сербия), сентябрь 2009г., на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» (Ва-силенковские чтения) в ММА им. И.М.Сеченова, Москва, ноябрь 2009г., на Ежегодном Всемирном Съезде гастроэнтерологов — 2009, Лондон (Великобритания), ноябрь 2009г., на IV Национальном Конгрессе терапевтов, Москва, ноябрь 2009г., на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях стационара и применение стационарозаменяющих технологий", Главный военный клинический госпиталь имени академика H.H. Бурденко, Москва, декабрь, 2009г., на Научно-практической конференции Центрального федерального округа России с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник», г.Тверь, декабрь 2009, на XVII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» 13 апреля 2010, г.Москва, на 2-м Международном Конгрессе по биотехнологии и биоэнергетике «Евразия-Био», 14 апреля 2010, г.Москва, на Digestive Disease Week, 1-5 мая, 2010. Новый Орлеан, Луизина, США, на пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов, 27 мая 2010г., на международной конференции «Современные тенденции в лечении воспалительных заболеваний кишечника», 28 мая 2010 - Всемирный день здоровья - день ВЗК, г.Москва, на 41-м Гастроэнтерологическом Конгрессе стран Северной Европы, 8-11 июня 2010, - Копенгаген, Дания, на 6-м Центрально Европейском Конгрессе гастроэнтерологов, 25-26 июня 2010, Прага (Чехия).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии 9 апреля 2010 года.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтерология», Князев, Олег Владимирович

ВЫВОДЫ

1 .Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга показана больным с умеренной и высокой активностью язвенного колита (индекс Рахмилевича < 20 баллов) и болезни Крона легкой (индекс Беста < 220 баллов) и средней степени тяжести (индекс Беста - 220450 баллов) на ранних стадиях заболевания (длительность заболевания не более 5 лет), при непрерывном приеме иммуносупрессоров не более шести месяцев.

2.Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга способствует снижению индекса клинической активности Рахмилевича при язвенном колите через 12 месяцев с 8,3±0,26 до 1,8±0,3 баллов (в группе сравнения, получающих препараты 5-АСК/ГКС, с 8,1±0,2 до 2,9±0,4 баллов, р<0,05).

3.Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга способствует снижению индекса эндоскопической активности Мейо у больных ЯК с 7,7±0,3 до 0,76±0,2 баллов (в группе сравнения, получающих препараты 5-АСК/ГКС, с 7,2±0,4 до 2,6±0,4; р<0,05).

4.Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга способствует снижению индекса Беста у больных болезнью Крона с 246,9±12,1 до 75,8 ±13,8 баллов (в группе сравнения с 234,3±10,9 до 121,5±24,7; р<0,05). У больных болезнью Крона после трансплантации МСК в 61,5% случаев наступило заживление слизистой оболочки кишки, в группе сравнения, получающих ГКС, в 40,0 %.

5.Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга приводит к снижению патогистологического индекса (индекс Гебса) с 4,4±0,3 до 0,7±0,1 баллов по сравнению с группой больных, получающих терапию препаратами 5-АСК/ГКС - с 4,4±0,2 до 1,2±0,02 и сопоставима по эффективности с терапией инфликсимабом - индекс Гебса снизился с 4,4±0,2 до 0,6±0,18 баллов (р<0,05).

6.Трансплантация аллогенных МСК оказывает иммуномодулирующий / эффект, повышая уровень сниженных иммуноглобулинов, обусловленный длительной иммуносупрессивной терапией: с 11,2 до 14,8 г/л (р<0,05); ^М с 0,9 до 2,2 г/л (р<0,05); ^А с 1,82 до 3,8 г/л (р<0,05), снижая уровень повышенных иммуноглобулинов: с 12,8 до 11,8 г/л (р>0,05); IgM с 1,6 до

I,1 г/л (р<0,05); ^А с 2,6 до 1,5 г/л (норма - ^М- 1,3; 13,0; ^А -2,3 г/л), а так же уменьшает интенсивность аутоиммунных реакций, снижая в течение 12 месяцев содержание аутоантител к антигенам цитоплазмы нейтрофилов (1вО-ВР1) с 42±2,8 до \2±\,6 Ед/мл (р<0,05).

7.Трансплантация аллогенных МСК уменьшает активность воспалительного процесса у больных ВЗК: снижает уровень провоспалительных цитокинов -а-ФНО, ИНФ-у и ИЛ-1; показателей острой фазы воспалительного процесса (СРБ, СОЭ, уровень лейкоцитов), в динамике повышает уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 (с 11,4 до 23,6 пг/мл).

8. В 80,5% случаев трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга способствует преодолению гормонорезистентности и гормонозависимости у больных ЯК и БК; позволяет отказаться от приема иммуносупрессоров; в 2 раза уменьшить дозу принимаемых ГКС, а в 65% случаев полностью отказаться от них и вернуться к терапии препаратами 5-АСК.

9.Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга снижает риск в 60,5% случаев развития рецидива у больных с хроническим рецидивирующим и непрерывным течением язвенного колита и болезнью Крона, увеличивает продолжительность ремиссии в среднем до

II,5±1,7 месяцев, (в группе сравнения, получающих препараты 5-АСК/ГКС -4,6±0,6 месяцев, при р<0,05) и уменьшает частоту госпитализаций больных ВЗК до 20,5% (в группе 5-АСК/ГКС 66,6%, при р<0,05).

Ю.Трансплантация аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга способствует повышению эффективности комплексной противовоспалительной терапии ВЗК. Данный метод лечения по своей терапевтической эффективности сопоставим с терапией инфликсимабом, при котором показатель стоимость/эффективность составляет 3313,2 руб/день (при проведении трансплантации МСК - 189,5 руб/день).

11. Использование клеточной культуры МСК, выращенной из костного мозга человека у больных ВЗК за 2 года наблюдения, не приводит к развитию опухолевого процесса кишечника, что подтверждается регулярными эндоскопическими исследованиями с проведением множественных биопсий СОК и нормальным уровнем онкомаркеров СА 242 и СА19-9 не превышающим 7 Ед/мл.

12. В 23,7 % случаев отмечались нежелательные побочные эффекты в период непосредственного введения аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга в виде аллергической реакции по типу крапивницы и/или отека Квинке (в 3,4% случаев); гипертермии (в 20,3% случаев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Клеточная терапия ВЗК должна проводиться методом внутривенного введения, что создает условия для системного действия мезенхимальных стромальных клеток.

2.Эффективность клеточной терапии при ВЗК необходимо оценивать по динамике клинической, эндоскопической активности течения язвенного колита и болезни Крона, лабораторным показателям, отражающим степень воспалительного процесса и морфологическим исследованиям биоптатов слизистой оболочки кишки.

3. Для решения вопроса о частоте введения МСК, перед трансплантацией МСК необходимо определять уровень про- и противовоспалительных цитокинов, показателей острой фазы воспалительного процесса (СРВ, СОЭ, уровень лейкоцитов), иммуноглобулинов, отражающих степень нарушения иммунопатологических сдвигов в организме,: при снижении уровня сывороточных иммуноглобулинов G,M,A более чем на 50% от нижней границы нормы трансплантация мезенхимальных стромальных клеток не показана.

4.С целью восстановления биорегуляторной и функциональной активности иммунного статуса организма больным с исходно нормальными показателями сывороточных иммуноглобулинов G, М, А, в период обострения ВЗК системную трансплантацию МСК необходимо проводить дважды.

5. В связи с высоким риском развития аллергической реакции немедленного типа (отек Квинке, крапивница), трансплантацию МСК не целесообразно проводить больным с наличием в анамнезе поливалентной аллергии (поллиноз, бронхиальная астма атопического генеза, атопический дерматит и

ДР-)

6. С целью своевременной диагностики колоректального рака больным ВЗК, которым осуществлена трансплантация МСК, в период ремиссии, необходимо проводить контрольные эндоскопические исследования (КС 1 раза в год, РРС 2 раз в год); больным БК тонкой кишки - рентгенологическое исследование тонкой кишки 1 раз в год, а так же определять уровни онкомаркеров не реже, чем 2 раза в год.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Князев, Олег Владимирович, 2010 год

1. Бабаева А.Г. Роль иммунной системы в дизрегуляции морфогенетических процессов // Дизрегуляционная патология; под ред. Г.Н. Крыжановского. М.: Медицина, 2002. С. 366-385

2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: Триада, 2002. -128 с.

3. Бонд В. Сравнительная клеточная и видовая радиочувствительность. Желудочно-кишечный синдром. М., Атомиздат, 1974, стр. 159-166

4. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. и др. Эндоскопические и морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки при дистальной форме язвенного колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2006. — № 1. — С. 80-86

5. Воробьев П.А., Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев A.C., Сура М.В. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи) (Под ред. Воробьева П.А.) М.: «Ньюдиамед», 2004. - 404 с.

6. Временная инструкция о порядке исследований в области клеточных технологий и их использования в учреждениях здравоохранения, разработана Экспертным Совета Минздрава России (18.04.2002)

7. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов B.B. и др. Состояние пулов стволовых клеток при экспериментальном сахарном диабете//Клеточные технологии в биологии и медицине. 2006. V. 3. Р. 123-127

8. Кадыров Ф.Н. Ценообразование медицинских и сервисных услуг учреждения здравоохранения/М.: «Грант». -2001. С.73-74; Клинико-экономический анализ/(ред. П. А. Воробьев). - М.: «Ньюдиамед». -2004

9. Конопляников А.Г. «Радиационная медицина», Клеточные основы радиационных эффектов человека, т.1, М, ИздАТ, 2004, стр. 189-277

10. Конопляников А.Г. Радиобиология стволовых клеток. М., Энергоатомиздат, 1984, 120 стр.

11. Краткий словарь терминов // Международный журнал медицинской практики. Медиа Сфера. - 2005. - N1

12. Кушнир И.Э. Вопросы клинической картины и основные методы диагностики воспалительных заболеваний кишечника. Киев, 2005

13. Лазебник Л.Б., Гусейнзаде М.Г., Ефремов Л.И. // Оценка общей стоимости стационарного лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori // Качественная клиническая практика. 2008. №2. С.62-70

14. Малахова Н.С., Пичугин А. В., Халиф И.Л., Атауллаханов Р.И.// Применение иммуномодулятора Гепон для лечения неспецифического язвенного колита.- Фарматека, 2005, № 6101., с.105-108

15. Методические рекомендации. Болезнь Крона (диагностика и лечение). Санкт-Петербург, «Наука и техника», 2007, стр.2-12

16. Парфенов А.И. Основные направления и перспективы лечения воспалительных заболеваний кишечника (передовая). Тер. Архив 2007;8: 5-8

17. Полежаев Л В. Регенерация.— М., 1977.— 63 с.

18. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцировки и регенерации. Л.: Наука, 1982. 288с.

19. Рябинин В.Е. Использование методов клеточной и эфферентной терапии при лечении печеночной недостаточности. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2002; 1: 42-49

20. Темнов A.A. Клеточная трансплантация при лечении хронической сердечной недостаточности: Дис. д-ра мед. наук. М., 2008

21. Фриденштейн А .Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. М., Медицина, 1980, 216 стр.

22. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): Клиника, диагностика и лечение. М. Миклош, 2004, 88 с.

23. Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации: рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на людях. Хельсинки. 1964, дополнения 1975, 1983, 1996, 2000

24. Цыб А.Ф., Коноплянников А.Г., Колесникова А.И., Павлов В.В. Получение и использование в медицине клеточных культур из мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека. // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2004; 59(9): 71-76

25. Чернин В.В. Хронический гастрит. — Тверь: Изд-во «Триада», 2006. — 304 с.

26. Шимановский Н.Л. Резистентность к глюкокортикоидам: механизмы и клиническое значение — Фарматека 2005—№7.-с.З 0-33

27. Шумаков В.И., Арзуманов B.C., Онищенко H.A. и др. Лечение тяжелой печеночной недостаточности перфузией крови больного через взвесь криоконсервированных гепатоцитов // Хирургия. 1990. - № 2. - С. 113-116.

28. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Онищенко H.A. и др. Первый опыт клинического применения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для восстановления сократительной функции миокарда. Российский кардиологический журнал 2003;5: 42-50

29. Шумаков В.И., Онищенко H.A., Крашенинников М.Е. и др. «Дифференцировка стромальных стволовых клеток костного мозга в кардиомиоцитоподобные клетки у различных видов млекопитающих.» Бюлл.эксперим.биол.мед. 2003. N4. с. 461-465

30. Abdi R., Fiorina P., Adra C.N., Atkinson M., Sayegh M.H. Immunomodulation by mesenchymal stem cells: a potential therapeutic strategy for type 1 diabetes // Diabetes. 2008. V. 57. PI759-1767

31. Abedin M., Tintut Y., Demer L.L. Mesenchymal stem cells and the artery wall. // Circulation Res., 2004, v. 95, n. 7, pp.671-676

32. Abramson S., Miller R.G., Phillips R.A. The identification in adult bone marrow of pluripotent and restricted stem cells of the myeloid and lymphoid systems. // J. Exp. Med., 1977, v. 145, n. 6, pp. 1567-1579

33. Aberra F.N., Lewis J.D., Hass O., et al. Corticosteroids and immunomodulators: postoperative infectious complication risk in inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology 2003; 125: 320-6

34. Aggarwal S., Pittinger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. // Blood 2005; 105(4): 1815-22

35. Alsenberg J., Ebert E. C., Mayer L. T-cell activation in human intestinal mucosa: the role of superantigens // Gastroenterology.- 1993.-Yol. 105.- P. 14211430

36. Almeida-Porada G., Porada C.D., Chamberlain J., Torabi A., Zanjani E.D. Formation of human hepatocytes by human hematopoietic stem cells in sheep. Blood. 2004 Oct 15;104(8):2582-90. Epub 2004 Jul 01

37. Alvarez-Dolado M., Pardal R., Garcia-Verdugo J.M., et al. Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003; 425: 968-973

38. Amariglio N., Hirshberg A., Scheithauer B.W., et al. Donor-derived brain tumor following neural stem cell transplantation in an ataxia telangectasia patient. PLos Med 2009;6 (2)

39. Arias M., et al. Adenoviral expression of a transforming growth factor-beta 1 antisense mRNA is effective in preventing liver fibrosis in bile-duct ligated rats. BMC Gastroenterol 2003; 3; 1: 29

40. Arnott I.D., McNeill G, Satsangi J. An analysis of factors influencing shortterm and sustained response to infliximab treatment for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1451-7

41. Arthur A., Zannettino A., Gronthos S. The therapeutic applications of multipotential mesenchymal/stromal stem cells in skeletal tissue repair // J Cell Physiol. 2009. V. 218(2). P. 237-245

42. Baert F., Noman M., Vermeire S., et al. Influence of immunogenic ityon the longterm effcacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003;348:601-8

43. Balladur P, Crema E, Honiger J, Calmus Y, Baudrimont M, Delelo R, Capeau J, Nordlinger B. Transplantation of allogeneic hepatocytes without immunosuppression: long-term survival. Surgery. 1995 Feb; 117(2): 189-94

44. Banerjee M., Kumar A., Bhonde R.R. Reversal of experimental diabetes by multiple bone marrow transplantation// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. V. 328(1). P. 318-325

45. Barkholt L, Lofberg R. Resetting the immune system in refractory Crohn's disease: autologous haemopoetic stem cell transplantation the way forward? Gastroenterology 2005;128:786-9

46. Bartholomew A, Sturgeon C, Siatskas M, et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo. Exp Hematol 2002; 30: 42 -816

47. Baxter M.A., Wynn R.F., Jowitt S.N. e.a. Study of telomere length reveals rapid aging of human marrow stromal cells following in vitro expansion. Stem Cells. 2004; 22(5): 675-682,

48. Beck P.L., Podolsky D.K. Growth factors in infl ammatory bowel disease.Inflamm Bowel Dis. 1999;5: 44-60

49. Beroni C., Nisson A. Smoking habits in patients with inflammatory bowel disease: a case-control study // Scand. J. Gastroenterol.- 1987.- Vol. 22. P. 11301136

50. Beutler BA. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J Rheumatol 1999; 26 (Suppl. 57):16-21.

51. Bieback K., Kleter H. Mesenchymal stromal cells from umbilical cord blood. // Curr. Stem Cell Res .Ther, 2007, v. 2, n. 4, pp. 310-323

52. Binder V., Both H, Hansen P. K. et al. Incidence and prevalence of ulcerative colitis and Crohn's disease in the Country of Copenhagen 1962-1978 // Gastroenterology.- 1982.- Yol. 83. P. 563-568,

53. Blau O., Hofmann W.K., Baldus C.D. et. al. Chromosomal aberrations in bone marrow mesenchymal stroma cells from patients with myelodysplasia syndrome and acute myeloblasts leukemia. Exp. Hematol. 2007; 35(2): 221-229

54. Bonab M.M., Alimoghaddam K., Talebian F. e.a. Aging of mesenchymal stem cell in vitro. BMC Cell Biol. 2006; 7:14

55. Bosani M., Ardizzone S., Gabriele Bianchi Porro, Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases, University Hospital, Milan, Italy, Biologies: Targets & Therapy 2009:3 77-97

56. Braat H, Rottiers P, Huyghebaert N, et al. Interleukin-10 producing Lactococcus lactis for the, treatment of Crohn's disease. Gastroenterology 2005;128(suppl 2):A 104

57. Breedveld FC. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet. 2000;355: 735740

58. Brittan M., Hunt T., Jeffery R. et al. Bone marrow derivation of pericryptal myofibroblasts in the mouse and human small intestine and colon. Gut 2002; 50: 752-757,

59. Bustos M, Sangro B, Alzuguren P, Gil AG, Ruiz J, Beraza N, Qian C, Garcia-Pardo A, Prieto J. Liver damage using suicide genes. A model for oval cell activation. Am J Pathol. 2000 Aug;157(2):549-59

60. Camargo FD, Finegold M, Goodell MA. Hematopoietic myelomonocytic cells are the major source of hepatocyte fusion partners. J Clin Invest. 2004 May; 113(9): 1266-70

61. Canva-Delcambre V, Jacquot S, Robinet E, et al. Treatment of severe Crohn's disease with anti-CD4 monoclonal antibody. Aliment Pharmacol Ther. 1996;10:721-727

62. Caplan A.I., Bruder S.P. Mesenchymal stem cells: building blocks for molecular medicine in the 21st century. // Trends Mol. Med., 2001, v. 7, n., pp. 259-264.

63. Caplan A.I. Mesenchymal stem cells. J Orthotop Res 1991; 9 (5): 641 -50

64. Casini-Raggi V., Kam L., Chong Y. J. T et al. Mucosal imbalance of interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist in inflammatory bowel disease: a novel mechanism of chronic inflammation // J. Immunol.- 1995.- Vol. 154.- P. 2434-2440

65. Chamberlain G., Fox J., Ashton B., Middleton J. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing. // Stem Cells, 2007; v. 25, n. 11, pp. 2739 -2749.

66. Chap. T. Le. Introductory Biostatistics. New Jersey.: John W & Sons, 2003. - 549 c.

67. Chapel A., Bertho J.M., Bensidhoum M. et al. Mesenchymal stem cells home to injured tissues when co-infused with hematopoietic cells to treat a radiation-induced multi-organ failure syndrome. J Gene Med 2003; 5 : 1028 -38

68. Chaudhari M., Cornelius J.G., Schatz D., Peck A.B., Ramiya V.K. Pancreatic stem cells: a therapeutic agent that may offer the best approach for curing type 1 diabetes. Pediatr Diabetes., 2001 Dec; 2(4): 195-202

69. Chiang M.K., Flanagan J.G. Interactions between the Flk-1 receptor, vascular endothelial growth factor, and cell surface proteoglycan identified with a soluble receptor reagent. Growth Factors 1995; 12; 1: 1-10

70. Choumerianou D.M., Dimitriou H., Perdikogianni C. et.al. Study of oncogenic transformation in ex vivo expanded mesenchymal cells, from paediatric bone marrow. Cell Prolif. 2008 ; 41(6): 909-922

71. Colombel J.F., Loftus E.V. J., Tremaine W.J. et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004;126:19-31

72. Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E. et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions // Blood. 2006. V. 107. P. 367-372

73. Creed T.J., Norman M.R., Probert C.S., et al. Basiliximab (anti-CD25) in combination with steroids may be an effective new treatment for steroid-resistant ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:1865-1875

74. Cuvelier C.A., Dewever N., Melitans H. et al. Expression of T-cell receptor aß and yö in the ileal mucosa of patients with Crohn's disease and with spondyloarthropathy // Clin. Exp. Immunol.- 1992.- Vol. 90.- P. 275-279.

75. Rachmilevitz D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatement of active ulcerative colitis: a randomized trial. Br. Med. J., 1989, 298: 82-86

76. De S.P., Zecca M., Giorgiani G. et al. Resolution of immune haemolytic anaemia with allogeneic bone marrow transplantation after an unsuccessful autograft. Br J Haematol 1999; 106:1063-4

77. De Vos P., Hamel A.F., Tatarkiewicz K.: Considerations for successful transplantation of encapsulated pancreatic islets. Diabetologia., 2002 Feb; 45(2): 159-73

78. Deans R.J., Moseley A.B. Mesenchymal stem cells: biology and potential clinical uses. Exp. Hematol., 2000, v. 28, n. 8, pp. 875-884

79. Delves P.J., Roitt I.M. The immune system, Second of two parts. N Engl J Med. 2000;343:108-117

80. Deng W., Han Q., Liao L. et al. Long-term distribution oa adult stem cells in different tissues after transplantation. Stem Cell Cell Ther 2003; 1: 62-65;

81. Dewit O., Vanheuverzwyn R., Desager J. et al. Interaction between azathioprine and aminosalicylates: an in vivo study in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:79-85

82. Detry O., Arkadopoulos N., Ting P., Kahaku E., Watana-be F.D., Rozga J., Demetriou A.A. Clinical use of a bioartificial liver in the treatment of acetaminophen-induced fulminant hepatic failure. American Surgeon. 1999; 65: 934-938

83. Deusch K, Mauthe B, Reiter C, et al. CD4-antibody treatment of inflammatory bowel disease: one year follow-up. Gastroenterology. 1993; 104: A691

84. Devine S.M., Cobbs C., Jennings M. et al. Mesenhymal stem cells distribute to a wide range of tissues following systemic infusion intononhuman primates. Blood 2003; 101: 2999-3001

85. Dhawan A., Mitry R.R., Hughes R.D., Lehec S., Terry C., Bansal S., Arya R., Wade J.J., Verma A., Heaton N.D., Rela M., Mieli-Vergani G. Hepatocyte transplantation for inherited factor VII deficiency. Transplantation. 2004 Dec 27;78(12):1812-4

86. Dieckgraefe B.K., Korzenik J.R., Husain A. et al. Association of glycogen storage disease lb and Crohn's disease: results of a North American survey. Eur J Pediatr. 2002;161(Suppl 1):S88-S92

87. Ditschkowski M., Einsele H., Schwerdtfeger R. et al. Improvement of inflammatory . bowel disease after allogenic stem cell transplantation.TranspIantation 2003; 75: 1745-1747

88. Drakos P.E., Nagler A., Or R. Case of Crohn's disease in bone marrow transplantation. Am J Hematol 1993; 43: 157-158

89. Dryden W., Overview of stem cell therapy for Crohn's disease, Division of Gastroenterology, Department of Medicine Gerald, USA Expert Opin. Biol. Ther. (2009) 9 (7):841-847

90. Duijvestein M., Verwey M.H., Fidder H.H., et al. Autologous mesenchymal stem cell therapy in patients with refractory Crohn's disease. J Crohns Colitis 2009 ; 3 (1): S46 -7

91. Dumont FJ. IDEC-131. IDEC/Eisai. Curr Opin Investig Drugs. 2002; 3:725734

92. Eapen M. et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukemia: a comparison study. Lancet 2007;369:1947-54

93. Ecbom A. Epidemiologic aspects of inflamatory bowel disease.- Innovative concepts inflamatory bowel disease: Congress short report Falk Symposium. N2 105,- Rostock, Germany, 1998.- P. 8-9

94. Ehrenpreis E.D., Kane S.V., Cohen L.B., Hanauer S.B. Thalidomide therapy for patients with refractory Crohn's disease: an open-label trial. // Gastroenterology.- 1999 v. 117. - p. 1271-1277

95. Emmrich J., Seyfarth M., Fleig W.E. et al. Treatment of inflamatory bowel disease with anti-CD4 monoclonal antibody. Lancet. 1991;338: 570-571

96. Emmrich J., Seyfarth M., Liebe S., et al. Anti-CD6 antibody treatment in inflammatory bowel disease without a long CD4+-cell depletion. Gastroenterology. 1995;108:A815

97. Esch J.S., Knoefel W.T., Klein M., Ghodsizad A., Fuerst G., Poll L.W., Piechaczek C., Burchardt E.R., Feifei N., Stoldt V., Stockschiader M., Stoecklein

98. N., Tustas R.Y., Eisenberger C.F., Peiper M., Haussinger D., Hosch S.B. Portal application of autologous CD 133+ bone marrow cells to the liver: a novel concept to support hepatic regeneration. Stem Cells. 2005 Apr;23(4):463-70

99. Fang B., Shi ML, Liao L., Yang S., Liu Y., Zhao R.C. Systemic infusion of FLK1(+) mesenchymal stem cells ameliorate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice. Transplantation. 2004 Jul 15;78(l):83-8

100. Fanga B. et al. Multipotency of Flkl+CD34- progenitors derived from human fetal bone marrow. J Lab Clin Med 2004; 143; 4

101. Faubion W.A., Loftus E.V., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R. et all. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population based study // Gastroenterology. -2001- v. 121— p. 255-260

102. Fausto N. Liver regeneration: from laboratory to clinic. Liver Transpl. 2001 C)ct;7(10):835-44

103. Fausto N., Campbell JS. The role of hepatocytes and oval cells in liver regeneration and repopulation. MechDev2003; 120: 117-130

104. Feagan B.C., McDonald J., Greenberg G. et al. An ascending dose trial of a humanized A4B7 antibody in ulcerative colitis (UC). Gastroenterology. 2001;118:A874

105. Feagan B.G., Fedorak R.N., Irvine E.J. et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn's disease. North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 1627-32

106. Feagan B.G., Greenberg G., Wild G. et al. Efficacy and safety of humanized alpha4 beta7 antibody in active Crohn's disease. Gastroenterology. 2003;124:A25

107. Feagan B.G., Rochon J., Fedorak R.N. et al. Methotrexate in the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med 1995; 332: 292-7

108. Feagan B.G., Sandborn W.J., Baker J. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of CDP571, or steroid sparing and maintenance of remission in patients with steroid-dependent Crohn's disease. Gastroenterology. 2000;118:A655

109. Fearon U., Veale D.J. Pathogenesis of psoriatic arthritis. Clin. Exp. Dermatol., 2001; 26:333-37.

110. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998; 115 (1): 182-205;

111. Forbes S. et al. A significant proportion of myofibroblasts are of bone marrow origin in human liver fibrosis. Gastroenterol 2004; 126: 955—963

112. Forbes S., Vig P., Poulsom R., Thomas H., Alison M. Hepatic stem cells. J Pathol. 2002 Jul; 197(4):510-8

113. Fortun P.J., Hawkey C.J. The role of stem cell transplantation in inflammatory bowel disease. //Autoimmunity 2008;41:654-9

114. Fox I J., Chowdhury J.R., Kaufman S.S., Goertzen T.C., Chowdhury N.R., Warkentin P.I., Dorko K., Sauter B.V., Strom S.C. Treatment of the Crigler-Najjar syndrome type I with hepatocyte transplantation. N Engl J Med 1998; 338: 1422142

115. Fraser A.G. Methotrexate: first or second-line immunomodulator? Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 225-31

116. Friedenstein A.J., Latzinik N.W., Grosheva A.G., Gorskaya U.F. Marrow microenvironment transfer by heterotopic transplantation of freshly isolated and cultured cells in porous sponges. // Exp Hematol., 1982, v.10, n.2, pp.217-227.

117. Friedenstein A.J., Chailikhyan R.K., Gerasimov U.V. Bone marrow osteogenic stem cells: in vitro cultivation and transplantation in diffusion chambers. Cell Tissue Kinet 1987 ; 20 (3): 263 -72

118. Friedenstein A.J., Gorskaja U.F., Kulagina N.N. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp Hematol 1976; 4 (5): 267 -74

119. Friedenstein A.J., Piatetzky S., Petrakova K.V. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. J Embryol Exp Morphol 1966; 16: 381 -90

120. Fujii H., Hirose T., Oe S., Yasuchika K., Azuma H., Fujikawa T., Nagao M., Yamaoka Y. Contribution of bone marrow cells to liver regeneration after partial hepatectomy in mice. J Hepatol 2002; 36: 653-659

121. Fukushima K., Masuda T., Ohtani H. et al. Immunohistochemical characterization, distribution, and ultrastructure of lymphocytes bearing T-cell receptor y5 in inflammatory bowel disease // Gastroenterology.- 1991.- Vol. 101.-P. 670-678.

122. Galceran et al LEFl-mediated regulation of Delta-lokel links Wnt and Notch signaling in somitogenesis. Genes&Dev 2004 18:2718-2723

123. Gao J., Dennis J.E., Muzic R.F., Lundberg M., Caplan A.I. The dynamic in vivo distribution of bone marrow-derived mesenchymal stem cells after infusion. // Cells Tissues Organs, 2001, v. 169, n. 1, pp. 12-20.

124. Garcia-Olmo D., Garcia-Arranz M., Herreros D. et al. A Phase I clinical trial of the treatment of Crohn's fi stula by adipose mesenchymal stem cell transplantation. Dis Colon Rectum 2005; 48 (7): 1416 -23

125. Garcia-Olmo D., Herreros D., Pascual I. et al. Expanded adipose-derived stem cells for the treatment of complex perianal fi stula: a Phase II clinical trial. Dis Colon Rectum 2009 ; 52 (1): 79 -86

126. Gauldie J., Jordana M., Cox G. et al. Fibroblasts and other structural cells in airway inflammation//At Rev. Resp. Dis.- 1992.-Vol. 145.- P. SI4-S17

127. Geboes K., Riddel R., Jensfelt B., et al. A reproducible grading scale for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis. Gut 2000; 47: 404409

128. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, et al. Natalizumab for active Crohn's disease. N Engl J Med. 2003;348:24-32

129. Gonzalez M.A., Gonzalez-Rey E., Rico L., et al. Adiposederived mesenchymal stem cells alleviate experimental colitis by inhibiting inflammatory and autoimmune responses. Gastroenterology. 2009; 136: 978-89

130. Gonzalez-Rey E., Gonzalez M.A., Rico L., et al. Human adult stem cells derived from adipose tissue protect against experimental colitis and sepsis. Gut. 2009; 58: 929-39

131. Gordon F.H., Hamilton M.I., Donoghue S, et al. A pilot study of treatment of active ulcerative colitis with natalizumab, a humanized monoclonal antibody to alpha-4 integrin. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:699-705

132. Gordon F.H., Lai C.W., Hamilton M.I., et al. A randomized placebocontrolled trial of a humanized monoclonal antibody to alpha4 integrin in active Crohn's disease. Gastroenterology. 2001;121:268-274

133. Gordon G.J., Coleman W.B., Hixson D.C., Grisham J.W. Liver regeneration in rats with retrorsine-induced hepatocellular injury proceeds through a novel cellular response. Am J Pathol. 2000 Feb; 156(2): 607-19

134. Gregory C.A., Prockop D.J., Spees J.L. Non-hematopoietic bone marrow stem cells: molecular control of expansion and differentiation.// Exp. Cell Res., 2005, v.306, n. 2, pp. 330-335.

135. Griffiths M.J., Bonnet D., Janes S.M. Stem cells of the alveolar epithelium. Lancet, 2005, v. 366, n. 9481, pp. 249-260.

136. Hanauer S.B., Feagan B.G., Lichtenstein G.R., et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT 1 randomised trial. Lancet 2002; 359:1541-9

137. Hanauer S.B., Feagan B.G., Lichtenstein G.R., Mayer L.F., Schreiber S., Colombel J.F. et al. (2002) Maintenance infliximab for Crohnrs disease: The Accent I randomised trial. Lancet 359: 1541-1549

138. Hanauer S.B., Kamm M.A., Colombel J.F. et al. (2006b) Sustained steroid-free clinical remission in patients with moderate to severe Crohn's disease treated with adalimumab. Am J Gastroenterol 101: S460 (Abstract 1181);

139. Hanauer S.B., Sandborn W.J., Rutgeerts P., Fedorak R.N., Lukas M., Macintosh D. et al. (2006c) Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: The Classic-I Trial. Gastroenterology 130: 323-332

140. Harvey Motulsky «Intuitive Biostatistics». Oxford Univer Press, USA, 1995 -408 c.

141. Hashimoto M. et al. Bone marrow-derived progenitor cells in pulmonary fibrosis. J"Clin Invest 2004; 113: 243-252

142. Hawkey C.J. Stem cell transplantation for Crohn's disease. Best Pract Res Clin Haematol. 2004 Jun; 17(2):317-25;

143. He Q., Wan C., Li G. Concise review: multipotent mesenchymal stromal cells in blood. // Stem Cells, 2007, v. 25, n. 1, pp. 69-77.

144. Herrlinger K., Witthoeft T., Raedler A. et al. Randomized, double-blind, double-blind, controlled trial of subcutaneous recombinant human interleukin-11 versus prednisolone in active Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2006; 101:793797

145. Horslen S.P., McCowan T.C., Goertzen T.C., Warkentin P.I., Cai H.B., Strom S.C., Fox I.J. Isolated hepatocyte transplantation in an infant with a severe urea cycle disorder. Pediatrics 2003; 111: 1262-1267

146. Hosotani R., Ida J., Kogire M., Fujimoto K., Doi R, Imamura M, Expression of pancreatic duodenal hoemobox-1 in pancreatic islet neogenesis after surgical wrapping in rats. Surgery., 2004 Mar;135(3):297-306;

147. Houghton J., Stoicov C., Nomura S. et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004;306(5701): 1568-71

148. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H. at al. Association of NOD2 lencine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001; 411: 599-603;

149. Introduction to biostatistics: Textbook. Vienna School 01 Clin. Research.2009

150. Ise H., Nikaido T., Negishi N., Sugihara N., Suzuki F., Akaike T., Ikeda U. Effective hepatocyte transplantation using rat hepatocytes with low asialoglycoprotein receptor expression. Am J Pathol. 2004 Aug;165(2):501-10

151. Ishikawa F. Transplanted human cord blood cells give rise to hepatocytes in engrafted mice. Ann N Y Acad Sci 2003; 996: 174-185

152. Ito H., Takazoe M., Fukuda Y. et al. Effective treatment of active Crohn's disease with humanized monoclonal antibody MRA to interleukin-6 receptor: a randomized plcebo-controlled trial. Gastroenterology. 2003;124:A25

153. Iyer S, Kontoyannis D, Chevrier D, et al. Inhibition of tumor necrosis factor mRNA translation by a rationally designed immunomodulatory peptide. J Biol Chem. 2000;275:17051-17057

154. Jang Y.Y., Sharkis S.J. Metamorphosis from bone marrow derived primitive stem cells to functional liver cells. Cell Cycle. 2004 Aug;3(8):980-2. Epub 2004 Aug 09

155. European League Against Rheumatism Registry. Autologous stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. Lupus 2004; 13; 3: 168-176

156. Joshi P.C., Zhou X., Cuchens M. et al. Prostaglandin E2 suppressed IL-15-mediated human NK cell function through down-regulation of commong-chain. J. Immunol. 2001; 166: 885-91

157. Kalden J.R. Emerging role of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatic diseases. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl. 2):534-40.

158. Kandeel F., Smith C.V., Todorov 1., Mullen Y. Advances in islet cell biology: from stem cell differentiation to clinical transplantation: conference report. Pancreas., 2003 Oct; 27(3): 63-78.

159. Kaplan E.I., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457

160. Karlsson H., Samarasinghe S., Ball L.M. et al. Mesenchymal stem cells exert differential effects on alloantigen and virus-specifi с T-cell responses. Blood 2008; 112 (3): 532-41

161. Kashyap A., Forman SJ. Autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma results in long-term remission of coincidental Crohn's disease. Br J Haematol 1998; 103: 651-652

162. Kassem M., Kristiansen M., Abdallah B.M. Mesenchymal stem cells: cell biology and potential use in therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004;95(5):209-14

163. Kassis I. et al. Isolation of mesenchymal stem cells from G-CSF-mobilized human peripheral blood using fibrin microbeads. Bone Marrow Transplant. 2006 May;37(10):967-76

164. Keane J., Gershon S., Wise R.P. et al. Tuberculosis associated with infl iximab, a tumour necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1 098-104

165. Kett K., Rognum T. O., Brandtzaeg P. Mucosal subclass distribution in immunoglobulin G-producing cells is different in ulcerative colitis and Crohn's disease of the colon // Gastroenterology.- 1987,- Vol. 93.- P.919-924.

166. Kim C.U., Broxmeyer H.E. In vitro behavior of hemotopoietic progenitor cells under the influence of chemoattractants: stromal cell-derived factor-1, steel factor, and the bone marrow environment. Blood 1998; 91:100-110

167. Kinnaird T. et al., 2004; Gnecchi M. et al., 2005; Nagaya N. et al., 2005

168. Kobayashi N., Ito M., Nakamura J., Cai J., Gao C., Hammel J.M., Fox I.J. Hepatocyte transplantation in rats with decompensated cirrhosis. Hepatology. 2000 Apr;31(4):851-7

169. Koblas T., Harman S.M., Saudek F. The application of umbilical cord blood cells in the treatment of diabetes mellitus // Rev Diabet Stud. 2005. V. 2. P. 228234

170. Kollet O., Shivtiel S., Chen Y.-Q. et al. HGF, SDF-1, and MMP-9 are involved in stress-induced human CD34+ stem cell recruitment to the liver. J Clin Invest 2003; 112: 160-169

171. Korbling M., Katz R.L., Khanna A. et al. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells. N Engl J Med 2002; 346: 738-746

172. Korzenic J.R., Dieckgraefe B.K. Is Crohn's disease an immunodefi -ciency? A hypothesis suggesting possible early events in the pathogenesis of Crohn's disease. Dig Dis Sci. 2000;45:1121-1129

173. Kozuch P.L., Hanauer S.B. General principles and pharmacology of biologies in infl ammatory bowel disease. Gastroenterol Clin N Am. 2006;35:757-773

174. Krampera M., Glennie S., Dyson J. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naive and memory antigen-specific T cells to their cognate peptide. Blood 2003; 101: 3722-3729

175. Kreisel W., Potthoff K., Bertz H., Schmitt-Graeff A., Ruf G., Rasenack J., Finke J. Complete remission of Crohn's disease after high-dose cyclophosphamide and autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2003 Aug;32(3):337-40

176. Krisner J.B. «Nonspecific» inflamatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease) after 100 years what next?// Ital. J. Gastroenterol. Hepatol.-1999.- Vol. 31.-P. 651-658

177. Kucerova L., Altanerova V., Matuskova M., Tyciakova S., Altaner C.Adipose tissue-derived human mesenchymal stem cells mediated prodrug cancer gene therapy. // Cancer Res., 2007, v. 67, n.13, pp. 6304 6313.

178. Kunter U., Rong S., Djuric Z., Boor P., Muller-Newen G., Yu D., Floege

179. J. Transplanted mesenchymal stem cells accelerate glomerular healing in experimental glomerulonephritis. // J. Am. Soc. Nephrol., 2006, v. 17, n. 8, pp. 2202-2212.

180. Kyriakou D.S. et al. Hemopoietic progenitor cells and bone marrow stromal cells in patients with autoimmune hepatitis type 1 and primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 39; 5: 679-685

181. Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy M, Reitsma M., Dohse M., Osborne L., Wang X., Finegold M., Weissman I.L., Grompe M. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo. Nat Med. 2000 Nov;6(l 1): 1229-34

182. Lange C., Bruns H., Kluth D. et al. Hepatocyte differentiation of mesenchymal stem cells in cocultured with fetal liver cells. World J Gastroenterol 2006; 12: 2394-2397

183. Lapidos K.A., Chen Y.E., Earley J.U. et al. Transplanted hematopoietic stem cells demonstrate impaired sarcoglycan expression after engraftment into cardiac and skeletal muscle. J Clin Invest 2004; 114: 1577-1585

184. Le Blanc K., Ringden O. Immunomodulation by mesenchymal stem cells and clinical experience. J Intern Med 2007 ; 262 (5): 509 -25

185. Le Blanc K., Frassoni F., Ball L.M. Mesenchymal stem cells for treatment of severe acute graft-versus-host disease abstract. // Blood, 2006, v.108, n.ll Pt 2, pp.753.

186. Lee R.H, Seo M.J., Reger R.L. et al. Multipotent stromal cells from human marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal glomeruli indiabetic NOD/scid mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103(46). P. 17438-17443

187. Lefort K., Dotto G.P. Notch signaling in the integrated control of keratinocyte growth/differentiation and tumor suppression. Seminars in Cancer biology, 2004, 14:374-3836,

188. Leri A., Kajstura J., Anversa P. Cardiac stem cells and mechanisms of myocardial regeneration. // Physiol. Rev., 2005, v. 85, n. 4, pp.1373-1416.

189. Li Y., Hisha H, Inaba M. et al. Evidence for migration of donor bone marrow stromal cells into recipient thymus after bone marrow transplantation plus bonafts: A role of stromal cells in positive selection. Exp. Hematol. 2000; 28(8): 550-60

190. Lichtenstein G.R., Cohen R.D., Feagan B.G., et al. 5afety of infliximab and other Crohn's disease therapies Updated TREAT registry data with oyer 1 0000 patient-years of follow-up. Gastroenterology 2005; 128(suppl 2):A580

191. Lichtenstein G.R., Stein R., Lewis J.D., Deren J. Response to infliximab is decreased in the presence of intestinal strictures in patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999; 94: A2691

192. Liechty K.W., MacKenzie T.C., Shaaban A.F. et al. Human mesenchymal stem cells engraft and demonstrate site-specific differentiation after in utero transplantation in sheep. Nat Med 2000; 6: 1282-1286

193. Lin Y., Liu L., Li Z., Qiao J., Wu L., Tang W., Zheng X., Chen X., Yan Z., Tian W. Pluripotency potential of human adipose-derived stem cells marked with exogenous green fluorescent protein. // Mol. Cell Biochem., 2006, v.291, n.l-2, pp. 1-10.

194. Lindvall O., Kokaia Z., Martinez-Serrano A. Stem cell therapy for human neurodegenerative disorders-how to make it work. // Nat. Med., 2004, v. 10, Suppl, pp. 42-50.

195. Ljung T., Karlen P., SchmidtD. et al., Infl iximab ininfl ammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County. Gut 2004;53:849-53

196. Lopez-Cubero S.O., Sullivan K.M., McDonald G.B. Course of Crohn's disease after allogenic marrow transplantation. Gastroenterology 1998; 114:433440

197. Louis E., Vermeire S., Rutgeerts P. et al. A positive response to infliximab inCrohn disease: association with a higher systemic inflammation before treatment but not with -308 TNF gene polymorphism. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 81824

198. Mancini G., Carbonaza A.C., Heremana J.F. Im-munochemical quantita of antigene by einyle radial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. Vol.2.

199. Majumdar M.X., Keane-Moore M., Buyaner D. et al. Characterization 5id functionality of cells surface molecules on human mesenchymal stem cell. J. 5 omed. Sei. 2003; 10:228-41

200. Makino S., Fukuda K., Miyoshi S. et al. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. J. Clin. Invest 1999 ; 103 : 697 -705

201. Malchow H., Ewe K., Brandes J.W., et al. European co-operative Crohn's disease study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86: 249-66

202. Mannon P.J., Fuss I.J., Mayer L., et al. Anti-interleukin-12 antibody for active Crohn's disease. N Engl J Med. 2004;35:2069-2079

203. Matsumoto T., Okamoto R. Yajima et al., Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine. Gastroenterology 2005; 128: 1851-1867

204. Mayer L., Eisenhardt D. Lack of induction of supressor T-cells by intestinal epithelial cells from patients with inflammatory bowel disease // J. Clin. Invest.-1990.- Vol. 86.- P. 1255-1260

205. Meisel R., Zibert A., Laryea M. et al. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indolamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degredation. Blood 2004 ; 103 : 4619 -21

206. Mimeault M., Batra S.K. Concise review: recent advances on the significance of stem cells in tissue regeneration and cancer therapies. // Stem Cells, 2006, v. 24, n. 11, pp. 2319-2345

207. Mitaka T. Hepatic stem cells: from bone marrow cells to hepatocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Feb 16;281(l):l-5

208. Miyazaki M., Akiyama I., Sakaguchi M., Nakashima E., Okada M., Kataoka K., Huh N.H. Improved conditions to induce hepatocytes from rat bone marrow cells in culture. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Oct 18;298(l):24-30

209. Mizuno H., Zuk P.A., Zhu M. et al. Myogenic differentiation by human processed lipoaspirate cells. Plast Reconstr Surg 2002; 109: 199-209

210. Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid resistence and dependency in Crohn's disease. Gut 1994; 35:36062.

211. Murch S. H, Lamkin V. A., Savage M.O. et al. Serum concentrations of tumor necrosis factor a in childhood chronic inflammatory bowel disease // Gut.-1991.- Vol.32.- P. 913-917.

212. Muller-Lissner S.A., Bollani S., Brummer R.J. et al. Epidemiological aspects of irritable bowel syndrome in Europe and North America // Digestion. -2001. -Vol. 64, №3.-P. 200-204.

213. Noth U., Osyczka A.M., Tuli R., Hickok N.J., Danielson K.G., Tuan R.S. Multilineage mesenchymal differentiation potential of human trabecular bone-derived cells. // J. Orthop. Res., 2002, v.20, n. 5, pp. 1060-1069

214. Ogle B.M., Cascalho M., Piatt J.L. Biological implications of cell fusion. Nat Rev Mol Cell Biol 2005; 6(7): 567-75

215. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's idsease. Nature 2001; 411: 603-6

216. Ohnishi S., Yasuda T., Kitamura S., Nagaya N. Effect of hypoxia on gene expression of bone marrow-derived mesenchymal stem cells and mononuclear cells. // Stem Cells, 2007, v. 25, n. 5, pp. 1166-1177.

217. Olivier E.N., Rybicki A.C., Bouhassira E.E. Differentiation of human embryonic stem cells into bipotent mesenchymal stem cells. // Stem Cells, 2006, v. 24, n. 8, pp. 1914-1922.

218. Onken J., Gallup D., Hanson J. et al. Successful outpatient treatment of refractory Crohn's disease using adult mesenchymal stem cells. ACG 2006 Final Program Book 2006 ; 121

219. Orlando A., Colombo E., Kohn A. et al. Infliximab in the treatment of Crohn's disease: predictors of response in an Italian multicentric open study. Dig Liver Dis 2005; 37: 577-83

220. Ortiz L.A. et al. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. PNAS 2003; 100: 8407

221. Oswald J., Boxberger S., Jorgensen B. et al. Mesenchymal stem cells can be differentiated into endothelial cells in vitro. Stem Cells 2004 ; 22 : 377 -84

222. Otley A., Steinhart A.H. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Library, Issue 4 Chichester: Wiley, 2005

223. Owen M., Friedenstein A.J. Stromal stem cells: marrow-derived osteogenic precursors. // Ciba Found. Symp., 1988, v. 136, pp. 42-60.

224. Oyama R., Craig R.M., Traynor A.E. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory Crohn's disease. Gastroenterology 2005; 128: 552-563

225. Oyama Y., Traynor A.E., Barr W., Burt R.K. Allogeneic stem cell transplantation for autoimmune diseases: nonmyeloablative conditioning regimens. Bone Marrow Transplant. 2003 Aug;32 Suppl l:S81-3

226. Pallone F., Montano S., Fais S. et al. Studies of peripheral blood lymphocytes in Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol.- 1983.-Vol. 18.- P. 1003-1008.

227. Papayannopoulou T., Priestley G.V., Bonig H., Nakamoto B. The role of G-protein signaling in hematopoietic stem/progenitor cell mobilization. // Blood, 2003, v. 101, n.12, pp. 47-39-4747.

228. Parsi M.A., Achkar J.P., Richardson S. et al. Predictors of response to infliximab in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 123: 707—13

229. Patzer J.F., Mazariegos G. V., Lopez R. et al. Novel Bioarti-ficial liver support system: Preclinical Evaluation. Annals NY Academy. 1999; 875: 340-353

230. Paul B., Bolno M.D., Wechsler A., Kresh Y. Chemokine induced migration of human mesenchymal stem cells: a strategy for directing cardiac repair. // J. Amer. Coll. Surg., 2004, v. 199, n. 3, pp. 33.

231. Peck A.B., Cornelius J.G. Schatz D., Ramiya V.K.: Generation of islets of Langerhans from adult pancreatic stem cells. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg., 2002; 9(6):704-9

232. Penn M.S. (Ed.) Stem cells and myocardial regeneration. Totowa, Humana Press, 2007, pp. 316.

233. Perry T.E., Kaushal S., Sutherland F.W., Guleserian K.J., Bischoff J.,Sacks M.,Mayer J.E.: Thoracic Surgery Directors Association Award. Bone marrow as a cell source for tissue engineering heart valves. Ann. Thorac. Surg., 2003 Mar; 75(3):761—7

234. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene K.D., Mars W.M., Sullivan A.K., Murase N., Boggs S.S., Greenberger J.S., Goff J.P. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. Science 1999; 284: 1168 -1170

235. Phinney D.G., Isakova I. Plasticity and therapeutic potential of mesenchymal stem cells in the nervous system. Current Pharmaceutical Design, 2004, v. 11, n. 10, pp. 1255-1265.

236. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A, Simonetti D.W., Craig S., Marshak DR. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. // Science, 1999, v. 284, n. 5411, pp. 143-147.

237. Plevy S.E., Salzberg B.A., Van Assche G. A phase I study of visilizumab, a humanized anti-CD3 monoclonal antibody, for treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007;133:1414-1422

238. Popat U., Krance R. Haematopoietic stem cell transplantation for autoimmune disorders: the American perspective. Br J Haematol. 2004 Sep;126(5):637-49;

239. Porada C.D., Zanjani E.D., Almeida-Porad G. Adult mesenchymal stem cells: a pluripotent population with multiple applications. // Curr. Stem Cell Res. Ther., 2006, v. 1, n. 3, pp. 365-369.

240. Potten C.S., Clarke R.B., Wilson J., Renehan A.G. (Eds.) Tissue stem cells. Taylor & Francis Group, LLC, 2006, N.-Y., London, 404 pp.

241. Potten C.S., Hendry J.H. (Eds.) Cytotoxic insult to tissue. Effects on cell lineages. Edinburgh-L.-Melbourne-NY, Churchill Livingstone, 1983, 422 pp.

242. Prockop D.J., Gregory C.A., Spees J.L. One strategy for cell and gene therapy: harnessing the power of adult stem cells to repair tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2003. v. 100, Suppl 1, pp. 11917-11923.

243. Quesenberry P.J., Colvin G.A., Lambert J.F., Frimberger A.E., Dooner M.S., Mcauliffe C.I., Miller C., Becker P., Badiavas E., Falanga V.J., Elfenbein G., Lum

244. G. The new stem cell biology. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2002; 113:182-206; discussion 206-7

245. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W.L. Role of cytokines in the pathogenesis of autoimmune diabetes mellitus // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2003. V. 4 (3). P. 291-299

246. Raedler A., Fraenkel S., Klose G. et al. Involvement of immune system in the pathogenesis of Crohn's disease // Gastroenterology.- 1985.-Vol. 88.- P. 978983

247. Ramiya V.K, Maraist M., ArforsK.E., Schatz D.A., Peck A.B., Cornelius J.G. Reversal of insulin-dependent diabetes using islets generated in vitro from pancreatic stem cells. Nat. Med., 2000 Mar; 6(3):278-82,85

248. Rampton D.S., Preventing T.B. in patients with Crohn's disease needing infliximab or other anti-TNF therapy. Gut 2005;54: 1360-2

249. Reyes M., Verfaillie C.M. Turning marrow into brain: generation of glial and neuronal cells from adult bone marrow mesenchymal stem cells. // Blood, 1999, v. 94, suppl. 1, pp. 377a.

250. Ringden O, Uzunel M, Rasmusson I, et al. Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease. Transplantation 2006 ; 81 (10): 1390 -7

251. Ringe J., Häupl T., Sittinger M. Mesenchymal stem cells for tissue engineering of bone and cartilage. // Med. Klin. (Munich), 2003, v. 98, Suppl 2, pp.35-40.

252. Ritchlin C.T. The pathogenesis of psoriasis and psoriatic arthritis. New applications for TNF inhibition. Immunex, Philadelphia 2000:9-20.

253. Rius J., Nessim A., Nogueras J.J., Wexner S.D. Gracilis transposition in complicated perianal fistula and unhealed perineal wounds in Crohn's disease. Eur J Surg 2000; 166:218-222

254. Rivera F.J., Sierralta W.D., Minguell J J., Aigner L. Adult hippocampus derived soluble factors induce a neuronal-like phenotype in mesenchymal stem cells. //Neurosci; Lett., 2006, v. 406, n. 1-2, pp. 49-54.

255. Roe B., Doll H. Prevalence of urinary incontinence and relationship with health status. Crown copyright, Journal 01 Clin Nursing 9(2): 178-187, March 2004

256. Rombouts W.J., Ploemacher R.E. Primary murine MSC show highly efficient homing to the bone marrow but lose homing ability following culture. // Leukemia, 2003, v. 17,n.,pp. 160-170.

257. Rose J.D.R., Roberts G.M., William G. et al. Cardiff Crohn's disease jubilee the incidence over 50 years // Gut.- 1988.- Vol. 29.- P. 346-351

258. Rosenzweig A. Cardiac cell therapy.- mixed results from mixed cells // Engl J Med. 2006. V. 355. P. 1274-1277

259. Rosland G.V., Svendsen A., Torsvik A. e. a. Long-term cultures of bone marrow-derived human mesenchymal stem cells frequently undergo spontaneous malignant transformation. Cancer Res. 2009; 69(13): 5331-5339

260. Rozga J., Holzman M.D., Ro M.S., Griffin D.W., Neuzil D.F., Giorgio T., Moscioni A.D., Demetriou A.A. Development of a hybrid bioartificial liver. Ann Surg. 1993 May;217(5):502-9; discussion 509-11

261. Rubio D., Garcia S., Paz M.F. e. a. Molecular characterization of spontaneous mesenchymal stem cell transformation. PLoS ONE. 2008; 3(1): el398—1406

262. Rutgeerts P., Colombel J.F., Enns R. et al. Subanalysis from a phase 3 study on the evaluation of natalizumab in active Crohn's disease therapy-1 (ENACT-1). Gut. 2003;52(Suppl VI):A239

263. Rutgeerts P., Feagan B.G., Lichtenstein GR, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: 402-13

264. Rutgeerts P., Lemmens I., van Assche G. et al. Treatment of active Crohn's disease with onercept (recombinant human soluble p55 tumor necrosis factor receptor): results of a randomized, open-label, pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:185-192

265. Rutgeerts P., Reinisch W., Colombel J.F. et al. Preliminary results of a phase I/II study of Huzaf, an anti-IFN-monoclonal antibody, in patients with moderate to severe active Crohn's disease. Gastroenterology. 2002;122:A61

266. Rutgeerts P., Sandborn W.J., Fedorak R.N. et al. Ornecept for moderateto-severe-Crohn's disease: a randomized, double-bind, placebocontrolled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:888-893

267. Rutgeerts P. A Critical Assessment of new Therapies in Inflammatory Bovel Diseases.//J.Gastroenterol. Hepatol. 2002.-V.17.-Suppl.-S177 QR

268. Rutgeerts P., Feagan B.G., Lichtenstein G.R. et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126:402-13

269. Rutgeerts P., D'Haens G., Targan S. et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117:761-9

270. Rutgeerts P., Lofberg R., Malchow H. et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 33: 842-5

271. Rutgeerts P., Van Assche G., Vermeire S. Optimising anti-TNF treatment in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004;126:1593-610

272. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T-cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses // Annu Rev Immunol. 2004. V. 22. P. 531-562

273. Sakaida I., Terai S., Yamamoto N., Aoyama K., Ishikawa T., Nishina H., Okita K. Transplantation of bone marrow cells reduces CC14-induced liver fibrosis in mice. Hepatology. 2004 Dec;40(6): 1304-11

274. Sandborn W., Yednock T. Novel Approaches to Treating Inflammatory Bovel Disease; Targeting Alpha-4 Integrin. -Am. J. Gastroenterol. 2003; V.98-p.23 72-23 82

275. Sandborn W.J. Clinical perspectives in Crohn's disease. Moving forward with anti-TNF-alpha therapy: current needs and future treatments. Rev Gastroenterol Disord. 2007;7 Suppl 2:S23-S35

276. Sandborn W.J., Hanauer S., Loftus E. V J. et al. An open-label studyofthe human anti-TNFmonoclonal antibody adalimumab insubjects withpriorloss of response or intolerance to infliximab for Crohn's disease. At J Gastroenterol 2004;99:1984-9

277. Sandborn W.J., Hanauer S.B., Katz S, et al. Etanercept for active Crohn's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001 ;121:1088-94

278. Sandborn W.J., Colombel J.F., Enns R. et al. Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N. Engl J. Med 2005;353:1912-25

279. Sandborn W.J., Feagan B.G., Hanauer S.B., et al. An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn's disease: a randomised, palcebo-controlled trial. Gastroenterology. 2001;120: 1330-1338

280. Sandborn W.J., Feagan B.G., Radford-Smith G. et al. A randomized, placebo-controlled trial of CDP571, a humanized monoclonal antibody to TNF-a, in patients with moderate to severe Crohn's disease. Gastroenterology. 2003; 124: A61

281. Sandborn W.J., Feagan B., Radford-Smith G. et al. CDP571, a humanised monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha, for moderate to severe

282. Crohn's disease: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2004;53:1485-93

283. Sandborn W.J., Rutgeerts P., Enns R., Hanauer S.B., Colombel J.F., Panaccione R. et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: A randomized trial. Ann Intern Med, 2007; 146: 829-838.

284. Sandier R.S., Eisen G.M. Epidemiology of inflammatory bowel disease. In: Inflammatory bowel disease (ed. by J.B. Kirshner). Fifth edition. Saunders, 2000: 89-113

285. Sands B.E., Winston B., Salzberg B., et al. Randomized, controlled trial of recombinant human interleukin 11 in patients with active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:399-406

286. Sands B.E. Biologic therapy for infl ammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 1997;3:95-113

287. Sarugaser R., Lickorish D., Baksh D., Hosseini M.M., Davies J.E. Human umbilical cord perivascular (HUCPV) cells: A source of mesenchymal progenitors. // Stem Cells, 2005, v.23, n. 2, pp. 220-229

288. Schoon E.J., Bollani S., Mills P.R. et al. Bone mineral density in relation to efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:110-12.

289. Schreiber S. Biological treatments of inflammatory bowel diseases // IBD, salicylates and other relevant therapies — International IBD SymposiumLondon, 1999.-P.117-128.

290. Schreiber S., Campieri M., Colombel J. et al. Use of anti-tumor necrosis factor agents in inflammatory bowel diseases. European quidelines for 2001—2003 // Int.J.Colorectal Dis., 2001.-V.16.-N I.-P. 1-11.

291. Schultes H., Guminski W., Rosche U. et al. Irritable bowel syndrome costs sickness funds DM 2.8 billion per year // Value in Health. 2001. - Vol. 4, Sep-Oct, Issue 2. - P. 123.

292. Selby W. S., Janossy G., Mason D. V. et al. Expression of HLA-DR antigens by colonic epithelium in inflammatory bowel disease // Clin. Exp. Immunol.-1983.- Vol. 53.-P. 614-618.

293. Semont A., Francois S., Mouiseddine M. et al. Mesenchymal stem cells increase self-renewal of small intestinal epithelium and accelerate structural recovery after radiation injury. Adv Exp Med Biol 2006; 585 : 19 -30.

294. Seo M.J., Suh S.Y., Bae Y.C., Jung J.S. Differentiation of human adipose stromal cells into hepatic lineage in vitro and in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Mar 4;328(l):258-64

295. Shamblott M.J., Gaerhart J. et al. Derivation of pluripotent stem cells from cultured human primordial germ cells; Proc.Natl.Acad.Sci.US; 1998,v.95, P. 13726-31

296. Shi S., Gronthos S. Perivascular niche of postnatal mesenchymal stem cells in human bone marrow and dental pulp. // J. Bone Miner. Res., 2003, v. 18, n.4, pp. 696-704

297. Simms L., Steinhart A.H. Budesonide for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Library, Issue 4 Oxford: Update Software, 2001

298. Sinha A., Nightgale J., West K.P. et al. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N Engl J Med. 2003;349:350-357

299. Slonim A.E., Bulone L., Damore M.B. et al. A preliminary study of growth hormone therapy for Crohn's disease. N Engl J Med. 2000;342:1664-1666

300. Smits A.M., van Vliet P., Hassink R.J., Goumans M.J., Doevendans P.A. The role of stem cells in cardiac regeneration. J. Cell. Mol. Med., 2005, v.9, n.l, pp. 25-36

301. Song L., Webb N.E., Song Y., Tuan R.S. Identification and functional analysis of candidate genes regulating mesenchymal stem cell self-renewal and multipotency. // Stem Cells, 2006, v. 24, n. 7, 1707-1718

302. Sotiropoulou P.A., Perez S.A., Gritzapis A.D. et al. Interactions between human mesenchymal stem cells and natural killer cells. Stem Cells 2006; 24(1): 74-854

303. Sotiropoulou P.A., Perez S.A., Gritzapis A.D., Baxevanis C.N., Papamichail M. Interactions between human mesenchymal stem cells and natural killer cells // Stem Cells. 2006. V. 24. P. 74-85

304. Stasi R., Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc. 2004 Apr;79(4):504-22

305. Stefan A.M., Coulter S., Gray B., LaMorte W., Nikelaeson S., Edge A.S., Afdhal N.H. Xenogeneic transplantation of porcine hepatocytes into the CC14 cirrhotic rat model. Cell Transplant. 1999 Nov-Dec;8(6):649-59

306. Steidler L., Hans W., Schotte L. et al. Treatment of murine colitis by Lactococcus lactis secreting interleukin-10. Science. 2000;289:1352-1355

307. Steinhart A.H., Ewe K., Griffiths A.M. et al. Corticosteroids for maintaining remission of Crohn's disease. Coch-rane Library, Issue 4 Oxford: Update Software, 2003

308. Stem Cells is a monthly publication, it has been published continuously since. The Journal is owned, published and trademarked by AlphaMed Press,2006. -pp.1549-1919

309. Stoick-Cooper C.L., Moon R.T., Weidinger G. Advances in signaling in vertebrate regeneration as a prelude to regenerative medicine. // Genes & Dev., 2007, v. 21, n. 11, pp. 1292- 1315

310. Striekland R. G., Korsmeyer S., Soltis R. D. et al. Peripheral blood T and B cells in chronic inflammatory bowel disease // Gastroenterology 1974.- Vol. 67.-P. 569-577.

311. Studeny M., Marini F.C., Champlin R.E., Zompetta C., Fidler I.J., Andreeff M. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-beta delivery into tumors. // Cancer Res., 2002, v. 62, n.13, pp.3603-3608.

312. Summers R.W., Switz D.M., Sessions J.T. et al. National co-operative Crohn's disease study group: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: 847-69

313. Sussman N.L., Kelly J.H. Extracorporeal liver support: cell-based therapy for the failing liver. Am J Kidney Diseases. 1997; 30 (Suppl. 4): 66-71

314. Taipale J., Beachy PA. The hedgehog and Wnt signaling pathways in cancer. Nature. 2001, 411:349-354

315. Targan S.R. et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997;337:1029-35

316. Taupin P. OTI-OIO Osiris Therapeutics/JCR Pharmaceuticals. Curr Opin Investig Drugs. 2006; 7(5): 473-481

317. Theise N.D., Nimmakayalu M., Gardner R. et al. Liver from bone marrow in humans. Hepatology. 2000 Jul;32(l):l 1-6

318. Thomson J., Itskovitz-Eldor J., Shapiro S., Waknitz M., Swiergiel J., Marshall V., Jones J (1998). "Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts". Science 282 (5391): 1145-7

319. Toma C., Pittenger M.F., Cahill K.S., Byrne B.J., Kessler P.D. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. // Circulation, 2002, v. 105, n.l, pp. 93-98

320. Travis S.P.L. Advances in therapeutic approaches to ulcerative colitis and Crohn's disease. In: Hanauer S.B:, Richter J.E. eds. Current Gastroenterology Reports 2005;7:475-84

321. Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. BMJ 1955; 1041-8.

322. Tuan R.S., Boland G., Tuli R. Adult mesenchymal stem cells and cell-based tissue engineering. // Arthritis Res. Ther., 2003, v.5, n., pp. 32-45

323. Turrini P., Monego G., Gonzalez J., Cicuzza S., Bonanno G., Zelano G., Rosenthal N., Paonessa G., Laufer R., Padron J. Human hepatocytes in mice receiving pre-immune injection with human cord blood cells. Biochem Biophys Res Commun 2005; 326: 66-73

324. Tyndall A., Matucci-Cerinic M. Haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of systemic sclerosis and other autoimmune disorders. Expert Opin Biol Ther. 2003 Oct; 3(7): 1041-9

325. Tyndall A., Walker U.A., Cope A. et al. Immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells: a review based on an interdisciplinary meeting held at the Kennedy Institute of Rheumatology Division, London, UK, 31 October 2005.

326. Arthritis Res Ther 2007 ; 9 : 301 published online 29 January 2007, doi:10.1186/ar2103

327. Uccelli A, Moretta L, Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8: 726-36

328. Uccelli A., Pistoia V, Moretta L. Mesenchymal stem cells: a new strategy for immunosuppression? // Trends Immunol. 2007. V. 28. P. 219-226

329. Unger C., Skottman H., Blomberg P. et al. Good manufacturing practice and clinical-grade human embryonic stem cell lines. Human Molecular Genetics. 2008; 17(1): 48-53

330. Van Assche G., Dalle I., Noman M. et al. A pilot study on the use of the humanized anti-interleukin-2 receptor antibody daclizumab in active ulcerative colitis. Am J Gastroenetrol. 2003;98:369-376

331. Van Assche G., Pearce T. Fontolizumab (Huzaftm), a humanized anti-IFN-gamma antibody, has clinical activity and excellent tolerability in moderate to severe Crohn's disease. Gut. 2004; 53(Suppl VI):A48

332. Van Assche G., Dalle I., Noman M. The use of humonised anti-interleukin-2 receptor antibodies (Zenapax) in refractory ulcerative colitis // Gastroenterology, 2001.-V. 120 (suppl. 1).— 1445

333. Van de Kerkhove M.P., Hoekstra R., Chamuleau R.A., van Gulik T.M. Clinical application of bioartificial liver support systems. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):216-30

334. Van Deventer S.J., Elson C.O., Fedorak R.N. Multiple doses of intravenous interleukin-10 in steroid-refractory Crohn's disease. Crohn's disease Study Group. Gastroenterology. 1997;113:383-392

335. Van Deventer S.J., Tami J.A., Wedel M.K. A randomised, controlled, double-bind, escalating dose study of alicaforsen enema in ulcerative colitis. Gut. 2004; 53:1646-1651.

336. Van Der Linden P.O., Sturkenboom M.C., Herings R.M. et al. Fluoroquinolonesand risk of Achilles tendon disorders: case control study. // BMJ 2002; 324:1306-7

337. Verfaillie C.M. Multipotent adult progenitor cells: an update. // Novartis Found. Symp., 2005, n.265, pp. 55-65.

338. Vermeire S, Louis E, Carbonez A. et al. Demographic and clinical parameters influencing the shorterm outcome of anti-tumor necrosis factor (infliximab) treatment in Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2357-63

339. Vermuri M.C. (Ed.) Stem cell assays. Totowa, New Jersey, Humana Press, 2007, 400 pp Wakitani S, Saito T, Caplan AL Myogenic cells derived from rat bone marrow mesenchymal stem cells exposed to 5-azacytidine. Muscle Nerve 1995; 18(12): 1417-26

340. Wayne G. Overview of stem cell therapy for Crohn's disease, Dry den University of Louisville, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, 550 South Jackson Street, Louisville, KY 40202, USA, Expert Opin. Biol. Ther. (2009) 9 (7):841-847

341. Weersma R.K., Strokkers P.C., van Bodegraven A.A. et al. Molecular prediction of risk and severity in a large Dutch Crohn's disease cohort. Gut. 2008; Sept 29. Epub ahead of print.

342. Wen Z., Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: autoimmune or immune mediated pathogenesis? Clin Dev Immunol 2004; 11: 195-20

343. Wilson D., Thomas A. Mitchell B. et all. Safety, Tolerability, Immunogenicity and Efficacy of Natalizumab in Adolescents with Moderately to Severely Active Crohn's Disease: an Open-Label Study- Gut 2004.-v.53-Supl. VI.-12 UEGW-OP-G-228

344. Wintrop K.L. Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor. Nature Clin Pract Rheumatol 2006; 2: 602-610

345. Woodbury D., Schwarz E.J., Prockop D.J., Black I.B. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. J Neurosci Res 2000; 61: 364 -70

346. Yacyshyn B.R., Bowen-Yacyshyn M.B. et al. A placebo- controlled trial of ICAM-1 antisense oligonucleotide in the treatment of Crohn's disease. Gastroenterology. 1998;114:113-142

347. Yamashita J. et al. Flkl-positive cells derived from embryonic stem cells serve as vascular progenitors. Nature 2000; 408; 6808: 92-96

348. Yan L., Han Y., Wang J., Liu J., Hong L., Fan D. Peripheral blood monocytes from patients with HBV related decompensated liver cirrhosis can differentiate into functional hepatocytes. Am J Hematol. 2007 Nov;82(11):949-54

349. Yannaki E. et al. Lasting amelioration in the clinical course of decompensated alcoholic cirrhosis with boost infusions of mobilized peripheral blood stem cells. Exp Hematol. 2006 Nov;34(l 1): 1583-7

350. Yavorkovsky L., Lai E., Ilic Z., Sell S. Participation of small intraportal stem cells in the restitutive response of the liver to periportal necrosis induced by allyl alcohol. Hepatology. 1995 Jun;21(6): 1702-12

351. Yoon J., Min B.G., Kim Y.H., Shim W.J., Ro Y.M., Lim D.S. Differentiation, engraftment and functional effects of pre-treated mesenchymal stem cells in a rat myocardial infarct model. // Acta Cardiol., 2005, v. 60, n. 3, pp. 277-284.

352. Zhan Y.T. et al. Differentiation of bone marrow stem cells in rat hepatic fibrogenesis environment. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2003; 11; 11: 673-675

353. Zhang W., Ge W., Li C., You S., Liao L. et al. Effects of mesenchymal stem cells on differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells // Stem Cells Dev. 2004. V. 13. P. 263-271

354. Zhang Y., Bai X.F., Huang C.X. Hepatic stem cells: existence and origin. World J Gastroenterol 2006. V. 20. P. 363-370

355. Zur P.A., Zhu M., Ashjian P., De Ugarte D.A., Huang J.I., Mizuno H., Alfonso Z.C., Fraser J.K., Benhaim P., Hedrick M.H. Human adipose tissue isi