Циркулирующие микроРНК как потенциальные биомаркеры развития когнитивных нарушений и фармакорезистентности у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лысова Кристина Дмитриевна

• Лысова Кристина Дмитриевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Лысова Кристина Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЮНОШЕСКОЙ МИОКЛОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1 Фармакорезистентнось и юношеская миоклоническая эпилепсия

1.2 Когнитивные нарушения при юношеской миоклонической эпилепсии

1.3 Профиль экспрессии микроРНК при эпилепсии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Инструментальные и клинические методы исследования

2.3 Методы нейропсихологического исследования

2.4 Методы исследования уровня экспрессии циркулирующих микроРНК47

2.5 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3 СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Особенности течения заболевания и ответа на фармакотерапию у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией

3.2 Исследование когнитивных функций, тревоги и депрессии у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией

3.3 Исследование уровня экспрессии циркулирующих микроРНК-134, микроРНК-106Ь, микроРНК-122,микроРНК-132, микроРНК-155, микроРНК-206

3.4 Анализ взаимосвязи экспрессии циркулирующих микроРНК-134, микроРНК-106Ь, микроРНК-132, микроРНК-122, микроРНК-155 и микроРНК -206 с клиническими характеристиками юношеской миоклонической эпилепсии

3.5 Анализ взаимосвязи экспрессии циркулирующих микроРНК-134, микроРНК-106Ь, микроРНК-132, микроРНК-122, микроРНК-155 и

микроРНК -206 с когнитивными нарушениями

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ АВТОРА ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А Национальная госпитальная шкала тяжести эпилептических приступов (NHS-3)

Приложение Б Нейропсихологические тесты

Приложение В Общая матрица корреляций

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Циркулирующие микроРНК как потенциальные биомаркеры развития когнитивных нарушений и фармакорезистентности у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) является наиболее распространенной формой идиопатических генерализованных эпилепсий, с частотой встречаемости до 9,3 %, с распространенностью 0,1-0,2 на 100 000 человек [19, 161]. В большинстве случаев течение заболевания является благоприятным [5]. Несмотря на это в 78 % случаев наблюдается возникновение приступов после отмены противоэпилептической терапии на фоне длительной ремиссии. Частота фармакорезистентных форм ЮМЭ достигает 35 %, что значительно влияет на качество жизни пациентов, и влечет за собой дополнительную финансовую нагрузку на здравоохранение [8, 112, 167, 177].

Фармакорезистентное течение заболевания характеризуется высоким риском развития когнитивных нарушений [167].

На данный момент времени, механизмы лежащие в основе формирования фармакорезистентности и когнитивных нарушений у пациентов с эпилепсией недостаточно изучены, понимание процессов, лежащих в основе патогенеза этих состояний, позволило бы более персонализированно подходить к ведению пациентов, назначению лекарственных препаратов, а также расширило терапевтические возможности в будущем [7, 12, 14, 16]. Поиск прогностических биомаркеров эпилепсии является одной из основных задач неврологии, требующих решения [82]. По данным последних исследований таким кандидатом может выступать микроРНК [198]. Участие данной молекулы в процессах эпилептогенеза зарегистрировано в крови и резецируемых тканях головного мозга у пациентов с эпилепсией, фармакорезистетной эпилепсии и на животной модели [93]. Большая часть исследований проведена на модели височной эпилепсии, данные по изучению микроРНК у пациентов с идиопатическими формами эпилепсии носят

ограниченный характер, что определяет высокую научную и практическую значимость и требует дальнейшего изучения [46, 67, 137].

Степень разработанности темы исследования. Изучение фармакорезистетного течения ЮМЭ отражены в работах Карлова В. А. и соавт. (2017), Мухина К. Ю. и соавт. (2015), Ое^е Р. (2001), 81еуеНик Я. (2018) и других ученых. Активно обсуждаются теории механизма возникновения фармакорезистентности и влияния клинических факторов на развитие течения заболевания [5, 13, 19, 48, 155, 167, 190]. Показано шесть прогностических критериев развития фармакорезистентности у пациентов с ЮМЭ: наличие трех типов приступов у пациента: генерализованные судорожные приступы (ГСП), абсансы, миоклонии; ранний дебют заболевания; трансформация в ЮМЭ из детской абсансной эпилепсии; наличие сопутствующих психиатрических заболеваний; праксис-индуцированные приступы; низкая приверженность пациентов к лечению [167]. Однако, по данным других исследований, выделяют только фенотип детской абсансной эпилепсии с трансформацией в ЮМЭ как неблагоприятный фактор в достижении ремиссии [6], нерегулярный прием ПЭП, нарушение режимных мероприятий [19]. Когнитивный профиль у пациентов с идиопатическими формами эпилепсии описан в единичных исследованиях, специфические нарушения у пациентов с ЮМЭ нуждаются в дальнейшем изучении [4, 54, 57].

МикроРНК рассматривается в качестве биомаркера, способного участвовать в процессах эпилептогенеза, влияя на основные патогенетические звенья, такие как апоптоз, нейровоспаление, нейродегенерация [138]. Выделены перспективные микроРНК для пациентов с височной эпилепсией, работы по изучению у пациентов с идиопатическими формами носят ограниченый характер [46, 67, 137]. В одиночных исследованиях показано изменение уровня экспрессии микроРНК при фармакорезистентном течении эпилепсии, когнитивных нарушениях, а также других клинических характеристиках, таких как дебют, продолжительность заболевания. Однако, полученные данные разнятся, что нуждается в дальнейшем изучении [20, 45, 169].

Цель исследования: идентификация профиля циркулирующих микроРНК как потенциальных биомаркеров юношеской миоклонической эпилепсии и оценка их диагностической ценности в развитии когнитивных нарушений и прогнозировании фармакорезистентности.

Задачи исследования:

1) проанализировать особенности течения заболевания и ответа на фармакотерапию у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией;

2) проанализировать особенности когнитивных нарушений у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией;

3) идентифицировать профиль циркулирующих микроРНК-134, микроРНК-106Ь, микроРНК-155, микроРНК-132, микроРНК-206, микроРНК- 122 у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией;

4) исследовать взаимосвязь изменения экспрессии циркулирующих микроРНК- 134, микроРНК-106Ь, микроРНК-155, микроРНК-132, микроРНК-206, микроРНК-122 с клиническими характеристиками юношеской миоклонической эпилепсии;

5) изучить взаимосвязь экспрессии циркулирующих микроРНК-134, микроРНК-106Ь, микроРНК-155, микроРНК-132, микроРНК-206, микроРНК-122 с когнитивными нарушениями у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией.

Научная новизна. Впервые в РФ проведено комплексное исследование юношеской миоклонической эпилепсии с учетом особенностей течения заболевания, когнитивного профиля пациентов и биомаркеров на основе микроРНК. Изучен когнитивный фенотип пациентов с ЮМЭ, характеризующийся средним уровнем интеллекта, избирательными нарушениями, связанными с исполнительными функциями, вербальной речью, памятью и обучением, перцептивно-моторными функциями. Проведено исследование профиля циркулирующих микроРНК-134, микроРНК-106Ь, микроРНК-155, микроРНК-132, микроРНК-122 в плазме крови у пациентов с ЮМЭ. Впервые проведен анализ экспрессии, циркулирующей микроРНК-206 у

пациентов с эпилепсией. Проведена оценка диагностической ценности циркулирующих микроРНК у пациентов с ЮМЭ, показано повышение экспрессии микроРНК-106Ь и микроРНК-132. Проведено исследование профиля циркулирующих микроРНК-134, микроРНК-106Ь, микроРНК-155, микроРНК-132, микроРНК-122, микроРНК-206 в зависимости от ответа на фармакотерапию и наличия когнитивных нарушений у пациентов с ЮМЭ. Показано снижение уровня экспрессии, циркулирующей микроРНК-155 при длительности заболевания больше 10 лет. Выявлено повышение экспрессии микроРНК-132 и микроРНК-206 у пациентов с ЮМЭ с возрастом дебюта заболевания старше восемнадцаит лет и более. Обнаружена прямая средней степени выраженности взаимосвязь у пациентов с ЮМЭ между уровнем экспрессии микроРНК-155 и возрастом дебюта заболевания. Теоретическая и практическая значимость работы. На когорте российских пациентов, был подтвержден клинический предиктор развития фармакорезистентного течения заболевания пациентов с ЮМЭ продолжительность заболевания. Определен когнитивный профиль пациентов с ЮМЭ. Установлено повышение уровня экспрессии микроРНК-132 и микроРНК-106Ь у пациентов с ЮМЭ, повышение микроРНК-134 и микроРНК-122 у пациентов с мВЭ. Зарегистрировано изменение уровня экспрессии микроРНК у пациентов с ЮМЭ и мВЭ в зависимости от клинических характеристик: возраст дебюта заболевания; длительность заболевания более 10 лет. Зарегистрировано снижение экспрессии микроРНК-132 у пациентов с мВЭ и склерозом гиппокампа. У пациентов с фармакорезистентным течением заболевания изменение уровня экспрессии микроРНК зарегистрировано не было. Была выявлена прямая сильная взаимосвязь между уровнем экспрессии микроРНК-134 и микроРНК-122 у пациентов с ЮМЭ и мВЭ, что указывает на высокую значимость данных микроРНК у пациентов с эпилепсией и может послужить основой в дальнейшем для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий, но не ответа на фармакорезистентное течение заболевания.

Полученные данные развивают и дополняют теоретические и практические положения отечественных и зарубежных авторов, демонстрируя необходимость внедрения персонализированного подхода к определению риска развития фармакорезистентного течения и когнитивных нарушений при ЮМЭ.

Методология и методы исследования. В работе использован комплексный подход с применением клинического, лабораторного, молекулярно-генетического, аналитического и статистического методов. Тип исследования: рандомизированное, открытое, обсервационное, проспективное.

Положения, выносимые на защиту

1. Когнитивный фенотип пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией характеризуется средним уровнем интеллекта, избирательными нарушениями исполнительных функций, вербальной речи, памяти и обучения, перцептивно-моторных функций.

2. Экспрессия циркулирующих микроРНК у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией и мезиальной височной эпилепсией различаются, микроРНК-132 и микроРНК-106Ь могут являться диагностическими биомаркерами ЮМЭ.

3. Клинические особенности течения эпилепсии взаимосвязаны с уровнем экспрессии микроРНК.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов определяется достаточным объемом выборки (160 обследуемых), четкой постановкой цели и задач, использованием в работе современных нейровизуализационных, нейрофизиологических методов обследования, молекулярно-генетических методов, применением адекватных методов сбора, обработки данных и статистического анализа. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (регистрационный № 102/2020 от 27.11.2020г.) и поддержано внутривузовским грантом для молодых ученых ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого (приказ ректора от 12.07.2021 г. № 462 осн.). Руководитель гранта - К. Д. Лысова (Яковлева). Апробация диссертации состоялась 04 июля 2024 г. на заседании профильной

проблемной комиссии «Нейронауки» ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол от 04.07.2024, № 6).

Основные положения диссертации и результаты проведенного исследования были представлены на международной научно-практической конференции «Нейронауки в XXI веке: проблемы и перспективы» с конкурсом молодых ученых, присужден диплом I степени (Якутск, 30-31.05.2024); XII Международном форуме эпилептологов стран СНГ/ЕАЭС «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» (Москва, 27.09.23); XIII Балтийском конгрессе по детской неврологии с международным участием (Санкт-Петербург, 0809.06.23); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Персонализированная психиатрия, наркология и неврология» (Санкт-Петербург, 25-26.05.23); Всероссийской научно-практической конференции «Эпилепсия и пароксизмальные состояния как междисциплинарная проблема» (Москва, 15.02.23); VII Всероссийской (с международным участием) научной конференции «Будущее Нейронаук» с конкурсом молодых ученых (Казань, 14-17.02.23); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здравоохранение будущего: стратегии антикризисного управления», посвященная 80-летию КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого (Красноярск, 2-3.12.2022); XXIV Конгрессе с международным участием Давиденковские чтения (Санкт-Петербург, 22-23.09.22); I международной конференции «Генетические технологии в трансляционной биомедицине» (Томск, 5-7.09.2022); XII Балтийском Конгрессе по детской неврологии с международным участием, посвященный 90-летию кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО СПбГПМУ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 09-10.06.22); II Всероссийской конференции с международным участием Персонализированная психиатрия и неврология, посвященная памяти заслуженного деятеля науки РФ, академика РАН В. В. Новицкого (Санкт-Петербург, 14.05.22); IX Научно-практической международой конференции «Современные биотехнологии для науки и практики» (Санкт-Петербург, 28.04.22); Всероссийском научно-

практическом конгрессе с международным участием в Кузбассе «Сибирская школа клинической неврологии» (Кемерово, 18-19.02.22); Конкурсе исследовательских проектов Общероссийского научно-практического конкурса «Эстафета вузовской науки - 2022», 1 место в Сибирском федеральном округе.

Внедрение результатов работы. Основные положения диссертации используются в клинической практике Университетской клиники (акт внедрения от 12.09.2024г.) и Профессорской клиники (акт внедрения от 12.09.2024г.) ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск).

Публикации по теме диссертации. Опубликовано 9 статей, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК РФ (K1-2) - 4, Scopus и Web of Science (Q1-2) - 5.

Личный вклад автора. Автору принадлежит определяющая роль в разработке дизайна и протоколов исследования, постановке задач, обосновании выводов и практических рекомендаций. Выполнен обзор отечественных и зарубежных источников литературы по данной тематике. Самостоятельно был проведен отбор пациентов, осмотр, нейропсихологическое тестирование, анализ клинических данных и заполнение шкал, сбор материала, подготовка к проведению молекулярно-генетического анализа биологических жидкостей, проанализированы результаты дополнительных методов диагностики (видео-ЭЭГ-мониторинга, магнитно-резонансной томографии головного мозга). Самостоятельно проведена обработка данных, осуществлен статистический анализ клинических данных пациентов. Результаты проведенного исследования самостоятельно представлены на конференциях и конгрессах в профессиональной среде. Сформулированы выводы и опубликованы результаты работы в научных изданиях, осуществлено их внедрение в практику здравоохранения. Автором написан текст диссертации и автореферат.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.1.24.

Неврология (медицинские науки): п. 1 (нейрогенетика), п. 13 (неврология эпилепсии и пароксизмальных нарушений сознания).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 171 странице печатного текста, состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических предложений, списка сокращений, списка цитируемой литературы, трёх приложений. Работа проиллюстрирована 24 таблицами, 36 рисунками. Библиография включает 202 источник современной литературы, в том числе 19 отечественных и 183 иностранных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЮНОШЕСКОЙ МИОКЛОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) является наиболее распространенной формой генетических эпилепсии, с частотой встречаемости до 9,3 % с распространенностью 0,1-0,2 на 100 000 человек [19, 161].

Согласно новой классификации эпилепсии Международной противоэпилептической лиги ^ЬАЕ) от 2022 года, ЮМЭ относится к формам идиопатических генерализованных эпилепсии (ИГЭ) и входит в группу генетических генерализованных эпилепсией совместно с детской абсансной эпилепсией, юношеской абсансной эпилепсией и эпилепсией с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами

[3, 112].

ЮМЭ характеризуется триадой приступов: миоклонические, генерализованные судорожнык приступы (ГСП) и абсансы. Миоклонические приступы обычно возникают после пробуждения и при утомлении и являются обязательным критерием для постановки диагноза ЮМЭ. ГСП встречаются более чем у 90 % пациентов, абсансы встречаются у трети пациентов с ЮМЭ [109, 154, 200]. Характерным критерием ЮМЭ является генерализованная спайк-волновая и полиспайк-волновая активность частотой 3-5,5 Гц на электроэнцефалограмме [112].

Несмотря на то, что в определение ЮМЭ ГЬАЕ 2022 [112] говорится об отсутствии структурных изменений на МРТ, гистопатологические, морфометрические исследования показывают микроструктурные изменения, как в сером, так и белом веществе головного мозга у данной группы пациентов [156].

По данным МРТ у пациентов с впервые выставленным диагнозом ЮМЭ были обнаружены изменения в белом веществе головного мозга и уменьшение

объема таламуса [185, 191]. Также микроструктурные изменения были описаны в префронтальной коре и таламусе [124], гиппокампальных структурах [24, 107].

По данным исследований, чаще у пациентов с ЮМЭ обнаруживают: изменение объема, структуры и морфологических свойств гиппокампа [24, 26].

Caciagli Ь. й а1. (2003) выявили по данным функциональной МРТ у пациентов с ЮМЭ и их здоровых братьев и сестер морфометрические аномалии гиппокампа: от незначительной потери объема гиппокампа до более частого возникновения мальротации и вертикализации тела гиппокампа [24].

Микроструктурные изменения в гиппокампальных структурах пациентов с ЮМЭ схожи со структурными измениями пациентов с мезиальной височной эпилепсией, что возможно обуславливает общие черты развития когнитивных и психиатрических нарушений, и требует дальнейшего изучения [172].

1.1 Фармакорезистентнось и юношеская миоклоническая

эпилепсия

Согласно определению Международной противоэпилептической лиги (1ЬАЕ), фармакорезистентность констатируют в случае сохранения эпилептических приступов, несмотря на полноценные попытки применения двух и более переносимых и корректно подобранных схем приема ПЭП как в монотерапии, так и в комбинации [64]. Определение 1ЬАЕ основано на результатах продольного одноцентрового обсервационного когортного исследования Р. К-№ап и М. 1.Вго&е (2000г.), по результатам которого было выявлено, что в 36% случаев течение эпилепсии является фармакорезистентным [125].

Фармакорезистентная эпилепсия связана серьезными психосоциальными проблемами и высокими экономическими затратами, связанными с лечением

[115, 122]. Длительное течение заболевания с высокой частотой эпилептических приступов с низким ответом на противоэпилептические препараты (ПЭП) сопровождается снижением когнитивных функций и эмоционально волевыми нарушениями, такими как тревога и депрессия, что требует своевременной и эффективной коррекции этих состояний [165].

В настоящее время не установлен точный механизм формирования резистентности к ПЭП, однако, выявлена взаимосвясь с длительностью фармакорезистентного течения эпилепсии и факторов, воздействующих и приводящих к гибели нейронов головного мозга [36].

Вероятно, механизмы фармакорезистеного развития заболевания носят многофакторный характер, и включают в себя: факторы окружающей среды, генетические факторы, а также факторы, связанные с развитием заболевания и лечением [63].

Выделяеют несколько гипотез развития фармакорезистетного течения эпилепсии: «внутренне присущей тяжести течения», гипотеза транспортеров, фармакокинетическая гипотеза, гипотеза нейронных сетей, гипотеза генного варианта и гипотеза мишени.

Гипотеза «внутренне присущей тяжести течения» основана на различаях и тяжести проявления разных форм эпилепсии. Так у пациентов с мезиальной височной эпилепсией со склерозом гиппокампа частота достижения свободы от приступов варьирует от 5 % до 44 % [158]. При идиопатических генерализованных эпилепсиях ремиссия достигается у 64-82 % пациентов [26].

По данным й а1. (2013), устойчивость к лекарственной терапии

обусловлена не специфическими факторами лекарственной устойчивости, а степенью тяжести эпилепсии, которая напрямую связана с реакцией на лечение [174]. По мнению авторов, устойчивость к противоэпилептической терапии является неотъемлемым свойством эпилепсии, которое напрямую связано с формой эпилепсии, тяжестью заболевания, обусловленное высокой частотой приступов, и психиатрическими нарушениями [173]. Высокая частота приступов и, соответственно, тяжесть эпилепсии указывают на низкий порог

чувствительности нейронов, а фармакорезистентность является проявлением этой нестабильности [174].

С другой стороны, предопределяющим фактором для эффективного распределения ПЭП является проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), которую обеспечивают белки-транспортеры. Считается, что повышенная экспрессия транспортных белков через ГЭБ может ограничивать проникновение и эффективность ПЭП. И сами противоэпилептические препараты подвергаются активному транспорту эффлюксными транспортерами [182].

Наиболее изученным белком-переносчиком явялется P-гликопротеин (P-gp), также известный как MDR1. Продукт гена ABCB1 (англ. ATP-binding cassette sub-family B member 1) активно экспортирует гидрофобные и амфипатические молекулы изнутри клеток или мембран наружу в качестве критического защитного механизма. Повышение уровня экспресии P-gp у пациентов с эпилепсией было выявлено в резецируемой ткани у пациентов с фокальными формами эпилепсии, обнаружено в астроцитах и диспластических нейронах у пациентов с дизэмбриопластическими нейроэпителиальными опухолями, склерозом гиппокампа (ГС) и фокальной кортикальной дисплазией (ФКД) [69].

Экспериментальные данные, полученные в исследованиях на животной модели эпилепсии, показали увеличение уровня экспрессии белков ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1, MRP2) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) в астроцитах и кровеносных сосудах головного мозга крыс после острого эпилептического статуса и при хронической эпилепсии [90].

Фармакокинетическая гипотеза предполагает, что избыточная экспрессия транспортных белков в периферических органах, таких как кишечник, печень и почки, снижает уровень ПЭП в плазме крови у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, тем самым уменьшая количество ПЭП, доступного для преодоления гематоэнцефалического барьера и достижения

эпилептического очага в головном мозге [22]. По данным Ьа2аго,№вк1 А. й а1. (2007) Р^р в тонком кишечнике образует барьер против попадания лекарственных средств из просвета кишечника в кровоток, тем самым ограничивая их биодоступность при пероральном приеме. В подтверждение этой теории в нескольких исследованиях сообщалось о стойких субтерапевтических уровнях ПЭП (включая фенитоин и фенобарбитал) в плазме крови, несмотря на высокие дозы и длительное применение терапии у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией, которая была связана с гиперэкспрессией Р^р [22].

Тем не менее, в настоящее время недостаточно данных о взаимосвязи изменения уровня экспрессии эффлюксных белков-транспортеров с развитием фармакорезистентности к ПЭП [195].

Межиндивидуальные различия фармакологического ответа обусловлены особенностями всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного вещества. Одним из критериев корректности схемы медикаментозного лечения эпилепсии является учет фармакокинетических характеристик ПЭП, особенно при использовании их в комбинации [13].

В основном, ПЭП метаболизизируются в печени через систему цитохромов Р450. Некоторые цитохромы этой группы имеют аллельные типы, кодирующие изоформы, которые обладают различной активностью и, в свою очередь, могут влиять на концентрацию многих лекарственных средств, включая ПЭП, в сыворотке крови. Метаболические ферменты цитохрома Р450 присутствуют не только во внутренних органах, но и в веществе головного мозга и эндотелих клеткок гематоэнцефалического барьера, тем самым усиливая барьерную функцию. Изменения в условиях цереброваскулярной гемодинамики могут влиять на экспрессию ферментов цитохрома Р450 и переносчиков множественной лекарственной устойчивости, что приводит к синергетической роли в развитии лекарственной устойчивости [39].

Согласно этой гипотезе нейронных сетей, структурные и функциональные изменения, связанные с эпилепсией, приводят к аномальному

и неадаптивному ремоделированию нейронных сетей, которые становятся устойчивыми к противоэпилептическим препаратам. Лежащие в основе неадаптивной сетевой архитектуры субстраты варьируются от разрастания аксонов и синаптической реорганизации до нейрогенеза и глиоза [182]. По результатам исследования Сю1ас Б. (2020), по данным МРТ морфометрических показателей коры головного мозга, модель реорганизации нейронной сети при фокальной фармакорезистентной эпилепсии характеризуется более высоким коэффициентом кластеризации и локальной эффективности, и низкой интегрируемостью (более высокой длиной пути и более низкой глобальной эффективностью) и сниженной сопротивляемостью [72].

Одним из существенных ограничений этой гипотезы является то, что изменения нейронной сети приводят к фармакорезистентности не у всех пациентов с эпилепсией, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить четкие изменения сети, связанные с лекарственной устойчивостью.

В основе гипотезы генного варианта лежит предположение, что варианты генов, связанные с фармакокинетикой и фармакодинамикой ПЭП, участвуют в механизмах формирования фармакорезистентности [129]. Варианты в генах, которые кодируют ферменты, метаболизирующие ПЭП, или ионные каналы и рецепторы нейромедиаторов, на которые нацелены ПЭП, потенциально могут влиять на развитие лекарственной устойчивости к ПЭП [120]. Наиболее часто изучаемыми полиморфизмами являются те, которые связаны с генами множественной лекарственной устойчивости (МЛУ): АТФ-связанный кассетный транспортный белок 1 подсемейства В (АВСВ1 или МБЯ1) и АТФ-связанный касетный транспортный белок 2 подсемейства С (АВСС2 или МЯР2); белок гена, кодирующего потенциал-зависимые натриевые каналаы БСИ1, 2 и 3 (SC.N1, БСЫ2 и SCN3); и метаболизаторы эндогенных и ксенобиотических веществ, цитохромы Р450 семейств 2 и 3 (СУР2 и СУР3) [98].

В настоящее время целевой гипотезой является гипотеза «мишени». Мозговыми «мишенями» называют структуры, обеспечивающую клинически

значимый ответ на терапевтические дозы препарата [34]. Основной структурой, на которую оказывает влияние ПЭП является синапс, воздействие на который осуществляется посредством блокады ионных каналов (натриевых, кальциевых), модуляции активности нейромедиаторных систем - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глутамата, либо связывания с белками, обеспечивающими высвобождение медиаторов ^У2А). Воздействие ПЭП на «мишени» приводят к их структурным и/или функциональным изменениям и приводят к снижению их чувствительности к лечению и формированию рефрактерности [171]. Низкий терапевтический эффект у одного пациента на ПЭП с разным механизмом действия, позволяет предположить существование механизма формирования фармакорезистетности для отдельных ПЭП [182].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лысова Кристина Дмитриевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бизюк, А. П. Компендиум методов нейропсихологического исследования : методическое пособие / А. П. Бизюк. - Санкт-Петербург : Речь, 2005. - 399 с. -(Психологический практикум). - ISBN 5-9268-0381-0.

2. Биомаркеры эпилепсии / К. Д. Яковлева, М. Р. Сапронова, А. А. Усольцева [и др.]. - DOI 10.25789/YMJ.2019.68.28 // Якутский медицинский журнал. - 2019. - № 4 (68). - С. 99-102.

3. Блинов, Д. В. Эпилептические синдромы: определение и классификация Международной Противоэпилептической Лиги 2022 года / Д. В. Блинов. -DOI 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.123 // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2022. - Т. 14, № 2. - С. 101-182.

4. Изменения в когнитивной и эмоциональной сферах у пациенток с ювенильной миоклонической эпилепсией / Р. В. Магжанов, Д. В. Анисимова, П. Н. Власов [и др.]. - DOI 10.14412/2074-2711-2017-1S-39-47 // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - № S1. - С. 39-47.

5. Карлов, В. А. Проблемы юношеской миоклонической эпилепсии. Взгляд сквозь призму времени / В. А. Карлов, В. С. Золовкина. -DOI 10.17116/jnevro20171179224-33 // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 9-2. - С. 24-33.

6. Клинико-генетическая гетерогенность юношеской миоклонической эпилепсии / Н. А. Шнайдер, О. С. Шилкина, К. В. Петров [и др.]. -DOI 10.17749/2077-8333.2016.8.2.020-036 // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 20-36.

7. Лебедева, А. В. Эпилептические приступы и другие пароксизмальные состояния у пациентов с деменцией / А. В. Лебедева // Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы, Москва, 01 ноября 2021 года / Под редакцией Г. П. Костюка. - Москва, 2022. - С. 79-86.

8. Медико-социальные аспекты эпилепсии / A. Б. Гехт, Ф. К. Ридер, А. Г. Герсамия [и др.] // Болезни нервной системы: механизмы развития, диагностика и лечение. - Москва, 2017. - С. 449-475.

9. Михайлов, В. А. Роль психопатологических нарушений в вероятности развития суицидального поведения и намерений у больных эпилепсией / В. А. Михайлов, А. К. Дружинин, Н. И. Шова // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. - 2018. - Т. 10, № S. - С. 170-171.

10. Нейропсихологическая диагностика / под ред. Е.Д. Хомской ; [пер. с англ. А. Багрянцева]. - Москва : Ин-т общегуманитар. исслед., 2004. - Ч. 1: Схема нейропсихологического исследования высших психических функций и эмоционально-личностной сферы. - 57, [1] c. 20 с. - ISBN 5-88230-141-6.

11. Нейропсихологическая диагностика : альбом / под ред. Е. Д. Хомской. -Москва : Москва : Ин-т общегуманитарных исслед. : В. Секкачев, 2007. - Ч. 2. -46 с. ISBN 978-5-88230-142-4.

12. Парадигмы современной эпилептологии / О. Л. Бадалян, С. Г. Бурд, А. В. Лебедева [и др.]. - DOI 10.26442/20751753.2021.2.200738 // Consilium Medicum. -2021. - Т. 23, № 2. - С. 154-160.

13. Патогенез фармакорезистентной эпилепсии / С. М. Малышев, Т. М. Алексеева, В. А. Хачатрян, М. М. Галагудза. - DOI 10.17749/20778333.2019.11.1.79-87 // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2019. - Т. 11, № 1. - С. 79-87.

14. Проблемы эпилептологии. Ключевые приоритеты, задачи, вызовы и способы их решения / Г. Н. Авакян, Е. Д. Белоусова, С. Г. Бурд [и др.]. -DOI 10.17749/2077-8333.2019.11.4.396-406 // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2019. - Т. 11, № 4. - С. 396-406.

15. Словенко, Е. Д. Нормативные характеристики выполнения методики "заучивание 10 слов" и способы выявления установочного поведения при исследовании памяти / Е. Д. Словенко, П. И. Яремченко, Н. А. Хохлов // Вестник по педагогике и психологии Южной Сибири. - 2020. - № 3. - С. 52-85.

16. Существует ли универсальный препарат для лечения эпилепсии? / С. Г. Бурд, А. В. Лебедева, Ю. В. Рублева [и др.]. - DOI 10.17749/20778333.2018.10.2.095-103 // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2018. - Т. 10, № 2. - С. 95-104.

17. Теплышова, А. М. Когнитивные нарушения при височной эпилепсии / А. М. Теплышова, Е. В. Шалиманова. - DOI 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.134 // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2022. - Т. 14, № 4. - С. 355-361.

18. Хирургическое лечение больных с магнитно-резонансно-негативными фармакорезистентными формами эпилепсии / В. В. Крылов, А. Б. Гехт, И. С. Трифонов [и др.]. - DOI 10.18821/1560-9545-2016-21-4-213-218 // Неврологический журнал. - 2016. - Т. 21, № 4. - С. 213-218.

19. Юношеская миоклоническая эпилепсия: фокус на эффективность терапии и частоту рецидивов по данным длительного катамнеза / К. Ю. Мухин, Н. В. Фрейдкова, Л. Ю. Глухова [и др.]. - DOI 10.17650/2073-8803-2015-10-4-7-16. // Русский журнал детской неврологии. - 2015. - Т. 10, № 4. - С. 7-16.

20. A functional polymorphism of the microRNA-146a gene is associated with susceptibility to drug-resistant epilepsy and seizures frequency / L. Cui, H. Tao, Y. Wang [et al.]. - DOI 10.1016/j.seizure.2015.02.032 // Seizure. - 2015. - Vol. 27. - P. 60-65.

21. A Meta-Analysis of Neuron-Specific Enolase Levels in Cerebrospinal Fluid and Serum in Children With Epilepsy / R. Z. Mu, S. Liu, K. G. Liang [et al.]. -DOI 10.3389/fnmol.2020.00024 // Frontiers in molecular neuroscience. - 2020. -Vol. 13. - URL: https://doi.org/10.3389/fnmol.2020.00024 (date accessed: 10.08.2024).

22. ABC transporters during epilepsy and mechanisms underlying multidrug resistance in refractory epilepsy / A. Lazarowski, L. Czornyj, F. Lubienieki. -DOI 10.1111/j.1528-1167.2007.01302.x // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48, № 5. - P. 140149.

23. Aberrant expression of miR-218 and miR-204 in human mesial temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis-convergence on axonal guidance / S. S. Kaalund,

M. T. Ven0, M. Bak [et al.]. - DOI 10.1111/epi.12839 // Epilepsia. - 2014. - Vol. 55, № 12. - P. 2017-2027.

24. Abnormal hippocampal structure and function in juvenile myoclonic epilepsy and unaffected siblings / L. Caciagli, B. Wandschneider, F. Xiao [et al.]. -DOI 10.1093/brain/awz215 // Brain. - 2019. - Vol. 142, № 9. - P. 2670-2687.

25. Addressing neuropsychological diagnostics in adults with epilepsy: Introducing the International Classification of Cognitive Disorders in Epilepsy: The IC CODE Initiative / M. Norman, S. J. Wilson, S. Baxendale [et al.]. - DOI 10.1002/epi4.12478 // Epilepsia open. - 2021. - Vol. 6, № 2. - P. 266-275.

26. Alterations of the intrinsic amygdala-hippocampal network in juvenile myoclonic epilepsy / D. A. Lee, J. Ko, H. J. Lee [et al.]. - DOI 10.1002/brb3.2274 // Brain and behavior. - 2021. - Vol. 11, № 8. - P. e2274.

27. Altered communication dynamics reflect cognitive deficits in temporal lobe epilepsy / M. Girardi-Schappo, F. Fadaie, H. M. Lee [et al.]. - DOI 10.1111/epi.16864 // Epilepsia. - 2021. - Vol. 62, № 4. - P. 1022-1033.

28. Alzheimer's disease and late-onset epilepsy of unknown origin: two faces of beta amyloid pathology / C. Costa, M. Romoli, C. Liguori [et al.]. -DOI 10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.006 // Neurobiology of aging. - 2019. - Vol. 73. - P. 61-67.

29. Amin, U. The Role of EEG in the Erroneous Diagnosis of Epilepsy / U. Amin, S. R. Benbadis. - DOI 10.1097/WNP.0000000000000572 // Journal of clinical neurophysiology. - 2019. - Vol. 36, № 4. - P. 294-297.

30. Antiepileptic drug effects on subjective and objective cognition / R. J. Quon, M. T. Mazanec, S. S. Schmidt [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2020.106906 // Epilepsy & behavior. - 2020. - Vol. 104, Pt. A. - URL: https://doi.org/10.1016/jyebeh.2020.106906 (date accessed: 20.08.20204).

31. Asadollahi, M. The diagnostic value of serum UCHL-1 and S100-B levels in differentiate epileptic seizures from psychogenic attacks / M. Asadollahi, L. Simani. -DOI 10.1016/j.brainres.2018.09.028 // Brain research. - 2019. - Vol. 1704. - P. 11-15.

32. Banote, R. K. Blood biomarkers in epilepsy / R. K. Banote, S. Akel, J. Zelano. -DOI 10.1111/ane.13616 // Acta neurologica Scandinavica. - 2022. - Vol. 146, № 4. -P. 362-368.

33. Baxendale, S. Neuropsychological assessment in epilepsy / S. Baxendale. -DOI 10.1136/practneurol-2017-001827 // Practical neurology. - 2018. - Vol. 18, № 1. -P. 43-48.

34. Beck, H. Plasticity of antiepileptic drug targets / H. Beck. - DOI 10.1111/j.1528-1167.2007.00994.x // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48, № 1. - P. 14-18.

35. Benton Visual Retention Test / C. G. Manna, K. Alterescu, J. C. Borod, H. A. Bender. - DOI 10.1007/978-0-387-79948-3_1110 // Encyclopedia of Clinical Neuropsychology / eds. J. S. Kreutzer, J. DeLuca, B. Caplan. - New York : Springer, 2011. - P. 392-394.

36. Bernasconi, N. Is epilepsy a curable neurodegenerative disease? / N. Bernasconi.

- DOI 10.1093/brain/aww202 // Brain. - 2016. - Vol. 139, Pt. 9. - P. 2336-2337.

37. Bernhardt, B. C. Patterns of subregional mesiotemporal disease progression in temporal lobe epilepsy / B. C. Bernhardt, H. Kim, N. Bernasconi. -DOI 10.1212/01.wnl.0000436069.20513.92 // Neurology. - 2013. - Vol. 81, № 21. - P. 1840-1847.

38. Blood biomarkers predictive of epilepsy after an acute stroke event / L. Abraira, E. Santamarina, S. Cazorla [et al.]. - DOI 10.1111/epi.16648 // Epilepsia. - 2020. -Vol. 61, № 10. - P. 2244-2253.

39. Blood-brain barrier P450 enzymes and multidrug transporters in drug resistance: a synergistic role in neurological diseases / C. Ghosh, V. Puvenna, J. Gonzalez-Martinez [et al.]. - DOI 10.2174/138920011798357051 // Current drug metabolism. -2011. - Vol. 12, № 8. - P. 742-749.

40. Brain and blood microRNA expression profiling of ischemic stroke, intracerebral hemorrhage, and kainate seizures / D. Z. Liu, Y. Tian, B. P. Ander [et al.]. -DOI 10.1038/jcbfm.2009.186 // Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 2010.

- Vol. 30, № 1. - P. 92-101.

41. Brain injury markers in new-onset seizures in adults: A pilot study / H. Eriksson, R. K. Banote, D. Larsson [et al.]. - DOI 10.1016/j.seizure.2021.08.012 // Seizure. -2021. - Vol. 92. - P. 62-67.

42. Chawla, T. Cognitive Dysfunction in Juvenile Myoclonic Epilepsy (JME) - A Tertiary Care Center Study / T. Chawla, N. Chaudhry, V. Puri. -DOI 10.4103/aian.AIAN_663_19 // Annals of Indian Academy of Neurology. - 2021. -Vol. 24, № 1. - P. 40-50.

43. Cilac, D. Reorganization and resilience of brain networks in focal epilepsy / D. Cilac. - DOI 10.5281/zenodo.4018890 // Moldovan Medical Journal. - 2020. - Vol. 63, № 5. - P. 5-8.

44. Circulating microRNA: The Potential Novel Diagnostic Biomarkers to Predict Drug Resistance in Temporal Lobe Epilepsy, a Pilot Study / S. Benedittis, F. Fortunato, C. Cava [et al.]. - DOI 10.3390/ijms22020702 // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 2. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms22020702 (date accessed: 18.08.2024).

45. Circulating microRNAs are promising novel biomarkers for drug-resistant epilepsy / J. Wang, L. Tan, L. Tan [et al.]. - DOI 10.1038/srep10201 // Scientific reports. - 2015. - Vol. 5. - URL: https://doi.org/10.1038/srep10201 (date accessed: 17.08.2024).

46. Circulating microRNAs as potential biomarkers for genetic generalized epilepsies: a three microRNA panel / R. Martins-Ferreira, J. Chaves, C. Carvalho [et al.]. - DOI 10.1111/ene.14129 // European journal of neurology. - 2020. - Vol. 27, № 4. - P. 660-666.

47. Circulating microRNAs from plasma as preclinical biomarkers of epileptogenesis and epilepsy / K. Szydlowska, A. Bot, K. Nizinska [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-024-51357-4 // Scientific reports. - 2024. - Vol. 14, № 1. - URL: https://doi.org/10.1038/s41598-024-51357-4 (date accessed: 18.08.2024).

48. Clinical factors of drug resistance in juvenile myoclonic epilepsy / P. Gelisse, P. Genton, P. Thomas [et al.]. - DOI 10.1136/jnnp.70.2.240 // Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. - 2001. - Vol. 70, № 2. - P. 240-243.

49. Clinical significance of serological biomarkers and neuropsychological performances in patients with temporal lobe epilepsy / C. C. Chang, C. C. Lui, C. C. Lee [et al.]. - DOI 10.1186/1471-2377-12-15 // BMC neurology. - 2012. - Vol. 12. -URL: https://doi.org/10.1186/1471-2377-12-15 (date accessed: 17.08.2024).

50. Clinical, radiological and electrophysiological predictors for drug-resistant epilepsy / N. T. Abokrysha, N. Taha, R. Shamloul [et al.]. - DOI 10.1186/s41983-023-00647-1 // The Egyptian journal of neurology, psychiatry and neurosurgery. - 2023. -Vol. 59, № 1. - URL: https://doi.org/10.1186/s41983-023-00647-1 (date accessed: 23.08.2024).

51. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy / R. Moavero, M. E. Santarone, C. Galasso, P. Curatolo. -DOI 10.1016/j.braindev.2017.01.006 // Brain & development. - 2017. - Vol. 39, № 6. -P. 464-469.

52. Cognitive changes in patients with epilepsy identified through the MoCA test during neurology outpatient consultation / J. M. Montaño-Lozada, N. López, L. M. Espejo-Zapata [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2021.108158 // Epilepsy & behavior. -2021. - Vol. 122. - URL: https://doi.org/10.1016Zj.yebeh.2021.108158 (date accessed: 23.08.2024).

53. Cognitive Disorders in Juvenile Myoclonic Epilepsy / O. S. Shilkina, I. P. Artyukhov, P. Moskaleva [et al.]. - DOI 10.21103/Article7(1)_RA1 // International Journal of Biomedicine. - 2017. - Vol. 7, No. 1. - P. 9-14.

54. Cognitive Function in Genetic Generalized Epilepsies: Insights From Neuropsychology and Neuroimaging / C. Ratcliffe, B. Wandschneider, S. Baxendale [et al.]. - DOI 10.3389/fneur.2020.00144 // Frontiers in neurology. - 2020. - Vol. 11. -URL: https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00144 (date accessed: 10.08.2024).

55. Cognitive impairment in juvenile myoclonic epilepsy / S. Y. Kim, Y. H. Hwang, H. W. Lee [et al.]. - DOI 10.3988/jcn.2007.3.2.86 // Journal of clinical neurology (Seoul, Korea). - 2007. - Vol. 3, № 2. - P. 86-92.

56. Cognitive performance in juvenile myoclonic epilepsy patients with specific endophenotypes / K. C. Carvalho, C. G. Uchida, M. S. Guaranha [et al.]. -DOI 10.1016/j.seizure.2016.06.002 // Seizure. - 2016. - Vol. 40. - P. 33-41.

57. Cognitive phenotypes in childhood idiopathic epilepsies / B. P. Hermann, Q. Zhao, D. C. Jackson [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2016.05.013 // Epilepsy & behavior. - 2016. - Vol. 61. - P. 269-274.

58. Cognitive screening tests for patients with epilepsy: a systematic review focusing on test validity and diagnostic accuracy / A. Kladi, I. Campbell, J. Evans, D. Moraitou // Hellenic Journal of Psychology. - 2021. - Vol. 18, № 3. - P. 329-352.

59. Comparison of screening tests in the evaluation of cognitive status of patients with epilepsy / M. C. de Souza, C. O. de Paulo, L. Miyashiro, C. A. Twardowschy. -DOI 10.1590/1980-57642021dn15-010016 // Dementia & neuropsychologia. - 2021. -Vol. 15, № 1. - P. 145-152.

60. Connectome biomarkers of drug-resistant epilepsy / S. Lariviere, A. Bernasconi, N. Bernasconi, B. C. Bernhardt. - DOI 10.1111/epi.16753 // Epilepsia. - 2021. -Vol. 62, № 1. - P. 6-24.

61. Copy number variants are frequent in genetic generalized epilepsy with intellectual disability / S. A. Mullen, G. L. Carvill, S. Bellows [et al.]. -DOI 10.1212/WNL.0b013e3182a95829 // Neurology. - 2013. - Vol. 81, № 17. - P. 1507-1514.

62. Craig, J. J. Epilepsy and pregnancy: identifying risks / J. J. Craig, S. Scott, J. P. Leach. - DOI 10.1136/practneurol-2019-002304 // Practical neurology. - 2022. -Vol. 22, № 2. - P. 98-106.

63. Czornyj, L. Transporter hypothesis in pharmacoresistant epilepsies. Is it at the central or peripheral level? / L. Czornyj, J. Auzmendi, A. Lazarowski. -DOI 10.1002/epi4.12537 // Epilepsia open. - 2022. - Vol. 7, Suppl. 1. - P. S34-S46.

64. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies / P. Kwan, A. Arzimanoglou, A. T. Berg [et al.]. - DOI 10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x // Epilepsia. - 2010. -Vol. 51, № 6. - P. 1069-1077.

65. Delineating behavioral and cognitive phenotypes in juvenile myoclonic epilepsy: Are we missing the forest for the trees? / K. D. Valente, P. Rzezak, S. P. Moschetta [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2015.10.022 // Epilepsy & behavior. - 2016. - Vol. 54. -P. 95-99.

66. Developmental MRI markers cosegregate juvenile patients with myoclonic epilepsy and their healthy siblings / B. Wandschneider, S. J. Hong, B. C. Bernhardt [et al.]. - DOI 10.1212/WNL.0000000000008173 // Neurology. - 2019. - Vol. 93, № 13. - P. e1272-e1280.

67. Direct, non-amplified detection of microRNA-134 in plasma from epilepsy patients / E. Spain, E. M. Jimenez-Mateos, R. Raoof [et al.]. -D0I:10.1039/C5RA16352H // RSC Advances. - 2015. - Vol. 5, № 109. - P. 9007190078.

68. Disrupted anatomic white matter network in left mesial temporal lobe epilepsy / M. Liu, Z. Chen, C. Beaulieu, D. W. Gross. - DOI 10.1111/epi.12581 // Epilepsia. -2014. - Vol. 55, № 5. - P. 674-682.

69. Do ATP-binding cassette transporters cause pharmacoresistance in epilepsy? Problems and approaches in determining which antiepileptic drugs are affected / W. Löscher, C. Luna-Tortos, K. Römermann, M. Fedrowitz. -DOI 10.2174/138161211797440212 // Current pharmaceutical design. - 2011. -Vol. 17, № 26. - P. 2808-2828.

70. Do interictal EEG findings reflect cognitive function in juvenile myoclonic epilepsy? / Z. E. Balcik, S. Senadim, B. Tekin [et al.]. -DOI 10.1016/j.yebeh.2020.107281 // Epilepsy & behavior. - 2020. - Vol. 111. - URL: https://doi.org/10.1016/jyebeh.2020.107281 (date accessed: 20.08.20204).

71. Drug Resistance in Epilepsy: Clinical Impact, Potential Mechanisms, and New Innovative Treatment Options / W. Löscher, H. Potschka, S. M. Sisodiya, A. Vezzani. -DOI 10.1124/pr.120.019539 // Pharmacological reviews. - 2020. - Vol. 72, № 3. - P. 606-638.

72. Drug-resistant epilepsy: modern concepts, integrative mechanisms, and therapeutic advances / V. Chiosa, D. Ciolac, V. Chelban [et al.]. -

DOI 10.52418/moldovan-med-j.64-4.21.14 // The Moldovan Medical Journal. - 2021. -Vol. 64, № 4. - P. 72-85.

73. Drug-resistant idiopathic generalized epilepsy: A meta-analysis of prevalence and risk factors / T. Jiang, X. Zhang, M. Zhang [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2023.109364 // Epilepsy & behavior. - 2003. - Vol. 146. - URL: https://doi.org/10.1016/jyebeh.2023.109364 (date accessed: 23.08.2024).

74. Eddy, C. M. The cognitive impact of antiepileptic drugs / C. M. Eddy, H. E. Rickards, A. E. Cavanna. - DOI 10.1177/1756285611417920 // Therapeutic advances in neurological disorders. - 2011. - Vol. 4, № 6. - P. 385-407.

75. Effect of anti-seizure drugs on serum S100B in patients with focal seizure: a randomized controlled trial / R. Maiti, B. R. Mishra, M. Jena [et al.]. -DOI 10.1007/s00415-018-9026-1 // Journal of neurology. - 2018. - Vol. 265, № 11. -P. 2594-2601.

76. Effect of carbamazepine and oxcarbazepine on serum neuron-specific enolase in focal seizures: A randomized controlled trial / R. Maiti, B. R. Mishra, S. Sanyal [et al.]. - DOI 10.1016/j.eplepsyres.2017.10.003 // Epilepsy research. - 2017. - Vol. 138. - P. 5-10.

77. Elevated serum miR-106b and miR-146a in patients with focal and generalized epilepsy / N. An, W. Zhao, Y. Liu [et al.]. - DOI 10.1016/j.eplepsyres.2016.09.019 // Epilepsy research. - 2016. - Vol. 127. - P. 311-316.

78. Elevated serum neuron-specific enolase in patients with temporal lobe epilepsy: a video-EEG study / J. Palmio, T. Keranen, T. Alapirtti [et al.]. -DOI 10.1016/j.eplepsyres.2008.05.006 // Epilepsy research. - 2008. - Vol. 81, № 2-3. -P. 155-160.

79. Elevated serum S-100B levels in children with temporal lobe epilepsy / M. Calik, M. Abuhandan, A. Sonmezler [et al.]. - DOI 10.1016/j.seizure.2012.10.012 // Seizure. -2013. - Vol. 22, № 2. - P. 99-102.

80. Elger, C. E. Chronic epilepsy and cognition / C. E. Elger, C. Helmstaedter, M. Kurthen. - DOI 10.1016/S1474-4422(04)00906-8 // The Lancet. Neurology. - 2004. -Vol. 3, № 11. - P. 663-672.

81. Epilepsy and brain network hubs / J. Royer, B. C. Bernhardt, S. Lariviere [et al.]. - DOI 10.1111/epi.17171 // Epilepsia. - 2022. - Vol. 63, № 3. - P. 537-550.

82. Epilepsy biomarkers - Toward etiology and pathology specificity / A. Pitkanen, X. Ekolle Ndode-Ekane, N. Lapinlampi, N. Puhakka. - DOI 10.1016/j.nbd.2018.05.007 // Neurobiology of disease. - 2019. - Vol. 123. - P. 42-58.

83. Epilepsy in Neurodegenerative Diseases: Related Drugs and Molecular Pathways / A. Cano, E. Fonseca, M. Ettcheto [et al.]. - DOI 10.3390/ph14101057 // Pharmaceuticals (Basel). - 2021. - Vol. 14, № 10. - URL: https://doi.org/10.3390/ph14101057 (date accessed: 20.08.20204).

84. Eriksson, A. S. The effect of lamotrigine on epileptiform discharges in young patients with drug-resistant epilepsy / A. S. Eriksson, E. Knutsson, A. Nergardh. -DOI 10.1046/j.1528-1157.2001.37799.x // Epilepsia. - 2001. - Vol. 42, № 2. - P. 230236.

85. Evaluating Executive Functions in Patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy Using Frontal Assessment Battery / H. Sanjari Moghaddam, M. Doost Hoseini, M. R. Khaleghi [et al.]. - DOI 10.1155/2020/8710373 // Behavioural neurology. - 2020. -Vol. 2020. - URL: https://doi.org/10.1155/2020/8710373 (date accessed: 23.08.2024).

86. Evaluating subjective cognitive impairment in the adult epilepsy clinic: Effects of depression, number of antiepileptic medications, and seizure frequency / L. Feldman, B. Lapin, R. M. Busch, J. F. Bautista. - DOI 10.1016/j.yebeh.2017.10.011 // Epilepsy & behavior. - 2018. - Vol. 81. - P. 18-24.

87. Evaluation of ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 enzyme levels in patients with epilepsy / I. H. Yasak, M. Yilmaz, M. Gonen [et al.]. - DOI 10.1590/0004-282x20200040 // Arquivos de neuro-psiquiatria. - 2020. - Vol. 78, № 7. - P. 424-429.

88. Executive functions and psychiatric symptoms in drug-refractory juvenile myoclonic epilepsy / J. Walsh, R. H. Thomas, C. Church [et al.]. -DOI 10.1016/j.yebeh.2014.03.026 // Epilepsy & behavior. - 2014. - Vol. 35. - P. 7277.

89. Expression of miR-155 in Serum Exosomes in Children with Epilepsy and Its Diagnostic Value / Y. Liu, G. Yu, Y. Y. Ding, Y. X. Zhang. -

DOI 10.1155/2022/7979500 // Disease markers. - 2022. - Vol. 2022. - URL: https://doi.org/10.1155/2022/7979500 (date accessed: 18.08.2024).

90. Expression of multidrug transporters MRP1, MRP2, and BCRP shortly after status epilepticus, during the latent period, and in chronic epileptic rats / E. A. van Vliet, S. Redeker, E. Aronica [et al.]. - DOI 10.1111/j.1528-1167.2005.00250.x // Epilepsia. -2005. - Vol. 46, № 10. - P. 1569-1580.

91. Expression pattern of miR-146a, an inflammation-associated microRNA, in experimental and human temporal lobe epilepsy / E. Aronica, K. Fluiter, A. Iyer [et al.]. - DOI 10.1111/j.1460-9568.2010.07122.x // The European journal of neuroscience. -2010. - Vol. 31, № 6. - P. 1100-1107.

92. Expression patterns of miR-124, miR-134, miR-132, and miR-21 in an immature rat model and children with mesial temporal lobe epilepsy / J. Peng, A. Omran, M. U. Ashhab [et al.]. - DOI 10.1007/s12031-013-9953-3 // Journal of molecular neuroscience. - 2013. - Vol. 50, № 2. - P. 291-297.

93. Expression Profile of miRs in Mesial Temporal Lobe Epilepsy: Systematic Review / K. D. Yakovleva, D. V. Dmitrenko, I. S. Panina [et al.]. -DOI 10.3390/ijms23020951 // International journal of molecular sciences. - 2022. -Vol. 23, № 2. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms23020951 (date accessed: 10.08.2024).

94. Expression profiling the microRNA response to epileptic preconditioning identifies miR-184 as a modulator of seizure-induced neuronal death / R. C. McKiernan, E. M. Jimenez-Mateos, T. Sano [et al.]. - DOI 10.1016/j.expneurol.2012.06.029 // Experimental neurology. - 2012. - Vol. 237, № 2. - P. 346-354.

95. Expressions of tumor necrosis factor alpha and microRNA-155 in immature rat model of status epilepticus and children with mesial temporal lobe epilepsy / M. U. Ashhab, A. Omran, H. Kong [et al.]. - DOI 10.1007/s12031-013-0013-9 // Journal of molecular neuroscience. - 2013. - Vol. 51, № 3. - P. 950-958.

96. Factors predicting the outcome following medical treatment of mesial temporal epilepsy with hippocampal sclerosis / J. Sanchez, M. Centanaro, J. Solis [et al.]. -DOI 10.1016/j.seizure.2014.03.003 // Seizure. - 2014. - Vol. 23, № 6. - P. 448-453.

97. Frontal lobe cognitive functions and electroencephalographic features in juvenile myoclonic epilepsy / S. Sezikli, T. A. Pulat, B. Tekin [et al.]. -DOI 10.1016/j.yebeh.2018.06.009 // Epilepsy & behavior. - 2018. - Vol. 86. - P. 102107.

98. Genetic variations associated with pharmacoresistant epilepsy (Review) / N. Cárdenas-Rodríguez, L. Carmona-Aparicio, D. L. Pérez-Lozano [et al.]. -DOI 10.3892/mmr.2020.10999 // Molecular medicine reports. - 2020. - Vol. 21, № 4. -P. 1685-1701.

99. Genome-wide microRNA profiling of human temporal lobe epilepsy identifies modulators of the immune response / A. A. Kan, S. van Erp, A. A. Derijck [et al.]. -DOI 10.1007/s00018-012-0992-7 // Cellular and molecular life sciences. - 2012. -Vol. 69, № 18. - P. 3127-3145.

100. Graph-theoretical analysis reveals disrupted small-world organization of cortical thickness correlation networks in temporal lobe epilepsy / B. C. Bernhardt, Z. Chen, Y. He [et al.]. - DOI 10.1093/cercor/bhq291 // Cerebral cortex. - 2011. - Vol. 21, № 9. -P. 2147-2157.

101. Gunawan, C. The effect of antiepileptic drugs on epileptiform discharges in genetic generalized epilepsy: A systematic review / C. Gunawan, U. Seneviratne, W. D'Souza. - DOI 10.1016/j.yebeh.2019.04.030 // Epilepsy & behavior. - 2019. - Vol. 96. - P. 175-182.

102. Hasegawa, N. Long-term effect associated with seizures and dynamic effect associated with treatment on cognitive dysfunction of adult patients with focal epilepsy as evaluated by the Trail Making Test / N. Hasegawa, H. Annaka. -DOI 10.1002/epd2.20137 // Epileptic disorders. - 2023. - Vol. 25, № 5. - P. 731-738.

103. Helmstaedter, C. A. Prediction of memory reserve capacity / C. A. Helmstaedter // Advances in neurology. - 1999. - Vol. 81. - P. 271-279.

104. Helmstaedter, C. Epilepsy and cognition - A bidirectional relationship? / C. Helmstaedter, J. A. Witt. - DOI 10.1016/j.seizure.2017.02.017 // Seizure. - 2017. -Vol. 49. - P. 83-89.

105. Henshall, D. C. MicroRNA and epilepsy: profiling, functions and potential clinical applications / D. C. Henshall. - DOI 10.1097/WCO.0000000000000079 // Current opinion in neurology. - 2014. - Vol. 27, № 2. - P. 199-205.

106. Henshall, D. C. MicroRNAs in the pathophysiology and treatment of status epilepticus / D. C. Henshall. - DOI 10.3389/fnmol.2013.00037 // Frontiers in molecular neuroscience. - 2013. - Vol. 6. - URL: https://doi.org/10.3389/fnmol.2013.00037 (date accessed: 10.08.2024).

107. Hippocampal atrophy and memory dysfunction in patients with juvenile myoclonic epilepsy / K. Lin, G. M. de Araujo Filho, T. F. Pascalicchio [et al.]. -DOI 10.1016/j.yebeh.2013.06.034 // Epilepsy & behavior. - 2013. - Vol. 29, № 1. - P. 247-251.

108. Holmes, G. L. Cognitive impairment in epilepsy: the role of network abnormalities / G. L. Holmes. - DOI 10.1684/epd.2015.0739 // Epileptic disorders. -2015. - Vol. 17, № 2. - P. 101-116.

109. How to diagnose and classify idiopathic (genetic) generalized epilepsies / A. D. Elmali, S. Auvin, T. Bast [et al.]. - DOI 10.1684/epd.2020.1192 // Epileptic disorders. -2020. - Vol. 22, № 4. - P. 399-420.

110. Identification of serum miRNAs differentially expressed in human epilepsy at seizure onset and post-seizure / J. Sun, W. Cheng, L. Liu [et al.]. -DOI 10.3892/mmr.2016.5906 // Molecular medicine reports. 2016. - Vol. 14, № 6. - P. 5318-5324.

111. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology / I. E. Scheffer, S. Berkovic, G. Capovilla [et al.]. -DOI 10.1111/epi.13709 // Epilepsia. - 2017. - Vol. 58, № 4. - P. 512-521.

112. ILAE definition of the Idiopathic Generalized Epilepsy Syndromes: Position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions / E. Hirsch, J. French, I. E. Scheffer [et al.]. - DOI 10.1111/epi.17236 // Epilepsia. - 2022. - Vol. 63, № 6. -P. 1475-1499.

113. Imaging Genetics in Epilepsy: Current Knowledge and New Perspectives / G. Wang, W. Wu, Y. Xu [et al.]. - DOI 10.3389/fnmol.2022.891621 // Frontiers in

molecular neuroscience. - 2022. - Vol. 15. - URL: https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.891621 (date accessed: 20.08.20204).

114. Impaired perceptual networks in temporal lobe epilepsy revealed by resting fMRI / Z. Zhang, G. Lu, Y. Zhong [et al.]. - DOI 10.1007/s00415-009-5187-2 // Journal of neurology. - 2009. - Vol. 256, № 10. - P. 1705-1713.

115. Incidence and Prevalence of Drug-Resistant Epilepsy: A Systematic Review and Meta-analysis / B. Sultana, M. A. Panzini, A. Veilleux Carpentier [et al.]. -DOI 10.1212/WNL.0000000000011839 // Neurology. - 2021. - Vol. 96, № 17. - P. 805-817.

116. Increased CSF tau is associated with a higher risk of seizures in patients with Alzheimer's disease / M. Tabuas-Pereira, J. Duraes, J. Lopes [et al.]. -DOI 10.1016/j.yebeh.2019.06.033 // Epilepsy & behavior. - 2019. - Vol. 98, Pt. A. - P. 207-209.

117. Increased Serum S100B Levels in Patients With Epilepsy: A Systematic Review and Meta-Analysis Study / K. G. Liang, R. Z. Mu, Y. Liu [et al.]. -DOI 10.3389/fnins.2019.00456 // Frontiers in neuroscience. - 2019. - Vol. 13. - URL: https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00456 (date accessed: 17.08.2024).

118. Inhibition of translational initiation by Let-7 MicroRNA in human cells / R. S. Pillai, S. N. Bhattacharyya, C. G. Artus [et al.]. - DOI 10.1126/science.1115079 // Science. - 2005. - Vol. 309, № 5740. - P. 1573-1576.

119. Jimenez-Mateos, E. M. Epilepsy and microRNA / E. M. Jimenez-Mateos, D. C. Henshall. - DOI 10.1016/j.neuroscience.2013.02.027 // Neuroscience. - 2013. -Vol. 15. - P. 218-229.

120. Juvale, I. I. A. Possible interplay between the theories of pharmacoresistant epilepsy / I. I. A. Juvale, A. T. Che Has. - DOI 10.1111/ejn.15079 // The European journal of neuroscience. - 2021. - Vol. 53, № 6. - P. 1998-2026.

121. Juvenile Myoclonic Epilepsy (JME): Neuropsychological Profile and Related Factors with Cognitive Dysfunction / M. Motamedi, S. Nasergivehch, N. Karamghadiri, M. Noroozian // Iranian journal of psychiatry. - 2014. - Vol. 9, № 1. - P. 14-19.

122. Karakis, I. Money Matters: Measuring the Economic Impact of Epilepsy / I. Karakis. - DOI 10.1177/15357597221141274 // Epilepsy currents. - 2022. - Vol. 23, № 2. - P. 87-89.

123. Keezer, M. R. Comorbidities of epilepsy: current concepts and future perspectives / M. R. Keezer, S. M. Sisodiya, J. W. Sander. - DOI 10.1016/S1474-4422(15)00225-2 // The Lancet. Neurology. - 2016. - Vol. 15, № 1. - P. 106-115.

124. Kim, J. H. Grey and White Matter Alterations in Juvenile Myoclonic Epilepsy: A Comprehensive Review / J. H. Kim. - DOI 10.14581/jer.17013 // Journal of epilepsy research. - 2017. - Vol. 7, № 2. - P. 77-88.

125. Kwan, P. Early identification of refractory epilepsy / P. Kwan, M. J. Brodie. -DOI 10.1056/NEJM200002033420503 // The New England journal of medicine. -2000. - Vol. 342, № 5. - P. 314-319.

126. Language function in childhood idiopathic epilepsy syndromes / D. C. Jackson, J. E. Jones, D. A. Hsu [et al.]. - DOI 10.1016/j.bandl.2017.12.005 // Brain and language. -2019. - Vol. 193. - P. 4-9.

127. Lenck-Santini, P. P. Mechanisms Responsible for Cognitive Impairment in Epilepsy / P. P. Lenck-Santini, R. C. Scott. - DOI 10.1101/cshperspect.a022772 // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2015. - Vol. 5, № 10. - URL: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022772 (date accessed: 20.08.20204).

128. Long-term psychosocial outcome in typical absence epilepsy. Sometimes a wolf in sheeps' clothing / E. C. Wirrell, C. S. Camfield, P. R. Camfield [et al.]. -DOI 10.1001/archpedi.1997.02170390042008 // Archives of pediatrics & adolescent medicine. - 1997. - Vol. 151, № 2. - P. 152-158.

129. Löscher, W. Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: ways out of the current dilemma / W. Löscher, D. Schmidt. - DOI 10.1111/j.1528-1167.2011.03024.x // Epilepsia. - 2011. - Vol. 52, № 4. - P. 657-678.

130. Loughman, A. A comprehensive assessment of cognitive function in the common genetic generalized epilepsy syndromes / A. Loughman, S. C. Bowden, W. J. D'Souza. - DOI 10.1111/ene.13232 // European journal of neurology. - 2017. - Vol. 24, № 3. -P. 453-460.

131. Lutz, M. T. EpiTrack: tracking cognitive side effects of medication on attention and executive functions in patients with epilepsy / M. T. Lutz, C. Helmstaedter. -DOI 10.1016/j.yebeh.2005.08.015 // Epilepsy & behavior. - 2005. - Vol. 7, № 4. - P. 708-714.

132. Mapping the neuropsychological profile of temporal lobe epilepsy using cognitive network topology and graph theory / T. S. Kellermann, L. Bonilha, R. Eskandari [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2016.07.030 // Epilepsy & behavior. - 2016. -Vol. 63. - P. 9-16.

133. MicroRNA-134 plasma levels before and after treatment with valproic acid for epilepsy patients / X. Wang, Y. Luo, S. Liu [et al.]. - DOI 10.18632/oncotarget.20292 // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 42. - P. 72748-72754.

134. MicroRNA-146a: a key regulator of astrocyte-mediated inflammatory response / A. Iyer, E. Zurolo, A. Prabowo [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0044789 // PloS One. - 2012. - Vol. 7, № 9. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044789 (date accessed: 18.08.2024).

135. MicroRNA-34a upregulation during seizure-induced neuronal death / T. Sano, J. P. Reynolds, E. M. Jimenez-Mateos [et al.]. - DOI 10.1038/cddis.2012.23 // Cell death & disease. - 2012. - Vol. 3, № 3. - URL: https://doi.org/10.1038/cddis.2012.23 (date accessed: 18.08.2024).

136. MicroRNAs as biomarkers in molecular diagnosis of refractory epilepsy / X. Wang, H. Yin, A. M. Rich [et al.]. - DOI 10.1186/s41016-016-0049-0 // Chinese Neurosurgical Journal. - 2016. - Vol. 28. - URL: https://doi.org/10.1186/s41016-016-0049-0 (date accessed: 18.08.2024).

137. MicroRNAs as Potential Biomarkers for Childhood Epilepsy / H. G. Elnady, N. Abdelmoneam, E. Eissa [et al.]. - DOI 10.3889/oamjms.2019.634 // Open access Macedonian journal of medical sciences. - 2019. - Vol. 7, № 23. - P. 3965-3969.

138. MicroRNAs in epilepsy: pathophysiology and clinical utility / D. C. Henshall, H. M. Hamer, R. J. Pasterkamp [et al.]. - DOI 10.1016/S1474-4422(16)30246-0 // Lancet. Neurology. - 2016. - Vol. 15, № 13. - P. 1368-1376.

139. miR-106b-5p induces immune imbalance of Treg/Th17 in immune thrombocytopenic purpura through NR4A3/Foxp3 pathway / J. Q. Li, J. M. Tian, X. R. Fan [et al.]. - DOI 10.1080/15384101.2020.1746485 // Cell cycle (Georgetown, Tex.). -2020. - Vol. 19, № 11. - P. 1265-1274.

140. MiR-134 and miR-106b are circulating biomarkers for temporal lobe epilepsy: pilot study results / K. D. Lysova, A. A. Usoltseva, E. A. Domoratskaya [et al.]. -DOI 10.15275/rusomj.2023.0303 // Russian Open Medical Journal. - 2023. Vol. 12, № 3. - P. 303.

141. miRNA Expression profile after status epilepticus and hippocampal neuroprotection by targeting miR-132 / E. M. Jimenez-Mateos, I. Bray, A. Sanz-Rodriguez [et al.]. - DOI 10.1016/j.ajpath.2011.07.036 // American journal of pathology. - 2011. - Vol. 179, № 5. - P. 2519-2532.

142. Moschetta, S. P. Juvenile myoclonic epilepsy: the impact of clinical variables and psychiatric disorders on executive profile assessed with a comprehensive neuropsychological battery / S. P. Moschetta, K. D. Valente. -DOI 10.1016/j.yebeh.2012.10.002 // Epilepsy & behavior. - 2012. - Vol. 25, № 4. - P. 682-686.

143. Mula, M. Antiepileptic drug-induced cognitive adverse effects: potential mechanisms and contributing factors / M. Mula, M. R. Trimble. -DOI 10.2165/00023210-200923020-00003 // CNS drugs. - 2009. - Vol. 23, № 2. - P. 121-137.

144. Multi-omics profile of the mouse dentate gyrus after kainic acid-induced status epilepticus / M. Schouten, P. Bielefeld, S. A. Fratantoni [et al.]. -DOI 10.1038/sdata.2016.68 // Scientific data. - 2016. - Vol. 3. - URL: https://doi.org/10.1038/sdata.2016.68 (date accessed: 18.08.2024).

145. Network, clinical and sociodemographic features of cognitive phenotypes in temporal lobe epilepsy / B. Hermann, L. L. Conant, C. J. Cook [et al.]. -DOI 10.1016/j.nicl.2020.102341 // NeuroImage. Clinical. - 2020. - Vol. 27. - URL: https://doi.org/10.1016/j.nicl.2020.102341 (date accessed: 17.08.2024).

146. Neuroanatomical Changes in Brain Structures Related to Cognition in Epilepsy: An Update / K. Saniya, B. G. Patil, M. D. Chavan [et al.]. - DOI 10.4103/09769668.210016 // Journal of natural science, biology, and medicine. - 2017. - Vol. 8, № 2.

- P. 139-143.

147. Neurodevelopment in new-onset juvenile myoclonic epilepsy over the first 2 years / J. J. Lin, K. Dabbs, J. D. Riley [et al.]. - DOI 10.1002/ana.24240 // Annals of neurology. - 2014. - Vol. 76, № 5. - P. 660-668.

148. Neuropsychological profile and drug treatment response in Idiopathic Generalized Epilepsy / J. M. Jeppesen, C. M. Sandvei, C. P. Beier, J. Gesche. -DOI 10.1016/j.seizure.2023.04.021 // Seizure. - 2023. - Vol. 109. - P. 12-17.

149. Neuropsychological profile of mild temporal lobe epilepsy / M. G. Vaccaro, M. Trimboli, C. Scarpazza [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2018.06.013 // Epilepsy & behavior. - 2018. - Vol. 85. - P. 222-226.

150. Neuropsychological profile of patients with juvenile myoclonic epilepsy: a controlled study of 50 patients / T. F. Pascalicchio, G. M. de Araujo Filho, M. H. da Silva Noffs [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2006.11.012 // Epilepsy & behavior. - 2007.

- Vol. 10, № 2. - P. 263-267.

151. Neuropsychological profiles of patients with juvenile myoclonic epilepsy and their siblings: An extended study / N. Iqbal, H. Caswell, R. Muir [et al.]. -DOI 10.1111/epi.13061 // Epilepsia. - 2015. - Vol. 56, № 8. - P. 1301-1308.

152. Neurotrophic protein S100 beta stimulates glial cell proliferation / R. H. Selinfreund, S. W. Barger, W. J. Pledger, L. J. Van Eldik. -DOI 10.1073/pnas.88.9.3554 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1991. - Vol. 88, № 9. - P. 3554-3558.

153. O'Donoghue, M. F. The National Hospital Seizure Severity Scale: a further development of the Chalfont Seizure Severity Scale / M. F. O'Donoghue, J. S. Duncan, J. W. Sander. - DOI 10.1111/j.1528-1157.1996.tb00610.x // Epilepsia. - 1996. -Vol. 37, № 6. - P. 563-571.

154. Panayiotopoulos, C. P. Absences in juvenile myoclonic epilepsy: a clinical and video-electroencephalographic study / C. P. Panayiotopoulos, T. Obeid, G. Waheed. -

DOI 10.1002/ana.410250411 // Annals of neurology. - 1989. - Vol. 25, № 4. - P. 391397.

155. Panayiotopoulos, C. P. Juvenile myoclonic epilepsy: a 5-year prospective study / C. P. Panayiotopoulos, T. Obeid, A. R. Tahan. - DOI 10.1111/j.1528-1157.1994.tb02432.x // Epilepsia. - 1994. - Vol. 35, № 2. - P. 285-296.

156. Personality traits related to juvenile myoclonic epilepsy: MRI reveals prefrontal abnormalities through a voxel-based morphometry study / G. M. de Araujo Filho, A. P. Jackowski, K. Lin [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2009.03.011 // Epilepsy & behavior.

- 2009. - Vol. 15, № 2. - P. 202-207.

157. Personalized translational epilepsy research - Novel approaches and future perspectives: Part I: Clinical and network analysis approaches / F. Rosenow, N. van Alphen, A. Becker [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2017.06.041 // Epilepsy & behavior.

- 2017. - Vol. 76. - P. 13-18.

158. Pharmacoresistance with newer anti-epileptic drugs in mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis / M. S. Pohlen, J. Jin, R. S. Tobias, A. Maheshwari.

- DOI 10.1016/j.eplepsyres.2017.09.012 // Epilepsy research. - 2017. - Vol. 137. - P. 56-60.

159. Potential Role of miRNAs as Theranostic Biomarkers of Epilepsy / C. Cava, I. Manna, A. Gambardella [et al.]. - DOI 10.1016/j.omtn.2018.09.008 // Molecular therapy. Nucleic acids. - 2018. - Vol. 13. - P. 275-290.

160. Powles, W. E. Beck, Aaron T. Depression: Causes and Treatment. Philadelphia: University of Pennsylvania Press, 1972. Pp. 370. $4.45 / W. E. Powles. -DOI 10.1080/00029157.1974.10403697 // American Journal of Clinical Hypnosis. -1974. - Vol. 16, № 4. - P. 281-282.

161. Prevalence of juvenile myoclonic epilepsy in people <30 years of age-A population-based study in Norway / M. Syvertsen, M. K. Hellum, G. Hansen [et al.]. -DOI 10.1111/epi.13613 // Epilepsia. - 2017. - Vol. 58, № 1. - P. 105-112.

162. Progressive dissociation of cortical and subcortical network development in children with new-onset juvenile myoclonic epilepsy / C. Garcia-Ramos, K. Dabbs, J. J.

Lin [et al.]. - DOI 10.1111/epi.14560 // Epilepsia. - 2018. - Vol. 59, № 11. - P. 20862095.

163. Psychiatric comorbidity in juvenile myoclonic epilepsy / E. Trinka, G. Kienpointner, I. Unterberger [et al.]. - DOI 10.1111/j.1528-1167.2006.00828.x // Epilepsia. - 2006. - Vol. 47, № 12. - P. 2086-2091.

164. Psychogenic nonepileptic seizures / R. J. Brown, T. U. Syed, S. Benbadis [et al.].

- DOI 10.1016/j.yebeh.2011.02.016 // Epilepsy & behavior. - 2011. - Vol. 22, № 1. -P. 85-93.

165. Quality of life in drug-resistant epilepsy: relationships with negative affectivity, memory, somatic symptoms and social support / I. Cano-López, K. G. Hampel, M. Garcés. - DOI 10.1016/j.jpsychores.2018.09.001 // Journal of psychosomatic research.

- 2018. - Vol. 114. - P. 31-37.

166. Recurrent seizures induce a reversible impairment in a spatial hidden goal task / H. Lin, G. L. Holmes, J. L. Kubie, R. U. Muller. - DOI 10.1002/hipo.20565 // Hippocampus. - 2009. - Vol. 19, № 9. - P. 817-827.

167. Refractory juvenile myoclonic epilepsy: a meta-analysis of prevalence and risk factors / R. Stevelink, B. P. C. Koeleman, J. W. Sander [et al.]. -DOI 10.1111/ene.13811 // European journal of neurology. - 2019. - Vol. 26, № 6. - P. 856-864.

168. Relationship between cognition and psychopathology in drug-resistant epilepsy: A systematic review / E. Monteagudo, R. Sánchez-González, A. Rodriguez-Urrutia [et al.]. - DOI 10.1016/j.ejpsy.2020.03.002 // The European Journal of Psychiatry. -2020. - Vol. 34, № 3. - P. 109-119.

169. Relationships between plasma expression levels of microRNA-146a and microRNA-132 in epileptic patients and their cognitive, mental and psychological disorders / H. Huang, G. Cui, H. Tang [et al.]. - DOI 10.1080/21655979.2021.2015528 // Bioengineered. - 2022. - Vol. 13, № 1. - P. 941-949.

170. Relative influence of epileptic seizures and of epilepsy syndrome on cognitive function / S. C. Tromp, J. W. Weber, A. P. Aldenkamp [et al.]. -

DOI 10.1177/08830738030180060501 // Journal of child neurology. - 2003. - Vol. 18, № 6. - P. 407-412.

171. Remy, S. Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy / S. Remy, H. Beck. - DOI 10.1093/brain/awh682 // Brain. - 2006. - Vol. 129, № 1. - P. 18-35.

172. Revisiting personality in epilepsy: Differentiation of personality in two epilepsies starting in adolescence / N. B. Alonso, M. de Albuquerque, M. Vidal-Dourado [et al.]. -DOI 10.1016/j.yebeh.2019.05.004 // Epilepsy & behavior. - 2019. - Vol. 97. - P. 7582.

173. Rogawski, M. A. Intrinsic severity as a determinant of antiepileptic drug refractoriness / M. A. Rogawski, M. R. Johnson. - DOI 10.1111/j.1535-7511.2008.00272.x // Epilepsy currents. - 2008. - Vol. 8, № 5. - P. 127-130.

174. Rogawski, M. A. The intrinsic severity hypothesis of pharmacoresistance to antiepileptic drugs / M. A. Rogawski. - DOI 10.1111/epi.12182 // Epilepsia. - 2013. -Vol. 54, Suppl. 2. - P. 33-40.

175. Rubio-Donnadieu, F. Pharmacoresistance and Epilepsy / F. Rubio-Donnadieu. -DOI 10.1007/978-1-4614-6464-8_1 // Pharmacoresistance in Epilepsy / eds. L. Rocha, E. Cavalheiro. - Springer : New York, 2013. - P. 1-9.

176. Saklofske, D. H. Wechsler Adult Intelligence Scale (All Versions) / D. H. Saklofske, M. R. Schoenberg. - DOI 10.1007/978-0-387-79948-3_1073 // Encyclopedia of Clinical Neuropsychology / eds. J. S. Kreutzer, J. DeLuca, B. Caplan. - New York : Springer, 2011. - P. 2675-2680.

177. San-Juan, D. Pharmacoresistance in Epilepsy / D. San-Juan, R. A. C. Peralta. -DOI 10.1007/978-3-031-36526-3_2 // Pharmacoresistance in Epilepsy / eds. L. L. Rocha, A. Lazarowski, E. A. Cavalheiro. - Cham : Springer, 2023. - P. 7-17.

178. Serum biomarkers of cerebral cellular stress after self-limiting tonic clonic seizures: An exploratory study / R. D. Nass, K. Akgün, C. Elger [et al.]. -DOI 10.1016/j.seizure.2020.12.009 // Seizure. - 2021. - Vol. 85. - P. 1-5.

179. Serum miR-206 and miR-132 as Potential Circulating Biomarkers for Mild Cognitive Impairment / B. Xie, H. Zhou, R. Zhang [et al.]. - DOI 10.3233/JAD-142847 // Journal of Alzheimer's disease. - 2015. - Vol. 45, № 3. - P. 721-731.

180. Simvastatin ameliorate memory deficits and inflammation in clinical and mouse model of Alzheimer's disease via modulating the expression of miR-106b / W. Huang, Z. Li, L. Zhao, W. Zhao. - DOI 10.1016/j.biopha.2017.05.060 // Biomedicine & pharmacotherapy. - 2017. - Vol. 92. - P. 46-57.

181. Subtle Brain Developmental Abnormalities in the Pathogenesis of Juvenile Myoclonic Epilepsy / M. Gilsoul, T. Grisar, A. V. Delgado-Escueta [et al.]. -DOI 10.3389/fncel.2019.00433 // Frontiers in cellular neuroscience. - 2019. - Vol. 13.

- URL: https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00433 (date accessed: 20.08.20204).

182. Tang, F. Drug-Resistant Epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers / F. Tang, A. M. S. Hartz, B. Bauer. - DOI 10.3389/fneur.2017.00301 // Frontiers in neurology. -2017. - Vol. 8. - P. 301.

183. Tedrus, G. M. A. S. Memory complaints, clinical aspects, and self-esteem in adult people with epilepsy / G. M. A. S. Tedrus, L. A. Lange. - DOI 10.1590/1980-57642021dn15-030007 // Dementia & neuropsychologia. - 2021. - Vol. 15, № 3. - P. 357-360.

184. Temporal Lobe Epilepsy and Psychiatric Comorbidity / V. Vinti, G. B. Dell'Isola, G. Tascini [et al.]. - DOI 10.3389/fneur.2021.775781 // Frontiers in neurology. - 2021.

- Vol. 12. - URL: https://doi.org/10.3389/fneur.2021.775781 (date accessed: 23.08.2024).

185. Thalamic volume reduction in drug-naive patients with new-onset genetic generalized epilepsy / S. Perani, T. M. Tierney, M. Centeno [et al.]. -DOI 10.1111/epi.13955 // Epilepsia. - 2018. - Vol. 59, № 1. - P. 226-234.

186. Thalamofrontal neurodevelopment in new-onset pediatric idiopathic generalized epilepsy / D. T. Pulsipher, K. Dabbs, V. Tuchsherer [et al.]. -DOI 10.1212/WNL.0b013e318203e8f3 // Neurology. - 2011. - Vol. 76, № 1. - P. 2833.

187. The circadian profile of epilepsy improves seizure forecasting / P. J. Karoly, H. Ung, D. B. Grayden [et al.]. - DOI 10.1093/brain/awx173 // Brain. - 2017. - Vol. 140, № 8. - P. 2169-2182.

188. The cognitive phenotype of idiopathic generalized epilepsy / B. Abarrategui, B. Parejo-Carbonell, M. E. Garcia Garcia [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2018.10.007 // Epilepsy & behavior. - 2018. - Vol. 89. - P. 99-104.

189. The dysregulation of miRNAs in epilepsy and their regulatory role in inflammation and apoptosis / G. Xie, H. Chen, C. He [et al.]. - DOI 10.1007/s10142-023-01220-y // Functional & integrative genomics. - 2023. - Vol. 23, № 3. - URL: https://doi.org/10.1007/s10142-023-01220-y (date accessed: 18.08.2024).

190. The Pharmacoresistant Epilepsy: An Overview on Existent and New Emerging Therapies / A. Fattorusso, S. Matricardi, E. Mencaroni [et al.]. -DOI 10.3389/fneur.2021.674483 // Frontiers in neurology. - 2021. - Vol. 12. - URL: https://doi.org/10.3389/fneur.2021.674483 (date accessed: 10.08.2024).

191. The relationship between white matter abnormalities and cognitive functions in new-onset juvenile myoclonic epilepsy / B. Ekmekci, H. T. Bulut, F. Gumu§ta§ [et al.]. - DOI 10.1016/j.yebeh.2016.07.015 // Epilepsy & behavior. - 2016. - Vol. 62. - P. 166-170.

192. The role of the microRNA-146a/complement factor H/interleukin-1^-mediated inflammatory loop circuit in the perpetuate inflammation of chronic temporal lobe epilepsy / T. R. Li, Y. J. Jia, C. Ma [et al.]. - DOI 10.1242/dmm.031708 // Disease models & mechanisms. - 2018. - Vol. 11, № 3. - URL: https://doi.org/10.1242/dmm.031708 (date accessed: 18.08.2024).

193. The test of time: a history of clock drawing / E. Hazan, F. Frankenburg, M. Brenkel, K. Shulman. - DOI 10.1002/gps.4731 // International journal of geriatric psychiatry. - 2018. - Vol. 33, № 1. - P. e22-e30.

194. The Timing, Nature, and Range of Neurobehavioral Comorbidities in Juvenile Myoclonic Epilepsy / D. N. Almane, J. E. Jones, T. McMillan [et al.]. -DOI 10.1016/j.pediatrneurol.2019.03.011 // Pediatric neurology. - 2019. - Vol. 101. -P. 47-52.

195. The transport of antiepileptic drugs by P-glycoprotein / C. Zhang, P. Kwan, Z. Zuo, L. Baum. - DOI 10.1016/j.addr.2011.12.003 // Advanced drug delivery reviews. -2012. - Vol. 64, № 10. - P. 930-942.

196. Trail Making Test: regression-based norms for the Portuguese population / S. Cavaco, A. Gon5alves, C. Pinto [et al.]. - DOI 10.1093/arclin/acs115 // Archives of clinical neuropsychology. - 2013. - Vol. 28, № 2. - P. 189-198.

197. Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) is increased in cerebrospinal fluid and plasma of patients after epileptic seizure / S. Mondello, J. Palmio, J. Streeter [et al.]. - DOI 10.1186/1471-2377-12-85 // BMC neurology. - 2012. - Vol. 12. - URL: https://doi.org/10.1186/1471-2377-12-85 (date accessed: 08.08.2024).

198. Wang, J. MicroRNA as Biomarkers and Diagnostics / J. Wang, J. Chen, S. Sen. -DOI 10.1002/jcp.25056 // Journal of cellular physiology. - 2016. - Vol. 231, № 1. - P. 25-30.

199. Witt, J. A. Adverse cognitive effects of antiepileptic pharmacotherapy: Each additional drug matters / J. A. Witt, C. E. Elger, C. Helmstaedter. -DOI 10.1016/j.euroneuro.2015.07.027 // European neuropsychopharmacology. - 2015.

- Vol. 25, № 11. - P. 1954-1959.

200. Yacubian, E. M. Juvenile myoclonic epilepsy: Challenges on its 60th anniversary / E. M. Yacubian. - DOI 10.1016/j.seizure.2016.09.005 // Seizure. - 2017. - Vol. 44. -P. 48-52.

201. Yihong, M. The Challenge of microRNA as a Biomarker of Epilepsy / M. Yihong. - DOI 10.2174/1570159X15666170703102410 // Current neuropharmacology.

- 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 37-42.

202. Zigmond, A. S. The hospital anxiety and depression scale / A. S. Zigmond, R. P. Snaith. - DOI 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x // Acta Psychiatrica Scandinavica. -1983. - Vol. 67, № 6. - P. 361-370.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ АВТОРА ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1 Биомаркеры эпилепсии / К. Д. Яковлева, М. Р. Сапронова, А. А. Усольцева [и др.]. - DOI 10.25789/YMJ.2019.68.28 // Якутский медицинский журнал. - 2019. - № 4(68). - С. 99-102.

2 Биомаркеры эпилепсии: микроРНК (часть II) / М. Р. Сапронова, К. Д. Яковлева, А. А. Усольцева [и др.]. - DOI 10.25789/YMJ.2020.72.26 // Якутский медицинский журнал. - 2020. - № 4 (72). - С. 106-110.

3 Когнитивные нарушения при эпилепсии с дебютом в детском возрасте / А. И. Парамонова, К. Д. Лысова, Е. Е. Тимечко [и др.]. - DOI 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.176 // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2024. -Т. 16, № 1. - С. 54-68.

4 Когнитивные нарушения у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией / К. Д. Лысова, И. К. Кузнецов, А. И. Парамонова [и др.]. -DOI 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.167 // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2024. - Т. 16, № 1. - С. 77-87.

5 Патент № 2815113 C1 Российская Федерация, МПК C12Q 1/68, C12Q 1/686. Олигонуклеотиды для диагностики эпилепсии методом количественной ПЦР : № 2023133824 : заявл. 19.12.2023 : опубл. 11.03.2024 / Е. Е. Тимечко, А. И. Парамонова, К. Д. Лысова, Д. В. Дмитренко ; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - URL: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_65129928_86472756.PDF (дата доступа: 12.09.2024).

6 Biomarkers of Drug Resistance in Temporal Lobe Epilepsy in Adults / Yu. S. Panina, E. E. Timechko, A. A. Usoltseva, K. D. Yakovleva [et al.]. -

DOI 10.3390/metabo13010083 // Metabolites. - 2023. - Vol. 13, № 1. - P. 83. -URL: https://doi.org/10.3390/metabo13010083 (date accessed: 10.08.2024).

7 Expression Profile of miRs in Mesial Temporal Lobe Epilepsy: Systematic Review / K. D. Yakovleva, D. V. Dmitrenko, I. S. Panina [et al.]. -DOI 10.3390/ijms23020951 // International journal of molecular sciences. - 2022. -Vol. 23, № 2. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms23020951 (date accessed: 10.08.2024).

8 MicroRNAs as Biomarkers of Surgical Outcome in Mesial Temporal Lobe Epilepsy: A Systematic Review / I. G. Strotskaya, A. A. Usoltseva, K. D. Yakovleva [et al.]. -DOI 10.3390/ijms24065694 // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. -Vol. 24, № 6. - P. 5694. - URL: https://www.mdpi.com/1422-0067/24/6/5694 (date accessed: 10.08.2024).

9 MicroRNAs as Potential Biomarkers of Post-Traumatic Epileptogenesis: A Systematic Review / A. A. Vasilieva, E. E. Timechko, K. D. Lysova [et al.]. -DOI 10.3390/ijms242015366 // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 20. - P. 15366. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms242015366 (date accessed: 10.08.2024).

10 MiR-134 and miR-106b are circulating biomarkers for temporal lobe epilepsy: pilot study results / K. D. Lysova, A. A. Usoltseva, E. A. Domoratskaya [et al.]. -DOI 10.15275/rusomj.2023.0303 // Russian Open Medical Journal. - 2023. - Vol. 12, № 3. - P. 303. - URL: https://romj.org/2023-0303 (date accessed: 10.08.2024).

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Национальная госпитальная шкала тяжести эпилептических приступов

№ Вопрос Тип1 Тип2 Тип3

1 Запишите названия типов приступов под заголовками «тип 1, 2, 3»

2 Есть ли у пациента генерализованный дебют во время этого типа приступа?

да 4 4 4

нет 0 0 0

3 Как часто пациент падает на землю при этом типе приступа?

Почти всегда или всегда 4 4 4

Часто 3 3 3

Иногда 2 2 2

Никогда 0 0 0

4 Вызвал ли этот тип приступа что-либо из ниже перечисленного? оценка только худшего события

Ожоги, глубокие порезы, переломы 4 4 4

Более легкие травмы или легкие головные боли 3 3 3

Прикушенный язык или сильные головные боли 2 2 2

Обошлось без травм 0 0 0

5 Как часто у пациента было недержание мочи при этом типе приступа?

Почти всегда или всегда 4 4 4

Часто 3 3 3

Иногда 2 2 2

Никогда 0 0 0

6 Если приступ приводит к потере сознания, успевает ли пациент защитить себя? 0 баллов если потеря сознания или приступы происходят только во сне

Никогда 3 3 3

Иногда 3 3 3

Почти всегда или всегда 0 0 0

7 Сколько времени пройдет, прежде чем пациент придет в норму после приступа?

Менее 1 минуты 0 0 0

От 1 до 10 минут 1 1 1

От 10 минуты до 1 часа 2 2 2

От 1 до 3 часов 3 3 3

Больше 3 часов 4 4 4

8 Происходят ли следующие события при этом типе приступа?

Серьезно разрушительные автоматизмы 4 4 4

(например: крик, блуждание, раздевание) 2 2 2

Мягкие автоматизмы 0 0 0

9 Добавьте по 1 баллу в каждую колонку 1 1 1

ВСЕГО БАЛЛОВ

Приложение Б Шкалы для нейропсихологического тестирования

Госпитальная Шкала Тревоги и Депрессии (НАБ8)

Д Т Д Т

Я испытываю напряжение, мне не по Мне кажется, что я стал все делать очень

себе медленно

3 все время 3 практически все время

2 часто 2 часто

1 время от времени, иногда 1 иногда

0 совсем не испытываю 0 совсем нет

То, что приносило мне большое Я испытываю внутреннее напряжение или дрожь

удовольствие, и сейчас вызывает у

меня такое же чувство

0 определенно, это так 0 совсем не испытываю

1 наверное, это так 1 иногда

2 лишь в очень малой степени это так 2 часто

3 это совсем не так 3 очень часто

Мне страшно. Кажется, будто что-то Я не слежу за своей внешностью

ужасное может вот-вот случиться

3 определенно это так, и страх очень сильный 3 определенно это так

2 да, это так, но страх не очень сильный 2 я не уделяю этому столько времени, сколько нужно

1 иногда, но это меня не беспокоит 1 может быть, я стал меньше уделять этому внимания

0 совсем не испытываю 0 я слежу за собой так же, как и раньше

Я способен рассмеяться и увидеть в Я испытываю неусидчивость, словно мне

том или ином событии смешное постоянно нужно двигаться

0 определенно, это так 3 определенно, это так

1 наверное, это так 2 наверное, это так

2 лишь в очень малой степени это так 1 лишь в очень малой степени это так

3 совсем не способен 0 совсем не испытываю

Беспокойные мысли крутятся у меня Я считаю, что мои дела (занятия, увлечения)

в голове могут принести мне чувство удовлетворения

3 постоянно 0 точно так, как и обычно

2 большую часть времени 1 да, но не в той степени, как раньше

1 время от времени 2 значительно меньше, чем раньше

0 только иногда 3 совсем так не считаю

Я чувствую себя бодрым У меня бывает внезапное чувство паники

3 совсем не чувствую 3 действительно, очень часто

2 очень редко 2 довольно часто

1 иногда 1 не так уж часто

0 практически все время 0 совсем не бывает

Я легко могу сесть и расслабиться Я могу получить удовольствие от хорошей книги, фильма, радио- или телепрограммы

0 определенно, это так 0 часто

1 наверное, это так 1 иногда

2 лишь изредка это так 2 редко

3 совсем не могу 3 очень редко

Шкала депрессии Бека (BDI)

1) 0 Я не чувствую себя расстроенным, печальным.

1 Я расстроен.

2 Я все время расстроен и не могу от этого отключиться.

3 Я настолько расстроен и несчастлив, что не могу это выдержать.

2) 0 Я не тревожусь о своем будущем.

1 Я чувствую, что озадачен будущим.

2 Я чувствую, что меня ничего не ждет в будущем.

3 Моё будущее безнадежно, и ничто не может измениться к лучшему.

3) 0 Я не чувствую себя неудачником.

1 Я чувствую, что терпел больше неудач, чем другие люди.

2 Когда я оглядываюсь на свою жизнь, я вижу в ней много неудач.

3 Я чувствую, что как личность я - полный неудачник.

4) 0 Я получаю столько же удовлетворения от жизни, как раньше.

1 Я не получаю столько же удовлетворения от жизни, как раньше.

2 Я больше не получаю удовлетворения ни от чего.

3 Я полностью не удовлетворен жизнью. и мне всё надоело.

5) 0 Я не чувствую себя в чем-нибудь виноватым.

1 Достаточно часто я чувствую себя виноватым.

2 Большую часть времени я чувствую себя виноватым.

3 Я постоянно испытываю чувство вины.

6) 0 Я не чувствую, что могу быть наказанным за что-либо.

1 Я чувствую, что могу быть наказан.

2 Я ожидаю, что могу быть наказан.

3 Я чувствую себя уже наказанным.

7) 0 Я не разочаровался в себе.

1 Я разочаровался в себе.

2 Я себе противен. 3. Я себя ненавижу.

8) 0 Я знаю, что я не хуже других.

1 Я критикую себя за ошибки и слабости.

2 Я все время обвиняю себя за свои поступки.

3 Я виню себя во всем плохом, что происходит.

9) 0 Я никогда не думал покончить с собой.

1 Ко мне приходят мысли покончить с собой, но я не буду их осуществлять.

2 Я хотел бы покончить с собой

3 Я бы убил себя, если бы представился случай.

10) 0 Я плачу не больше, чем обычно. 1 Сейчас я плачу чаще, чем раньше.

2 Теперь я все время плачу.

3 Раньше я мог плакать, а сейчас не могу, даже если мне хочется.

11) 0 Сейчас я раздражителен не более, чем обычно.

1 Я более легко раздражаюсь, чем раньше.

2 Теперь я постоянно чувствую, что раздражен.

3 Я стал равнодушен к вещам, которые меня раньше раздражали.

12) 0 Я не утратил интереса к другим людям.

1 Я меньше интересуюсь другими людьми, чем раньше.

2 Я почти потерял интерес к другим людям.

3 Я полностью утратил интерес к другим людям.

13) 0 Я откладываю принятие решения иногда, как и раньше.

1 Я чаще, чем раньше, откладываю принятие решения.

2 Мне труднее принимать решения, чем раньше.

3 Я больше не могу принимать решения.

14) 0 Я не чувствую, что выгляжу хуже, чем обычно.

1 Меня тревожит, что я выгляжу старым и непривлекательным.

2 Я знаю, что в моей внешности произошли существенные изменения, делающие меня непривлекательным.

3 Я знаю, что выгляжу безобразно.

15) 0 Я могу работать так же хорошо, как и раньше.

1 Мне необходимо сделать дополнительное усилие, чтобы начать делать что-нибудь.

2 Я с трудом заставляю себя делать что-либо.

3 Я совсем не могу выполнять никакую работу.

16) 0 Я сплю так же хорошо, как и раньше.

1 Сейчас я сплю хуже, чем раньше.

2 Я просыпаюсь на 1-2 часа раньше, и мне трудно заснуть опять.

3 Я просыпаюсь на несколько часов раньше обычного и больше не могу заснуть.

17) 0 Я устаю не больше, чем обычно.

1 Теперь я устаю быстрее, чем раньше.

2 Я устаю почти от всего, что я делаю.

3 Я не могу ничего делать из-за усталости.

18) 0 Мой аппетит не хуже, чем обычно.

1 Мой аппетит стал хуже, чем раньше.

2 Мой аппетит теперь значительно хуже.

3 У меня вообще нет аппетита.

19) 0 В последнее время я не похудел или потеря веса была незначительной.

1 За последнее время я потерял более 2 кг.

2 Я потерял более 5 кг.

3 Я потерял более 7 кг.

Я намеренно стараюсь похудеть и ем меньше (отметить крестиком). ДА_НЕТ_

20) 0 Я беспокоюсь о своем здоровье не больше, чем обычно.

1 Меня тревожат проблемы моего физического здоровья, такие, как боли, расстройство желудка, запоры и т д.

2 Я очень обеспокоен своим физическим состоянием, и мне трудно думать о чем-либо другом.

3 Я настолько обеспокоен своим физическим состоянием, что больше ни о чем не могу думать.