Клинико-генетический анализ моногенных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Мишина Ирина Алексеевна

• Мишина Ирина Алексеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Мишина Ирина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История изучения эпилепсий

1.2. Эпидемиология

1.3. Классификация наследственных заболеваний и синдромов, сопровождающихся судорогами

1.4. Ранние эпилептические энцефалопатии

1.4.1. Ранняя эпилептическая энцефалопатия 2 типа, обусловленная мутациями в гене CDKL5

1.4.2. Ранняя эпилептическая энцефалопатия 6 типа, обусловленная мутациями в гене SCN1A

1.4.3. Ранняя эпилептическая энцефалопатия 9 типа, обусловленная мутациями в гене PCDH19

1.4.4. Ранняя эпилептическая энцефалопатия 11 типа, обусловленная мутациями в гене SCN2A

1.4.5. Ранняя эпилептическая энцефалопатия 13 типа, обусловленная мутациями в гене SCN8A

1.4.6. Ранняя эпилептическая энцефалопатия 4 типа, обусловленная мутациями в гене STXBP1

1.4.7. Ранние эпилептические энцефалопатии, обусловленные мутациями в генах KCNQ2, CACNA1A, ALG13, GABRA1, GNAO1, PNKP, ARHGEF9, ARX, CNPY3, GABRB3, GRIN2B и HNRNPU

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Общая характеристика выборки

3.2. Доли отдельных генетических вариантов ранних эпилептических энцефалопатий в выборке российских больных

3.3. Клинико-генетические характеристики ранних эпилептических энцефалопатий

3.3.1. Клинико-генетические характеристики ранней эпилептической энцефалопатии 2 типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5

3.3.2. Клинико-генетические характеристики ранней эпилептической энцефалопатии 6 типа, обусловленной мутациями в гене SCN1A

3.3.3. Клинико-генетические характеристики ранней эпилептической энцефалопатии 11 типа, обусловленной мутациями в гене SCN2A

3.3.4. Клинико-генетические характеристики ранней эпилептической энцефалопатии 13 типа, обусловленной мутациями в гене SCN8A

3.3.5. Клинико-генетические характеристики ранней эпилептической энцефалопатии 4 типа, обусловленной мутациями в гене STXBP1

3.3.6. Сравнительный анализ особенностей клинических проявлений шести распространенных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий

3.3.7. Клинико-генетические характеристики редких вариантов ранних эпилептических энцефалопатий, обусловленных мутациями в генах KCNQ2, CACNA1A, KCNB1, KCNT1, ALG13, GABRA1, GNAO1, PNKP, ARHGEF9, ARX, CNPY3, GABRB3, GRIN2B и HNRNPU

3.4. Алгоритм дифференциальной диагностики младенческих эпилепсий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат

АЭП - антиэпилептический препарат

АЭТ - антиэпилептическая терапия

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВУЗ - высшее учебное заведение

Ж - женский пол

КОМВ - комплекс «острая-медленная волна» М - мужской пол

МВПР - множественные врождённые пороки развития

МРТ - магнитно-резонансная томография

НБО - наследственные болезни обмена веществ

НЦЛ - нейрональный цероидный липофусциноз

ОДЦЖК - очень длинноцепочечные жирные кислоты

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РАС - расстройство аутистического спектра

РЭЭ - ранняя эпилептическая энцефалопатия

ТМС - тандемная масс-спектрометрия

УЗИ - ультразвуковое исследование

УО - умственная отсталость

ФГБНУ МГНЦ - Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»

ФКД - фокальная кортикальная дисплазия ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

BWA - Burrows-Wheeler Aligner

DGV - Database of Genomic Variants

GATK - the Genome Analysis Toolkit

GEFS+ - genetic epilepsy with febrile seizures plus

ILAE - International League Against Epilepsy

ISCA - International Standards for Cytogenomic Arrays

NGS - Next Generation Sequencing

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man

SIFT - scale-invariant feature transform

USA - the United States of America

ВВЕДЕНИЕ

Судороги - один из наиболее частых симптомов неврологических заболеваний. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) около 1% населения страдает судорогами, которые снижают качество жизни и становятся тяжким грузом для родственников больного [Zhang L. et al., 2018]. У 70% пациентов эпилепсия дебютирует в детском и подростковом возрасте и по праву считается одним из основных заболеваний в педиатрической неврологии. По данным различных авторов от 17% до 80% всех заболеваний, сопровождающихся судорогами, имеют моногенную природу, причем наибольшая доля пациентов с наследственными нозологическими формами отмечена среди пациентов с манифестацией судорог в младенческом возрасте [Jallon P., Latour P., 2005]. Показано, что основное количество моногенных заболеваний, манифестирующих судорогами на первом году жизни, относится к группе ранних эпилептических энцефалопатий (РЭЭ). Выделение этой группы заболеваний основано на дебюте фармакорезистентных судорожных приступов в раннем возрасте, возникающих в отсутствие травматического и инфекционного поражения мозга и сопровождающихся задержкой психомоторного развития. Возникновение судорог в младенческом возрасте обуславливает нарушение формирования нейронных связей и процессов миелинизации головного мозга, что приводит к задержке темпов психомоторного развития и появлению очаговой неврологической симптоматики. Еще несколько лет назад диагностика большинства заболеваний этой группы сталкивалась с трудностями, так как значительное число генов не идентифицированы, а те, структура которых известна, имели большой размер, что обуславливало значительные экономические затраты на проведение молекулярно-генетической диагностики. Существенного повышения эффективности диагностики наследственных эпилепсий удалось добиться в связи с появлением нового молекулярно-генетического метода -секвенирования экзома нового поколения - Next Generation Sequencing (NGS). Использование этого метода дало возможность одновременно тестировать

нуклеотидную последовательность большого количества генов, что значительно снизило экономические и временные затраты на диагностику определенного генетического варианта моногенного заболевания и позволило повысить эффективность медико-генетического консультирования, направленного на профилактику возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях.

В последнее десятилетие достигнуты впечатляющие успехи не только в изучении этиологии РЭЭ, но и в расшифровке патогенетических механизмов, лежащих в основе их клинических проявлений. Появилась возможность проанализировать фенотипические характеристики больных с различными генетическими вариантами и проследить корреляции между типом и локализацией мутаций и тяжестью клинических проявлений. Показано, что большинство РЭЭ обусловлено мутациями в генах, белковые продукты которых формируют ионные каналы мембраны нейронов. При изучении влиянии некоторых типов мутаций в этих генах на функцию ионных каналов установлено, что одни мутации усиливают непрерывный ток натрия через каналы, что вызывает гипервозбудимость нейронов, в то время как другие приводят к замедлению их активации. Появляется все больше свидетельств того, что понимание этих механизмов может иметь существенное значение для выбора персонифицированного лечения больных. Уточнение патогенетических механизмов может направить врачей к назначению лечения, которое позволяет исправлять определенные метаболические дефекты (например, кетогенная диета для дефицита GLUTI) или избегать назначения противоэпилептических препаратов которые могут усугубить патогенетический дефект (например, препараты, блокирующие натриевые каналы при некоторых вариантах РЭЭ 6 типа, обусловленной мутациями в гене SCN1A, снижающих функцию канала). Проведение функционального анализа влияния отдельных мутаций в генах, ответственных за возникновение эпилепсий на функционирование их белковых продуктов, и оценка эффективности отдельных лекарственных препаратов, в перспективе будет способствовать разработке этиопатогенетической терапии.

Выявление особенностей клинических проявлений у больных с отдельными генетическими вариантами РЭЭ, в свою очередь, позволит оптимизировать процесс их молекулярно-генетической диагностики и повысить эффективность медико-генетического консультирования отягощенных семей. Это обуславливает актуальность продолжения исследований, направленных на изучение клинико-генетических корреляций в группах больных с различными генетическими вариантами РЭЭ, обусловленными как ранее описанными, так и вновь выявленными мутациями в генах, ответственных за их возникновение.

Степень разработанности темы исследования

Моногенные эпилепсии - одна из групп наследственных заболеваний нервной системы, которая активно изучается научным сообществом на протяжении последних двух десятилетий. Анализируются особенности клинических проявлений различных генетических вариантов и этиопатогенетические механизмы их возникновения, совершенствуются способы диагностики. Одним из важных направлений исследований является разработка способов терапевтической коррекции различных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий, в том числе с помощью генотерапевтических методов. Для решения этой задачи проводится изучение этиопатогенетических механизмов различных вариантов РЭЭ, как в результате использования экспериментальных моделей, так и на основании анализа клинико-генетических корреляций при патогенных мутациях в генах, ответственных за их возникновение, и описания фенотипических особенностей у больных с вновь выявленными мутациями. Эти особенности интенсивно изучаются в выборках больных из различных популяций. Однако в Российской Федерации проблема исследования РЭЭ остается по-прежнему актуальной, поскольку до настоящего времени изучение клинико-генетических характеристик репрезентативных выборок больных, диагностированных с помощью секвенирования нового поколения, не проводилось.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является изучение клинико-генетических характеристик РЭЭ, на основе анализа выборки российских больных.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить доли различных групп наследственных заболеваний, сопровождающихся судорогами в младенческом возрасте, в выборке российских больных, диагностированных с помощью секвенирования экзома нового поколения.

2. Определить доли отдельных генетических вариантов ранних эпилептических энцефалопатий в обследованной выборке больных.

3. Проанализировать спектр нуклеотидных замен в генах, ответственных за возникновение выявленных генетических вариантов ранних эпилептических энцефалопатий, и оценить их патогенность на основе использования программ предсказания.

4. Провести анализ особенностей клинических проявлений распространенных и редких вариантов ранних эпилептических энцефалопатий, обусловленных ранее описанными и вновь выявленными мутациями в генах, ответственных за их возникновение.

5. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, сопровождающихся судорожными пароксизмами, манифестирующими в раннем детском возрасте.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической и теоретической основной диссертационного исследования явились научные работы отечественных и зарубежных исследователей в области изучения ранних эпилептических энцефалопатий, молекулярно-генетических подходов к их диагностике и популяционных исследований.

В работе использованы следующие методы: генеалогический анализ, неврологический осмотр по стандартной методике, сбор анамнестических данных и методы биоинформатического анализа данных секвенирования экзома нового поколения.

Положения, выносимые на защиту

1. На долю ранних эпилептических энцефалопатий у российских больных приходится треть всех случаев моногенных заболеваний, сопровождающихся судорогами в младенческом возрасте, диагностированных с помощью секвенирования экзома нового поколения.

2. Наиболее распространёнными генетическими вариантами РЭЭ у российских больных являются РЭЭ 2, 4, 6, 9, 11 и 13 типов, обусловленные мутациями в 6 генах (СБКЬЗ, БТХВР1, БСША, РСБИ19, 8СЫ2А, БСЖА), на долю которых приходится 71% всех случаев этой группы заболеваний.

3. Сравнительный анализ частот встречаемости фенотипических признаков у больных с шестью распространенными и редкими генетическими вариантами РЭЭ показал отсутствие специфического симптомокомплекса, позволяющего заподозрить наличие определенного генетического варианта при неврологическом осмотре и анализе данных инструментальных исследований, что позволяет считать основным методом диагностики этой группы заболеваний NGS.

4. Предложен алгоритм молекулярно-генетической диагностики наследственных заболеваний, сопровождающихся судорогами в младенческом возрасте, позволяющий снизить временные и экономические затраты на проведение молекулярно-генетической диагностики отдельных нозологических форм, манифестирующих судорогами в младенческом возрасте.

Научная новизна

Впервые на основе изучения выборки больных из Российской Федерации с моногенными вариантами младенческих эпилепсий изучены доли отдельных

генетических вариантов ранних эпилептических энцефалопатий, диагностированных с помощью секвенирования нового поколения.

Впервые изучены клинико-генетические характеристики двадцати аллельных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий, обусловленных раннее описанными и вновь выявленными мутациями в генах CDKL5, SCN1A, PCDH19, SCN2A, SCN8A, STXBP1, KCNQ2, CACNA1A, ШШ1, ALG13,

GABRA1, GNAO1, PNKP, ARHGEF9, ARX, CNPY3, GABRB3, GRIN2B и HNRNPU, которые позволят совершенствовать представления об их патогенетических механизмах.

Впервые изучены фенотипические особенности новых аллельных вариантов редких форм ранних эпилептических энцефалопатий 1, 7, 8, 10, 14, 17, 19, 26, 27, 36, 42, 43, 54 и 60 типов у российских больных.

Впервые создан алгоритм диагностики наследственных заболеваний и хромосомных синдромов, сопровождающихся судорогами в раннем детском возрасте.

Теоретическая и практическая значимость

Изучение особенностей клинических проявлений ранних эпилептических энцефалопатий позволит расширить представления о размахе их клинического полиморфизма и будет способствовать повышению эффективности их диагностики на этапе клинического осмотра.

Анализ патогенности вновь выявленных нуклеотидных замен в генах, ответственных за возникновение различных генетических вариантов ранних эпилептических энцефалопатий расширяет представление о размахе аллельной гетерогенности различных вариантов этой группы заболеваний.

Предложенный алгоритм диагностики ранних эпилептических энцефалопатий окажет существенную помощь врачам различных специальностей при выборе метода молекулярно-генетической диагностики, что позволит оптимизировать процесс постановки диагноза и будет способствовать проведению своевременной терапевтической коррекции.

Полученные результаты могут быть использованы в курсе лекций и практических занятий для студентов ВУЗов и курсантов циклов повышения квалификации в учреждениях, специализирующихся на осуществлении последипломного образования.

Степень достоверности результатов

Работа проведена на достаточном объеме выборки больных из Российской Федерации для выявления генетических вариантов ранних эпилептических энцефалопатий (118 больных РЭЭ из 352 больных наследственными заболеваниями, сопровождающимися судорогами, дебютирующими в младенческом возрасте). Исследование выполнено при использовании современных молекулярно-генетических методов диагностики, методов обработки данных, сбора анамнеза и клинического осмотра. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа привлечено большое количество источников отечественной и зарубежной литературы. Результаты, полученные автором, свидетельствуют о выполнении поставленных задач, выводы и умозаключения подкреплены убедительными данными и полностью отражают результаты проведенного исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 03.02.07 - «Генетика» (медицинские науки) - «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость. Популяционная генетика». Работа включает в себя обсуждение наследственных болезней, медицинской генетики.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетический анализ моногенных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 2 Международной научно-практической конференция «NGS в медицинской генетике 2017» в г. Суздаль 26 - 28 апреля 2017 г., 3 Международной научно-практической конференция «NGS в медицинской генетике 2018» в г. Суздаль 25 - 27 апреля 2018 г., VII межрегиональной (с международным участием) научно-практической

конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний нервной системы» в г. Саратов 30 - 31 мая 2018 г., 3 Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии диагностики наследственных болезней» в г. Москва 26 - 27 октября 2018 г.

Работа одобрена этическим комитетом, прошла экспертную комиссию и рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 ФБГНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор непосредственно участвовал в разработке схемы работы, постановке целей и задач, выборе методов исследования, проведении всех этапов исследования. Автором настоящей работы сформированы две экспериментальные выборки пациентов, проведен сбор и анализ клинических данных в общей сложности 352 пробандов с входящим клиническим диагнозом «эпилепсия», заполнены и обработаны карты фенотипов больных двадцатью различными формами ранних эпилептических энцефалопатий. Автором проанализировано обширное количество литературы по теме диссертации, обработаны и проанализированы полученные результаты, проведен математический анализ данных, сформулированы основные результаты и выводы и написана рукопись. Результаты настоящего исследования опубликованы в рецензируемых журналах, а также представлены на российских научных конференциях лично автором.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 12 печатных работах соискателя, в том числе 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук (6 из них SCOPUS).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. История изучения эпилепсий

Первое упоминание о судорогах датируется 460 г. до н.э., когда Гиппократ в трактате «О священной болезни» рассмотрел эпилепсию, как болезнь головного мозга, вызываемую естественными причинами. Таким образом, ещё в эпоху до нашей эры люди имели представление о клиническом течении эпилепсии и выделяли её как отдельное состояние. В те времена эпилепсией, как правило, считались генерализованные судороги с потерей сознания. Примером этому может служить отрывок из трактата «О природе вещей» поэта Лукреция (95 - 55 гг. до н.э.):

«Мало того: человек, пораженный внезапным припадком, Часто у нас на глазах, как от молньи удара, на землю Падает с пеной у рта и, дрожа всеми членами, стонет; Нет сознания в нём, сведены его мускулы крочей, Дышит прерывисто он и, разбитый, лежит, обессилев».

Постепенно, с накоплением знаний об анатомии и физиологии человека, расширялись и представления о клиническом разнообразии эпилептических приступов: 1705 г. Poupart впервые описал типичные абсансы, а в 1727 г. Camerarius привёл первое полное описание фокального припадка; гораздо позже, в 1903 г. Лундборг, основываясь на работах Унферрихта в 1891 г., подробно описал особенности клинических проявлений миоклонус-эпилепсии.

Значительную роль в представлении о патогенезе эпилепсий сыграл Джексон, пытавшийся на основании клинических проявлений эпилепсии установить поражённый участок головного мозга, являющийся источником заболевания. На его представления об органических причинах эпилепсии значительное влияние оказали труды таких учёных, как Брока, Фритч и Гитциг. В свою очередь, благодаря Джексону стало развиваться направление хирургического лечения эпилепсий, и в 1886 году Хорсли опубликовал результаты успешного хирургического лечения нескольких пациентов с фокальными судорогами [Uff C. et al., 2011].

В связи с тем, что не всегда удавалось установить конкретную органическую причину эпилепсии, удалив которую хирургическим путем можно вылечить пациента, предпринимались различные попытки отыскать причину судорог за пределами головного мозга, например, в окружающей природе. Возникновение припадков пытались объяснить «земным магнетизмом», «космическими условиями» и «увеличением напряжения атмосферного электричества». Но, поскольку такие предположения не находили обоснованных подтверждений взгляд исследователей обратился внутрь человека, знаменуя эру поиска внемозговых, но при этом внутриорганизменных причин эпилепсии. Поэтому в 90-х годах XIX в. в публикациях стал появляться термин «рефлекторная эпилепсия» - эпилепсия, возникающая в связи с наличием глистных инвазий, патологии слухового нерва, зубов или гениталий. Но и эти предположения о причине возникновения эпилепсии, не получили подтверждения.

С течением времени возникло такое направление в науке, как нейрофизиология, благодаря которой физиологу Катону впервые удалось зарегистрировать спонтанную электрическую активность головного мозга в 1875 г. [ВгШюп J.W. et а1., 2016]. Это событие положило начало созданию такого диагностического нейрофизиологического метода, как электроэнцефалография (ЭЭГ), с помощью которой Кауфман впервые в 1912 г. описал специфические паттерны во время судорожного приступа и обнаружил связь между электрическими потенциалами мозга и судорогами. В 1938 г. в связи с появлением возможности проводить видеозаписи учёный Шваб в Массачусетстком госпитале предпринял попытку совместить видеозапись пациента с регистрацией ЭЭГ - так возник широко известный в настоящее время видео-ЭЭГ-мониторинг.

С 1912 г. стала появляться и развиваться фармакотерапия эпилепсий -одним из первых широко применявшихся препаратов, используемых и в настоящее время, стал фенобарбитал.

Предположение о наследственных причинах эпилепсии выдвинуто относительно давно, ещё в те времена, когда не существовало ни нейрофизиологических методов, ни приборов для нейровизуализации. В России одним из первых учёных, в чьих трудах есть упоминание о наследственной природе эпилепсий, являлся Кожевников, который в 1910 г. писал: «Кроме влияния наследственности, болезнь может быть и приобретённой, то есть происходит при самых разнообразных повреждениях и расстройствах нервной системы».

1.2. Эпидемиология

В структуре общей заболеваемости эпилепсия занимает 3-е место после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. По данным Sander от 1,5 до 5% любой популяции хотя бы раз в жизни имели афебрильный судорожный приступ [Sander J.W., Shorvon S.D., 1996]. По данным мета-анализа, распространённость эпилепсий, в целом, одинакова во всех популяциях [Bell G.S. et al., 2014]. Популяционные исследования по распространённости и заболеваемости эпилепсией в нашей стране не проводились. Что касается зарубежных исследований, то они проведены влишь в некоторых странах тлт популяциях. Так, Syvertsen сообщает, что в странах северной Европы 0,6% эпилепсией страдает населения (это примерно 300000 человек), а заболеваемость составляет от 30 до 60 новых случаев на 100000 населения в год [Syvertsen M. et al., 2015]. Wirrell приводит данные по штату Миннесота за период с 1980 по 2004 г. [Wirrell E.C. et al., 2011]. Согласно этим данным, заболеваемость эпилепсией с течением времени увеличивается, что, несомненно, связано с растущими диагностическими возможностями медицины.

1.3. Классификация наследственных заболеваний и синдромов, сопровождающихся судорогами

Клинические проявления эпилепсии разнообразны, что затрудняло создание единой классификации. Трудность дифференциальной диагностики также состоит в наличии большого количества неэпилептических приступов,

имеющих сходные черты с эпилепсией. Такие приступы можно разделить на 7 больших групп:

1. Синкопальные состояния:

A) Вазовагальные - имеют свои характерные черты, позволяющие отличить их от эпилепсии, а именно - предвестники обморока, наличие тошноты, ощущение «темноты перед глазами», медленное сползание на землю, выраженная бледность и холодный пот;

Б) Кардиальные - возникают, как правило, при эмоциональном и телесном напряжении - для дифференциальной диагностики необходимо использовать суточное мониторирование ЭКГ в том числе во время физических нагрузок;

B) Аффективно-респираторные пароксизмы - встречаются у 4% здоровых детей первых четырёх лет жизни [ЬошЬгобо С.Т., Ьегшап Р., 1967], причём 63% возникают у детей первого года жизни [Ьпетскоуа Э. et а!., 1993]. В столь раннем возрасте дети на любые эмоциональные стимулы реагируют громким криком. Характерным признаком аффективно-респираторного пароксизма является остановка дыхания на вдохе, цианоз и потеря сознания.

2. Психогенные нарушения:

A) Психогенные припадки - чаще встречаются в пубертатном периоде и характеризуются драматическим характером припадка, частичной реактивной чувствительностью во время припадка, прерыванием припадка внешним раздражителем, вариабельной симптоматикой припадков, отсутствием повреждений, гиперсаливации, постиктальной спутанности сознания и истощения;

Б) Гипервентиляционный синдром - припадки, возникающие вследствие гипервентиляции;

B) Дневные сновидения - замирания, отличающиеся от абсансных приступов тем, что их можно прервать с помощью внешнего раздражителя -разговора или прикосновения.

3. Нарушения, связанные со сном:

A) Ночные кошмары - пароксизмальные состояния в виде ночных страхов, восстановление после которых происходит медленно, часто - с амнезией на это состояние (в отличие от приступов ночной лобной эпилепсии);

Б) Нарколепсия;

B) Сомнамбулизм;

Г) Сонные миоклонии новорождённых;

Д) Физиологические вздрагивания во сне - часто возникают у здоровых людей, политопны, нерегулярны, лишь изредка билатерально симметричны, возникают не в виде пароксизмов, а распространяются на всю фазу засыпания.

4. Миоклонии и сходные состояния:

A) Эссенциальные миоклонии - возникают преимущественно в руках, усиливаются при возбуждении и произвольном движении, но не бывают приступообразными;

Б) «Вегетативные миоклонии» - возникают в мышцах плечевого пояса и кистях у психовегетативно лабильных детей при исследовании в положении стоя с вытянутыми вперёд руками;

B) Синдром «танцующих глаз» - энцефалопатия у детей первых 4 лет жизни, сопровождающаяся молниеносно быстрыми разнонаправленными движениями глаз, политопной миоклонией конечностей и атаксией - может быть ранним признаком медуллобластомы.

5. Мигрени и сходные состояния:

A) Осложнённая мигрень - характеризуется вегетативными предвестниками и сопровождается проходящим нарушением речи или гемипарезом;

Б) Дисфреническая мигрень - мигрень со спутанным состоянием сознания, сопровождающимся различными симптомами в виде нарушений пространственного и временного ориентирования, кратковременной памяти -может быть признаком психогенного ступора, интоксикации или энцефалита;

B) Абдоминальная мигрень (циклическая рвота) - часами длящиеся рвотные позывы, часто возникающие ночью, связанные с болями в животе;

Г) Альтернирующая гемиплегия с дистонией - характеризуется приступами гемиплегии разных сторон с тоническими неэпилептическими спазмами поражённой стороны тела, длящиеся в течение суток;

Д) Доброкачественное пароксизмальное головокружение - возникает в возрасте от 1 года до 5 лет и характеризуется приступами внезапно возникающего головокружения, сопровождающегося шаткостью, бледностью и потом, но без потери сознания;

Е) Доброкачественный пароксизмальный тортиколлис - возникает в грудном и раннем детском возрасте в виде пароксизмальной кривошеи, часто сопровождающейся рвотой и атаксией длительностью от 15 минут до 14 дней, купирующейся самостоятельно.

6. Экстрапирамидные двигательные нарушения:

А) Пароксизмальный двигательный хореоатетоз - приступ хореоатетических движений, возникающих при внезапных движениях после длительного нахождения в неподвижном состоянии длительностью до 3 минут, купирующийся самостоятельно;

Б) Пароксизмальный дистонический хореоатетоз - дистонический припадок, возникающий после стресса или приёма алкоголя или кофе длительностью до 1 часа, купирующийся самостоятельно.

7. Другие редкие заболевания:

A) Ложная эпилепсия (синдром Мюнхгаузена) - состояние, при котором родители симулируют наличие эпилепсии у своих детей путем детального описания припадков с целью достигнуть более длительного пребывания ребёнка в стационаре;

Б) Гиперэкплексия (stiff baby syndrome) - усиленная реакция испуга, возникающая в ответ на сенсорные раздражители у детей грудного возраста, сопровождающаяся массивным повышением мышечного тонуса и могущая осложниться угнетением дыхания и цианозом [Hmami F. et al., 2014];

B) Неэпилептическая болезнь испуга при мозговых нарушениях -возникает у детей с церебральным параличом вследствие испуга и приводит к

стремительному сокращению мышц туловища, сопровождающемуся потерей равновесия и падением;

Г) Синдром Сандифера - странные, часто ошибочно принимаемые за дистонические движения с запрокидыванием головы и шеи, вызванные гастроэзофагеальным рефлюксом [Bamji N. et al., 2015];

Д) Нарколепсия - императивная потребность во сне, проявляющаяся катаплексическими приступами без потери сознания при эмоциональных стимулах, сонными параличами и гипнагогическими галлюцинациями [Scammell T.E., 2015];

Е) Кивательный спазм - ритмичные вертикальные наклоны головы или движения головы в стороны, сопровождающиеся нистагмом, длительностью до нескольких минут у детей первых нескольких лет жизни.

Для всех вышеперечисленных состояний характерно отсутствие эпилептической активности на ЭЭГ в момент приступа, что является основным дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим отличить неэпилептический приступ от эпилепсии.

Дискуссия относительно классификации эпилепсий ведётся давно. К настоящему времени в научной среде существуют два принципа создания классификации: одна стремится к упрощению, другая — к усложнению. Эти стремления можно наглядно объяснить на примере садовника и ботаника. Для садовника все растения делятся на травы, цветы, кустарники и деревья. Этого простого разделения ему вполне достаточно для работы в саду. У ботаника отношение к растениям сложнее: кроме банального разделения на большие группы, его интересуют и частности — виды, подвиды и т.д. Ботанику такая классификация необходима для его работы, например, для селекции растений [Wolf P., 2003]. Эти же принципы используются и при создании классификации эпилепсий. С одной стороны, врачу-неврологу необходимо иметь возможность диагностировать некоторые формы эпилепсии у постели больного и назначать соответствующую противосудорожную терапию. С другой стороны, врачи-специалисты, работающие в крупных федеральных центрах, блгодаря

магнитно-резонансной томографии (МРТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), видео-электроэнцефалографическому (ЭЭГ) мониторингу) могут сформулировать точный диагноз для редких форм эпилепсии и подтвердить его результатами генетических анализов. Такми образом, становится понятно, что ученым нужна одна классификация, а неврологам — другая. К сожалению, в данный момент совместить требования всех специалистов в рамках одной классификации довольно сложно.

В последнее время эпилептологи использовали, как правило, Международную классификацию эпилепсий и эпилептических синдромов, принятую в 1989 г. В этой классификации эпилепсии делились на парциальные и генерализованные, а затем каждая из этих групп — на симптоматические, криптогенные и идиопатические. Также в этой классификации присутствуют эпилепсии, имеющие признаки тех и других, а также раздел «Специфические синдромы», включавший фебрильные судороги, судороги при метаболических нарушениях, изолированные судороги и изолированный эпилептический статус [Гузева В.И. et al., 2016]. Тем не менее, становится ясно, что накопленные знания требуют пересмотра этой классификации и включения в неё современных представлений об этиологии эпилепсий. В связи с этим Международная противоэпилептическая лига (International League Against Epilepsy — ILAE) приняла решение о пересмотре классификации. С этой целью на сайте ILAE создано пространство для открытой дискуссии для того, чтобы специалисты из различных областей и стран могли высказать своё мнение по этому вопросу, а сформированная комиссия экспертов могла бы объединить эти мнения в единый документ. Так в 2017 г. возник итоговый документ: «Классификация эпилепсий ILAE: документ с изложением позиции Комиссии ILAE по классификации и терминологии» [Scheffer I.E. et al., 2017].

Согласно определению ILAE, диагноз эпилепсии устанавливается в в случаяе наличия:

1. не менее двух неспровоцированных эпилептических приступов с интервалом более 24 ч.

2. одного неспровоцированного судорожного приступа и повторных приступов в течение 10 лет.

3. Наличие эпилептического синдрома [Fisher R.S. et al., 2014].

Новая клиническая классификация эпилепсий содержит несколько уровней - так называемых классификационных признаков - что обусловлено большой вариабельностью доступных методов обследования пациентов с эпилепсией в мире и клиническим разнообразием проявлений этой нозологии.

Современная клиническая классификация эпилепсий:

1. По типу приступов:

A) Фокальные;

Б) Генерализованные;

B) С неизвестным началом.

2. По типу эпилепсии:

A) Фокальная - эпилепсия с одним или несколькими фокусами, а также эпилепсия с вовлечением одной гемисферы головного мозга, характеризующаяся фокальными эпилептиформными разрядами на ЭЭГ;

Б) Генерализованная - эпилепсия, характеризующаяся наличием генерализованной спайк-волновой активности на ЭЭГ и спектром приступов, включающим абсансы, миоклонические, атонические, тонические и тонико-клонические приступы, а также типичными межприступными разрядами;

B) Сочетанная фокальная и генерализованная - эпилепсия с фокальными и генерализованными типами приступов без чёткой специфичной активности на ЭЭГ (могут регистрироваться как фокальные, так и генерализованные разряды). К этому типу эпилепсий клиническая классификация относит синдром Драве;

Г) Неизвестная или неклассифицированная - эпилепсия, при которой невозможно определить тип (фокальная она или генерализованная), а данные ЭЭГ недоступны или мало информативны.

3. По типу эпилептического синдрома - то есть совокупности характеристик, включающих тип приступа, данные ЭЭГ и нейровизуализации,

возраст пациента и особенности клинической картины (например, совокупность интеллектуальных и психиатрических нарушений):

А) Идиопатические генерализованые или генетические генерализованные - эпилепсии со скрытой (до появления современных молекулярно-генетических методов диагностики) причиной. К ним относятся детская абсансная, ювенильная абсансная, ювенильная миоклоническая эпилепсии и эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами.

Б) Возраст-зависимые фокальные или «самоограничивающиеся» фокальные. К ним относятся доброкачественная эпилепсия детства с центротемпоральными спайками или роландическая эпилепсия, синдром Панайотопулоса, синдром Гасто, а также отдельные лобно-долевые, височно-долевые, и теменно-долевые эпилепсии с началом в подростковом и даже во взрослом возрасте.

4. По этиологии:

A) Структурные - эпилепсии, при которых наиболее вероятной причиной судорог является структурный дефект. Необходимо также иметь ввиду, что некоторые структурные эпилепсии могут быть генетическими. Так, например, порок развития головного мозга в виде полимикрогирии может быть вызван и внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией, и мутациями в гене ADGRG1. Кроме того, эпилепсия у одного и того же пациента может быть и генетическая, и структурная (например, эпилепсия при туберозном склерозе). В этом случае оба термина имеют право на существование;

Б) Генетические - эпилепсии, возникающие вследствие разнооразных генетических нарушений;

B) Инфекционные - эпилепсии, которые являются следствием конкретного инфекционного заболевания. Установление инфекционной этиологии крайне важно, так как от этого зависит применение специфической терапии;

Г) Метаболические - эпилепсии, являющиеся прямым результатом известного или предполагаемого метаболического нарушения. При этом типе эпилепсий возможно проведение специфической метаболической терапии;

Д) Иммунные - эпилепсии, являющиеся прямым последствием иммунных нарушений;

Е) С неизвестной этиологией [Белоусова Е.Д. et а1., 2017].

Однако клиническая классификация, распространённая и используемая в среде неврологов и эпилептологов, отличается от классификации, принятой среди генетиков, где основное значение придаётся не столько клиническим проявлениям конкретного заболевания, сколько его этиологии, а именно -генетической аберрации, приведшей к патологическому состоянию. Для моногенных заболеваний имеется в виду мутация в конкретном гене, ставшая причиной болезни. И уже в зависимости от того, какое заболевание возникает в результате мутации в конкретном гене (согласно ОМ1М), ставится окончательный диагноз. Среди наследственной патологии, сопровождающейся судорогами в раннем детском возрасте, наиболее часто встречаются следующие

группы заболеваний:

1. Ранние эпилептические энцефалопатии.

2. Фебрильные судороги.

3. Генерализованные судороги с фебрильными + (ОБЕ8+)

4. Болезни обмена веществ.

5. Синдромальная умственная отсталость.

6. Изолированная умственная отсталость.

7. Пороки развития мозга.

1.4. Ранние эпилептические энцефалопатии

Ранние эпилептические энцефалопатии (РЭЭ) - это группа генетически гетерогенных заболеваний, основными симптомами которых являются судороги, дебютирующие в младенческом возрасте и не поддающиеся терапии, а также задержка темпов моторного и психоречевого развития, с возрастом, как правило, трансформирующаяся в умственную отсталость. На момент

написания этой работы человечеству известно 84 гена, отвечающие за развитие РЭЭ, однако следует принять во внимание, что это число постоянно увеличивается. По данным мировой литературы большинство (а именно, 50%) РЭЭ наследуется аутосомно-доминантно, чуть меньше (40%) - аутосомно-рецессивно и совсем малая часть (10%) - сцепленно с Х-хромосомой. Из этой малой части (7 вариантов РЭЭ) - по три варианта наследуется Х-сцепленно-рецессивно и Х-сцепленно-доминантно, а один вариант имеет специфический Х-сцепленный тип наследования, ограниченный женским полом. Белковые продукты этих генов экспрессируются в уентральной нервной системе и выполняют различные функции, например, являются структурными белками коры головного мозга, или входят в состав ионных каналов мембран нейронов, или являются ферментами. В результате проведения секвенирования экзома в различных выборках больных с эпилепсией показано, что существенная роль в этиологии моногенных вариантов РЭЭ принадлежит гену SCN1A, мутации в котором приводят к возникновению шестого типа этой группы заболеваний (синдрому Драве) - широко известному заболеванию [ВгипЫаш А. е1 а1., 2012; ОашЬагёеПа А., Мапш С., 2009].

Генетическая гетерогенность ранних эпилептических энцефалопатий представлена в таблице 1.

Таблица 1

Типы ранних эпилептических энцефалопатий.

Ген Тип РЭЭ Тип наследования ОМ1М Локализация

ARX 1 Х-сцепленный рецессивный 308350 Хр21.3

CDKL5 2 Х-сцепленный доминантный 300672 Хр22.13

SLC25A22 3 Аутосомно-рецессивный 609304 11р15.5

STXBP1 4 Аутосомно-доминантный 612164 9q34.11

SPTAN1 5 Аутосомно-доминантный 613477 9q34.11

SCN1A 6 Аутосомно-доминантный 607208 2q24.3

KCNQ2 7 Аутосомно-доминантный 613720 20q13.33

ARHGEF9 8 Х-сцепленный рецессивный 300607 Xq11.1

PCDH19 9 Х-сцепленный ограниченный женским полом 300088 Xq22.1

PNKP 10 Аутосомно-рецессивный 613402 ^13.33

SCN2A 11 Аутосомно-доминантный 613721 2q24.3

PLCB1 12 Аутосомно-рецессивный 613722 20p12.3

SCN8A 13 Аутосомно-доминантный 614558 ^13.13

ШШ1 14 Аутосомно-доминантный 614959 9q34.3

ST3GAL3 15 Аутосомно-рецессивный 615006 ^34.1

TBC1D24 16 Аутосомно-рецессивный 615338 ^13.3

GNAO1 17 Аутосомно-доминантный 615473 ^13

SZT2 18 Аутосомно-рецессивный 615476 ^34.2

GABRA1 19 Аутосомно-доминантный 615744 5q34

PIGA 20 Х-сцепленный рецессивный 300868 Xp22.2

NECAP1 21 Аутосомно-рецессивный 615833 ^13.31

SLC35A2 22 Х-сцепленный-доминантный 300896 Xp11.23

DOCK7 23 Аутосомно-рецессивный 615859 ^31.3

жт 24 Аутосомно-доминантный 615871 5p12

SLC13A5 25 Аутосомно-доминантный 615905 ^13.1

ШШ1 26 Аутосомно-доминантный 616056 20q13.13

GRIN2B 27 Аутосомно-доминантный 616139 ^13.1

WWOX 28 Аутосомно-рецессивный 616211 ^23.1^23.2

AARS1 29 Аутосомно-рецессивный 616339 ^22.1

SIK1 30 Аутосомно-доминантный 616341 2Ц22.3

DNM1 31 Аутосомно-доминантный 616346 9q34.11

ШШ2 32 Аутосомно-доминантный 616366 ^13.3

EEF1A2 33 Аутосомно-доминантный 616409 20q13.33

SLC12A5 34 Аутосомно-рецессивный 616645 20q13.12

ITPA 35 Аутосомно-рецессивный 616647 20p13

ALG13 36 Х-сцепленный доминантный 300884 Xq23

FRRS1L 37 Аутосомно-рецессивный 616981 9q31.3

ARV1 38 Аутосомно-рецессивный 617020 1q42.2

SLC25A12 39 Аутосомно-рецессивный 612949 2q31.1

GUF1 40 Аутосомно-рецессивный 617065 4p12

SLC1A2 41 Аутосомно-доминантный 617105 1^13

CACNA1A 42 Аутосомно-доминантный 617106 19p13.13

GABRB3 43 Аутосомно-доминантный 617113 15q12

UBA5 44 Аутосомно-рецессивный 617132 3q22.1

GABRB1 45 Аутосомно-доминантный 617153 4p12

GRIN2D 46 Аутосомно-доминантный 617162 19q13.33

FGF12 47 Аутосомно-доминантный 617166 3q28-q29

AP3B2 48 Аутосомно-рецессивный 617276 15q25.2

DENND5A 49 Аутосомно-рецессивный 617281 11p15.4

CAD 50 Аутосомно-рецессивный 616457 2p23.3

MDH2 51 Аутосомно-рецессивный 617339 7q11.23

SCN1B 52 Аутосомно-рецессивный 617350 19q13.11

SYNJ1 53 Аутосомно-рецессивный 617389 21q22.11

HNRNPU 54 Аутосомно-доминантный 617391 1q44

PIGP 55 Аутосомно-рецессивный 617599 21q22.13

YWHAG 56 Аутосомно-доминантный 617665 7q11.23

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мишина Ирина Алексеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L., Ramensky V.E., Gerasimova A., Bork P., Kondrashov A.S., Sunyaev S.R. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat Methods. - 2010. - V.7 - P. 248-249

2. Anand G., Collett-White F., Orsini A., Thomas S., Jayapal S., Trump N., Zaiwalla Z., Jayawant S. Autosomal dominant SCN8A mutation with an unusually mild phenotype // Eur J Paediatr Neurol. - 2016. - V.20 - P. 761-765

3. Averbeck N., Keppler-Ross S., Dean N. Membrane topology of the Alg14 endoplasmic reticulum UDP-GlcNAc transferase subunit // J Biol Chem. -2007. - V.282 - P. 29081-29088

4. Bahi-Buisson N., Bienvenu T. CDKL5-Related Disorders: From Clinical Description to Molecular Genetics // Mol Syndromol. - 2012. - V.2 - P. 137-152

5. Bahi-Buisson N., Villeneuve N., Caietta E., Jacquette A., Maurey H., Matthijs G., Van Esch H., Delahaye A., Moncla A., Milh M., Zufferey F., Diebold

B., Bienvenu T. Recurrent mutations in the CDKL5 gene: genotype-phenotype relationships // Am J Med Genet A. - 2012. - V.158A - P. 1612-1619

6. Bamji N., Berezin S., Bostwick H., Medow M.S. Treatment of Sandifer Syndrome with an Amino-Acid-Based Formula // AJP Rep. - 2015. - V.5 - P. e51-52

7. Barcia G., Chemaly N., Gobin S., Milh M., Van Bogaert P., Barnerias

C., Kaminska A., Dulac O., Desguerre I., Cormier V., Boddaert N., Nabbout R. Early epileptic encephalopathies associated with STXBP1 mutations: Could we better delineate the phenotype? // Eur J Med Genet. - 2014. - V.57 - P. 15-20

8. Barcia G., Fleming M.R., Deligniere A., Gazula V.R., Brown M.R., Langouet M., Chen H., Kronengold J., Abhyankar A., Cilio R., Nitschke P., Kaminska A., Boddaert N., Casanova J.L., Desguerre I., Munnich A., Dulac O., Kaczmarek L.K., Colleaux L., Nabbout R. De novo gain-of-function KCNT1 channel mutations cause malignant migrating partial seizures of infancy // Nat Genet. - 2012. - V.44 - P. 1255-1259

9. Bell G.S., Neligan A., Sander J.W. An unknown quantity--the worldwide prevalence of epilepsy // Epilepsia. - 2014. - V.55 - P. 958-962

10. Bertani I., Rusconi L., Bolognese F., Forlani G., Conca B., De Monte L., Badaracco G., Landsberger N., Kilstrup-Nielsen C. Functional consequences of mutations in CDKL5, an X-linked gene involved in infantile spasms and mental retardation // J Biol Chem. - 2006. - V.281 - P. 32048-32056

11. Bienvenu T., Poirier K., Friocourt G., Bahi N., Beaumont D., Fauchereau F., Ben Jeema L., Zemni R., Vinet M.C., Francis F., Couvert P., Gomot M., Moraine C., van Bokhoven H., Kalscheuer V., Frints S., Gecz J., Ohzaki K., Chaabouni H., Fryns J.P., Desportes V., Beldjord C., Chelly J. ARX, a novel Prd-class-homeobox gene highly expressed in the telencephalon, is mutated in X-linked mental retardation // Hum Mol Genet. - 2002. - V.11 - P. 981-991

12. Biervert C., Schroeder B.C., Kubisch C., Berkovic S.F., Propping P., Jentsch T.J., Steinlein O.K. A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy // Science. - 1998. - V.279 - P. 403-406

13. Boiko T., Van Wart A., Caldwell J.H., Levinson S.R., Trimmer J.S., Matthews G. Functional specialization of the axon initial segment by isoform-specific sodium channel targeting // J Neurosci. - 2003. - V.23 - P. 2306-2313

14. Bras J., Alonso I., Barbot C., Costa M.M., Darwent L., Orme T., Sequeiros J., Hardy J., Coutinho P., Guerreiro R. Mutations in PNKP cause recessive ataxia with oculomotor apraxia type 4 // Am J Hum Genet. - 2015. - V.96 - P. 474-479

15. Britton J.W., Frey L.C., Hopp J.L., Korb P., Koubeissi M.Z., Lievens W.E., Pestana-Knight E.M., St. Louis E.K. Edited by St. Louis EK, Frey LC. Chicago, 2016

16. Brunklaus A., Ellis R., Reavey E., Forbes G.H., Zuberi S.M. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome // Brain. - 2012. - V.135 - P. 2329-2336

17. Carroll L.S., Woolf R., Ibrahim Y., Williams H.J., Dwyer S., Walters J., Kirov G., O'Donovan M.C., Owen M.J. Mutation screening of SCN2A in schizophrenia and identification of a novel loss-of-function mutation // Psychiatr Genet. - 2016. - V.26 - P. 60-65

18. Carvill G.L., Weckhuysen S., McMahon J.M., Hartmann C., Moller R.S., Hjalgrim H., Cook J., Geraghty E., O'Roak B.J., Petrou S., Clarke A., Gill D., Sadleir

L.G., Muhle H., von Spiczak S., Nikanorova M., Hodgson B.L., Gazina E.V., Suis A., Shendure J., Dibbens L.M., De Jonghe P., Heibig I., Berkovic S.F., Scheffer I.E., Mefford H.C. GABRA1 and STXBP1: novel genetic causes of Dravet syndrome // Neurology. - 2014. - V.82 - P. 1245-1253

19. Carvill G.L., Heavin S.B., Yendle S.C., McMahon J.M., O'Roak B.J., Cook J., Khan A., Dorschner M.O., Weaver M., Calvert S., Malone S., Wallace G., Stanley T., Bye A.M., Bleasel A., Howell K.B., Kivity S., Mackay M.T., Rodriguez-Casero V., Webster R., Korczyn A., Afawi Z., Zelnick N., Lerman-Sagie T., Lev D., Moller R.S., Gill D., Andrade D.M., Freeman J.L., Sadleir L.G., Shendure J., Berkovic S.F., Scheffer I.E., Mefford H.C. Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1 // Nat Genet. - 2013. - V.45 -P. 825-830

20. Catterall W.A. Structure and function of voltage-gated sodium channels at atomic resolution // Exp Physiol. - 2014. - V.99 - P. 35-51

21. Chen C.P., Lin S.P., Chern S.R., Chen Y.J., Tsai F.J., Wu P.C., Wang W. Array-CGH detection of a de novo 2.8 Mb deletion in 2q24.2-->q24.3 in a girl with autistic features and developmental delay // Eur J Med Genet. - 2010. - V.53 - P. 217220

22. Choi Y., Sims G.E., Murphy S., Miller J.R., Chan A.P. Predicting the functional effect of amino acid substitutions and indels // PLoS One. - 2012. - V.7 -P.e46688

23. Chugani H.: Neuroimaging in Epilepsy. Oxford Scholarship Online, 2010,

24. de Ligt J., Willemsen M.H., van Bon B.W., Kleefstra T., Yntema H.G., Kroes T., Vulto-van Silfhout A.T., Koolen D.A., de Vries P., Gilissen C., del Rosario M., Hoischen A., Scheffer H., de Vries B.B., Brunner H.G., Veltman J.A., Vissers L.E. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability // N Engl J Med. - 2012. - V.367 - P. 1921-1929

25. Dedek K., Fusco L., Teloy N., Steinlein O.K. Neonatal convulsions and epileptic encephalopathy in an Italian family with a missense mutation in the fifth transmembrane region of KCNQ2 // Epilepsy Res. - 2003. - V.54 - P. 21-27

26. Dedek K., Kunath B., Kananura C., Reuner U., Jentsch T.J., Steinlein O.K. Myokymia and neonatal epilepsy caused by a mutation in the voltage sensor of the KCNQ2 K+ channel // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - V.98 - P. 12272-12277

27. Depienne C., LeGuern E. PCDH19-related infantile epileptic encephalopathy: an unusual X-linked inheritance disorder // Hum Mutat. - 2012. -V.33 - P. 627-634

28. Depienne C., Arzimanoglou A., Trouillard O., Fedirko E., Baulac S., Saint-Martin C., Ruberg M., Dravet C., Nabbout R., Baulac M., Gourfinkel-An I., LeGuern E. Parental mosaicism can cause recurrent transmission of SCN1A mutations associated with severe myoclonic epilepsy of infancy // Hum Mutat. - 2006. - V.27 -P. 389

29. Depienne C., Bouteiller D., Keren B., Cheuret E., Poirier K., Trouillard O., Benyahia B., Quelin C., Carpentier W., Julia S., Afenjar A., Gautier A., Rivier F., Meyer S., Berquin P., Helias M., Py I., Rivera S., Bahi-Buisson N., Gourfinkel-An I., Cazeneuve C., Ruberg M., Brice A., Nabbout R., Leguern E. Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females // PLoS Genet. - 2009. - V.5 - P. e1000381

30. Deprez L., Weckhuysen S., Holmgren P., Suls A., Van Dyck T., Goossens D., Del-Favero J., Jansen A., Verhaert K., Lagae L., Jordanova A., Van Coster R., Yendle S., Berkovic S.F., Scheffer I., Ceulemans B., De Jonghe P. Clinical spectrum of early-onset epileptic encephalopathies associated with STXBP1 mutations // Neurology. - 2010. - V.75 - P. 1159-1165

31. DePristo M.A., Banks E., Poplin R., Garimella K.V., Maguire J.R., Hartl C., Philippakis A.A., del Angel G., Rivas M.A., Hanna M., McKenna A., Fennell T.J., Kernytsky A.M., Sivachenko A.Y., Cibulskis K., Gabriel S.B., Altshuler D., Daly M.J. A framework for variation discovery and genotyping using next-generation DNA sequencing data // Nat Genet. - 2011. - V.43 - P. 491-498

32. Dhamija R., Wirrell E., Falcao G., Kirmani S., Wong-Kisiel L.C. Novel de novo SCN2A mutation in a child with migrating focal seizures of infancy // Pediatr Neurol. - 2013. - V.49 - P. 486-488

33. Dibbens L.M., Tarpey P.S., Hynes K., Bayly M.A., Scheffer I.E., Smith R., Bomar J., Sutton E., Vandeleur L., Shoubridge C., Edkins S., Turner S.J., Stevens C., O'Meara S., Tofts C., Barthorpe S., Buck G., Cole J., Halliday K., Jones D., Lee R., Madison M., Mironenko T., Varian J., West S., Widaa S., Wray P., Teague J., Dicks E., Butler A., Menzies A., Jenkinson A., Shepherd R., Gusella J.F., Afawi Z., Mazarib A., Neufeld M.Y., Kivity S., Lev D., Lerman-Sagie T., Korczyn A.D., Derry C.P., Sutherland G.R., Friend K., Shaw M., Corbett M., Kim H.G., Geschwind D.H., Thomas P., Haan E., Ryan S., McKee S., Berkovic S.F., Futreal P.A., Stratton M.R., Mulley J.C., Gecz J. X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment // Nat Genet. - 2008. - V.40 - P. 776-781

34. Dilena R., Striano P., Traverso M., Viri M., Cristofori G., Tadini L., Barbieri S., Romeo A., Zara F. Dramatic effect of levetiracetam in early-onset epileptic encephalopathy due to STXBP1 mutation // Brain Dev. - 2016. - V.38 - P. 128-131

35. Ducros A., Denier C., Joutel A., Vahedi K., Michel A., Darcel F., Madigand M., Guerouaou D., Tison F., Julien J., Hirsch E., Chedru F., Bisgard C., Lucotte G., Despres P., Billard C., Barthez M.A., Ponsot G., Bousser M.G., Tournier-Lasserve E. Recurrence of the T666M calcium channel CACNA1A gene mutation in familial hemiplegic migraine with progressive cerebellar ataxia // Am J Hum Genet. - 1999. -V.64 - P. 89-98

36. Elia M., Falco M., Ferri R., Spalletta A., Bottitta M., Calabrese G., Carotenuto M., Musumeci S.A., Lo Giudice M., Fichera M. CDKL5 mutations in boys with severe encephalopathy and early-onset intractable epilepsy // Neurology. -2008. - V.71 - P. 997-999

37. Endele S., Rosenberger G., Geider K., Popp B., Tamer C., Stefanova I., Milh M., Kortum F., Fritsch A., Pientka F.K., Hellenbroich Y., Kalscheuer V.M., Kohlhase J., Moog U., Rappold G., Rauch A., Ropers H.H., von Spiczak S., Tonnies H., Villeneuve N., Villard L., Zabel B., Zenker M., Laube B., Reis A., Wieczorek D., Van Maldergem L., Kutsche K. Mutations in GRIN2A and GRIN2B encoding

regulatory subunits of NMDA receptors cause variable neurodevelopmental phenotypes // Nat Genet. - 2010. - V.42 - P. 1021-1026

38. Epi K.C., Epilepsy Phenome/Genome P., Allen A.S., Berkovic S.F., Cossette P., Delanty N., Dlugos D., Eichler E.E., Epstein M.P., Glauser T., Goldstein

D.B., Han Y., Heinzen E.L., Hitomi Y., Howell K.B., Johnson M.R., Kuzniecky R., Lowenstein D.H., Lu Y.F., Madou M.R., Marson A.G., Mefford H.C., Esmaeeli Nieh S., O'Brien T.J., Ottman R., Petrovski S., Poduri A., Ruzzo E.K., Scheffer I.E., Sherr

E.H., Yuskaitis C.J., Abou-Khalil B., Alldredge B.K., Bautista J.F., Berkovic S.F., Boro A., Cascino G.D., Consalvo D., Crumrine P., Devinsky O., Dlugos D., Epstein M.P., Fiol M., Fountain N.B., French J., Friedman D., Geller E.B., Glauser T., Glynn S., Haut S.R., Hayward J., Helmers S.L., Joshi S., Kanner A., Kirsch H.E., Knowlton R.C., Kossoff E.H., Kuperman R., Kuzniecky R., Lowenstein D.H., McGuire S.M., Motika P.V., Novotny E.J., Ottman R., Paolicchi J.M., Parent J.M., Park K., Poduri A., Scheffer I.E., Shellhaas R.A., Sherr E.H., Shih J.J., Singh R., Sirven J., Smith M.C., Sullivan J., Lin Thio L., Venkat A., Vining E.P., Von Allmen G.K., Weisenberg J.L., Widdess-Walsh P., Winawer M.R. De novo mutations in epileptic encephalopathies // Nature. - 2013. - V.501 - P. 217-221

39. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H., Baulac S., Huberfeld G., An-Gourfinkel I., Brice A., LeGuern E., Moulard B., Chaigne D., Buresi C., Malafosse A. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2 // Nat Genet. - 2000. - V.24 - P. 343-345

40. Esterhuizen A.I., Mefford H.C., Ramesar R.S., Wang S., Carvill G.L., Wilmshurst J.M. Dravet syndrome in South African infants: Tools for an early diagnosis // Seizure. - 2018. - V.62 - P. 99-105

41. Fabisiak K., Erickson R.P. A familial form of convulsive disorder with or without mental retardation limited to females: extension of a pedigree limits possible genetic mechanisms // Clin Genet. - 1990. - V.38 - P. 353-358

42. Fehr S., Wilson M., Downs J., Williams S., Murgia A., Sartori S., Vecchi M., Ho G., Polli R., Psoni S., Bao X., de Klerk N., Leonard H., Christodoulou J. The

CDKL5 disorder is an independent clinical entity associated with early-onset encephalopathy // Eur J Hum Genet. - 2013. - V.21 - P. 266-273

43. Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A., Bogacz A., Cross J.H., Elger C.E., Engel J., Jr., Forsgren L., French J.A., Glynn M., Hesdorffer D.C., Lee B.I., Mathern G.W., Moshe S.L., Perucca E., Scheffer I.E., Tomson T., Watanabe M., Wiebe S. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy // Epilepsia. - 2014. - V.55 - P. 475-482

44. Fokstuen S., Makrythanasis P., Hammar E., Guipponi M., Ranza E., Varvagiannis K., Santoni F.A., Albarca-Aguilera M., Poleggi M.E., Couchepin F., Brockmann C., Mauron A., Hurst S.A., Moret C., Gehrig C., Vannier A., Bevillard J., Araud T., Gimelli S., Stathaki E., Paoloni-Giacobino A., Bottani A., Sloan-Bena F., Sizonenko L.D., Mostafavi M., Hamamy H., Nouspikel T., Blouin J.L., Antonarakis S.E. Experience of a multidisciplinary task force with exome sequencing for Mendelian disorders // Hum Genomics. - 2016. - V.10 - P. 24

45. Fukuma G., Oguni H., Shirasaka Y., Watanabe K., Miyajima T., Yasumoto S., Ohfu M., Inoue T., Watanachai A., Kira R., Matsuo M., Muranaka H., Sofue F., Zhang B., Kaneko S., Mitsudome A., Hirose S. Mutations of neuronal voltage-gated Na+ channel alpha 1 subunit gene SCN1A in core severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI) and in borderline SMEI (SMEB) // Epilepsia. - 2004. - V.45 - P. 140148

46. Gambardella A., Marini C. Clinical spectrum of SCN1A mutations // Epilepsia. - 2009. - V.50 Suppl 5 - P. 20-23

47. Gao X.D., Tachikawa H., Sato T., Jigami Y., Dean N. Alg14 recruits Alg13 to the cytoplasmic face of the endoplasmic reticulum to form a novel bipartite UDP-N-acetylglucosamine transferase required for the second step of N-linked glycosylation // J Biol Chem. - 2005. - V.280 - P. 36254-36262

48. Gardella E., Becker F., Moller R.S., Schubert J., Lemke J.R., Larsen L.H., Eiberg H., Nothnagel M., Thiele H., Altmuller J., Syrbe S., Merkenschlager A., Bast T., Steinhoff B., Nurnberg P., Mang Y., Bakke Moller L., Gellert P., Heron S.E., Dibbens L.M., Weckhuysen S., Dahl H.A., Biskup S., Tommerup N., Hjalgrim H.,

Lerche H., Beniczky S., Weber Y.G. Benign infantile seizures and paroxysmal dyskinesia caused by an SCN8A mutation // Ann Neurol. - 2016. - V.79 - P. 428-436

49. Garrett K.M., Duman R.S., Saito N., Blume A.J., Vitek M.P., Tallman J.F. Isolation of a cDNA clone for the alpha subunit of the human GABA-A receptor // Biochem Biophys Res Commun. - 1988. - V.156 - P. 1039-1045

50. Gerber S.H., Rah J.C., Min S.W., Liu X., de Wit H., Dulubova I., Meyer A.C., Rizo J., Arancillo M., Hammer R.E., Verhage M., Rosenmund C., Sudhof T.C. Conformational switch of syntaxin-1 controls synaptic vesicle fusion // Science. -2008. - V.321 - P. 1507-1510

51. Glatt K., Glatt H., Lalande M. Structure and organization of GABRB3 and GABRA5 // Genomics. - 1997. - V.41 - P. 63-69

52. Gursoy S., Ercal D. Diagnostic Approach to Genetic Causes of Early-Onset Epileptic Encephalopathy // J Child Neurol. - 2016. - V.31 - P. 523-532

53. Hamdan F.F., Srour M., Capo-Chichi J.M., Daoud H., Nassif C., Patry L., Massicotte C., Ambalavanan A., Spiegelman D., Diallo O., Henrion E., Dionne-Laporte A., Fougerat A., Pshezhetsky A.V., Venkateswaran S., Rouleau G.A., Michaud J.L. De novo mutations in moderate or severe intellectual disability // PLoS Genet. - 2014. - V.10 - P. e1004772

54. Hamdan F.F., Piton A., Gauthier J., Lortie A., Dubeau F., Dobrzeniecka S., Spiegelman D., Noreau A., Pellerin S., Cote M., Henrion E., Fombonne E., Mottron L., Marineau C., Drapeau P., Lafreniere R.G., Lacaille J.C., Rouleau G.A., Michaud J.L. De novo STXBP1 mutations in mental retardation and nonsyndromic epilepsy // Ann Neurol. - 2009. - V.65 - P. 748-753

55. Harvey K., Duguid I.C., Alldred M.J., Beatty S.E., Ward H., Keep N.H., Lingenfelter S.E., Pearce B.R., Lundgren J., Owen M.J., Smart T.G., Luscher B., Rees M.I., Harvey R.J. The GDP-GTP exchange factor collybistin: an essential determinant of neuronal gephyrin clustering // J Neurosci. - 2004. - V.24 - P. 5816-5826

56. Herlenius E., Heron S.E., Grinton B.E., Keay D., Scheffer I.E., Mulley J.C., Berkovic S.F. SCN2A mutations and benign familial neonatal-infantile seizures: the phenotypic spectrum // Epilepsia. - 2007. - V.48 - P. 1138-1142

57. Heron S.E., Smith K.R., Bahlo M., Nobili L., Kahana E., Licchetta L., Oliver K.L., Mazarib A., Afawi Z., Korczyn A., Plazzi G., Petrou S., Berkovic S.F., Scheffer I.E., Dibbens L.M. Missense mutations in the sodium-gated potassium channel gene KCNT1 cause severe autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy // Nat Genet. - 2012. - V.44 - P. 1188-1190

58. Hess S.D., Daggett L.P., Crona J., Deal C., Lu C.C., Urrutia A., Chavez-Noriega L., Ellis S.B., Johnson E.C., Velicelebi G. Cloning and functional characterization of human heteromeric N-methyl-D-aspartate receptors // J Pharmacol Exp Ther. - 1996. - V.278 - P. 808-816

59. Hesse A.N., Bevilacqua J., Shankar K., Reddi H.V. Retrospective genotype-phenotype analysis in a 305 patient cohort referred for testing of a targeted epilepsy panel // Epilepsy Res. - 2018. - V.144 - P. 53-61

60. Hmami F., Wood S.E., Chaouki S., Oulmaati A., Hida M., Rees M.I., Chung S.K., Bouharrou A. Neonatal hyperekplexia with homozygous p.R392H mutation in GLRA1 // Epileptic Disord. - 2014. - V.16 - P. 354-357

61. Ho N.T., Kroner B., Grinspan Z., Fureman B., Farrell K., Zhang J., Buelow J., Hesdorffer D.C., Rare Epilepsy Network Steering C. Comorbidities of Rare Epilepsies: Results from the Rare Epilepsy Network // J Pediatr. - 2018. - V.203 - P. 249-258 e245

62. Howell K.B., McMahon J.M., Carvill G.L., Tambunan D., Mackay M.T., Rodriguez-Casero V., Webster R., Clark D., Freeman J.L., Calvert S., Olson H.E., Mandelstam S., Poduri A., Mefford H.C., Harvey A.S., Scheffer I.E. SCN2A encephalopathy: A major cause of epilepsy of infancy with migrating focal seizures // Neurology. - 2015. - V.85 - P. 958-966

63. Ishikawa K., Nagase T., Nakajima D., Seki N., Ohira M., Miyajima N., Tanaka A., Kotani H., Nomura N., Ohara O. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. VIII. 78 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro // DNA Res. - 1997. - V.4 - P. 307-313

64. Jallon P., Latour P. Epidemiology of idiopathic generalized epilepsies // Epilepsia. - 2005. - V.46 Suppl 9 - P. 10-14

65. Jilani A., Ramotar D., Slack C., Ong C., Yang X.M., Scherer S.W., Lasko D.D. Molecular cloning of the human gene, PNKP, encoding a polynucleotide kinase 3'-phosphatase and evidence for its role in repair of DNA strand breaks caused by oxidative damage // J Biol Chem. - 1999. - V.274 - P. 24176-24186

66. Juberg R.C., Hellman C.D. A new familial form of convulsive disorder and mental retardation limited to females // J Pediatr. - 1971. - V.79 - P. 726-732

67. Kalscheuer V.M., Tao J., Donnelly A., Hollway G., Schwinger E., Kubart S., Menzel C., Hoeltzenbein M., Tommerup N., Eyre H., Harbord M., Haan E., Sutherland G.R., Ropers H.H., Gecz J. Disruption of the serine/threonine kinase 9 gene causes severe X-linked infantile spasms and mental retardation // Am J Hum Genet. - 2003. - V.72 - P. 1401-1411

68. Keogh M.J., Daud D., Pyle A., Duff J., Griffin H., He L., Alston C.L., Steele H., Taggart S., Basu A.P., Taylor R.W., Horvath R., Ramesh V., Chinnery P.F. A novel de novo STXBP1 mutation is associated with mitochondrial complex I deficiency and late-onset juvenile-onset parkinsonism // Neurogenetics. - 2015. - V.16 - P. 65-67

69. Kiledjian M., Dreyfuss G. Primary structure and binding activity of the hnRNP U protein: binding RNA through RGG box // EMBO J. - 1992. - V.11 - P. 2655-2664

70. Kilstrup-Nielsen C., Rusconi L., La Montanara P., Ciceri D., Bergo A., Bedogni F., Landsberger N. What we know and would like to know about CDKL5 and its involvement in epileptic encephalopathy // Neural Plast. - 2012. - V.2012 - P. 728267

71. Kohrman D.C., Harris J.B., Meisler M.H. Mutation detection in the med and medJ alleles of the sodium channel Scn8a. Unusual splicing due to a minor class AT-AC intron // J Biol Chem. - 1996. - V.271 - P. 17576-17581

72. Kong W., Zhang Y., Gao Y., Liu X., Gao K., Xie H., Wang J., Wu Y., Zhang Y., Wu X., Jiang Y. SCN8A mutations in Chinese children with early onset epilepsy and intellectual disability // Epilepsia. - 2015. - V.56 - P. 431-438

73. Kordasiewicz H.B., Thompson R.M., Clark H.B., Gomez C.M. C-termini of P/Q-type Ca2+ channel alpha1A subunits translocate to nuclei and promote polyglutamine-mediated toxicity // Hum Mol Genet. - 2006. - V.15 - P. 1587-1599

74. Kulkarni N., Tang S., Bhardwaj R., Bernes S., Grebe T.A. Progressive Movement Disorder in Brothers Carrying a GNAO1 Mutation Responsive to Deep Brain Stimulation // J Child Neurol. - 2016. - V.31 - P. 211-214

75. Kumar P., Henikoff S., Ng P.C. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm // Nat Protoc. -2009. - V.4 - P. 1073-1081

76. Leach E.L., van Karnebeek C.D., Townsend K.N., Tarailo-Graovac M., Hukin J., Gibson W.T. Episodic ataxia associated with a de novo SCN2A mutation // Eur J Paediatr Neurol. - 2016. - V.20 - P. 772-776

77. Lemke J.R., Syrbe S. Epileptic Encephalopathies in Childhood: The Role of Genetic Testing // Semin Neurol. - 2015. - V.35 - P. 310-322

78. Lemke J.R., Hendrickx R., Geider K., Laube B., Schwake M., Harvey R.J., James V.M., Pepler A., Steiner I., Hortnagel K., Neidhardt J., Ruf S., Wolff M., Bartholdi D., Caraballo R., Platzer K., Suls A., De Jonghe P., Biskup S., Weckhuysen S. GRIN2B mutations in West syndrome and intellectual disability with focal epilepsy // Ann Neurol. - 2014. - V.75 - P. 147-154

79. Lemke J.R., Riesch E., Scheurenbrand T., Schubach M., Wilhelm C., Steiner I., Hansen J., Courage C., Gallati S., Burki S., Strozzi S., Simonetti B.G., Grunt S., Steinlin M., Alber M., WolffM., Klopstock T., Prott E.C., Lorenz R., Spaich C., Rona S., Lakshminarasimhan M., Kroll J., Dorn T., Kramer G., Synofzik M., Becker F., Weber Y.G., Lerche H., Bohm D., Biskup S. Targeted next generation sequencing as a diagnostic tool in epileptic disorders // Epilepsia. - 2012. - V.53 - P. 1387-1398

80. Li H., Durbin R. Fast and accurate long-read alignment with Burrows-Wheeler transform // Bioinformatics. - 2010. - V.26 - P. 589-595

81. Li J., Cai T., Jiang Y., Chen H., He X., Chen C., Li X., Shao Q., Ran X., Li Z., Xia K., Liu C., Sun Z.S., Wu J. Genes with de novo mutations are shared by four

neuropsychiatric disorders discovered from NPdenovo database // Mol Psychiatry. -2016. - V.21 - P. 290-297

82. Liang J.S., Lin L.J., Yang M.T., Wang J.S., Lu J.F. The therapeutic implication of a novel SCN2A mutation associated early-onset epileptic encephalopathy with Rett-like features // Brain Dev. - 2017. - V.39 - P. 877-881

83. Lindy A.S., Stosser M.B., Butler E., Downtain-Pickersgill C., Shanmugham A., Retterer K., Brandt T., Richard G., McKnight D.A. Diagnostic outcomes for genetic testing of 70 genes in 8565 patients with epilepsy and neurodevelopmental disorders // Epilepsia. - 2018. - V.59 - P. 1062-1071

84. Liu A., Xu X., Yang X., Jiang Y., Yang Z., Liu X., Wu Y., Wu X., Wei L., Zhang Y. The clinical spectrum of female epilepsy patients with PCDH19 mutations in a Chinese population // Clin Genet. - 2017. - V.91 - P. 54-62

85. Liu A., Yang X., Yang X., Wu Q., Zhang J., Sun D., Yang Z., Jiang Y., Wu X., Wei L., Zhang Y. Mosaicism and incomplete penetrance of PCDH19 mutations // J Med Genet. - 2019. - V.56 - P. 81-88

86. Lnenickova D., Makovska Z., Lnenicka J. [Affective respiratory and reflex paroxysms--evaluation of anamnestic data, clinical manifestations and therapy] // Cesk Pediatr. - 1993. - V.48 - P. 477-480

87. Lombroso C.T., Lerman P. Breathholding spells (cyanotic and pallid infantile syncope) // Pediatrics. - 1967. - V.39 - P. 563-581

88. Malo M.S., Srivastava K., Andresen J.M., Chen X.N., Korenberg J.R., Ingram V.M. Targeted gene walking by low stringency polymerase chain reaction: assignment of a putative human brain sodium channel gene (SCN3A) to chromosome 2q24-31 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1994. - V.91 - P. 2975-2979

89. Marini C., Mei D., Temudo T., Ferrari A.R., Buti D., Dravet C., Dias A.I., Moreira A., Calado E., Seri S., Neville B., Narbona J., Reid E., Michelucci R., Sicca F., Cross H.J., Guerrini R. Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever and SCN1A abnormalities // Epilepsia. - 2007. - V.48 - P. 1678-1685

90. Meisler M.H., Helman G., Hammer M.F., Fureman B.E., Gaillard W.D., Goldin A.L., Hirose S., Ishii A., Kroner B.L., Lossin C., Mefford H.C., Parent J.M.,

Patel M., Schreiber J., Stewart R., Whittemore V., Wilcox K., Wagnon J.L., Pearl P.L., Vanderver A., Scheffer I.E. SCN8A encephalopathy: Research progress and prospects // Epilepsia. - 2016. - V.57 - P. 1027-1035

91. Milh M., Boutry-Kryza N., Sutera-Sardo J., Mignot C., Auvin S., Lacoste C., Villeneuve N., Roubertie A., Heron B., Carneiro M., Kaminska A., Altuzarra C., Blanchard G., Ville D., Barthez M.A., Heron D., Gras D., Afenjar A., Dorison N., Doummar D., Billette de Villemeur T., An I., Jacquette A., Charles P., Perrier J., Isidor B., Vercueil L., Chabrol B., Badens C., Lesca G., Villard L. Similar early characteristics but variable neurological outcome of patients with a de novo mutation of KCNQ2 // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - V.8 - P. 80

92. Moller R.S., Larsen L.H., Johannesen K.M., Talvik I., Talvik T., Vaher U., Miranda M.J., Farooq M., Nielsen J.E., Svendsen L.L., Kjelgaard D.B., Linnet K.M., Hao Q., Uldall P., Frangu M., Tommerup N., Baig S.M., Abdullah U., Born A.P., Gellert P., Nikanorova M., Olofsson K., Jepsen B., Marjanovic D., Al-Zehhawi L.I., Penalva S.J., Krag-Olsen B., Brusgaard K., Hjalgrim H., Rubboli G., Pal D.K., Dahl H.A. Gene Panel Testing in Epileptic Encephalopathies and Familial Epilepsies // Mol Syndromol. - 2016. - V.7 - P. 210-219

93. Morishita H., Yagi T. Protocadherin family: diversity, structure, and function // Curr Opin Cell Biol. - 2007. - V.19 - P. 584-592

94. Mutoh H., Kato M., Akita T., Shibata T., Wakamoto H., Ikeda H., Kitaura H., Aoto K., Nakashima M., Wang T., Ohba C., Miyatake S., Miyake N., Kakita A., Miyake K., Fukuda A., Matsumoto N., Saitsu H. Biallelic Variants in CNPY3, Encoding an Endoplasmic Reticulum Chaperone, Cause Early-Onset Epileptic Encephalopathy // Am J Hum Genet. - 2018. - V.102 - P. 321-329

95. Nagase T., Kikuno R., Ishikawa K.I., Hirosawa M., Ohara O. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XVI. The complete sequences of 150 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro // DNA Res. - 2000. - V.7 - P. 65-73

96. Nakamura K., Kodera H., Akita T., Shiina M., Kato M., Hoshino H., Terashima H., Osaka H., Nakamura S., Tohyama J., Kumada T., Furukawa T., Iwata

S., Shiihara T., Kubota M., Miyatake S., Koshimizu E., Nishiyama K., Nakashima M., Tsurusaki Y., Miyake N., Hayasaka K., Ogata K., Fukuda A., Matsumoto N., Saitsu H. De Novo mutations in GNAO1, encoding a Galphao subunit of heterotrimeric G proteins, cause epileptic encephalopathy // Am J Hum Genet. -2013a. - V.93 - P. 496-505

97. Nakamura K., Kato M., Osaka H., Yamashita S., Nakagawa E., Haginoya K., Tohyama J., Okuda M., Wada T., Shimakawa S., Imai K., Takeshita S., Ishiwata H., Lev D., Lerman-Sagie T., Cervantes-Barragan D.E., Villarroel C.E., Ohfu M., Writzl K., Gnidovec Strazisar B., Hirabayashi S., Chitayat D., Myles Reid D., Nishiyama K., Kodera H., Nakashima M., Tsurusaki Y., Miyake N., Hayasaka K., Matsumoto N., Saitsu H. Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome // Neurology. - 2013b. - V.81 - P. 992-998

98. Nashabat M., Al Qahtani X.S., Almakdob S., Altwaijri W., Ba-Armah D.M., Hundallah K., Al Hashem A., Al Tala S., Maddirevula S., Alkuraya F.S., Tabarki B., Alfadhel M. The landscape of early infantile epileptic encephalopathy in a consanguineous population // Seizure. - 2019. - V.69 - P. 154-172

99. Nemos C., Lambert L., Giuliano F., Doray B., Roubertie A., Goldenberg A., Delobel B., Layet V., N'Guyen M A., Saunier A., Verneau F., Jonveaux P., Philippe C. Mutational spectrum of CDKL5 in early-onset encephalopathies: a study of a large collection of French patients and review of the literature // Clin Genet. -2009. - V.76 - P. 357-371

100. Ohba C., Kato M., Takahashi N., Osaka H., Shiihara T., Tohyama J., Nabatame S., Azuma J., Fujii Y., Hara M., Tsurusawa R., Inoue T., Ogata R., Watanabe Y., Togashi N., Kodera H., Nakashima M., Tsurusaki Y., Miyake N., Tanaka F., Saitsu H., Matsumoto N. De novo KCNT1 mutations in early-onset epileptic encephalopathy // Epilepsia. - 2015. - V.56 - P. e121-128

101. Ophoff R.A., Terwindt G.M., Vergouwe M.N., van Eijk R., Oefner P.J., Hoffman S.M., Lamerdin J.E., Mohrenweiser H.W., Bulman D.E., Ferrari M., Haan J., Lindhout D., van Ommen G.J., Hofker M.H., Ferrari M.D., Frants R.R. Familial

hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4 // Cell. - 1996. - V.87 - P. 543-552

102. Patel S.D., Chen C.P., Bahna F., Honig B., Shapiro L. Cadherin-mediated cell-cell adhesion: sticking together as a family // Curr Opin Struct Biol. - 2003. -V.13 - P. 690-698

103. Pellock J.M., Nordli D.R., Sankar R., Wheless J.W.: Book Pellock's Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. Springer Publishing Company, 2016, p.pp. 424

104. Plummer N.W., Galt J., Jones J.M., Burgess D.L., Sprunger L.K., Kohrman D.C., Meisler M.H. Exon organization, coding sequence, physical mapping, and polymorphic intragenic markers for the human neuronal sodium channel gene SCN8A // Genomics. - 1998. - V.54 - P. 287-296

105. Radaelli G., de Souza Santos F., Borelli W.V., Pisani L., Nunes M.L., Scorza F.A., da Costa J.C. Causes of mortality in early infantile epileptic encephalopathy: A systematic review // Epilepsy Behav. - 2018. - V.85 - P. 32-36

106. Ragona F., Brazzo D., De Giorgi I., Morbi M., Freri E., Teutonico F., Gennaro E., Zara F., Binelli S., Veggiotti P., Granata T. Dravet syndrome: early clinical manifestations and cognitive outcome in 37 Italian patients // Brain Dev. -2010. - V.32 - P. 71-77

107. Romaniello R., Zucca C., Tenderini E., Arrigoni F., Ragona F., Zorzi G., Bassi M.T., Borgatti R. A novel mutation in STXBP1 gene in a child with epileptic encephalopathy and an atypical electroclinical pattern // J Child Neurol. - 2014. - V.29 - P. 249-253

108. Rudenskaya G.E., Surkova E.I., Konovalov F.A. [Ataxia with oculomotor apraxia type 4 detected by next-generation sequencing] // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. - 2018. - V.118 - P. 10-14

109. Saitoh M., Ishii A., Ihara Y., Hoshino A., Terashima H., Kubota M., Kikuchi K., Yamanaka G., Amemiya K., Hirose S., Mizuguchi M. Missense mutations in sodium channel SCN1A and SCN2A predispose children to encephalopathy with severe febrile seizures // Epilepsy Res. - 2015. - V.117 - P. 1-6

110. Saitsu H., Akita T., Tohyama J., Goldberg-Stern H., Kobayashi Y., Cohen R., Kato M., Ohba C., Miyatake S., Tsurusaki Y., Nakashima M., Miyake N., Fukuda A., Matsumoto N. De novo KCNB1 mutations in infantile epilepsy inhibit repetitive neuronal firing // Sci Rep. - 2015. - V.5 - P. 15199

111. Saitsu H., Kato M., Mizuguchi T., Hamada K., Osaka H., Tohyama J., Uruno K., Kumada S., Nishiyama K., Nishimura A., Okada I., Yoshimura Y., Hirai S., Kumada T., Hayasaka K., Fukuda A., Ogata K., Matsumoto N. De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy // Nat Genet. - 2008. - V.40 - P. 782-788

112. Sander J.W., Shorvon S.D. Epidemiology of the epilepsies // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1996. - V.61 - P. 433-443

113. Scammell T.E. Narcolepsy // N Engl J Med. - 2015. - V.373 - P. 26542662

114. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G., Connolly M.B., French J., Guilhoto L., Hirsch E., Jain S., Mathern G.W., Moshe S.L., Nordli D.R., Perucca E., Tomson T., Wiebe S., Zhang Y.H., Zuberi S.M. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology // Epilepsia. - 2017. - V.58 - P. 512-521

115. Schmitt B., Wohlrab G., Sander T., Steinlein O.K., Hajnal B.L. Neonatal seizures with tonic clonic sequences and poor developmental outcome // Epilepsy Res. - 2005. - V.65 - P. 161-168

116. Schwarz F., Sager M., Ferrari D., Mihatovic I., Becker J. Letter to the Editor: Authors' Response // J Periodontol. - 2010. - V.81 - P. 1-2

117. Shellhaas R.A., Wusthoff C.J., Tsuchida T.N., Glass H.C., Chu C.J., Massey S.L., Soul J.S., Wiwattanadittakun N., Abend N.S., Cilio M.R., Neonatal Seizure R. Profile of neonatal epilepsies: Characteristics of a prospective US cohort // Neurology. - 2017. - V.89 - P. 893-899

118. Shen J., Gilmore E.C., Marshall C.A., Haddadin M., Reynolds J.J., Eyaid W., Bodell A., Barry B., Gleason D., Allen K., Ganesh V.S., Chang B.S., Grix A., Hill R.S., TopcuM., Caldecott K.W., Barkovich A.J., Walsh C.A. Mutations in PNKP

cause microcephaly, seizures and defects in DNA repair // Nat Genet. - 2010. - V.42

- P. 245-249

119. Sherr E.H. The ARX story (epilepsy, mental retardation, autism, and cerebral malformations): one gene leads to many phenotypes // Curr Opin Pediatr. -2003. - V.15 - P. 567-571

120. Shi X., Yasumoto S., Kurahashi H., Nakagawa E., Fukasawa T., Uchiya S., Hirose S. Clinical spectrum of SCN2A mutations // Brain Dev. - 2012. - V.34 - P. 541-545

121. Shimojima K., Sugawara M., Shichiji M., Mukaida S., Takayama R., Imai K., Yamamoto T. Loss-of-function mutation of collybistin is responsible for X-linked mental retardation associated with epilepsy // J Hum Genet. - 2011. - V.56 - P. 561565

122. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D., DuPont B.R., Leach R.J., Melis R., Ronen G.M., Bjerre I., Quattlebaum T., Murphy J.V., McHarg M.L., Gagnon D., Rosales T.O., Peiffer A., Anderson V.E., Leppert M. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns // Nat Genet. - 1998. - V.18

- P. 25-29

123. Smith L., Singhal N., El Achkar C.M., Truglio G., Rosen Sheidley B., Sullivan J., Poduri A. PCDH19-related epilepsy is associated with a broad neurodevelopmental spectrum // Epilepsia. - 2018. - V.59 - P. 679-689

124. Specchio N., Marini C., Terracciano A., Mei D., Trivisano M., Sicca F., Fusco L., Cusmai R., Darra F., Bernardina B.D., Bertini E., Guerrini R., Vigevano F. Spectrum of phenotypes in female patients with epilepsy due to protocadherin 19 mutations // Epilepsia. - 2011. - V.52 - P. 1251-1257

125. Stamberger H., Nikanorova M., Willemsen M.H., Accorsi P., Angriman M., Baier H., Benkel-Herrenbrueck I., Benoit V., Budetta M., Caliebe A., Cantalupo G., Capovilla G., Casara G., Courage C., Deprez M., Destree A., Dilena R., Erasmus C.E., Fannemel M., Fjaer R., Giordano L., Helbig K.L., Heyne H.O., Klepper J., Kluger G.J., Lederer D., Lodi M., Maier O., Merkenschlager A., Michelberger N., Minetti C., Muhle H., Phalin J., Ramsey K., Romeo A., Schallner J., Schanze I.,

Shinawi M., Sleegers K., Sterbova K., Syrbe S., Traverso M., Tzschach A., Uldall P., Van Coster R., Verhelst H., Viri M., Winter S., Wolff M., Zenker M., Zoccante L., De Jonghe P., Helbig I., Striano P., Lemke J.R., Moller R.S., Weckhuysen S. STXBP1 encephalopathy: A neurodevelopmental disorder including epilepsy // Neurology. -2016. - V.86 - P. 954-962

126. Strathmann M., Wilkie T.M., Simon M.I. Alternative splicing produces transcripts encoding two forms of the alpha subunit of GTP-binding protein Go // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1990. - V.87 - P. 6477-6481

127. Stromme P., Mangelsdorf M.E., Shaw M.A., Lower K.M., Lewis S.M., Bruyere H., Lutcherath V., Gedeon A.K., Wallace R.H., Scheffer I.E., Turner G., Partington M., Frints S.G., Fryns J.P., Sutherland G.R., Mulley J.C., Gecz J. Mutations in the human ortholog of Aristaless cause X-linked mental retardation and epilepsy // Nat Genet. - 2002. - V.30 - P. 441-445

128. Sundaram S.K., Chugani H.T., Tiwari V.N., Huq A.H. SCN2A mutation is associated with infantile spasms and bitemporal glucose hypometabolism // Pediatr Neurol. - 2013. - V.49 - P. 46-49

129. Syvertsen M., Koht J., Nakken K.O. Prevalence and incidence of epilepsy in the Nordic countries // Tidsskr Nor Laegeforen. - 2015. - V.135 - P. 1641-1645

130. Tao J., Van Esch H., Hagedorn-Greiwe M., Hoffmann K., Moser B., Raynaud M., Sperner J., Fryns J.P., Schwinger E., Gecz J., Ropers H.H., Kalscheuer V.M. Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5/STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental retardation // Am J Hum Genet. -2004. - V.75 - P. 1149-1154

131. Terracciano A., Trivisano M., Cusmai R., De Palma L., Fusco L., Compagnucci C., Bertini E., Vigevano F., Specchio N. PCDH19-related epilepsy in two mosaic male patients // Epilepsia. - 2016. - V.57 - P. e51-55

132. Thiffault I., Farrow E., Smith L., Lowry J., Zellmer L., Black B., Abdelmoity A., Miller N., Soden S., Saunders C. PCDH19-related epileptic encephalopathy in a male mosaic for a truncating variant // Am J Med Genet A. -2016. - V.170 - P. 1585-1589

133. Torkamani A., Bersell K., Jorge B.S., Bjork R.L., Jr., Friedman J.R., Bloss C.S., Cohen J., Gupta S., Naidu S., Vanoye C.G., George A.L., Jr., Kearney J.A. De novo KCNB1 mutations in epileptic encephalopathy // Ann Neurol. - 2014. - V.76 -P. 529-540

134. Travaglini L., Nardella M., Bellacchio E., D'Amico A., Capuano A., Frusciante R., Di Capua M., Cusmai R., Barresi S., Morlino S., Fernandez-Fernandez J.M., Trivisano M., Specchio N., Valeriani M., Vigevano F., Bertini E., Zanni G. Missense mutations of CACNA1A are a frequent cause of autosomal dominant nonprogressive congenital ataxia // Eur J Paediatr Neurol. - 2017. - V.21 - P. 450-456

135. Trudeau M.M., Dalton J.C., Day J.W., Ranum L.P., Meisler M.H. Heterozygosity for a protein truncation mutation of sodium channel SCN8A in a patient with cerebellar atrophy, ataxia, and mental retardation // J Med Genet. - 2006.

- V.43 - P. 527-530

136. Trump N., McTague A., Brittain H., Papandreou A., Meyer E., Ngoh A., Palmer R., Morrogh D., Boustred C., Hurst J.A., Jenkins L., Kurian M.A., Scott R.H. Improving diagnosis and broadening the phenotypes in early-onset seizure and severe developmental delay disorders through gene panel analysis // J Med Genet. - 2016. -V.53 - P. 310-317

137. Uff C., Frith D., Harrison C., Powell M., Kitchen N. Sir Victor Horsley's 19th century operations at the National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square // J Neurosurg. - 2011. - V.114 - P. 534-542

138. Veeramah K.R., O'Brien J.E., Meisler M.H., Cheng X., Dib-Hajj S.D., Waxman S.G., Talwar D., Girirajan S., Eichler E.E., Restifo L.L., Erickson R.P., Hammer M.F. De novo pathogenic SCN8A mutation identified by whole-genome sequencing of a family quartet affected by infantile epileptic encephalopathy and SUDEP // Am J Hum Genet. - 2012. - V.90 - P. 502-510

139. Wagstaff J., Chaillet J.R., Lalande M. The GABAA receptor beta 3 subunit gene: characterization of a human cDNA from chromosome 15q11q13 and mapping to a region of conserved synteny on mouse chromosome 7 // Genomics. - 1991. - V.11

- P. 1071-1078

140. Wakabayashi Y., Kobayashi M., Akashi-Takamura S., Tanimura N., Konno K., Takahashi K., Ishii T., Mizutani T., Iba H., Kouro T., Takaki S., Takatsu K., Oda Y., Ishihama Y., Saitoh S., Miyake K. A protein associated with toll-like receptor 4 (PRAT4A) regulates cell surface expression of TLR4 // J Immunol. - 2006. - V.177 - P. 1772-1779

141. Wang T., Guo H., Xiong B., Stessman H.A., Wu H., Coe B.P., Turner T.N., Liu Y., Zhao W., Hoekzema K., Vives L., Xia L., Tang M., Ou J., Chen B., Shen Y., Xun G., Long M., Lin J., Kronenberg Z.N., Peng Y., Bai T., Li H., Ke X., Hu Z., Zhao J., Zou X., Xia K., Eichler E.E. De novo genic mutations among a Chinese autism spectrum disorder cohort // Nat Commun. - 2016. - V.7 - P. 13316

142. Weaving L.S., Christodoulou J., Williamson S.L., Friend K.L., McKenzie O.L., Archer H., Evans J., Clarke A., Pelka G.J., Tam P.P., Watson C., Lahooti H., Ellaway C.J., Bennetts B., Leonard H., Gecz J. Mutations of CDKL5 cause a severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental retardation // Am J Hum Genet. - 2004. - V.75 - P. 1079-1093

143. Weckhuysen S., Holmgren P., Hendrickx R., Jansen A.C., Hasaerts D., Dielman C., de Bellescize J., Boutry-Kryza N., Lesca G., Von Spiczak S., Helbig I., Gill D., Yendle S., Moller R.S., Klitten L., Korff C., Godfraind C., Van Rijckevorsel K., De Jonghe P., Hjalgrim H., Scheffer I.E., Suls A. Reduction of seizure frequency after epilepsy surgery in a patient with STXBP1 encephalopathy and clinical description of six novel mutation carriers // Epilepsia. - 2013. - V.54 - P. e74-80

144. Williamson S.L., Giudici L., Kilstrup-Nielsen C., Gold W., Pelka G.J., Tam P.P., Grimm A., Prodi D., Landsberger N., Christodoulou J. A novel transcript of cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) has an alternative C-terminus and is the predominant transcript in brain // Hum Genet. - 2012. - V.131 - P. 187-200

145. Wirrell E.C., Grossardt B.R., Wong-Kisiel L.C., Nickels K.C. Incidence and classification of new-onset epilepsy and epilepsy syndromes in children in Olmsted County, Minnesota from 1980 to 2004: a population-based study // Epilepsy Res. - 2011. - V.95 - P. 110-118

146. Wolf P. Of cabbages and kings: some considerations on classifications, diagnostic schemes, semiology, and concepts // Epilepsia. - 2003. - V.44 - P. 1-4; discussion 4-13

147. Wolff M., Johannesen K.M., Hedrich U.B.S., Masnada S., Rubboli G., Gardella E., Lesca G., Ville D., Milh M., Villard L., Afenjar A., Chantot-Bastaraud S., Mignot C., Lardennois C., Nava C., Schwarz N., Gerard M., Perrin L., Doummar

D., Auvin S., Miranda M.J., Hempel M., Brilstra E., Knoers N., Verbeek N., van Kempen M., Braun K.P., Mancini G., Biskup S., Hortnagel K., Docker M., Bast T., Loddenkemper T., Wong-Kisiel L., Baumeister F.M., Fazeli W., Striano P., Dilena R., Fontana E., Zara F., Kurlemann G., Klepper J., Thoene J.G., Arndt D.H., Deconinck N., Schmitt-Mechelke T., Maier O., Muhle H., Wical B., Finetti C., Bruckner R., Pietz J., Golla G., Jillella D., Linnet K.M., Charles P., Moog U., Oiglane-Shlik E., Mantovani J.F., Park K., Deprez M., Lederer D., Mary S., Scalais

E., Selim L., Van Coster R., Lagae L., Nikanorova M., Hjalgrim H., Korenke G.C., Trivisano M., Specchio N., Ceulemans B., Dorn T., Helbig K.L., Hardies K., Stamberger H., de Jonghe P., Weckhuysen S., Lemke J.R., Krageloh-Mann I., Helbig I., Kluger G., Lerche H., Moller R.S. Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders // Brain. - 2017. - V.140 - P. 1316-1336

148. Wolverton T., Lalande M. Identification and characterization of three members of a novel subclass of protocadherins // Genomics. - 2001. - V.76 - P. 66-72

149. Yoshida K., Sugano S. Identification of a novel protocadherin gene (PCDH11) on the human XY homology region in Xq21.3 // Genomics. - 1999. - V.62 - P. 540-543

150. Zhang L., Wang C., Li W. A meta-analysis of randomized controlled trials on levetiracetam in the treatment of pediatric patients with epilepsy // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2018. - V.14 - P. 769-779

151. Zhuchenko O., Bailey J., Bonnen P., Ashizawa T., Stockton D.W., Amos C., Dobyns W.B., Subramony S.H., Zoghbi H.Y., Lee C.C. Autosomal dominant

cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha lA-voltage-dependent calcium channel // Nat Genet. - 1997. - V.15 - P. 62-69

152. Белоусова Е.Д., Заваденко Н.Н., Холин А.А., Шарков А.А. Новые международные классификации эпилепсий и эпилептических приступов Международной лиги по борьбе с эпилепсией // Журнал неврологии и психиатрии им СС Корсакова. - 2017. - V.7 - P. 99-106

153. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Долинина А.Ф., Моисеева С., Вербицкая Ю.В., Петрухин А.С., Клюгер Г., Хольтхаузен Х., Штаудт М. Эпилепсия, вызванная мутацией гена PCDH19: обзор литературы и собственные наблюдения. // Русский журнал детской неврологии. - 2016. - V.2 - P. 26-32

154. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., С.И. К. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. - 2019. - V.2 - P. 3-23

ПРИЛОЖЕНИЕ

Карта фенотипа.

1. ФИО.

2. Дата рождения.

3. Возраст на момент осмотра.

4. Данные анамнеза:

4.1. Фармакорезистентные судороги.

4.2. Период нормального развития.

4.3. Регресс навыков.

4.4. Набор навыков после начала судорожных приступов.

4.5. Патология во время беременности.

4.6. Преждевременные роды.

4.7. Низкая масса тела при рождении.

4.8. Большая масса тела при рождении.

5. Данные осмотра:

5.1. Пятна цвета "кофе с молоком".

5.2. Гипопигментированные пятна.

5.3. Гемангиома.

5.4. Низкий рост волос.

5.6. Редкие волосы.

5.7. Микроцефалия.

5.8. Макроцефалия.

5.9. Выступающий лоб.

5.10. Скошенный лоб.

5.11. Узкий лоб.

5.12. Скошенный затылок.

5.13. Выступающие теменные швы черепа.

5.14. Низко расположенные ушные раковины.

5.15. Насечки на мочках.

5.16. Деформированные ушные раковины.

5.17. Большие ушные раковины.

5.18. Маленькие ушные раковины.

5.19. Слух снижен.

5.20. Эпикант.

5.21. Гипертелоризм.

5.22. Удлинённые глазные щели.

5.23. Синофриз.

5.24. Антимонголоидный разрез глаз.

5.25. Короткий фильтр.

5.26. Длинный фильтр.

5.27. Толстые губы.

5.28. Тонкие губы.

5.29. Большой рот.

5.30. Маленький рот.

5.31. Редко посаженные зубы.

5.32. Клинодактилия.

5.33. Поперечная ладонная складка.

5.34. Гипертрихоз.

5.35. Гипотония.

5.36. Высокий мышечный тонус.

5.37. Дистония.

5.38. Нарушение координации.

5.39. Тремор.

5. 40. Гемипарез.

5.41. Тетрапарез.

5.42. Гиперкинезы.

5.43. Стереотипии.

5.44. Гиперактивность.

5.45. Агрессивность. 6. Данные ЭЭГ.

7. Данные МРТ головного мозга.