Неинвазивные критерии оценки активности воспаления у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Татьянина, Ольга Федоровна

• Татьянина, Ольга Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Татьянина, Ольга Федоровна

Список сокращений.

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Значение ФК в диагностике ВЗК.

1.2. Значение провоспалительных цитокинов в патогенезе ВЗК.

1.3. Значение эхографии толстой кишки в диагностике воспалительных заболеваний у детей.

ГЛАВА II. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Методика определения содержания фекального кальпротектина в образцах стула.

2.2. Методика определения содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

2.3. Методика проведения эхографического исследования толстой кишки с акваконтрастированием.

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ

ГЛАВА IV. СОДЕРЖАНИЕ ФЕКАЛЬНОГО КАЛЬПРОТЕКТИНА В ОБРАЗЦАХ СТУЛА У ДЕТЕЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА.

4.1. Концентрации ФК у детей с ВЗК в зависимости от клинической активности.

4.2. Значения ФК у детей с ВЗК в зависимости от объема поражения.

4.3. Изменение концентраций кальпротектина в зависимости от эндоскопической активности.

ГЛАВА V. СОДЕРЖАНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА.

5.1. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у детей с ВЗК с различной клинической активностью.

5.2. Содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от объема поражения кишечника.

5.3. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у детей с ВЗК с различной эндоскопической активностью.

5.4. Динамика содержания провоспалительных цитокинов у детей с воспалительными заболеваниями кишечника на фоне противовоспалительной терапии.

ГЛАВА VI. ПАРАМЕТРЫ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ДИАГНОСТИКИ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ С НЯК И БК.

6.1. Эхографические признаки поражения толстой кишки у детей с ВЗК.

6.2. Эхографическая картина толстой кишки в период клинического обострения и ремиссии ВЗК.

6.3. Характер ультразвуковых изменений у детей с ВЗК в зависимости от эндоскопической активности.

ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неинвазивные критерии оценки активности воспаления у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона»

Актуальность проблемы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК), характеризуются наличием воспалительно-деструктивных процессов в кишечнике и рецидивирующим течением [53]. Актуальность изучения этой патологии определяется неуклонным ростом заболеваемости и «омоложением» ВЗК у детей, тяжестью местных и внекишечных проявлений. Несмотря на огромный прогресс медицинской науки, диагностика ВЗК по-прежнему остается трудной задачей [105]. Между первыми симптомами заболеваний и установлением диагноза часто проходит значительное время, что существенно затрудняет своевременность и правильность назначения адекватной терапии и неизбежно негативно сказывается на прогнозе заболеваний [1].

Решающую роль в постановке диагноза НЯК и БК играют различные инструментальные методы исследования: эндоскопия, гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки, рентгеноконтрастное исследование кишечника. Однако, они имеют ряд недостатков, особенно при применении у детей: радиационную нагрузку, необходимость введения контрастных веществ, наличие определенных противопоказаний. Для совершенствования диагностики ВЗК и динамического контроля за состоянием больного в педиатрической практике необходимо более широкое использование неинвазивных диагностических методов.

Известно, что основной методикой неинвазивного определения активности воспаления и распространенности поражения у больных ВЗК является тест на выделение с калом гранулоцитов, меченных 11'in [111, 113]. Однако, высокая стоимость и опасность радиоактивного воздействия на пациента ограничивают его использование в клинической практике. Вышеизложенное свидетельствует о необходимости использования других маркеров диагностики ВЗК. Одним из них является фекальный кальпротектин (ФК), который высвобождаясь из нейтрофилов и макрофагов при их активации или гибели, отражает активность воспаления и распространенность поражения [87, 88, 150]. В работах зарубежных авторов указывается на значительную роль кальпротектина, как маркера нейтрофильного воспаления при заболеваниях ЖКТ и показателя интенсивности воспалительного процесса в кишечнике [127, 162, 165, 181]. В России до настоящего времени не было проведено исследований, подтверждающих роль кальпротектина в диагностике и оценке активности воспалительного процесса при ВЗК у детей.

Эндоскопическое исследование (фиброколоноскопия) позволяет провести полный осмотр и детальную оценку состояния толстой кишки. Однако, с развитием ультразвуковой техники и появлением новых методик исследования оказалось возможным эффективно и безболезненно оценивать структурное состояние всех слоев стенки толстой кишки, а также окружающих органов и тканей [20, 44]. Это дает возможность применения ультразвукового метода для динамической оценки состояния толстой кишки у детей с ВЗК.

На современном этапе роль иммунных нарушений в патогенезе ВЗК не вызывает сомнений [124, 139]. Исследования последних лет свидетельствуют о значимости и перспективности изучения цитокинов с целью углубления представлений о патогенезе НЯК и БК и их дальнейшего использования как маркеров активности воспалительного процесса [22, 128, 168]. Исследование цитокинов в сыворотке крови также способно расширить спектр наших возможностей в неинвазивной диагностике НЯК и БК у детей.

Цель работы: установить диагностическую значимость кальпротектина и эхографии толстой кишки для оценки активности воспаления у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

2. Установить диагностическую значимость определения кальпротектина при различной активности неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

3. Установить динамику содержания провоспалительных интерлейкинов и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в сыворотке крови у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

4. Определить значение изменений эхографических параметров кишечной стенки для диагностики неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

Научная новизна

Впервые в отечественной педиатрии использовано определение кальпротектина в качестве неинвазивного, диагностического критерия оценки активности течения при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Установлено значимое повышение концентраций кальпротектина в образцах стула у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.

Впервые доказано, что изменения содержания кальпротектина у детей обусловлены клинической и эндоскопической активностью воспалительных заболеваний кишечника и тесно связаны с объемом поражения толстой кишки. Установлено, что концентрации кальпротектина достигают максимальных значений у детей с сочетанным поражением толстой и подвздошной кишки и тотальным поражением желудочно-кишечного тракта.

Впервые показано, что эффективное лечение детей с ВЗК сопровождается снижением концентраций кальпротектина, достигающих нормальных значений при полной клинико-эндоскопической ремиссии неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

Впервые установлено, что у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона эхографические показатели состояния толстой кишки нормализуются только в период эндоскопической ремиссии.

Впервые показано, что установленные показатели содержания кальпротектина и эхографические критерии толстой кишки могут использоваться для оценки активности течения и эффективности комплексной терапии неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

Практическая значимость

Впервые в отечественной педиатрической практике внедрены методы количественного определения кальпротектина и эхографического анализа морфо-функционального состояния толстой кишки при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей.

Определение содержания кальпротектина в образцах стула является информативным критерием определения активности течения неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

Ультразвуковое исследование толстой кишки следует использовать в стационарных и амбулаторных условиях в качестве неинвазивного, скринингового метода ранней диагностики воспалительных заболеваний кишечника, а также для динамического контроля активности воспалительного процесса и оценки эффективности комплексной терапии неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2007»

Санкт-Петербург, 2007), XV Конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 2008).

Результаты работы внедрены в практику гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой, лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований и НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ГУ НЦЗД РАМН.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Татьянина, Ольга Федоровна

ВЫВОДЫ

1. Неспецифический язвенный колит у детей характеризуется низкой клинической (39%) и эндоскопической активностью (46%), обусловленной поражением преимущественно дистальных отделов толстой кишки (65%). При болезни Крона средняя (46%) и высокая (33%) клиническая активность определяются преимущественным- сочетанным поражением слизистой оболочки подвздошной кишки (61%) и тотальным поражением желудочно-кишечного тракта (9%).

2. Повышение клинической и эндоскопической активности воспалительных заболеваний кишечника у детей сопровождается существенным увеличением содержания кальпротектина - в 4,5 раза при неспецифическом язвенном колите и в 5,8- раза при болезни Крона, что свидетельствует о непосредственном участии этого белка в механизмах хронического воспаления.

3. Распространенность и объем поражения толстой кишки при воспалительных заболеваниях кишечника у детей коррелируют с повышением содержания кальпротектина в толстой кишке. Максимальные значения кальпротектина определяются при сочетанном поражении подвздошной и толстой кишки при неспецифическом язвенном колите (252±25,3 мкг/г) и при тотальном поражении желудочно-кишечного тракта у детей с болезнью Крона (245,9±22,36 мкг/г), что имеет диагностическое значение.

4. Полная клинико-эндоскопическая ремиссия на фоне комплексной противовоспалительной терапии детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона сопровождается нормализацией содержания кальпротектина в образцах стула

5. Значимое повышение содержания провоспалительных цитокинов (интерлейкинов и фактора некроза опухоли - альфа) в сыворотке крови детей, страдающих неспецифическим язвенным колитом' и болезнью Крона, как в период обострения, так и в ремиссию не зависит от клинической активности и объема поражения толстой кишки, что свидетельствует о персистенции хронического воспаления при этих формах патологии.

6. Эхографические параметры состояния прямой и сигмовидной кишки у детей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, существенно увеличены по сравнению с контролем. При болезни Крона у детей толщина стенки толстой кишки в области илеоцекального угла (3,12±0,17 мм) значимо увеличена по сравнению с аналогичным показателем у больных неспецифическим язвенным колитом (2,02±0,11 мм) и у детей референтной группы (1,7±0,13 мм). Нормализация эхографической структуры толстой кишки определяется у больных только в период эндоскопической ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение содержания кальпротектина в образцах стула является неинвазивным критерием клинической и эндоскопической активности воспалительных заболеваний кишечника у детей, а также позволяет определять протяженность и объем поражения кишки у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона. Отсутствие противопоказаний позволяет использовать анализ содержания кальпротектина как в острый период, так и в период ремиссии воспалительных заболеваний кишечника у детей.

2. Исследование продукции кальпротектина в образцах стула является высокочувствительным (79%) и специфичным (91%) неинвазивным методом диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей.

3. Кальпротектин является информативным маркером полной клинико-эндоскопической ремиссии у детей с воспалительными заболеваниями кишечника и может эффективно использоваться для первичной диагностики неспецифического язвенного колита и болезни Крона в амбулаторных и стационарных условиях.

4. Метод эхографии толстой кишки с акваконтрастированием может использоваться для неинвазивных скрининговых исследований и ранней диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Татьянина, Ольга Федоровна, 2008 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. Шептулина A.A. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-500 с.

2. Алиева Э.И., Румянцев В.Г. Болезнь Крона у детей // Педиатрия. —2001. №6. - С. 34-40

3. Абрамов С. А Клинико-эхографические критерии заболеваний толстой кишки. Автореф. дис.канд. мед. наук. Нижний Новгород,2002.- 24с.

4. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.- М.:«Триада-Х»1998. 496 с.

5. Баранов A.A., Климанская Е.В., Римарчук Г.В. Детская гастроэнтерология (избранные главы) -М., 2002. 592 с.

6. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза: 2-е изд., доп., М: Ньюдиамед. - 2001. - 296 с.

7. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО Издательство «Триада». - 2002. - 127стр.

8. Белоусова Е.А. Иммунные механизмы при воспалительных заболеваниях кишечника и принципы селективной иммунокоррекции. // Материалы 15 Юбилейной школы-семинара им. A.M. Уголева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения», 1999.-С.48-56

9. Белоусова Е.А. Болезнь Крона — проблемы и перспективы лечения // Materia Medica. 2003. № 2-3. С. 42-44.

10. Белоусова Е.А. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника в России. // Межд. Симпозиум «Основные принципы лечения воспалительных заболеваний кишечника»: Тез. Докл. СПб. - 1996. -С.11

11. Бельмер C.B, Симбирцев A.C. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. // РМЖ. 2003. Т. №11. - №3. С. 23.

12. Бережная Н.М., Горецкий Б.А. Биологические эффекты интер-лейкина-2 и перспективы его использования в иммунотерапии злокачественных новообразований // Эксперим. онкология.-1989. Т.П. -№6. С.38-44.

13. Бочков Н.П. Генетические основы болезней кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. №6.-С. 7- 13.

14. Бубнова JI.B. Клинико-иммунологические особенности НЯК и БК у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук. -2003. — 24с.

15. Бурмистрова A.JI. Патогенетическая, диагностическая и прогностическая значимость нарушений иммунного гомеостаза и их коррекция при ВЗК: Автореф. дис.канд.мед.наук. -1990. 24с.

16. Водилова О.В. Клинические особенности болезни Крона у детей и принципы диагностики: Автореф. дис.канд.мед.наук. — Москва, 2004. — 24с.

17. Гудкова Р.В. Жукова С.Г. Крумс JI.M. Сывороточные цитокины при глютеновой энтеропатии // Российский гастроэнтерологический журнал -2001. №2. С. 121.

18. Даутов Ф.А., Наврузов С.Н., Иногамов Т. А. Состояние свертывающей и противосвертывающей системы крови принеспецифическом язвенном колите // Материалы 4 Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. 1990. - С. 435-436.

19. Дворяковский И.В., Беляева О.А Ультразвуковая диагностика в детской хирургии. М: Профит. 1997. - С. 240.

20. Дегтярева М.В. Дегтярев Д.Н. Володин H.H. Ковальчук JI.B. Роль интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей у новорожденных детей в норме и при патологии. (Обзор литературы) // Педиатрия. 1996. №1. - С. 93-97

21. Демьянов A.B. Котов А.Ю. Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровня цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. №3. - С. 20-35.

22. Ершов Ф.И. Эра цитокинов или язык клеток // Вестник РАЕН. -2002. №3. с. 24-26.

23. Златкина А.Р., Белоусова Е.А. Медиаторы воспаления при язвенном колите и болезни Крона // Международные медицинские обзоры. 1993. № 5. - С. 378-386

24. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. №11. - С. 21-32

25. Кетлинский С.А. Симбирцев A.C. Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. 255 с.

26. Козлов В.А. Некотрые аспекты проблемы цитокинов. // Цитокины и воспаление. 2002. №1. - С. 3-8.

27. Копейкин В.Н., Лозовская Л.И., Еголина Н.Е., Шеляхина Н.Е. Эволюция клинических проявлений неспецифического язвенного колита у детей. // Сб. трудов конф. «Горячие точки в гастроэнтерологии», Смоленск — Москва, 1995

28. Копейкин В.Н., Лозовская Л.И. Механизмы формирования неспецифического язвенного колита у детей. // Педиатрия. 1997. - №1. — С. 30-32.

29. Копейкин В.Н., Лозовская Л.И. К вопросу о классификации неспецифического язвенного колита у детей. // Российский педиатрический журнал. 1998. - №3. - С. 25-27.

30. Лазебник Л.Б. Царегородцева Т.М., Парфенов А.И. Иммунная система и болезни органов пищеварения // Терапевтический архив. 2004. №12. - С. 5-8

31. Лемешко З.А., Григорьева Г.А. Гурвич Р.Н. Ультразвуковое исследование кишечника // Клиническая медицина. 1986. №6.- С. 140145

32. Лемешко З.А. Ультразвуковая ирригоскопия. Клиническая медицина, 1989; №6. - С. 133-136

33. Лемешко З.А. Ультрасонография в диагностике заболеваний ЖКТ: Автореф. дис.докт.мед.наук. Москва, 1990.

34. Лоранская И.Д. Неспецифические колиты и синдром раздраженной толстой кишки: патогенетические механизмы воспаления, диагностика и прогноз// Дисс. канд. мед.наук., Москва. 2001. —24с.

35. Маев И.В., Григорян С.С., Гаджиева М.Г., Овчинникова Н.И. Роль цитокинов в патогенезе неспецифического язвенного колита // Клиническая медицина. 2002. № 1. - С. 15-19

36. Мазурин A.B., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. -СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2001.- 928с.

37. Михайлова Е.И., Пиманов С.И., Воропаев Е.И., Тимашова В.Р. Фекальный маркер язвенного колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2007. № 5. — С. 6063.

38. Минько Б.А., Кушнеров А.И., Пручанский B.C. Рентгенологическая и ультразвуковая ирригоскопия в диагностике неспецифического язвенного колита. // http: // www. spbra.ru/spbra/2007/sparticlet?printview=yes

39. Насонов E.JI. Нарушение иммунитета при аутоиммунных заболеваниях. // Материалы 15 Юбилейной школы-семинара им. A.M. Уголева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения» 1999.- С.43-47.

40. Никулина И.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика воспалительных заболеваний кишечника в Московской области. // Дисс. канд.мед.наук., Москва. 1997. 24с.

41. Овечкина Н.Р. Клинико-ультразвуковые критерии дифференциальной диагностики заболеваний толстой кишки у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук. — Москва, 2007. 24с.

42. Овечкина Н.Р., Мазанкова Л.Н., Пыков М.И. Новые критерии ультразвуковой диагностики у детей с воспалительными заболеваниями кишечника // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006. - № 4.-С. 34-37.

43. Орлова Л.П. Ультрасонография в диагностике заболеваний прямой кишки и параректальной области: Автореф. дис.докт.мед.наук. -Москва, 1992.

44. Орлова Л.П. Ультразвуковое исследование толстой кишки // Клиническое руководство по ультразуковой диагностике / Под ред. Митькова. -М.: Видар. 1997. Т.З. - С. 295-307

45. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. Москва. Медицина. 1995. - С.222

46. Парфенов А.И., Логинов A.C. Болезни кишечника. М., Медицина; 2000. -С.351-363.

47. Парфенов А.И. Проблемы патогенеза, диагностики и фармакотерапии ВЗК // Consillium medicum. 2003.- Т.5 №3.- С. 23-27

48. Павленко В.В. Ягода A.B. Интерлейкин-8 и воспалительная реакция в слизистой оболочке толстого кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. Т. 12. №5. -С.58

49. Привес М.Г., Лысенков Н.К., Бушкович В.И. Анатомия человека. М.: Медицина; 1985. С. 275-283

50. Пыков М.И., Ватолин К.В. Детская ультразвуковая диагностика. М.: Видар-М; 2001. С. 470-473

51. М. Рот, В. Бернхардт. Воспалительные заболевания кишечника. // Др. Фальк Фарма Гмбх. 2004. Практическое руководство. - С. 3.

52. Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е. Болезнь Крона у детей // Consillium medicum. 2002. - Т.4 №6. - С. 20-23.

53. Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е. Неспецифический язвенный колит у детей // Consillium medicum. 2002.- Т.4 №6. - С. 23-29.

54. Румянцев В.Г. Новое в диагностике и лечении воспалительных заболеваний кишечника один из примеров прогресса медицины XXI столетия // Терапевтический архив. 2006. № 2. С. 76-81

55. Рязанова О.В. Оксид азота и гемостаз при воспалительных заболеваниях кишечника. Автореф. дис.канд.мед.наук. — Москва, 2007. -24с.

56. Савушкина Н.Ю. Возможности ультрасонографии в диагностике НЯК: Автореф. дис. .канд.мед.наук. Казань, 2004. - 24с.

57. Сапожников В.Г. К вопросу об эхографическом исследовании полых органов пищеварительного тракта у детей // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1993. №3. - С. 101103

58. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - №2. - С. 16-22.

59. Халиф И.Л. Лечебная тактика при язвенном колите // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. № 3. -С. 58-60

60. Халиф И.Л. Иммунодиагностика и иммунокорригирующая терапия у больных с воспалительными заболеваниями толстой кишки: Автореф. дис.докт.мед.наук. Москва. 1993. 42 с.

61. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ РАН, 2001.-220с.

62. Хаитов P.M. Иммунная система жкт: особенности строения и функционирования в норме и патологии. // Иммунология. 1997. №5. - С. 4-7.

63. Хидиятов И.И., Макарьева Н.М., Загидуллина Н.Н., Медовщикова Г.И. Возможности ультрасонографии в диагностике НЯК. // Здравоохранение Башкортостана. 1999. №5. С. 12-16.

64. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы // СПб.: Наука, 2001. Т.3-4. 390с.

65. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984. 272с.

66. Цимбалова Е.Г. Клинико-лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний кишечника у детей: Автореф. дис. .канд.мед.наук. Москва, 2005. - 24с.

67. Щербаков П.Л. Воспалительные заболевания кишечника у детей: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. // Детский доктор. -2000.- №4 С. 22-26.

68. Яблокова Е.А., Горелов А.В., Ратникова М.А., Сичинава И.В. и др. Воспалительные заболевания кишечника у детей // Педиатрия. 2006.-№5.- С.99-102.

69. Яницкая М.Ю. Клинико-физиологические критерии эхографического исследования толстой кишки у детей в норме и патологии. Автореф. Дисс.канд. мед.наук. Архангельск.- 1998.-С.23.

70. Яницкая М.Ю., Сапожников В.Г., Кудрявцев В.А. Эхография толстой кишки у детей // IV Съезд Российской ассоциации врачей ультразвуковой Диагностики в Перинатологии и Гинекологии. Нижний Новгород. 1997. №4. С.49.

71. Aadland Е., Fagerhol МК. Faecal calprotectin: a marker of inflammation throughout the intestinal tract. // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002. - Vol. 14. - P.823-825.

72. Adeyemi EO., Neumann S., Chadwick VS., et al. Circulating human leucocyte elastase in patients with inflammatory bowel disease. // Gut. 1985. Vol.26.-P. 1306-11.

73. Aggarwal B.B., Aiyer R.A., Pennica D., Gray P.W., Goeddel D.V Human tumor necrosis factor and related cytotoxins. // Chichester: J. Wiley & Sons. 1987. P. 39-51-148.

74. Andus T., Gross V., Caesar I., et al. PMN-elastase in assessment of patients with inflammatory bowel disease. // Dig Dis Sci. 1993. - Vol. 38. P.1638-44.

75. Best WR. et al. Development of a Crohn's disease activity index: National Cooperative Crohn's Disease study. // Gastroenterology. 1976. -Vol. 70. -P.439-444.

76. Berstad A., Borkje B., Riedel B., et al. Increased fecal eosinophil cationic protein in inflammatory bowel disease. // Hepato-Gastroenterol. — 1993. Vol. 40. - P.276-8.

77. Berstad A., Arslan G., Folvik G. Relationship between intestinal permeability and calprotectin concentration in gut lavage fluid. // Scand J Gastroenterol. 2000. - Vol.35. - P.64-69.

78. Berntzen HB., Olmez U., Fagerhol MK., et al. The leukocyte protein. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003. - Vol. 37. - №. 4. - P. 74-82.

79. Bjarnason I., Sherwood R. Fecal calprotectin: a significant step in the noninvasive assessment of intestinal inflammation. // J Pediatr Gastroenterol Nutr.-2001.-Vol. 33.-P.11-13.

80. Bischoff SC., Grabowsky J., Manns MP. Quantification of inflammatory mediators in stool samples of patients with inflammatory bowel disorders and controls. // Dig Dis Sci. 1997. Vol. 42. - P.3 94-403.

81. Bohe M., Genell S., Ohlsson K. Protease inhibitors in plasma and faecal extracts from patients with active inflammatory bowel disease. // Scand J Gastroenterol. 1986. Vol. 21. -P.598-604.

82. Braegger CP., Nicholls S., Murch SH., et al. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. // Lancet. 1992. - Vol. 339. -P.89-91.

83. Brouwer J. Semiquantitative determination of fecal leukocyte esterase by a dip-and-read assay letter. // Clin Chem. 1993. - Vol. 39. - P.2531-2532.

84. Bunn SK., et al. Fecal calprotectin as a measure of disease activity in childhood inflammatory bowel disease. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001. - Vol. 32. — P.171-177.

85. Bunn SK., et al. Fecal calprotectin: validation as a noninvasive.measure of bowel inflammation in childhood inflammatory bowel disease. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001. - Vol. 33. - P. 14-22.

86. Campeotto F. High faecal calprotectin concentrations in newborn infants. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004. - Vol. 89. - P.353-F355.

87. Catalano D. Conte R. Colo-uterina fistula. Report of a case. // Radiologia Medica. 1994 Mar. Vol. 87 (3) - P. 350-351.

88. Berni Canani R. Diagnostic value of faecal calprotectin in paediatric gastroenterology clinical practice. // Dig Liver Dis. 2004. - Vol. 36. - P.467-470.

89. Berni Canani R., et al. Combineduse of noninvasive tests is useful in the initial diagnostic approach to a child with suspected inflammatory bowel disease. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006. - Vol. 42. - P.9-15.

90. Carroccio A., et al. Diagnostic accuracy of fecal calprotectin assay in distinguishing organic causes of chronic diarrhea from irritable bowel syndrome: a prospective study in adults and children. // Clin Chem. 2003. -Vol. 49(pt 1). -P.861-867.

91. Cars well E. A., L.J. Old, R. L. Kassel, S. Green, N. Fiore, and B. Williamson. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975. - Vol. 25. - P.3666.

92. Costa F., et al. Role of faecal calprotectin as non-invasive marker of intestinal inflammation. // Dig Liver Dis. 2003. - Vol. 35. P.642-647.

93. Costa F., et al. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn's disease. // Gut. 2005. - Vol. 54. - P.364-368.

94. Dale I., Fagerhol MK., Naesgaard I. Purification and partial characterization of a highly immunogenic human leukocyte protein, the LI antigen. //Eur J Biochem. 1983. - Vol. 134. - P. 1-6.

95. Dale I. Plasma levels of the calcium-binding LI leukocyte protein: standardization of blood collection and evaluation of reference intervals in healthy controls. // Scand J Clin Lab Invest. 1990. - Vol. 50. - P.837-41.

96. Dalton H.R., Jewell D.P. The immunology of inflammatory bowel disease. // Inflammatory bowel disease. Ed. By G. Jarnerot. 1992. - Vol. 23. -P.125-147.

97. Delgado-Aros S., Cremonini F. Role of fecal calprotectin test in the work-up of IBS patients. // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. - P.1164-1165.

98. Denizot Y., Chaussade S., Nathan N., et al. PAF-acether and acetylhydrolase in stool of patients with Crohn's disease. // Dig Dis Sci. — 1992.-Vol. 37.-P.432-7.

99. Dolwani S., et al. Diagnostic accuracy of faecal calprotectin estimation in prediction of abnormal small bowel radiology. // Aliment Pharmacol Ther. — 2004. -Vol.20. -P.615-621.

100. D'Inca R. et al. Calprotectin and lactofferin in the assessment of intestinal inflammation and organic disease // Int. J. Colorectal Dis. 2003. -Vol. 16.-P. 136-37.

101. Ecbom A., Helmick C., Zack M. et al. The epidemiology of inflammatory bowel disease: a large, population based study in Sweden // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 350-358.

102. Fagerberg UL., et al. Fecal calprotectin levels in healthy children studied with an improved assay. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003. Vol. 37. -P.468-472.

103. Fagerberg UL., et al. Colorectal inflammation is well predicted by fecal calprotectin in children with gastrointestinal symptoms. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005. - Vol. 40. - P.450-455.

104. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: what are we looking for? // Inflammatory bowel disease From Bench to Bedside, Falk Symposium №96, 1996, p.211-222.

105. Fiocci C., Fukushima K. et al. Pitfalls in cytokine analysis in inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 10. - P. 63-71.

106. Fischbach W., Becker W., Mossner J., et al. Faecal alpha-1-antitrypsin and excretion of 111 indium granulocytes in assessment of disease activity in chronic inflammatory bowel diseases. // Gut. 1987. Vol. 28. - P.386-93.

107. Gaffney P.P., Gaffney A.A. Ulcerative colitis: The patogénesis thus far. I I Gastroenterol. 1997. Vol. 112. (4 Suppl.). - P. 978.

108. Gisbert JP., Roseth AG., Schmidt PN., Fagerhol MK. Correlation between faecal excretion of indium-111-labelled granulocytes and calprotectin, a granulocyte marker protein, in patients with inflammatory bowel disease. -2007.-Vol. 34.-P.50-54.

109. Golden BB. Age-dependent variations in fecal calprotectin concentrations in children. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002. - Vol. 34. -P. 324. Letter.

110. Hata J., Haruma K., Yamanaka H. et al. AD ultrasonographic evaluation of the bowel wall in inflammatory bowel disease. // Abdom. Imagin. — 1994. -Vol. 19. № 5. - P.403-408.

111. Hamblin A.S. Lymphokines and interleukins // Immunology. 1988.-S.l,-P.39-41.

112. Harvey RF., Bradshaw JM. A simple index of Crohn's-disease activity. //Lancet. 1980. - Vol. 1 -P.514.

113. Helson L., Green S., Carswell E., Old LJ. Effect of tumour necrosis factor on cultured human melanoma cells. // Nature. 1975 Dec 25. - Vol. 258(5537).-Vol.731-732.

114. Hyams JS., et al. Relationship of common laboratory parameters to the activity of Crohn's disease in children. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1992. Vol. 14. — P.216-222.

115. Holt J., Fagerhol MK., Dale I. Quantitation of a leukocyte protein (LI) in urine. // Acta Paediatr Scand. 7983. - Vol. 72. - P.615-6.

116. Husebye E., Ton H., Johne B. Biological variability of fecal calprotectin in patients referred for colonoscopy without colonic inflammation or neoplasm. // Am J Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P.2683-2687.

117. Ishiguira Y. Mucosal proinflammatory cytokine production correlates with endoscopic activity of ulcerative colitis // J. Gastroenterology. 1999. Vol. 34. (1). - P. 66-74.

118. Ibbotson J.P., Lowes J.R. Potential role of superantigen iduced activation of cell mediated immune mechanisms in the pathogenesis of Crohn's disease // Gut.- 1995.-Vol. 36.-P. 1-4.

119. Ince MN., Elliott DE. Immunologic and molecular mechanisms in inflammatory bowel disease // Surg Clin North Am. 2007 Jun. - Vol. 87(3). P.681-96.

120. Kane SV., et al. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying intestinal inflammation. // Am J Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. — P. 1309-1314.

121. Langhorst J., Elsenbruch S., Mueller T., Rueffer A. et al. Comparison of 4 neutrophil-derived proteins in feces as indicators of disease activity in ulcerative colitis // Inflamm Bowel Dis. 2005. - Vol. 11. - P. 1085-1091.

122. Leach ST., Messina J., Lemberg DA., Novick D. et al. Local and systemic interleukin-18 and interleukin-18-binding protein in children with inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. 2008 Jan. - Vol. 14(1). -P.68-74.

123. Limburg PJ., et al. Fecal calprotectin levels predict colorectal inflammation among patients with chronic diarrhea referred for colonoscopy. // Am J Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. -P.2831-2837.

124. Limberg B. Diagnosis of Acute Ulcerative Colitis and colonic Crohns disease by colonic sonography // H. J. Clin Ultrasound. 1989. January. — Vol.17.-P. 25-32.

125. Limberg B. Osswald B. The diagnosis and differential diagnosis of Crohns disease and ulcerative colitis by hydrocolonic sonography. // American J. Gastroenterol. — 1994. Jul. Vol. 89 (7). - P. 1051 - 1054.

126. Livingston M. Chemokine // Wegmeiser des immunsystems. UNI Press. -2000. P. 13-15.

127. Long M.A., Boultbee J.E. Case report: the transabdominal ultrasound appearances of a colovesical fistula // British J. of Radiology. 1993 May. Vol. 66 (785).-P. 465-467.

128. Loonen H.J., Griffiths A.M., Mercus M.P., et al. A critical assessment of items on the Pediatric Crohn's Disease Activity Index // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2003. Vol. 36. - №1. - P.90-95.

129. Lugering N., Stoll R., Kucharzik T., et al. Immunohistochemical distribution and serum levels of the Ca (2+)-binding proteins MRP8, MRP 14 and their heterodimeric form MRP8/14 in Crohn's disease. // Digestion. — 1995.-Vol. 56.-P.406-14.

130. Maconi G., F. Parente, S. Bollani et al. Abdominal ultrasound in the assessment of extent and activity of Crohns disease: Clinical significance and implication of bowel wall thickening // Am. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol.1991.-P. 1604-1609.

131. Meling TR., Aabakken L., Roseth A., et al. Faecal calprotectin shedding after short-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs. // Scand J Gastroenterol. 1996. - Vol. 31. - P.339-44.

132. Morgan D.A., Ruscetti F.W., Gallo R.C. Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows // Science. 1976.- Vol. 193. -№4257.-P. 1007-1008.

133. Neumann MG. Immune dysfunction in inflammatory bowel disease // Transl Res. 2007 Apr. - Vol. 149 (4). - P. 173-86.

134. Nicholls S., Stephens S., Braegger CP., et al. Cytokines in stools of children with inflammatory bowel disease or infective diarrhoea. // J Clin Pathol. 1993. - Vol. 46. -P.757-60.

135. Nielsen OH., et al. Established and emerging biological activity markers of inflammatory bowel disease. // Am J Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. -P.359-367.

136. Nissen AC., et al. Fecal calprotectin in healthy term and preterm infants. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004. - Vol. 38. - P. 107-108.

137. Nicholas D.B., Otley A., Smith C. Challenges and strategies of children and adolescents with inflammatory bowel disease: a qualitative examination // Health Qual Outcomes. 2007. - Vol.25. - №5. - P.28

138. Olafsdottir E., et al. Faecal calprotectin levels in infants with infantile colic, healthy infants, children with inflammatory bowel disease, children with recurrent abdominal pain and healthy children. // Acta Paediatr. 2002. - Vol. 91. — P.45-50.

139. Rachmilewitz D., Coated mesalazine versus sulfasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomized trial // B.M.J. -1989. — Vol.82.-P.82.

140. Reumaux D., Meziere C., Colombel J.F., Duthilleul P et al. Distinct production of autoantibodies to nuclear components in ulcerative colitis and Crohn's disease. // Clin. Immunol Immunopathol. 1995, Vol. 73. - №3. - P. 133-140.

141. Roseth AG., Fagerhol MK., Aadland E., et al. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces. A methodologic study. // Scand J Gastroenterol. 1992. - Vol. 27. - P.793-8.

142. Roseth AG., Kristinsson J., Fagerhol MK., et al. Faecal1 calprotectin: a novel test for the diagnosis of colorectal cancer? // Scand J Gastroenterol. -1993.-Vol. 28.-P. 1073-6.

143. Roseth AG., Aadland E., Jahnsen J., et al. Assessment of disease activity in ulcerative colitis by faecal calprotectin, a novel granulocyte marker protein. //Digestion. 1997. - Vol. 58. - P. 176-80.

144. Roseth AG., Aadland E., Grzyb K. Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mucosal healing in patients with inflammatory bowel disease. // Scand J Gastroenterol. 2004. - Vol. 39.-P.1017-1020.

145. Roth M., Bernhardt V. Inflammatory bowel disease. Practice manual // Dr. Falk Pharma GmbH. 2 edition. Germany. 2001. P. 77

146. Rugtveit J., Fagerhol MK. Age-dependent variations in fecal calprotectin concentrations in children. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002. - Vol. 34. — P.323-325.

147. Sandborn WJ. et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. -P.512-530.

148. Salomon G.D. Kasid A., Cromack D.T. et al. The local effects of Cachectin Tumor Necrosis Factor on 136 Wound Healing // Ann. Surg. 1991. Vol. 214(2).-P.175-180

149. Saiki T., Mitsuyama K., Toyonaga A., et al. Detection of pro- and antiinflammatory cytokines in stools of patients with inflammatory bowel disease. // Scand J Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - P.616-22

150. Schwerc W.B., Braun B., Dombrovski H. Real-time ultrasound-examination in the diagnosis of gastrointestinal tumors. // J. Clin Ultrasound. -1979.-Vol. 7. -P.425-431.

151. Schwerc W.B., Beckh K. Raith M. A. prospective evaluation of high resolution sonography in diagnosis of inflammatory bowel disease. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1992. - Vol. 4. - P. 173-182.

152. Scholmerich J., Braun G., Volk B.A. et al. Detection, of extraintestinal and intestinal abnormalities in inflammatory bowel disease by ultrasound // Dig. Surg. 1987. - Vol. 4. - P. 82-87

153. Seitz K., Kreiskrankenhaus Sigmaringen, Germany. Inflammatory Bowel Disease. // Sonographic Diagnostics. 1999. - P.5-75

154. Shimizu S., Tada M., Kavai K. Value of endoscopic ultrasonograph in the assessment of inflammatory bowel disease. // Endoscopy. 1992 May. -Vol. 24. - Suppl.l. - P. 354-358

155. Sipponen T., Salivahti E., Kolho KL., Nuutinen H. et al. Fecal calprotectin, lactoferrin, and endoscopic disease activity in monitoring anti-TNF-alpha therapy for Crohn's disease // Inflamm Bowel Dis. 2008 May; 17 Epub ahead of print.

156. Silberer H., et al. Fecal leukocyte proteins in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. // Clin Lab. 2005. - Vol. 51. - P.117-126.

157. Sincovics J.G. Oncogenes and growth factors // Critical Rev. Immunol.-1988. Vol. 8. - № 4. - P.217-299.

158. Sidler MA., Leach ST., Day AS. Fecal S100A12 and fecal calprotectin as noninvasive markers for inflammatory bowel disease in children // Inflamm Bowel Dis. 2008 Mar. - Vol. 14 (3). - P.359-66.

159. Simon H. Murch., et al. Inflammatory bowel disease: working group report of the second world congress of pediatric gastroenterology, gepatologyand nutriciology // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004. - Vol.28 - P. 647654.

160. Steinbakk M., Naess-Andresen CF., Lingaas E., et al. Antimicrobial actions of calcium binding leucocyte LI protein, calprotectin. // Lancet. — 1990. -Vol. 336. — P.763-5.

161. Subramanian S., Rhodes JM., Hart CA., Tarn B. et al. Characterization of epithelial IL-8 response to inflammatory bowel disease mucosal E. coli and its inhibition by mesalamine // Inflamm Bowel Dis. 2008 Feb. - Vol. 14 (2). -P. 162-75.

162. Summerton CB., et al. Faecal calprotectin: a marker of inflammation throughout the intestinal tract. // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002. - Vol. 14. -P.841-845.

163. Tarjan Z., Mako E. Devai T., Tulassay Z. Crohns disease: diagnosis by graded compression ultrasound // Orvosi hetilap. 1995 Aug 27. - Vol. 136 (35). P.1885-1889187

164. Tibbie JA. High prevalence ofNSAID enteropathy as shown by, a simple faecal test. // Gut. 1999. - Vol. 45. - P.362-366.

165. Tibbie J. et al. A simple method for assessing intestinal inflammation in Crohn's disease. // Gut. 2000. - Vol. 47. -P.506-513.

166. Tibbie JA., et al. Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relapse in patients with inflammatory bowel disease. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 15-22.

167. Tibbie JA., et al. Use of surrogate markers of inflammation and Rome criteria to distinguish organic from nonorganic intestinal disease. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 123. - P.450-460.

168. Thjodleifsson B., et al. Subclinical intestinal inflammation: an inherited abnormality in Crohn's disease relatives? // Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. -P.1728-1737.

169. Ton H., et al. Improved assay for fecal calprotectin. // Clin Chim Acta. -2000.-Vol. 292.-P.41-54.

170. Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial // B.M.G. 1995. - Vol. 2. - P. 1041.

171. Van Hees P.A., van Elteren P.H., van Lier H.J et al. An index of inflammatory activity in patients with Crohn's disease // Gut. — 1980. — Vol. 21. -P.279-286.

172. Wassell J. et al. Faecal calprotectin: a new marker for Crohn's disease? // Ann Clin Biochem. 2004. - Vol. 41 (Part 3). - P.230-232.

173. Waldmann T.A. Multichain interleukin-2 receptor: a target for immunotherapy in lymphoma // J. of the National Cancer Institute. 1989. -Vol.81.-№ 12.-P.914-923.

174. Walkiewicz D., Werlin SL., Fish D., Scanlon M. et al. Fecal calprotectin is useful in predicting disease relapse in pediatric inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. 2008 May. - Vol. 14.(5). -P.669-73.

175. Weber H., Husemann S., Vielhaber H., et al. Coagulalation and fibrinolysis in children, adolescents and young adults with inflammatory bowel disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. - Vol.28. - №4. - P. 418-422.