Клинико-генетическая характеристика юношеской миоклонической эпилепсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Шилкина Ольга Сергеевна

• Шилкина Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шилкина Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЮНОШЕСКОЙ МИОКЛОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ

1.1 Дефиниция юношеской миоклонической эпилепсии

1.2 Эпидемиология юношеской миоклонической эпилепсии

1.3 Клиническая картина юношеской миоклонической эпилепсии

1.4 Патогенез юношеской миоклонической эпилепсии

1.5 Диагностика юношеской миоклонической эпилепсии

1.6 Лечение юношеской миоклонической эпилепсии

1.7 Прогноз при юношеской миоклонической эпилепсии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Общая характеристика объекта исследования

2.3 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Частота встречаемости и особенности клинических фенотипов юношеской миоклонической эпилепсии

3.2 Генетика юношеской миоклонической эпилепсии

3.2.1 Роль полноэкзомного секвенирования в диагностике юношеской миоклонической эпилепсии

3.2.2 Характеристика типов наследования юношеской миоклонической эпилепсии

3.2.3 Исследование ассоциации однонуклеотидных полиморфных вариантов гена ВК02 и юношеской миоклонической эпилепсии

3.2.4 Исследование ассоциации полиморфных аллельных вариантов гена Сх-36

(ОГО2) и юношеской миоклонической эпилепсии

3.2.5 Анализ фармакогенетического профиля пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая характеристика юношеской миоклонической эпилепсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Доля юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) составляет 5 - 10% всех случаев эпилепсии у детей и подростков и 20-27% среди всех форм генетических генерализованных эпилепсий (ГГЭ) [13, 33, 37, 115]. На фоне фармако-индуцированной ремиссии, которая достигается в 80 - 90 % случаев ЮМЭ, высока частота рецидивов после отмены приема противоэпилептических препаратов (ПЭП), что является социально и клинически значимой особенностью данного заболевания и проблемой современной неврологии, несмотря на появление новых генераций ПЭП [5, 27, 29]. Генетические аспекты заболевания до настоящего времени изучены недостаточно [2].

Степень разработанности темы исследования. Клинические и генетические аспекты отдельных форм ГГЭ недостаточно изучены. Мутации генов, приводящих к развитию моногенных форм ЮМЭ и однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), ассоциированные с увеличением риска ЮМЭ идентифицированы в начале XX века [13, 181]. Считается, что носительство мутации одного из основных менделевских генов достаточно для наследования того или иного фенотипа ЮМЭ [84]. Предполагается двухлокусное кодирование ЮМЭ с неменделевским типом наследования [160]. Идентифицировано 9 хромосомных локусов, ассоциированных с ЮМЭ [114], в ряде публикаций выделяют 11 локусов ЮМЭ [84], но не для всех из них идентифицирован ген и уточнен тип наследования. В рамках ЮМЭ наблюдаются вариабельные фенотипы, что также генетически детерминировано [127]. Тип течения ЮМЭ, в том числе эволюция эпилептических синдромов определяется определенным набором мутаций генов предрасположенности [7, 22].

Таким образом, ЮМЭ является клинически и генетически гетерогенным заболеванием, включая моногенный и мультифакторный типы наследования, что объясняет высокий риск рождения детей с рассматриваемым заболеванием в отягощенных семьях в случае наличия заболевания у родителей и/или сибсов. Все

выше сказанное свидетельствует о необходимости расширения и изменения наших представлений о клинико-генетической характеристике ЮМЭ.

Цель исследования: установить особенности фенотипов и генетические факторы риска юношеской миоклонической эпилепсии для совершенствования существующих подходов к профилактике, лечению и диспансерному наблюдению с позиции персонализированной медицины.

Задачи исследования:

1. Провести анализ частоты встречаемости фенотипов ЮМЭ.

2. Изучить ассоциацию ОНП rs206787 и rs516535 гена BRD2 и rs3743123 гена GJD2 с ЮМЭ.

3. Исследовать фармакогенетический и фармакокинетический профили пациентов с ЮМЭ на примере носительства ОНП CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени.

4. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение учебное пособие по диспансеризации больных с ЮМЭ.

Научная новизна исследования. Было впервые проведено комплексное исследование, посвященное изучению фенотипов и генетических факторов риска развития ЮМЭ у пациентов в сибирском федеральном округе (СФО). Установлена прогностически неблагоприятная роль гомозиготного носительства аллеля Т (rs3743123) гена GJD2 в развитии ЮМЭ в исследуемой популяции. Показано отсутствие ассоциации носительства гаплотипов по ОНП rs206787 и rs516535 гена BRD2 и ЮМЭ, но носительство гаплотипа ТТ/ТТ по исследуемым ОНП ассоциировано с повышением фотосенситивности при ЮМЭ.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты настоящего исследования развивают и дополняют теоретические положения отечественных и зарубежных авторов, демонстрируя необходимость внедрения персонализированного подхода к определению риска развития, диагностике и лечению ЮМЭ. Работа свидетельствуют о том, что ЮМЭ - сложное и полифакторное заболевание, в развитии которого имеют значение генетический

компонент и средовые факторы, их взаимодействие определяет особенности клинической картины, характер течения и прогноз заболевания.

В сибирском федеральном округе впервые было проведено комплексное исследование, включающее изучение фенотипов ЮМЭ и генетических предикторов развития данного заболевания. Установлена прогностически неблагоприятная роль гомозиготного носительства аллеля Т(rs3743123) гена GJD2 в развитии ЮМЭ в исследуемой популяции. Показано отсутствие ассоциации носительства гаплотипов по ОНП rs206787 и rs516535 гена BRD2 и ЮМЭ, но носительство гаплотипа ТТ/ТТ по исследуемым ОНП ассоциировано с повышением фотосенситивности при ЮМЭ.

Выявленные генетические предикторы развития ЮМЭ позволяют прогнозировать характер течения и исход заболевания в соответствии с положениями концепции персонализированной медицины (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. N 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины»). Теоретические обоснован и разработан усовершенствованный подход к диагностике и диспансерному наблюдению пациентов с ЮМЭ.

Основные положения диссертации используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого при чтении лекций для врачей функциональной диагностики на цикле повышения квалификации (акт внедрения от 15 декабря 2018 г.), для слушателей института последипломного образования по специальности «Нервные болезни» (акт внедрения от 15 декабря 2018 г.); на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России применяются при чтении лекций для повышения квалификации врачей-неврологов по программе «Вопросы неврологии» (акт внедрения от 25 декабря 2018 г.); на кафедре неврологии и психиатрии Медицинского института ФГАОУ ВО СВФУ им. М. К. Аммосова при чтении лекций для врачей неврологов на сертификационных циклах и циклах тематического усовершенствования (акт внедрения от 28 декабря 2018 г.).

По материалам диссертации разработано учебное пособие для врачей, которое внедрено в практическое здравоохранение Забайкальского края (акт внедрения от 25 декабря 2018 г.); в неврологическом центре эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, г. Красноярск (акт внедрения от 15 декабря 2018 г.); в учебный процесс кафедры неврологии и психиатрии Медицинского института СВФУ, республика Саха (Якутия) (акт внедрения от 28 декабря 2018 г.).

Методология и методы исследования. Проведенное исследование выполнено на основе комплексного подхода с использованием клинического, лабораторного, аналитического и статистического методов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Юношеская миоклоническая эпилепсия является заболеванием с выраженным генетическим и клиническим полиморфизмом, 2-й фенотип юношеской миоклонической эпилепсии чаще встречается у больных женского пола и имеет прогностически неблагоприятное течение.

2. Гомозиготное носительство аллеля Т (rs3743123) гена GJD2, кодирующего белок канала щелевого клеточного контакта - коннексина 36, ассоциировано с развитием юношеской миоклонической эпилепсии в исследуемой популяции (отношение шансов 2,66).

3. Гомо- и гетерозиготное носительство однонуклеотидных полиморфизмов rs206787 и rs516535 гена BRD2 не ассоциировано с развитием юношеской миоклонической эпилепсии в исследуемой популяции, но наблюдается полное неравновесное сцепление между данными локусами.

4. Гомозиготное носительство гаплотипа ТТ/ТТ однонуклеотидных полиморфизмов rs206787 и rs516535 гена BRD2 ассоциировано c повышением фотосенситивности у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность основных полученных результатов и выводов обеспечена достаточным объемом выборки (177 пациентов с ЮМЭ), репрезентативностью выборки, корректностью примененных методов исследования, адекватной статистической обработкой цифрового материала с использованием современных информационных технологий с помощью лицензионного пакета прикладных программ SPSS Statistics (версия 20.0) и Microsoft Excel.

Основные положения диссертации и результаты проведенного исследования были представлены на конкурсе презентаций сложных клинических случаев на английском языке в рамках 80-й юбилейной итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием имени проф. Н. С. Дралюк (Красноярск, Россия, устный доклад «Delayed diagnosis of juvenile myoclonic epilepsy»); 12 Европейском Конгрессе по Эпилептологии (Прага, Чехия, 1115.09.2016, постерный доклад «Phenotypes of juvenile myoclonic epilepsy amond patients in Siberia, Russia»); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению эпилепсии» (Красноярск, 1718.02.2017, устный доклад «Генетическая гетерогенность юношеской миоклонической эпилепсии»); 32 Международном Конгрессе по эпилепсии (Барселона, Испания, 02-06.09.2017, постерный доклад «Problems of diagnostic and therapeutic management of juvenile myoclonic epilepsy»; V Международном конгрессе памяти А. Р. Лурия «Луриевский подход в мировой психологической науке» (Екатеринбург, 13-16.10.2017, устный доклад «Нейропсихология индивидуальных особенностей пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией»); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению эпилепсии и коморбидных состояний» (Красноярск, 17.02.2018, устный доклад «Нарушения сна при эпилепсии»); VIII Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт Петербург, 7-8.06.2018, устный доклад «Клинико-генетическая характеристика юношеской миоклонической эпилепсии»); Всероссийской конференции «Актуальные вопросы функциональной и ультразвуковой диагностики» (Екатеринбург, 20-21.09.2018, устный доклад «Новый взгляд на особенности электроэнцефалографической

картины юношеской миоклоничской эпилепсии»); Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Красноярск, 5-6.10.2018, устный доклад «Проблемы диагностики юношеской миоклонической эпилепсии»); Всероссийском конгрессе с международным участием «Женское психическое здоровье: междисциплинарный статус» (Санкт Петербург, 8-9.10.2018, устный доклад «Клинико-генетические гендерные аспекты юношеской миоклонической эпилепсии»); заседании проблемной комиссии «Нейронауки» ФБГОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол № 4 от 24.05.2018 г.); 13 Европейском Конгрессе по Эпилептологии (Вена, Австрия, 2630.08.2018, постерный доклад «Association of polymorphisms of dopaminergic system genes with the risk for side effects of levetiracetam in patients with epilepsy (pilot study)»).

По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, в том числе статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ - 11, Scopus и Web of Science - 10, учебное пособие «Диспансеризация взрослых пациентов с эпилепсией» - 1. Научное исследование поддержано грантом Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности для участия в 32 Международном Конгрессе по эпилепсии, 2017 год, Барселона, Испания (исполнительный директор - И. А. Пантелеева); код заявки № 2017052302482.

Апробация диссертации состоялась 16.05.2019 г. на заседании комиссии по предварительному рассмотрению диссертаций объединённого диссертационного совета Д 999.113.03 на базе ФГБУ СибФНКЦ ФМБА России, ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, председатель - д.м.н., профессор Алифирова В. М., секретарь - к.м.н. Титова М. А (Протокол № от 16.05.2019).

Личный вклад автора. Автором был проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, медицинской документации, динамическое клиническое неврологическое наблюдение пациентов с ЮМЭ, оценены результаты дополнительных методов диагностики (видео-электроэнцефалографический мониторинг - ВЭЭГМ, магнитно-

резонансная томография - МРТ, молекулярно-генетическое исследование, терапевтический лекарственный мониторинг - ТЛМ и др.), осуществлено нейропсихологическое тестирование, проведен анализ медицинской документации обследуемых, создана база данных, проведен статистический анализ полученных данных, сформулированы выводы и опубликованы результаты работы в научных изданиях, осуществлено их внедрение в практику здравоохранения и в учебный процесс медицинских вузов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЮНОШЕСКОЙ

МИОКЛОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ

1.1 Дефиниция юношеской миоклонической эпилепсии

Первый пациент с заболеванием, которое мы сейчас называем ЮМЭ, был описан в 1867 году T.H. Herpin [113], а первое полное описание синдрома сделали 90 лет спустя D. Janz и W. Christian [121]. Потребовалось некоторое время для международного признания, и в 1985 году ЮМЭ была включена в международную классификацию эпилепсий и эпилептических синдромов (Commission for Classificationand Terminology of the International League Against Epilepsy, ILAE, 1985). Однако как в Российской Федерации (РФ), так и за рубежом, до настоящего времени сохраняются ошибки диагностики, подбора терапии, диспансерного наблюдения пациентов с ЮМЭ [29, 40, 164]. Согласно новой классификации эпилепсии, ЮМЭ относится к ГГЭ с вариабельными фенотипами (у взрослых), куда также включены юношеская абсансная эпилепсия (ЮАЭ), эпилепсия с изолированными ГТКП, генерализованная эпилепсия с фебрильными приступами плюс [18]. Проблема ЮМЭ остается до настоящего времени на острие научного дискурса и является актуальной проблемой современной неврологии.

1.2 Эпидемиология юношеской миоклонической эпилепсии

Фактическую частоту встречаемости ЮМЭ в мире трудно оценить. Нами не найдено единого эпидемиологического исследования, посвященного эпидемиологии ЮМЭ. Исследования проводятся локально, часто при отсутствии единой методологии в оценке частоты встречаемости данной формы эпилепсии (Таблица 1).

Таблица 1 - Частота встречаемости юношеской миоклонической эпилепсии в

различных странах [44]

Страна Год исследования ЮМЭ среди ГГЭ ЮМЭ среди всех эпилепсий Источник

Саудовская Аравия 1994 - 10,2 % [162]

Индия 1998 - 4,9 % [151]

Бразилия 1999 - 2,8 % [ 95]

США 1999 9,6 % 2,0 % [76]

Норвегия 2000 41,7 % 5 % [168]

Франция 2001 5,3 % [118]

Дания 2005 38,5 % 7,9 % [102]

Россия (Тульская область) 2005 10,0 % 4,1 % [37]

Ирландия 2007 18,0 % [54]

Шотландия 2009 - 3,5 % [71]

Иран 2015 - 8,7 % [62]

Россия (г. Москва) 2015 13,0 % [50]

Россия (Волгоградский регион) 2015 34,0 % 7,0 % [4]

Россия (Забайкальский край) 2015 10,7 % 1,07 % [47]

Иран 2016 - 10,0 % [153]

Индия 2016 - 8,3 % [86]

Норвегия 2017 - 9,3 % [167]

По данным разных исследований, заболеваемость ЮМЭ, в среднем, составляет в пределах 1 случая на 100000 человек, а распространенность колеблется от 0,1 до 0,2 на 1000 человек [44, 117].

По результатам проведенного обзора работ, посвященных эпидемиологии ЮМЭ, изучению заболеваемости и распространенности данного заболевания, показан значительный разброс в методологических подходах. Несмотря на то, что изучение эпидемиологии эпилепсии проводится уже более 100 лет за рубежом и в нашей стране, до настоящего времени эпидемиологические данные по ЮМЭ разрозненны и представляют сложность для системного анализа [44].

1.3 Клиническая картина юношеской миоклонической эпилепсии

ЮМЭ - генетическая форма эпилепсии с зависимым от возраста началом, характеризуется билатеральными, обычно асимметричными нерегулярными аритмичными толчкообразными миоклоническими подергиваниями плечевого пояса и самих рук различной амплитуды [13]. Часто миоклонии игнорируются пациентами, вызывают выпадение предметов из рук. Миоклонии в ногах встречаются реже, могут приводить к приседанию или падению (миоклонически атонические приступы) [13]. При ЮМЭ возможно наличие других типов приступов, таких как ГТКП и абсансы. Дебют заболевания приходится на подростковый или юношеский возраст. Типичными для ЮМЭ изменениями электроэнцефалограммы (ЭЭГ) являются генерализованные разряды спайк-/полиспайк-волны 4-6 Гц при сохранении нормальной фоновой корковой ритмики [13, 29, 44, 159].

ЮМЭ обычно дебютирует на втором десятилетии жизни, что показано данными обзора литературы [44]. Однако возраст начала ЮМЭ охватывает широкий диапазон от 8 до 36 лет, с пиком начала от 12 до 18 лет [21, 23, 29, 44, 85]. По данным других исследований предоставлен еще более широкий диапазон возраста дебюта заболевания - от 2 до 40 лет [44, 126, 162]. Считается, что в ЮМЭ трансформируется детская абсансная эпилепсия (ДАЭ) и ЮАЭ у 15% больных, как правило, в конце первого или в начале второго десятилетия жизни [44, 98, 135], кроме того, есть данные, что у больных с ДАЭ при наличии фотосенситивных спайк-волн на ЭЭГ заболевание чаще трансформируется в ЮМЭ [44, 180].

Более ранние исследования были в пользу мужского доминирования ЮМЭ [122]. Однако работы последних лет противоречивы. В исследовании, проведенном в Саудовской Аравии не было выявлено гендерных различий среди пациентов с ЮМЭ, а серия современных исследований среди населения Бразилии, Дании, Ирана, Ирландии, Норвегии, России и Шотландии показывает преобладание лиц

женского пола среди больных с ЮМЭ (Таблица 2) [3, 54, 62, 71, 95, 98, 102, 153, 162,168].

Таблица 2 - Соотношение больных с юношеской миоклонической эпилепсией

по полу [44]

Страна Соотношение Ж:М Год исследования Источник

Саудовская Аравия 1 1994 [162]

Бразилия 2,7 1999 [95]

Норвегия 2,3 2000 [168]

Дания 1,6 2005 [102]

Ирландия 1,8 2007 [54]

Шотландия 2,4 2009 [71]

Россия (Волгоградский 4 2015 [3]

регион)

В 2006 году I. E. Martmez-Jmres и соавт. выделили четыре фенотипа ЮМЭ: 1 тип - классический фенотип ЮМЭ (72 %), когда дебютирует заболевание с миоклоний или ГТКП с наличием классической триады Герпина-Янца (абсансы, миоклонии, ГТКП); 2 тип - ДАЭ с трансформацией в ЮМЭ (18 %); 3 тип - ЮМЭ с наличием в клинике абсансов и миоклоний (7 %), и 4 тип - ЮМЭ с миоклониями и атоническими (миоклонически-атоническими) приступами (3 %). Было выявлено, что 40 % семей имели ЮМЭ как единственный клинический фенотип. Среди родственников больных с классическим фенотипом ЮМЭ в 40 % случаев эпилепсия протекала как ЮМЭ 1 типа, реже встречалась эпилепсия с изолированными ГСП (35 %). В то же время 66 % семей с ЮМЭ (2 типа), развившейся из ДAЭ, имели различные фенотипы ГГЭ у членов семьи. При этом абсансы чаще встречались среди членов семей ЮМЭ 2 типа, чем в семьях с ЮМЭ 1 типа (р<0,001). Передача по материнской линии и резистентность к ПЭП дополнительно характеризуют ЮМЭ 2 типа. Только у 7 % больных с ЮМЭ 2 типа достигнута фармако-индуцированная ремиссия по сравнению с 58 % больных ЮМЭ 1 типа (р<0,001), 56 % - с ЮМЭ 3 типа и 62 % с ЮМЭ 4 типа. Долгосрочный

мониторинг (1 - 40 лет для ЮМЭ 1 типа; 5 - 52 лет для ЮМЭ 2 типа, 5 - 26 лет для ЮМЭ 3 типа и 3 - 18 лет для ЮМЭ 4 типа) показал, что все фенотипы ЮМЭ имеют хроническое и, возможно, пожизненное течение [19, 127].

При ЮМЭ приступы провоцируются различными факторами, характерными для всех форм эпилепсии (стресс, усталость, лихорадка и сон), а также более специфическими триггерами, такими как ритмическая фотостимуляция, музыка, чтение, мышление и употребление алкоголя, менструация у женщин [75, 100].

Фотосенситивность достаточно часто встречается при ЮМЭ, по данным разных исследователей - от 8 до 90 % случаев [29, 60, 124, 144, 146, 169]. Есть данные о преобладании фотосенситивности у женщин по сравнению с мужчинами [11, 106, 162, 179]. Переходные периоды сна и бодрствования являются более значимыми активаторами пароксизмальной активности при ЮМЭ. Причем насильственное пробуждение является более сильным активатором, чем спонтанное, независимо от стадии сна, во время которого происходит пробуждение [57, 185].

Несмотря на осознание выше указанных факторов, вызывающих учащение припадков и ухудшение общего состояния, многие пациенты не могут самостоятельно справиться со своими эмоциями, отмечают снижение стрессоустойчивости, в связи с чем предъявляют жалобы на трудности засыпания, и, следовательно, на столь нежелательное недосыпание [158]. Причиной таких расстройств могут быть сопутствующие непсихотические психиатрические расстройства, часто описываемые при ЮМЭ. К ним относятся различные типы тревоги и расстройства настроения: генерализованное тревожное расстройство, фобии, депрессии, дистимии и психосоматические расстройства [61, 149, 158].

По данным многих авторов, для ЮМЭ наличие когнитивных нарушений не характерно, однако эпилепсия часто сопровождается когнитивными нарушениями, которые возникают в результате взаимодействия различных факторов, таких как этиология, тяжесть, частота и тип припадков, наличия интериктальных разрядов на ЭЭГ, возраста дебюта заболевания, приема ПЭП, а также психосоциальных факторов [9, 134, 148].

Согласно обзору научной литературы, касающейся наличия когнитивных нарушений у пациентов с ЮМЭ, в настоящее время можно выделить 4 теории их генеза: связанные с заболеванием изменения, микродисгенез, генетическая предрасположенность и побочные эффекты ПЭП [148].

1.4 Патогенез юношеской миоклонической эпилепсии

Для ЮМЭ характерны разные типы приступов (абсансы, миоклонии, ГТКП), и не известно, един ли их патофизиологический механизм. Ранние исследования в этой области проводились на животных с воспроизведением генетической модели ДАЭ для изучения механизмов, лежащих в основе формирования спайк-волнового комплекса [147]. Более современные исследования с одновременной записью ЭЭГ и функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) обеспечили возможность исследования функции мозга у людей [93].

Электро-клиническим прототипом ГГЭ являются абсансы, но существует несколько теорий, объясняющих их патофизиологию [93].

Согласно «Центрэнцефальной теории», предложенной W. G. Penfield и H. H. Jasper в 1954 году, ответственность за развитие генерализованной судорожной активности принадлежит промежуточному мозгу [165].

В 1968 году P. Gloor предложил «Кортикоретикулярную теорию», описывающую генез спайк-волновых разрядов в таламо-кортикальной сети [107]. В 1991 году G. Buzsaki предложена «Теория таламических часов», которая предполагает наличие пейсмейкера в ретикулярных ядрах таламуса [70].

«Кортикальная теория» и «Кортикальная теория фокуса» предлагает инициацию генерации спайк-волновых разрядов корой, в то время как таламус играет второстепенную роль [93]. P. Gloor в 1978 г. предположил, что те же таламокортикальные структуры, формирующие сонные веретена, могут производить генерализованные спайк-волновые разряды в случае кортикальной

гипервозбудимости [108]. Однако в последние годы оспаривается теория формирования спайк-волновых разрядов из преобразованных веретен сна. В доказательство авторы указывают, что несмотря на то, что кортико-таламо-кортикальная сеть лежит в основе формирования и спайк-волновых разрядов, и сонных веретен, инициирующий участок отличается у спайк-волновых разрядов, исходящих из коры головного мозга и сонных веретен из таламуса [99]. Таламус участвует во всех предлагаемых механизмах абсансов. При таламической стимуляции у животных при достижении генерализованного, одновременного, кортикального ритма, наблюдались поведенческие изменения, напоминающие абсансы и ГТКП у людей [147]. Так, еще в 1970 году E. Laws и соавт. записали типичные 3 Гц спайк-волновые разряды синхронно с электродов, расположенных на коже головы и с погружных электродов в таламусе у 14-летней девочки-подростка во время абсансов и ГТКП [132]. Позднее, в 2011 году F. Moeller и соавт. также продемонстрировали участие таламуса в формировании генерализованной спайк-волновой активности при одновременной регистрации ЭЭГ и фМРТ [101].

С другой стороны, большинство исследований, проведенных на животных и на людях, подтверждают гипотезу о том, что спайк-волновые разряды происходят из коры головного мозга [14, 52, 81, 83, 156].

В 2011 году C. Vollmar и соавт. описали увеличение активации моторной коры у пациентов с ЮМЭ при нарастании когнитивных усилий и увеличение функциональной связи с префронтальными когнитивными нейросетями. Нарушение деактивации дополнительной моторной зоны, связанное с выполнением когнитивных задач, предполагает ее роль в качестве реле, способствующего повышению функциональной связи между префронтальными когнитивными областями и моторной зоной [150]. Эти данные объединяют гипотезу гипервозбудимости моторной коры [74] c исследованиями нейропсихологической активации, демонстрирующих увеличение спайковой частоты в центральной области при сложной познавательной деятельности [157]. Тонкие микроструктурные аномалии серого вещества медиальной лобной доли

неоднократно описывались у пациентов с ЮМЭ и интерпретировались как микродизгенез или региональная нейронная потеря [55, 58].

J. O'Muircheartaigh и соавт. сообщали о снижении фракционной анизотропии, указывающей на региональную потерю нейронов, которая коррелирует с определенным нервно-психическим дефицитом [97]. Чуть позже этой же группой исследователей выявленные изменения микроструктурной связи мезиальной лобной области расценены как анатомическая основа для приступов при ЮМЭ при когнитивных нагрузках. Изменения связи мезиальной лобной доли объясняют ряд других клинических проявлений ЮМЭ и могут быть связующим звеном между семиологией приступов, нейрофизиологией, нейропсихологией и данными нейровизуализации [58].

Кроме того, найдены исследования, демонстрирующие инициацию спайк-волновой активности из таламуса [176, 181]. В настоящее время существует консенсус, что кора и таламус участвуют в формировании спайк-волнового комплекса, но их относительная значимость и фактор инициации остаются спорными [34].

Согласно «Теории кортикального фокуса», спайк-волновая активность быстро синхронизируется путем распространения через кортико-кортикальные сети из фокуса кортикального происхождения, а таламокортикальная функциональная петля, как колебательная сеть с двумя структурами, управляющими друг другом, приводят к усилению и поддержанию разрядов [93]. Фокальное начало генерализованных спайк-волновых разрядов (ГСВР) на ЭЭГ может подтверждать данную теорию. Имеются доказательства избирательного участия определенных таламокортикальных сетей при ГСВР. Электрокартирование нейронных сетей при ГСВР демонстрировало максимальную интенсивность над лобными областями [174]. В данном случае на ЭЭГ можно регистрировать амплитудную и региональную асимметрию ГСВР.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шилкина Ольга Сергеевна, 2019 год

- 42 с.

40. Сапронова, М. Р. Клиническое наблюдение случая псевдоремиссии ювенильной миоклонической эпилепсии (синдрома Янца) / М. Р. Сапронова, Н. А. Шнайдер, О. С. Шилкина // Практ. медицина. - 2017. - № 1 (102). - С. 165-168.

41. Сравнительная оценка частоты аггравации эпилептических припадков на фоне приема противоэпилептических препаратов различных поколений / Е. Н. Бочанова, Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко [и др.] // Фарматека. - 2017. - № 9. - С. 56-60.

42. Фокальные черты идиопатических генерализованных эпилепсий. Результаты собственного исследования / К. В. Воронкова, А. А. Холин, Т. М. Ахмедов [и др.] // Лечебное дело. - 2012. - № 2. - С. 65-74.

43. Частота встречаемости клинических фенотипов юношеской миоклонической эпилепсии: пилотное исследование в Сибирском федеральном округе / Н. А. Шнайдер, О. С. Шилкина, К. В. Петров [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2016. - № 3. - С. 27-33.

44. Шилкина, О. С. Эпидемиология юношеской миоклонической эпилепсии / О. С. Шилкина, Н. А. Шнайдер // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2017. - Т. 9, № 1 Спецвып. - С. 26-31.

45. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации : рук. для врачей и науч. работников / под ред. А. Н. Беловой, О. Н. Щепетовой. - М. : Антидор, 2002.

- 439 с.

46. Шнайдер, Н. А. Видеомониторинг электроэнцефалографии при эпилепсии / Н. А. Шнайдер // Сиб. мед. обозрение. - 2016. - № 2 (98). - С. 93-105.

47. Эпидемиология эпилепсии и судорожных синдромов в детской популяции Забайкальского края / Н. А. Маруева, Н. А. Шнайдер, А. В. Шульмин [и др.] // Забайкальский мед. вестн. - 2015. - № 2. - С. 119-128.

48. Эффективность и безопасность препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества у взрослых в реальной клинической практике с позиции фармакокинетического и фармакогенетического подхода / П. Н. Власов, Н. В. Орехова, М. В. Антонюк [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - Спецвып. 1. - С. 11-20.

49. Ювенильная миоклоническая эпилепсия: эволюция, варианты течения у взрослых / А. Г. Коротков, Г. Б. Файн, О. П. Тюкалина [и др.] // Бюл. мед. интернет-конференций. - 2012. - Т. 2, № 9. - С. 623-626.

50. Юношеская миоклоническая эпилепсия: фокус на эффективность терапии и частоту рецидивов по данным длительного катамнеза / К. Ю. Мухин, Н. В. Фрейдкова, Л. Ю. Глухова [и др.] // Рус. журн. детской неврологии. - 2015. - Т. 10, № 4. - С. 7-16.

51. Ярмухаметова, М. Р. Прогноз при юношеской миоклонической эпилепсии / М. Р. Ярмухаметова, Э. И. Богданов // Казанский мед. журн. - 2011. - Т. 92, № 6. -С. 820-822.

52. «Generalized» epileptic seizures elicited by electrical stimulation of the frontal lobe in man / J. Bancaud, J. Talairach, P. Morel [et al.] // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1974. - Vol. 37, № 3. - P. 275-282.

53. A randomized open-label observational study to compare the efficacy and tolerability between topiramate and valproate in juvenile myoclonic epilepsy / K. M. Park, S. H. Kim, S. K. Nho [et al.] // J. Clin. Neurosci. - 2014. - Vol. 20, № 8. - P. 10791082.

54. A study of idiopathic generalised epilepsy in an Irish population / G. M. Mullins, S. S. O'sullivan, A. Neligan [et al.] // Seizure. - 2007. - Vol. 16, № 3. - P. 204-210.

55. Abnormal cerebral structure in juvenile myoclonic epilepsy demonstrated with voxel-based analysis of MRI / F. G. Woermann, S. L. Free, M. J. Koepp [et al.] // Brain. - 1999. - Vol. 122, Pt. 11. - P. 2101-2109.

56. Abnormal response to photic stimulation in juvenile myoclonic epilepsy: an EEG-fMRI study / E. Bartolini, I. Pesaresi, S. Fabbri [et al.] // Epilepsia. - 2014. - Vol. 55, № 7. - P. 1038-1047.

57. Advances in the management of sleep disorders in juvenile myoclonic epilepsy / P. V. Moskaleva, O. S. Shilkina, N. A. Shnayder // International Journal of Biomedicine. -2018. - Vol. 8, № 2. - P. 108-114.

58. Altered microstructural connectivity in juvenile myoclonic epilepsy: the missing link / C. Vollmar, J. O'Muircheartaigh, M. R. Symms [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol. 78, № 20. - P. 1555-1559.

59. Analysis of background EEG activity in patients with juvenile myoclonic epilepsy / E. Santiago-Rodríguez, T. Harmony, L. Cárdenas-Morales [et al.] // Seizure. - 2008. -Vol. 17, № 5. - P. 437-445.

60. Appleton, R. Photosensitivity in juvenile myoclonic epilepsy / R. Appleton, M. Beirne, B. Acomb // Seizure. - 2000. - Vol. 9. - P. 108-111.

61. Are personality traits of juvenile myoclonic epilepsy related to frontal lobe dysfunctions? A proton MRS study / G. M. de Araújo Filho, K. Lin, J. Lin [et al.] // Epilepsia. - 2009. - Vol. 50, № 5. - P. 1201-1209.

62. Asadi-Pooya, A. A. Epidemiology and clinical manifestations of juvenile myoclonic epilepsy (JME) in Iran / A. A. Asadi-Pooya, Z. Hashemzehi, M. Emami // Neurol. Sci. - 2015. - Vol. 36, № 5. - P. 713-716.

63. Asconape, J. Some clinical and EEG aspects of benign juvenile myoclonic epilepsy. / J. Asconape, J. K. Penry // Epilepsia. - 1984. - Vol. 25, № 1. - P. 108-114.

64. Association analysis of BRD2 (RING3) and epilepsy in a Dutch population / C. G. de Kovel, D. Pinto, G. J. de Haan [et al.] // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48, 11. - P. 21912192.

65. Association of BRD2 polymorphisms with photoparoxysmal response / S. Lorenz, K. P. Taylor, A. Gehrmann [et al.] // Neurosci. Lett. - 2006. - Vol. 400, № 1-2. - P. 135139.

66. Association of the connexin36 gene with juvenile myoclonic epilepsy / C. Mas, N. Taske, S. Deutsch [et al.] // Am. J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41, № 7. - P. e93.

67. Baise-Zung, C. Juvenile myoclonic epilepsy: non-classic electroencephalographical presentation in adult patients / C. Baise-Zung, L. M. Guilhoto, R. M. Grossmann // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol. 13, № 2. - P. 171-175.

68. Blumenfeld, H. Cellular and network mechanisms of spike-wave seizures / H. Blumenfeld // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, Suppl. 9. - P. 21-33.

69. BRD2 (RING3) is a probable major susceptibility gene for common juvenile myoclonic epilepsy / D. K. Pal, O. V. Evgrafov, P. Tabares [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 73, № 2. - P. 261-270.

70. Buzsaki, G. The thalamic clock: emergent network properties / G. Buzsaki // Neuroscience. 1991. - Vol. 41, № 2-3. P. 351-364.

71. Camfield, C. S. Juvenile myoclonic epilepsy 25 years after seizure onset: a population-based study / C. S. Camfield, P. R. Camfield // Neurology. - 2009. - Vol. 73, № 13. - P. 1041-1045.

72. Case report of management problem of juvenile myoclonic epilepsy / I. P. Artyukhov, O. S. Shilkina, N. A. Shnayder [et al.] // Case Rep. Clin. Med. - 2016. - Vol. 5, № 7. - P. 217-224.

73. Cavalleri, G. L. Haplotype mapping in epilepsy genetics and pharmacogenetics : A thesis for submission to University College London for the degree of Doctor of Philosophy (Human Genetics) / G. L. Cavalleri. - London, 2013. - 199 p.

74. Changes in cortical excitability differentiate generalized and focal epilepsy / R. A. Badawy, J. M. Curatolo, M. Newton [et al.] // Ann. Neurol. - 2007. - Vol. 61, № 4. - P. 324-331.

75. Chronodependency and provocative factors in juvenile myoclonic epilepsy / D. G. Kasteleijn-Nolst Trenité, A. de Weerd, S. Beniczky // Epilepsy Behav. - 2013. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. S25-S29.

76. Classification of childhood epilepsy syndromes in newly diagnosed epilepsy: interrater agreement and reasons for disagreement / A. T. Berg, S. R. Levy, F. M. Testa [et al.] // Epilepsia. - 1999. - Vol. 40, № 4. - P. 439-444.

77. Cognitive Disorders in Juvenile Myoclonic Epilepsy / O. S. Shilkina, I. P. Artyukhov, P. V. Moskaleva [et al.] // Int. J. Biomed. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 9-14.

78. Complex inheritance and parent-of-origin effect in juvenile myoclonic epilepsy / D. K. Pal, M. Durner, I. Klotz [et al.] // Brain Dev. - 2006. - Vol. 28, № 2. - P. 92-98.

79. Connexins: key mediators of endocrine function / D. Bosco, J. A. Haefliger, P. Meda // Physiol. Rev. -2011. - Vol. 91, № 4. - P. 1393-1445.

80. Consensus on diagnosis and management of JME: From founder's observations to current trends / D. G. Kasteleijn-Nolst Trenité, B. Schmitz, D. Janz [et al.] // Epilepsy Behav. - 2013. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. S87-S90.

81. Cortical focus drives widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats / H. K. Meeren, J. P. Pijn, E. L. Van Luijtelaar [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 1480-1495.

82. de Araujo Filho, G. M. Juvenile myoclonic epilepsy: psychiatric comorbidity and impact on outcome / G. M. de Araujo Filho, E. M. Yacubian // Epilepsy Behav. - 2013. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. S74-S80.

83. Deep layer somatosensory cortical neurons initiate spike-andwave discharges in a genetic model of absence seizures / P. O. Polack, I. Guillemain, E. Hu [et al.] // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27, № 24. - P. 6590-6599.

84. Delgado-Escueta, A. V. Advances in genetics of juvenile myoclonic epilepsies / A. V. Delgado-Escueta // Epilepsy Curr. - 2007. - Vol. 7, № 3. - P. 61-67.

85. Delgado-Escueta, A. V. Juvenile myoclonic epilepsy of Janz / A. V. Delgado-Escueta, F. Enrile-Bacsal // Neurology. -1984. - Vol. 34, № 3. - P. 285-294.

86. Desai, D. Juvenile Myoclonic Epilepsy in Rural Western India: Not Yet a Benign Syndrome [Electronic resource] / D. Desai, S. Desai, T. Jani // Epilepsy Res. Treat. -2016. - Vol. 2016. - URL : https://www.hindawi.com/journals/ert/2016/1435150/.

87. EEG features in idiopathic generalized epilepsy: clues to diagnosis / L. E. Betting, S. B. Mory, I. Lopes-Cendes [et al.] // Epilepsia. - 2006. - Vol. 47, № 3. - P. 523-528.

88. Electroencephalogram and clinical focalities in juvenile myoclonic epilepsy / G. M. So, E. A. Thiele, T. Sanger [et al.] // J. Child Neurol. - 1998. - Vol. 13, № 11. - P. 541-545.

89. Engel, J. J. Report of the ILAE classification core group / J. J. Engel // Epilepsia. -2006. - Vol. 47, № 9. - P. 1558-1568.

90. Idiopathic generalized epilepsies / eds. A. Malafosse, P. Genton, E. Hirsch [et al.].

- London : John Libbey, 1994. - 560 p.

91. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence / M. Bureau, P. Genton, C. Dravet [et al.]. - 5th ed. - Montrouge : John Libby Eurotext, 2012. - P. 305-328.

92. Evaluation of cognition, structural, and functional MRI in juvenile myoclonic epilepsy / R. Roebling, N. Scheerer, I. Uttner [et al.] // Epilepsia. - 2009. - Vol. 50, № 11. - P. 2456-2465.

93. Evolving concepts on the pathophysiology of absence seizures: the cortical focus theory / H. Meeren, G. van Luijtelaar, F. Lopes da Silva [et al.] // Arch. Neurol. - 2005.

- Vol. 62, № 3. - P. 371-376.

94. Fakhoury, T. Generalized absence seizures with 10-15 Hz fast discharges / T. Fakhoury, B. Abou-Khalil // Clin. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 110, № 6. - P. 10291035.

95. Figueredo, R. Clinical-epidemiological study of patients with juvenile myoclonic epilepsy in Santa Catarina State, Brazil / R. Figueredo, P. C. Trevisol-Bittencourt, J. B. Ferro // Arq. Neuropsiquiatr. - 1999. - Vol. 57, № 2B. - P. 401-404.

96. Focal electroencephalographic abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy / V. Aliberti, R. A. Grünewald, C. P. Panayiotopoulos [et al.] // Epilepsia. - 1994. - Vol. 35, № 2. - P. 297-301.

97. Focal structural changes and cognitive dysfunction in juvenile myoclonic epilepsy / J. O'Muircheartaigh, C. Vollmar, G. J. Barker [et al.] // Neurology. - 2011. - Vol. 76, № 1. - P. 34-40.

98. Frequency of juvenile myoclonic epilepsy phenotypes in Siberia / O. S. Shilkina, K. V. Petrov, A. V. Diuzhakova [et al.] // World J. Neurosci. - 2016. - Vol. 6, № 1. - P. 32-36.

99. From sleep spindles of natural sleep to spike and wave discharges of typical absence seizures: is the hypothesis still valid? / N. Leresche, R. C. Lambert, A. C. Errington [et al.] // Pflugers Arch. - 2012. - Vol. 463, № 1. - P. 201-212.

100. Frontal lobe function and structure in juvenile myoclonic epilepsy: A comprehensive review of neuropsychological and imaging data / B. Wandschneider, P. J. Thompson, C. Vollmar [et al.] // Epilepsia. - 2012. - Vol. 53, № 12. - P. 2091-2098.

101. Functional connectivity in patients with idiopathic generalized epilepsy / F. Moeller, M. Maneshi, F. Pittau [et al.] // Epilepsia. - 2011. - Vol. 52, № 3. - P. 515-522.

102. Gender differences in epilepsy / J. Christensen, M. J. Kjeldsen, H. Andersen [et al.] // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, № 6. - P. 956-960.

103. Generalised paroxysmal fast activity (GPFA) is not always a sign of malignant epileptic encephalopathy / P. Halasz, J. Janszky, G. Barcs [et al.] // Seizure. - 2004. -Vol. 13, № 4. - P. 270-276.

104. Generalized paroxysmal fast activity in EEG: An unrecognized finding in genetic generalized epilepsy / V. Sagi, I. Kim, A. B. Bhatt [et al.] // Epilepsy Behav. - 2017. -Vol. 76. - P. 101-104.

105. Genton, P. Juvenile myoclonic epilepsy / P. Genton, P. Gelisse // Arch. Neurol. -2001. - Vol. 58, № 9. - P. 1487-1490.

106. Genton, P. Juvenile myoclonic epilepsy today: current definition and limits / P Genton, P. Gelisse, P. Thomas // Juvenile myoclonic epilepsy: the Janz syndrome / eds. B. Schmitz, T. Sander. - Petersfield and Philadelphia: Wrightson Medical Publishing, 2000. - P. 11-32.

107. Gloor, P. Generalized cortico-reticular epilepsies: some considerations on the pathophysiology of generalized bilaterally synchronous spike and wave discharge / P. Gloor // Epilepsia. - 1968. - Vol. 9, № 3. - P. 249-263.

108. Gloor, P. Generalized epilepsy with bilateral synchronous spike and wave discharge. New findings concerning its physiological mechanisms / P. Gloor // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. Suppl. - 1978. - № 34. - P. 245-249.

109. Greenberg, D. A. How should we be searching for genes for common epilepsy? A critique and a prescription / D. A. Greenberg, W. C. Stewart // Epilepsia. - 2012. - Vol. 53, Suppl. 4. - P. 72-80.

110. Grünewald, R. A. Delayed diagnosis of juvenile myoclonic epilepsy / R. A. Grünewald, E. Chroni, C. P. Panayiotopoulos // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 1992.

- Vol. 55, № 6. - P. 497-499.

111. Hantus, S. Idiopathic generalized epilepsy syndromes of childhood and adolescence / S. Hantus // Treatment of epilepsy / ed. E. Wyllie. - 5th ed. - Lippincott, Willams and Wilkins, 2011. - P. 260-265.

112. Hempelmann, A. Confirmatory evidence for an association of the connexin-36 gene with juvenile myoclonic epilepsy / A. Hempelmann, A. Heils, T. Sander // Epilepsy Res. - 2006. - Vol. 71, № 2-3. - P. 223-228.

113. Herpin, T. H. Des asces incomplets de l'epilepsie / T. H. Herpin // J Balliere et Fils.

- 1867.

114. OMIM® - Online Mendelian Inheritance in Man®. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders [Electronic resource]. - URL : http://www.omim.org/

115. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology / I. E. Scheffer, S. Berkovic, G. Capovilla [et al.] // Epilepsia. - 2017. - Vol. 58, № 4. - P. 512-521.

116. Interictal mood and personality disorders in temporal lobe epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy / G. I. Perini, C. Tosin, C. Carraro [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1996. - Vol. 61, № 6. - P. 601-605.

117. Jallon, P. Epidemiology of idiopathic generalized epilepsies / P. Jallon, P. Latour // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, № 9. - P. 10-14.

118. Jallon, P. Newly diagnosed unprovoked epileptic seizures: presentation at diagnosis in CAROLE study. Coordination Active du Réseau Observatoire Longitudinal de l' Epilepsie / P. Jallon, P. Loiseau, J. Loiseau // Epilepsia. - 2001. - Vol. 42, № 4. - P. 464-475.

119. Janz, D. Die uvenile Petit mal-Epilepsien. In: Janz D, editor. Die Epilepsien. Spezielle Pathologie und Therapie. 2, unveränderte Auflage. Stuttgart : Georg Thieme Verlag, 1998. - S. 126-63.

120. Janz, D. Epilepsy with impulsive petit mal (juvenile myoclonic epilepsy) / D. Janz // Acta Neurol. Scand. - 1985. - Vol. 72, № 5. - P. 449-459.

121. Janz, D. Impulsiv-petit mal / D. Janz, W. Christian // Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde. - 1957. - Vol. 176, № 3. - P. 346-86.

122. Janz, D. Juvenile myoclonic epilepsy / D. Janz // Epilepsy: a comprehensive textbook / eds. P. Engel, T. A. Pedley. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1998. - P. 2389-2400.

123. Janz, D. Juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy with impulsive petit mal / D. Janz // Cleve. Clin. J. Med. - 1989. - Vol. 56, Suppl. (Pt. 1). - P. S23-S33.

124. Jayalakshmi, S. S. Focal clinical and electroencephalographic features in patients with juvenile myoclonic epilepsy / S. S. Jayalakshmi, B. Srinivasa Rao, S. Sailaja // Acta Neurol. Scand. - 2010. - Vol. 122, № 2. - P. 115-123.

125. Juvenile myoclonic epilepsy and related syndromes: clinical and neurophysiological aspects / P. Genton, X. S. Puig, A. Tunon [et al.] // Idiopathic generalized epilepsies: clinical, experimental and genetic aspects / eds. A. Malafosse, P. Genton, E. Hirsch. - London : John Libbey and Company Ltd, 1994. - P. 253-265.

126. Juvenile myoclonic epilepsy in unexpected age groups / L. Gram, J. Alving, J. C. Sagild [et al.] // Epilepsy Res. - 1988. - Vol. 2, № 2. - P. 137-140.

127. Juvenile myoclonic epilepsy subsyndromes: family studies and long-term follow-up / I. E. Martinez-Juares, M. E. Alonso, M. T. Medina [et al.] // Brain. - 2006. - Vol. 129, Pt. 5. - P. 1269-1280.

128. Kleveland, G. Juvenile myoclonic epilepsy: clinical characteristics, treatment and prognosis in a Norwegian population of patients / G. Kleveland, B. A. Engelsen // Seizure. - 1998. - Vol. 7, № 1. - P. 31-38.

129. Knockout mouse data support BRD2 as a gene for Juvenile Myoclonic Epilepsy / D. A. Greenberg, E. Shang, J. Luo [et al.] // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48, № 6 (Suppl.). -P. 247.

130. Koepp, M. J. Systems and Networks in Myoclonic Seizures and Epilepsies / M. J. Koepp, K. Hamandi // Generalized Seisures: From Clinical Phenomenology to Underlying Systems and Networks. - Montrouge : John Libbey Eurotext, 2006. - P. 163182.

131. Lancman, M. E. Clinical and EEG asymmetries in juvenile myoclonic epilepsy / M. E. Lancman, J. J. Asconapé, J. K. Penry // Epilepsia. - 1994. - Vol. 35, №2 2. - P. 302306.

132. Laws, E. Depth EEG findings in epileptics with generalzed spike-wave complexes / E. Laws, E. Niedermeyer, A. E. Walker // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. -1970. - Vol. 28, № 1. - P. 94-95.

133. Levisohn, P. M. Topiramate or valproate in patients with juvenile myoclonic epilepsy: a randomized open-label comparison / P. M. Levisohn, K. D. Holland // Epilepsy Behav. - 2007. - Vol. 10, № 4. - P. 547-552.

134. Longitudinal Assessment of Cognitive Function in Patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy / J.-M. Lee, S.-Y. Kim, Y.-H. Hwang [et al.] // J. Korean Epilep. Soc. - 2008. - Vol. 12, № 2. - P. 85-91.

135. Long-term prognosis of typical childhood absence epilepsy: remission or progression to juvenile myoclonic epilepsy / E. C. Wirrell, C. S. Camfield, P. R. Camfield [et al.] // Neurology. - 1996. - Vol. 47, № 4. - P. 912-918.

136. Management of juvenile myoclonic epilepsy / A. Crespel, P. Gelisse, R. C. Reed [et al.] // Epilepsy Behav. - 2013. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. S81-S86.

137. Mapping the gene for juvenile myoclonic epilepsy / A. V. Delgado-Escueta, D. A. Greenberg, L. Treiman [et al.] // Epilepsia. - 1989. - Vol. 30, Suppl. 4. - P. S8-S18.

138. Mapping the gene for juvenile myoclonic epilepsy / A. V. Delgado-Escueta, D. A. Greenberg, L. Treiman [et al.] // Epilepsia. - 1989. - Vol. 30, № 4. - P. 8-18.

139. Medicines related to valproate-risk of abnormal preganancy outcomes [Electronic resource] // Medicines and Healthcare Products Regulation Agency. - URL : https://www.gov.uk/drug-safety-update/medicines-related-to-valproate-risk-of-abnormal-pregnancy-outcomes#risk-of-abnormal-pregnancy-outcomes

140. Selph, J. Juvenile Myoclonic Epilepsy [Electronic resource] / J. Selph // Medscape [site]. - URL : http://emedicine.medscape.com/article/1185061-overview.

141. Meencke, H. J. The relevance of slight migrational disturbances (microdysgenesis) to the etiology of the epilepsies / H. J. Meencke, G. Veith // Adv. Neurol. - 1999. -Vol. 79. - P. 123-131.

142. Meencke, H. J. Neuropathological findings in primary generalized epilepsy: a study of eight cases / H. J. Meencke, D. Janz // Epilepsia. - 1984. - Vol. 25, № 1. - P. 8-21.

143. Misdiagnosis and treatment in juvenile myoclonic epilepsy / D. Atakli, D. Sozuer, T. Atay [et al.] // Seizure. - 1998. - Vol. 7, № 1. - P. 63-66.

144. Misdiagnosis in JME: Still a problem after 17 years? / D. Atakli, S. Senadim, S. A. Baslo [et al.] // Seizure. - 2016. - Vol. 36. - P. 27-30.

145. Misleading aspects of the standard electroencephalogram in juvenile myoclonic epilepsy: a retrospective study of 56 consecutive cases / P. Genton, M. S. Gonzalez Sanchez, A. Saltarelli [et al.] // Neurophysiol. Clin. - 1995. - Vol. 25, № 5. - P. 283-290.

146. Modulation of epileptiform EEG discharges in juvenile myoclonic epilepsy: an investigation of reflex epileptic traits / S. Beniczky, M. S. Guaranha, I. Conradsen [et al.] // Epilepsia. - 2012. - Vol. 53, № 5. - P. 832-839.

147. Morison, R. S. A study of thalamo-cortical relations / R. S. Morison, E. W. Dempsey // Am J Physiol. - 1941. - Vol. 135. - Р. 281-292.

148. Moskaleva, P. V. Cognitive disorders in juvenile myoclonic epilepsy / P. V. Moskaleva, O. S. Shilkina // VIII Конференция молодых ученых РМАНПО с международным участием «Горизонты медицинской науки» : сб. материалов конференции. - М., 2017. - P. 314-316.

149. Moskaleva, P. V. Individual neuropsychological characteristics in patients with juvenile myoclonic epilepsy / P. V. Moskaleva, O. S. Shilkina, N. A. Shnayder // Psychology in Russia: State of the Art. - 2018. - Vol. 11, № 2. - P. 42-54.

150. Motor system hyperconnectivity in juvenile myoclonic epilepsy: acognitive functional magnetic resonance imaging study / C. Vollmar, J. O'Muircheartaigh, G. J. Barker [et al.] // Brain. - 2011. - Vol. 134, Pt. 6. - P. 1710 -1719.

151. Murthy, J. M. The syndromic classification of the International League Against Epilepsy: a hospital-based study from South India / J. M. Murthy, R. Yangala, M. Srinivas // Epilepsia. - 1998. - Vol. 39, № 1. - P. 48-54.

152. Myoclonic seizures subside in the fourth decade in juvenile myoclonic epilepsy / B. Baykan, E. A. Altindag, N. Bebek [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 70, № 22 (Pt. 2). - P. 2123-2129.

153. Najafi, M. R. Association of Family History of Epilepsy with Earlier Age Onset of Juvenile Myoclonic Epilepsy / M. R. Najafi, M. A. Najafi, A. Safaei // Iran J. Child Neurol. - 2016. - Vol. 10, № 2. - P. 10-15.

154. Neurodevelopment in new-onset juvenile myoclonic epilepsy over the first 2 years / J. J. Lin, K. Dabbs, J. D. Riley [et al.] // Ann. Neurol. - 2014. - Vol. 76, № 5. - P. 660668.

155. Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy / A. Serafini, G. Rubboli, G. L. Gigli [et al.] // Epilepsy Behav. - 2013. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. S30-S39.

156. Neurophysiology of juvenile myoclonic epilepsy: EEG-based network and graph analysis of the interictal and immediate preictal states / B. Clemens, S. Puskas, M. Besenyei [et al.] // Epilepsy Res. - 2013. - Vol. 106, № 3. - P. 357-369.

157. Neuropsychological EEG activation in patients with epilepsy / H. Matsuoka, T. Takahashi, M. Sasaki [et al.] // Brain. - 2000. - Vol. 123, Pt. 2. - P. 318-330.

158. Nonpsychotic psychiatric disorders in juvenile myoclonic epilepsy / P. V. Moskaleva, O. S. Shilkina, I. P. Artyuhov [et al.] // International Journal of Biomedicine. - 2017. - Vol. 7, № 2. - P. 85-90.

159. Nordi, D. R. Idiopathic generalized epilepsies recognized by the International League Against Epilepsy / D. R. Nordi // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46, Suppl. 9. - P. 4856.

160. Pal, D. K. Major susceptibility genes for common idiopathic epilepsies: ELP4 in rolandic epilepsy and BRD2 in juvenile myoclonic epilepsy [Electronic resource] / D. K. Pal, D. A. Greenberg // Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies / eds. J. L. Noebels, M. Avoli, M. A. Rogawski [et al.]. - 4th ed. - Bethesda (MD) : National Center for Biotechnology Information, 2012. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98203/

161. Panayiotopoulos, C. P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment / C. P. Panayiotopoulos. - 2nd ed. - London: Springer Healthcare Ltd, 2010. - 620 p.

162. Panayiotopoulos, C. P. Juvenile myoclonic epilepsy: a 5-year prospective study / C. P. Panayiotopoulos, T. Obeid, R. Tahan // Epilepsia. - 1994. - Vol. 35, № 2. - P. 285296.

163. Panayiotopoulos, C. P. Juvenile myoclonic epilepsy: factors of errors involved in the diagnosis and treatment / C. P. Panayiotopoulos, R. Tahan, T. Obeid // Epilepsia. -1991. - Vol. 32, № 5. - P. 672-676.

164. Paradigms in management of juvenile myoclonic epilepsy / I. P. Artyukhov, O. S. Shilkina, N. A. Shnayder [et al.] // Arch. Euromed. - 2016. - Vol. 6, № 2. - P. 2-7.

165. Penfield, W. G. Epilepsy and functional anatomy of the human brain / W. G. Penfield, H. H. Jasper. - Boston : Little Brown & Co, 1954. - 896 p.

166. Penry, J. K. Juvenile myoclonic epilepsy: long term response to therapy / J. K. Penry, J. C. Dean, A. R. Riela // Epilepsia. - 1989. - Vol. 30, Suppl. 4. - P. 19-23.

167. Prevalence of juvenile myoclonic epilepsy in people <30 years of age-A population-based study in Norway / M. Syvertsen, M. K. Hellum, G. Hansen [et al.] // Epilepsia. - 2017. - Vol. 58, № 1. - P. 105-112.

168. Prevalence, classification, and severity of epilepsy in children in western Norway / P. E. Waaler, B. H. Blom, H. Skeidsvoll [et al.] // Epilepsia. - 2000. - Vol. 41, № 7. -P. 802-810.

169. Prolonged epileptiform EEG runs are associated with persistent seizures in juvenile myoclonic epilepsy / V. Arntsen, T. Sand, M. R. Syvertsen [et al.] // Epilepsy Res. - 2017. - Vol. 134. - P. 26-32.

170. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy // Epilepsia. - 1989. - Vol. 30, № 4. - P. 389-399.

171. Psychiatric disorders in juvenile myoclonic epilepsy / P. Gelisse, P. Thomas, J. C. Samuelian [et al.] // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48, № 5. - P. 1032-1033.

172. Reduced axon number in juvenile myoclonic epilepsy demonstrated by motor unit number estimation analysis / E. Altindag, B. Baslo, B. Baykan [et al.] // Clin. EEG Neurosci. - 2007. - Vol. 38, № 3. - P. 127-131.

173. Regional grey matter abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy: a voxel-based morphometry study / J. H. Kim, J. K. Lee, S. B. Koh [et al.] // Neuroimage. - 2007. -Vol. 37, № 4. - P. 1132-1137.

174. Rodin, E. Cerebral electrical fields during petit mal absences / E. Rodin, O. Ancheta // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1987. - Vol. 66, № 6. - P. 457-466.

175. Segregation analysis of juvenile myoclonic epilepsy / D. A. Greenberg, A. V. Delgado-Escueta, H. M. Maldonado [et al.] // Genet. Epidemiol. - 1988. - Vol. 5, № 2. -P. 81-94.

176. Seidenbecher, T. Relations between cortical and thalamic cellular activities during absence seizures in rats / T. Seidenbecher, R. Staak, H. C. Pape // Eur. J. Neurosci. -1998. - Vol. 10, № 3. - P. 1103-1112.

177. Seneviratne, U. The electroencephalogram of idiopathic generalized epilepsy / U. Seneviratne, M. Cook, W. D'Souza // Epilepsia. - 2012. - Vol. 53, № 2. - P. 234-248.

178. Sex-specific behavioral traits in the Brd2 mouse model of juvenile myoclonic epilepsy / T. Chachua, C. Goletiani, G. Maglakelidze [et al.] // Genes Brain Behav. -2014. - Vol. 13, № 7. - P. 702-712.

179. Shahnaz. Clinical and EEG characteristics of Juvenile Myoclonic Epilepsy / Shahnaz, K. Sher, R. A. Sattar // Pak. J. Med. Sci. - 2014. - Vol. 30, № 1. - P. 12-15.

180. Sunquist, A. Juvenile myoclonic epilepsy: events before diagnosis / A. Sunquist // Epilepsy. - 1990. - Vol. 3, № 4. - P. 189-192.

181. Thalamic multipleunit activity underlying spike-wave discharges in anesthetized rats / M. Inoue, J. Duysens, J. M. Vossen [et al.] // Brain Res. - 1993. - Vol. 612, № 1-2. - P. 35-40.

182. The quest for juvenile myoclonic epilepsy genes / A. V. Delgado-Escueta, B. P. Koeleman, J. N. Bailey [et al.] // Epilepsy Behav. - 2013. - Vol. 28, № 1. - P. 52-57.

183. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial / A. G. Marson, A. M. Al-Kharusi, M. Alwaidh [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - P. 10161026.

184. Time to 12 month remission and treatment failure for generalised and unclassified epilepsy / L. J. Bonnett, C. Tudur Smith, D. Smith [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol. 85, № 6. - P. 603-610.

185. Touchon, J. Effect of awakening on epileptic activity in primary generalized myoclonic epilepsy / J. Touchon // Sleep and epilepsy / eds. M. B. Sterman, M. N. Shouse, P. Passouant. - New York : Academic Press, 1982. - P. 239-247.

186. Treatment of Pediatric Epilepsy: European Expert Opinion, 2007 / J. W. Wheless, D. F. Clarke, A. Arzimanoglou // Epileptic Disord. - 2007. - Vol. 9, № 4. - P. 353-412.

187. Valproate in the treatment of epilepsy in girls and women of childbearing potential / T. Tomson, A. G. Marson, P. Boon [et al.] // Epilepsia. - 2015. - Vol. 56, № 7. - P. 1006-1019.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Частота встречаемости юношеской миоклонической эпилепсии в различных странах (стр. 12).

Таблица 2 - Соотношение больных с юношеской миоклонической эпилепсией по полу (стр. 14).

Таблица 3 - Гены и локусы, ассоциированные с развитием юношеской миоклонической эпилепсии (стр. 22).

Таблица 4 - Хромосомы, локусы и гены, ассоциироваванные с развитием юношеской миоклонической эпилепсией (стр. 23).

Таблица 5 - Характеристика больных с юношеской миоклонической эпилепсией по возрасту (стр. 45).

Таблица 6 - Приступы дебюта юношеской миоклонической эпилепсии в зависимости от пола пациентов (стр. 46).

Таблица 7 - Возраст дебюта генерализованных тонико-клонических припадков у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией (стр. 47). Таблица 8 - Влияние фактора пола пациентов на формирование фенотипов юношеской миоклонической эпилепсии (стр. 48).

Таблица 9 - Частота наступления ремиссии при юношеской миоклонической эпилепсии в зависимости от фенотипов (стр. 49).

Таблица 10 - Частота встречаемости ЭЭГ паттернов у пациентов с ЮМЭ (стр. 50). Таблица 11 - Оценка эмоциональной возбудимости (по шкале V. А. Вга^айе в модификации А. А. Рукавишникова и М. В. Соколовой) (стр. 60). Таблица 12 - Оценка ситуативной тревожности (по опроснику Ч. Д. Спилбергера) (стр. 60).

Таблица 13 - Оценка общей личностной тревожности (по методике «Самооценка ТФАР») (стр. 61).

Таблица 14 - Оценка депрессивных симптомов (по опроснику депрессивности А. Т. Бека) (стр. 62).

Таблица 15 - Результаты методики «Красно-черные таблицы Шульте-Платонова» (стр. 63).

Таблица 16 - Оценка показателей когнитивных функций в исследуемых группах (стр. 63).

Таблица 17 - Клиническая характеристика пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией, прошедших клиническое секвенирование экзома (стр. 67).

Таблица 18 - Частота встречаемости фенотипов ЮМЭ в зависимости от наследственной отягощенности (стр. 68).

Таблица 19 - Характеристика групп сравнения в зависимости от пола (стр. 70). Таблица 20 - Частота носительства аллелей ОНП ш206787 и гб516535 гена БК02 в группах сравнения (стр. 71).

Таблица 21 - Частота носительства генотипов ОНП ш206787 и га516535 гена БК02 в группах сравнения (стр. 71).

Таблица 22 - Частота носительства полиморфизмов Т8206787 и Т8516535 гена БКВ2 в группах сравнения у мужчин и женщин (стр. 72).

Таблица 23 - Ассоциация гаплотипов гена БКВ2 и фенотипов юношеской миоклонической эпилепсии (стр. 73).

Таблица 24 - Ассоциация гаплотипов гена БКВ2 и наличия неспецифических изменений на МРТ у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией (стр. 73).

Таблица 25 - Ассоциация гаплотипов гена БКВ2 с фотосенситивностью у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией (стр. 74). Таблица 26 - Ассоциация гаплотипов гена БКВ2 с фотосенситивностью у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсии мужского и женского пола (стр. 74).

Таблица 27 - Характеристика групп сравнения по полу (стр. 75).

Таблица 28 - Частота встречаемости полиморфных аллельных вариантов га3743123 гена 0^2 (СХ-36) в группах сравнения (стр. 76).

Таблица 29 - Частота встречаемости генотипов по ОНП Т83743123 гена 0^2 (СХ - 36) в группах сравнения (стр. 77).

Таблица 30 - Частота носительства полиморфизма Т83743123 гена 0^2 у мужчин и женщин с юношеской миоклонической эпилепсией (стр. 77). Таблица 31 - Характеристика фармакогенетического профиля пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией (стр. 78).

Таблица 32 - Результаты терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией в зависимости от фармакогенетического профиля. (стр. 79).

Приложение. Таблица 1 - Результаты секвенирования: гены, ассоциированные с развитием юношеской миоклонической эпилепсии (стр. 119). Рисунок 1 - Дизайн исследования (стр. 36).

Рисунок 2 - Гистограмма распределения возраста пациентов на момент проведения настоящего исследования (а) и возраста дебюта юношеской миоклонической эпилепсии (б) (стр. 44).

Рисунок 3 - Приступы дебюта юношеской миоклонической эпилепсии в зависимости от пола пациентов (стр. 46).

Рисунок 4 - Частота встречаемости фенотипов юношеской миоклонической эпилепсии у пациентов мужского и женского пола (стр. 48).

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1 - Результаты секвенирования: гены, ассоциированные с развитием юношеской миоклонической эпилепсии

Ген Белок Мутации Код пациента

(локус) Экзон ID ОНП Кодирующая последовательное ть/ белок Кодогенная ДНК Геномный референсны й аллель Базы данных 86 ЮМЭ 87 ЮМЭ 69 ЮМЭ 71 ЮМЭ

(Реф) ^геномный полиморфны й аллель (вариант) ExAC G1000 ESP Г П % ПА А Г П % ПАА Г П % ПА А Г П % ПА А

EFHC1 (EJM1) EF-hand- containing calcium binding protein 5 ОНП rs1570624 Миссенс р.Д^294Ш c.881G>A G (ref)^A (alt) CGC^CAC R^H 0.0097 Высоко патогенная 0.0042 Высоко патогенная 0.0074 Высоко патогенная 72 52.8 A/G

(myocloninl) 11 ОНП rs17851770 Миссенс р.11е619Ьеи c.1855A>C A (ref)^C (alt) ATC^CTC I^L 0.062 Высоко патогенная 0.0242 Высоко патогенная 0.0644 Высоко патогенная 40 60.0 A/C 69 52.2 A/C

3 ОНП rs3804506 Миссенс p.Дrg159Trp c.475C>T C (ref)^T (alt) CGG^TGG R^W 0.1 Высоко патогенная 0.0689 Высоко патогенная 0.0996 Высоко патогенная 61 31.1 C/T 70 45.7 C/T 12 4 50.8 C/T

CHRNA4 (EJM2) Cholinergic receptor nicotinic alpha4 subunit Гаплоти п 5 ОНП rs2229959 Синони мическая мутация р.Рго403Рго c.1209G>T C (ref)^A (alt) CCG^CCT P^P 0.821 Неизвестно й значимости 0.7338 Неизвестно й значимости 0.7531 Неизвестно й значимости 20 0 45.5 A/G ! 16 2 100.0 A/A 10 3 100. 0 A/A 15 0 100. 0 A/A

5 ОНП rs2229960 Синони мическая мутация р.Су^409Суч c.1227T>C A (ref)^G (alt) TGT^TGC C^C 0.926 Неизвестно й значимости 0.8708 Неизвестно й значимости 0.8575 Неизвестно й значимости 20 3 100. 0 G/G ! 16 5 100.0 G/G 10 1 100. 0 G/G 15 1 100. 0 G/G

2 ОНП rs2273506 Синонимическая мутация р.ЬеибЗЬеи c. 189C>T G (ref)^A (alt) CTC^CTT L^L 0.097 Высоко патогенная 0.114 Неизвестно й значимости 0.0916 Высоко патогенная 14 9 46.3 A/G

5 ОНП rs1044393 Синонимическая мутация p.Дsp213Дsp c.639T>C A (ref)^G (alt) GAT^GAC 0.835 Неизвестно й значимости 0.7572 Неизвестно й значимости 0.7671 Неизвестно й значимости 29 7 46.6 A/G 19 4 100.0 G/G 14 8 100. 0 G/G 18 0 99.4 G/G ?

D^D

5 ОНП rs1044394 Синони мическая мутация p.Cys226Cys c.678T>C A (ref)^G (alt) TGT^TGC C^C 0.92 Неизвестно й значимости 0.8636 Неизвестно й значимости 0.8421 Неизвестно й значимости 29 0 100. 0 G/G 22 7 100.0 G/G 18 0 100. 0 G/G 22 0 100. 0 G/G

Гаплоти п 5 ОНП rs1044396 Синони мическая мутация р.8ег5438ег c. 1629C>T G (ref)^A (alt) AGC^AGT S^S 0.459 Неизвестно й значимости 0.3235 Неизвестно й значимости 0.405 Неизвестно й значимости 17 6 43.8 A/G 12 4 100.0 A/A 63 100. 0 A/A

5 ОНП rs1044397 Синонимическая мутация р.А1а553А1а c. 1659G>A C (ref)^T (alt) GCG^GCA A^A 0.471 Неизвестно й значимости 0.3518 Неизвестно й значимости 0.4063 Неизвестно й значимости 15 2 43.4 C/T 11 7 100.0 T/T 69 100. 0 T/T

BRD2 (EJM3) Bromodomain Containing 2 6 ОНП rs15912 Синонимическая мутация р.Ьеи226Ьеи c. 678G>C G (ref)^C (alt) CTG^CTC L^L 0.065 Высоко патогенная 0.0477 Высоко патогенная 0.0557 Высоко патогенная 16 8 44.0 G/C 10 3 37.9 G/C

9 ОНП rs3097644 Мутация в интроне c. 1330-4G>C G (ref)^C (alt) 0.951 Неизвестно й значимости 0.9798 Неизвестно й значимости 0.9445 Неизвестно й значимости 61 100. 0 C/C 63 100.0 C/C 61 100. 0 C/C 10 9 100. 0 C/C

13 ОНП rs2071876 Синонимическая мутация р.8ег7798ег c. 2337C>T C (ref)^T (alt) TCC^TCT S^S 0.069 Высоко патогенная 0.0605 Высоко патогенная 0.062 Высоко патогенная 14 4 47.9 C/T 14 3 60.8 C/T

3 ОНП rs516535 Синонимическая мутация p.Lys31Lys c. 93G>A G (ref)^A (alt) AAG^AAA K^K 0.588 Неизвестно й значимости 0.6092 Неизвестно й значимости 0.6578 Неизвестно й значимости 10 9 43.1 G/A (C/T) REV 17 1 47.4 G/A (C/T ) REV

4 ИНДЕЛ rs14872633 5 Мутация в интроне c. 471+9 471+10delTT GTTTTT (ref)^GTTT (alt) 0.052 Высоко патогенная 0.0873 Высоко патогенная ЫА Высоко патогенная 52 46.1 GTTTTT/GTT T

10 ОНП rs206781 Синонимическая мутация р.8ег6038ег c. 1809T>C T (ref)^C (alt) TCT^TCC S^S 0.342 Неизвестно й значимости 0.2642 Неизвестно й значимости 0.311 Неизвестно й значимости 15 5 38.7 T/C

GABRA1 (EJM5) Gamma-Aminobutyri c Acid Type A Receptor Alpha 1 Subunit 4 ОНП rs1129647' Синонимическая мутация p.G1y52G1y c. 156T>C T (ref)^C (alt) GGT^GGC G^G 0.259 Неизвестно й значимости 0.2288 Неизвестно й значимости 0.2207 Неизвестно й значимости 89 39.3 T/C

CACNB4 (EJM6) Dihydropyrid ine-Sensitive L-Type, Calcium Channel Beta-4 Subunit

GABRD (EJM7) Gamma-Aminobutyri c Acid Type A Receptor Delta Subunit 4 ОНП rs2229110 Синони мическая мутация p.Gly110Gly c. 330T>C T (ref)^C (alt) GGT^GGC G^G 0.592 Неизвестно й значимости 0.5613 Неизвестно й значимости 0.6889 Неизвестно й значимости 15 1 100. 0 C/C 16 7 47.9 T/C 90 57.8 T/C 27 0 100. 0 C/C

7 ОНП rs28408173 Синони мическая мутация p.Ser272Ser c. 816C>T C (ref)^T (alt) AGC^AGT S^S 0.157 Неизвестно й значимости 0.1983 Неизвестно й значимости 0.096 Высоко патогенная 11 4 55.3 C/T

9 ОНП rs28398772 Синонимическая мутация p.Ala368Ala c. 1104C>T C (ref)^T (alt) GCC^GCT A^A 0.038 Высоко патогенная 0.0391 Высоко патогенная 0.02 Высоко патогенная 98 55.1 C/T

CLCN2 (EJM8) Chloride Voltage-Gated Channel 2 17 ОНП rs9820367 Миссенс p.Thr651Ser c.1952C>G G (ref)^C (alt) ACC^AGC T^S 0.489 Неизвестно й значимости 0.4613 Неизвестно й значимости 0.5941 Неизвестно й значимости 10 2 67.7 C/G 13 1 100.0 C/C 15 7 50.3 C/G

9 ОНП rs2228291 Синонимическая мутация p.Ile302Ile c. 906T>C A (ref)^G (alt) ATT^ATC I^I 0.291 Неизвестно й значимости 0.355 Неизвестно й значимости 0.3076 Неизвестно й значимости 81 34.6 A/G 13 3 42.1 A/G

15 ОНП rs11580348 0 Синонимическая мутация p.Asn525Asn c. 1575C>T G (ref)^A (alt) AAC^AAT N^N 0.023 Высоко патогенная 0.0064 Высоко патогенная 0.0274 Высоко патогенная 16 1 57.8 A/G

JRK2 Jrk Helix- Turn-Helix Protein 4 ОНП rs11783953 8 Миссенс p.Leu543Val c.1627T>G A (ref)^C (alt) TTG^GTG L^V 0.037 Высоко патогенная 0.0206 Высоко патогенная 0.0378 Высоко патогенная 50 68.0 A/C

ME2 Malic Enzyme 2 - - - - - - - - - - - - - - -

Примечание:

ExAC - variant frequency in Exome Aggregation Consortium exac.broadinstitute.org G1000 - variant frequency in 1000 genomes www.1000genomes.org ESP - variant frequency in Exome Sequencing Project - evs.gs.washington.edu/EVS/ ГП - глубина прочтения

% ПАА - % прочтения альтернативного аллеля