Клинико-функциональная характеристика легочной артериальной гипертензии и некоторые маркеры эндотелиальной дисфункции у детей с врожденными пороками сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Вольф Наталья Геннадьевна

• Вольф Наталья Геннадьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Вольф Наталья Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Особенности формирования легочной артериальной гипертензии у пациентов с врожденными пороками сердца (литературный обзор)

1.1 Механизмы развития и современные подходы к диагностике ЛАГ, ассоциированной с врожденными пороками сердца

1.2. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании легочной артериальной гипертензии у детей с врожденными пороками сердца

1.3. Современные подходы к лечению детей с ЛАГ-ВПС

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. Клинико-функциональная характеристика детей с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с врожденными пороками сердца

3.1 Клинический статус детей с ЛАГ-ВПС в зависимости от тяжести заболевания

3.2. Состояние малого круга кровообращения и правых отделов сердца у детей с ЛАГ-ВПС в зависимости от функционального класса заболевания

ГЛАВА 4. Функциональное состояние эндотелия у больных с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с ВПС

ГЛАВА 5. Эффективность ЛАГ-специфической терапии у детей с легочной артериальной гипертензией

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВК - атриовентрикулярная коммуникация

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАЛК - большая аорто-легочная коллатераль

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ВПС - врожденный порок сердца

ГМК - гладкомышечные клетки

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ДОМС ПЖ - двойное отхождение магистральных сосудов от правого желудочка

Е/А - отношение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения

правого желудочка

ЕЖ - единственный желудочек

ЕП - единственное предсердие

ИЛ-1 в (ГЬ-1 в) - интерлейкин 1 бета

ИМТ - индекс массы тела

ИЭ ЛЖ - индекс эксцентричности левого желудочка

НМК - недостаточность митрального клапана

ЛА - легочная артерия

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛВЛА - левая ветвь легочной артерии

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

Ме - медиана

МНО - Международное нормализованное отношение НТК - недостаточность трикуспидального клапана ОАП - открытый артериальный проток ОАС - общий артериальный ствол

ОЛС - общелегочное сопротивление ООО - открытое овальное окно ПЖ - правый желудочек ПП - правое предсердие

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы СДЛА - систолическое давление в легочной артерии СЭФР ( VEGF) - сосудистый эндотелиальный фактор роста ТМЖПд - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу ТМС - транспозиция магистральных сосудов ТПСПЖ - толщина передней стенки правого желудочка Т6МХ - тест 6-минутной ходьбы

ФИП ПЖ - фракционное изменение площади правого желудочка ФК - функциональный класс

ФЦССХ - Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии ХСН - хроническая сердечная недостаточность D ЛА - диаметр легочной артерии D TK - диаметр трикуспидального клапана

D ФК ТК - диаметр фиброзного кольца трикуспидального клапана ЭТ-1 - эндотелин-1

ASE - американское общество эхокардиографии ESC - европейская ассоциация кардиологов NO - оксид азота

PaO2 - парциальное давление кислорода

PSV- скорость экскурсии трикуспидального кольца

Qp/Qs - отношение величины легочного кровотока к системному

sPECAM-1 ( CD31) - растворимые молекулы адгезии тромбоцитов

SpO2 - сатурация кислорода

TAPSE - систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца V ПП - объем правого предсердия

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональная характеристика легочной артериальной гипертензии и некоторые маркеры эндотелиальной дисфункции у детей с врожденными пороками сердца»

Актуальность исследования:

Легочная артериальная гипертензия - это проблема междисциплинарного характера, требующая внимания специалистов в области кардиологии, пульмонологии, клинической патофизиологии, педиатрии, внутренних болезней. Идиопатическое поражение сосудов малого круга является орфанной патологией, тогда как другие группы болезней формируют поражение сосудов малого круга значительно чаще. В педиатрической практике большинство случаев ЛАГ (до 70%) ассоциировано с врожденными пороками сердца, обозначается, в том числе, как ЛАГ-ВПС и определяет до 60-65% всех случаев ЛАГ у детей [6; 69; 71; 36]. Пациенты с паллиативной или поздней коррекцией пороков сердца, с резидуальными системно-легочными шунтами или гемодинамикой Фонтена развивают высокую легочную гипертензию и связанный с ней более высокий риск госпитализации и смерти [19; 53; 107; 126; 134; 138].

Проведенное в 2008-2012 гг. исследование TOPP (Tracking Outcomes and Practice in Pediatric Pulmonary Hypertension) показало, что особенностью течения ЛАГ у большинства детей (64%) является длительно сохраняющаяся клиника компенсации (I или II функциональный класс) несмотря на высокое давление в легочной артерии [70]. Это ложное благополучие определяется относительно сохранной функцией правых отделов сердца и приводит к отсроченному назначению ЛАГ-специфической терапии.

Исследованиями ряда авторов (Jia B. Zhang S. 1998г., Smadja D.M., 2010 г., Amabile N. et Guignabert C. 2013г., Levy M., 2013г.) было показано патогенетическое значение нарушения функций эндотелиоцитов в ремоделировании сосудистой стенки малого круга кровообращения как у детей, имеющих пороки с гиперволемией малого круга кровообращения, так и у пациентов с артериальной гипоксемией [65;67; 73; 176]. В том числе было выявлено, что обратимость ЛАГ у детей с врожденными пороками сердца

имеет выраженную связь со степенью пролиферации интимы, сужением сосудов и числом циркулирующих эндотелиальных клеток [65 ;73].

У детей с врожденными сердечными шунтами выявлена значимая корреляция между уровнем среднего давления в легочной артерии и уровнем ЭТ-1 в плазме, установлено, что коррекция дефекта уменьшает как легочную гипертензию, так и уровень ЭТ-1 [176]. Активность Э^1 в стенках легочной артерии больных, как правило, коррелирует с увеличивающейся плотностью рецепторов к эндотелину-1 [95]. Данные изменения обеспечивают прогрессирование заболевания и являются основой применения препаратов базисной терапии, направленных на коррекцию функционального состояния эндотелиоцитов [18; 129]. Современный алгоритм наблюдения детей с ЛАГ-ВПС предусматривает мониторинг клинических признаков, уровня pro-BNP, назначение или коррекцию терапии с учетом комплекса клинико -функциональных и лабораторных показателей и данных ангиографии, проведение которой рекомендовано при клиническом ухудшении больных [28]. Однако, амбулаторное наблюдение больных не всегда обеспечивает объективную оценку состояния малого круга с помощью трансторакальной ЭХОКГ, тем более, что данный метод имеет известные ограничения. Кроме того, назначение и коррекция терапии больных ЛАГ-ВПС до развития клинического ухудшения и, особенно, декомпенсации заболевания, представляет собой наиболее прогрессивную стратегию наблюдения больных. Это определяет интерес к исследованию динамики ключевого патогенетического звена ЛАГ-ВПС - повреждения/репарации эндотелиоцитов.

Степень разработанности проблемы:

Прогрессирующий характер заболевания, низкий уровень качества жизни больных, нерешенные вопросы терапии и мониторинга состояния пациентов с легочной гипертензией обуславливает высокий интерес к этой теме у исследователей в течение многих лет.

В 50е годы XX века D. Heath и J. E. Edwards изучили и систематизировали гистологические изменения при легочной гипертензии. В 1975 году В. И. Бураковский, В. А. Бухарин, Л. Р. Плотникова предложили гемодинамические классы легочной гипертензии при врожденных пороках сердца. В дальнейшем исследованием патоморфологических особенностей легочной гипертензии занимались S. G. Haworth S. Hall, P. Broganhorax.

В настоящее время исследование патогенетических механизмов формирования легочной гипертензии ведется в различных направлениях как с целью поиска эффективных методов лечения, так и для оптимизации наблюдения за пациентами с минимизацией использования инвазивных методик. Нарушение функции эндотелия сосудистой стенки с ее ремоделированием изучалось в основном у взрослых, меньше - в детской популяции - у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, при артериальной гипертензии, патологии легких, что отражено в работах Maron, B. A. , C. Guignabert, L. Tu , Smadja.M., Amabile N., Levy M. , Endemann D. H., Gaussem P. Изучение процессов апоптоза, результаты поиска маркеров дисфункции эндотелия описаны отечественными учеными: Белушкиной Н.Н., Салминой А.Б., Петровой М.М., Брегель Л.В., Успенской Ю.А., Инжутовой А.И., Сторожаковым Г.И., а также зарубежными авторами Soon E., Groth A, P. Gaussem, L. Mauge, Luscher M. R. Tschudi R. R, Y , Chester, A. H., L. Taraseviciene-Stewart, S. Sakao , J. Huot, F., Voelkel, N. F. Некоторые исследования посвящены изучению процессов дисфункции и репарации эндотелия у детей с ЛАГ-ВПС (Baghdady Y., B. Jia, M. M. Oguz), но в них не изучалась корреляция с тяжестью патологического процесса и динамика показателей на фоне проводимой терапии.

Методы ЭХО-кардиографической оценки правых отделов сердца, которые применяются в диагностике и мониторинге легочной гипертензии описаны такими зарубежными авторами как B. Wang, Y. Feng, L. Q. Jia, S. Kaul, C. Tei, Kassem, E Kossaify, M. Koestenberger, W. Ravekes, B. Nagel, Forfia P.R., Ploegstra M. J., J. Ryan, J. Huston. Некоторые работы касались

пациентов детского возраста с синдромом Эйзенменгера (P. Moceri, K. Dimopoulos, E. Liodakis). Однако в этих исследованиях практически не представлено изучение диастолической дисфункции правого желудочка при ЛАГ-ВПС у детей, не отражены изменения, характерные для начальных этапов развития легочной гипертензии. В 2016-2017 гг. опубликованы работы отечественных авторов, отражающие функциональные показатели правых отделов сердца, особенности диастолической дисфункции и межжелудочкового взаимодействия (А.А.Белевская, ИММиклашевич, З.Х.Дадачева, M.А.Саидова) но эти исследования касались взрослых пациентов с идиопатической ЛАГ или вторичной тромбоэмболической ЛГ.

Вопросам инвазивной диагностики ЛАГ-ВПС в детском возрасте, геометрии камер сердца, особенностям проведения тестов на вазореактивность посвящены исследования Л.А.Бокерия, С.В.

Горбачевского, А.А. Шмальца, С.Н. Иванова, О.С.Янулевич .

Mенеджмент легочной гипертензии, терапевтические подходы у взрослых пациентов рассматриваются в публикациях отечественных ученых: Авдеев С.Н., Архипова О.А., Mартынюк Т.В., Чазова И.Е. Царева Н.А и зарубежных авторов: A. R. Opotowsky, G. Webb, V. V. McLaughlin, S. J. Shah, R. Souza.

В последние десятилетия к разработкам протоколов лечения, алгоритмов наблюдения детей с легочной гипертензией привлечены ученые из многих стран: N. Galiè, A. Manes , M. Humbert,, M. J. Cerro, S. Abman, Beghetti M., D. D. Ivy, Barst; R. M. Berger, A. E. Lammers, C. Apitz, P. Zartner, что находит отражение в опубликованных резолюциях международных консенсусов.. В настоящее время в нашей стране силами ведущих отечественных специалистов (Школьникова MA., Горбачевский С.В., Mиклашевич ИМ., Шмальц А.А., Грознова О.С., Садыкова Д.И., Яковлева Л.В., Дегтярев Д.Н., Буров А.А., ^валев И.А., Волков А.В., Трунина И.И., Овсянников Д.Ю., Абдулатипова И.В.) разработаны клинические рекомендации по легочной гипертензии у детей. Однако как

зарубежные, так и отечественные авторы сходятся на мнении, что использующиеся научные разработки, проведенные у взрослых пациентов не вполне применимы для детской популяции, и ощутимым является дефицит клинических исследований, который вполне объясним в силу особенностей детского возраста

Таким образом, данные предыдущих исследований подчеркивают необходимость изучения особенностей течения заболевания и эффективности лечения с учетом патофизиологических механизмов для оптимизации наблюдения детей с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с ВПС [70; 77; 113; 157].

Цель исследования/ оптимизировать алгоритм наблюдения детей с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с ВПС, на основании исследования особенностей и динамики клинико-функциональных параметров, маркеров дисфункции и репарации эндотелия, а также комплексного лечения пациентов с использованием неселективного антагониста рецепторов к эндотелину-1.

Задачи:

1. Установить особенности клинических проявлений, состояния правых отделов сердца и малого круга кровообращения у детей с умеренной (II ФК) и тяжелой (Ш-1У ФК) легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с ВПС.

2. Изучить характер поражения сосудов легочного русла по степени активности блеббинга лимфоцитов, уровням sPECAM-1, СЭФР, ИЛ-1Р в периферической крови детей с различной выраженностью вторичной легочной артериальной гипертензии.

3. Оценить результаты лечения детей с ЛАГ антагонистом рецепторов к эндотелину-1 по клинико-функциональным и лабораторным показателям в ходе многолетнего наблюдения больных.

4. Оптимизировать алгоритм наблюдения детей с ЛАГ-ВПС, направленный на своевременное выявление симптомов прогрессирования для обоснования коррекции терапии и улучшения прогноза больных.

Научная новизна:

Впервые у детей с вторичной ЛАГ, ассоциированной с ВПС комплексный анализ клиники, гемодинамики малого круга кровообращения и маркеров эндотелиальной дисфункции установил ранние объективные симптомы болезни: у больных с ПФК - нарушение толерантности к физической нагрузке по результатам теста 6-минутной ходьбы с появлением боли в грудной клетке на фоне нагрузки у 29,3% и одышки по шкале Борга до 11 баллов, с замедлением восстановления после нагрузки, а также максимальную выраженность блеббинга лимфоцитов периферической крови, концентраций ИЛ-1, СЭФР, sPECAM-1.

Определены информативные параметры для выявления ранних проявлений дисфункции правого желудочка - его объем, размер фиброзного кольца трикуспидального клапана, показатели сократимости - фракционное изменение площади ПЖ, объем правого предсердия и амплитуда экскурсии фиброзного кольца ТК (TAPSE), а также параметры прогрессирования структурно-функциональных изменений - гипертрофия миокарда ПЖ с нарушением его систолической функции, индекс эксцентричности левого желудочка, и в меньшей степени - нарушение диастолического расслабления миокарда (E/A).

Впервые у детей с ЛАГ-ВПС показана диагностическая роль блеббинга лимфоцитов периферической крови - его значение в определении поражения сосудов малого круга до развития клинических симптомов прогрессирования процесса. Установлено, что комбинированное влияние гиперволемии и артериальной гипоксемии оказывает наиболее агрессивное влияние на сосуды малого круга, а патогенетической основой данного процесса является дисфункция эндотелия, которую маркируют рост уровня растворимых молекул адгезии тромбоцитов к эндотелию, показателей свертывания,

компенсаторное увеличение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста.

Уникальность данной работы заключается в том, что мы проанализировали естественное течение ЛАГ, ассоциированной с ВПС, в группе детей, которая сложилась в силу не зависящих от нас обстоятельств. Впервые в ходе 4х-летнего наблюдения у больных с 11ФК ЛАГ были определены патогенетические (по динамике ряда параметров функционального состояния эндотелия), клинические и гемодинамические признаки прогрессирования заболевания в отсутствие ЛАГ-специфической терапии.

Впервые проведен комплексный мониторинг клинико-функциональных симптомов и характеристик эндотелиальной дисфункции в ходе многолетнего наблюдения детей с ЛАГ-ВПС, который показал позитивное влияние специфической терапии не только на клинический статус больных, но и на улучшение функционального состояния эндотелия (на основании оценки новых биохимических маркеров). Это подтвердило необходимость раннего назначения терапии, а также контроля изученных маркеров для доклинического выявления признаков прогрессирования заболевания и своевременной коррекции лечения. Данный подход отражен в предложении по оптимизации алгоритма наблюдения детей с ЛАГ-ВПС.

Практическая значимость:

Исследование показало, что амбулаторное наблюдение детей с ЛАГ-ВПС 11ФК должно включать мониторинг толерантности к физической нагрузке по результатам теста 6-минутной ходьбы с оценкой одышки по шкале Борга и периода восстановления; у больных с ЛАГ -ВПС II ФК -амбулаторно, а у детей с Ша-ШбЛУФК - в условиях специализированного стационара. Необходимо наряду с определением клинической динамики проведение оценки эхокардиографических параметров состояния правых отделов сердца и МКК в комплексе с характеристиками функционального

состояния эндотелия с интервалом не реже 6 месяцев для своевременного выявления признаков прогрессирования заболевания и коррекции лечения.

Установлено, что использование ЛАГ-специфической терапии с применением антагониста рецепторов к эндотелину-1 целесообразно для всех пациентов с ЛАГ, так как у детей с Шб-IV ФК она тормозит прогрессирование заболевания, предотвращает его декомпенсацию и улучшает клинический статус детей в ближайшие 4,5 года. ЛАГ -специфическая терапия у детей с ШаФК при наличии клинико -функциональных (результат Т6МХ, увеличение ПЖ, снижение ФИП ПЖ) и биохимических признаков прогрессирования заболевания (выраженность блеббинга лимфоцитов периферической крови, увеличение sPECAM -1, ИЛ-1 и СЭФР) обеспечивает стабилизацию состояния, и в ряде случаев -достижение обратного развития клинико-функциональных симптомов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Начальные симптомы легочной артериальной гипертензии (ПФК) у детей с ВПС включают нарушение толерантности к физической нагрузке с появлением одышки и боли в грудной клетке при нагрузках у трети больных. Прогрессирование ЛАГ-ВПС максимально выражено при комбинированном влиянии гиперволемии малого круга и артериальной гипоксемии. Наиболее информативные маркеры прогрессирования ЛАГ при ВПС включают: появление и нарастание систолической дисфункции правого желудочка, увеличение объема правого предсердия, изменение амплитуды экскурсии фиброзного кольца ТК (TAPSE), ремоделирование правого желудочка по типу дилатации и гипертрофии, индекс эксцентричности левого желудочка.

2. Активация блеббинга лимфоцитов периферической крови опережает очевидные клинические проявления при умеренной ЛАГ-ВПС; комбинированное влияние гиперволемии малого круга и артериальной гипоксемии определяет грубые нарушения функционального состояния эндотелиоцитов, сопряженные с развитием воспалительного ответа, увеличением молекул адгезии тромбоцитов к эндотелию и предикторов

тромбообразования, с компенсаторным увеличением уровня сосудистого эндотелиального фактора роста.

3. Применение антагониста рецепторов эндотелина-1 в комплексной терапии наиболее тяжелой категории пациентов с ЛАГ-ВПС обеспечивает улучшение состояния больных и профилактику декомпенсации заболевания благодаря оптимизации функционального состояния эндотелия и гемодинамики малого круга кровообращения. Независимо от функционального класса в отсутствие ЛАГ-специфической терапии у больных прогрессирует эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сосудов малого круга и правого желудочка с ухудшением функционального класса заболевания.

ГЛАВА 1

ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Механизмы развития и современные подходы к диагностике ЛАГ, ассоциированной с врожденными пороками сердца

Вопросы наблюдения детей с ЛАГ, ассоциированной с ВПС, получили новое развитие в последние 15 лет вследствие увеличения возможностей для диагностики и мониторинга состояния сосудов малого круга кровообращения. Это произошло благодаря совершенствованию ультразвуковой оценки правых отделов и легочного русла, а также более направленному использованию инвазивных внутрисосудистых методов. Кроме того, с появлением новых возможностей патогенетической терапии и оперативного лечения существенно выросла продолжительность жизни больных, что определяет необходимость создания алгоритма наблюдения данной категории пациентов.

Согласно определению экспертов ESC/ERS (Панама 2011): «Педиатрическая гипертензионная сосудистая болезнь легких, ассоциированная с врожденными пороками сердца (ВПС) - состояние, при котором среднее давление в легочной артерии (ЛА) в покое, определенное методом катетеризации сердца, составляет > 25 мм рт. ст., а общелегочное сопротивление (ОЛС) > 3 Ед\м2 для ВПС с бивентрикулярной гемодинамикой, ... для ВПС с унивентрикулярной гемодинамикой -состояние, при котором СДЛА в покое, определенное методом катетеризации сердца, составляет > 15 мм рт. ст., ОЛС > 3 Ед\м2, а транспульмональный градиент давления > 6 мм рт. ст.» [79; 82].

Предложенный в 2011 г. в Панаме термин «педиатрическая гипертензионная сосудистая болезнь легких» и внесенные на 5-м международном симпозиуме 2013г. в Ницце изменения в классификацию

легочной гипертензии у детей позволяют обсуждать нозологическое единство ЛАГ в детском возрасте, и, следовательно, унифицированные подходы к мониторингу состояния больных и стратегии ведения пациентов [54; 82]. ЛАГ на фоне ВПС является наиболее удобной моделью для изучения закономерностей формирования и прогрессирования изменений в сосудах, а также возможностей терапевтического влияния на течение болезни у детей, учитывая значительную распространенность данного синдрома, а также схожесть морфологических изменений легочного сосудистого русла при идиопатической и вторичной ЛАГ [23; 69].

ЛАГ, ассоциированная с врожденными пороками сердца - это состояние, основанное на изменении функционального состояния и гиперплазии эндотелиоцитов, гипертрофии гладкой мускулатуры медиального слоя и фиброзной перестройки адвентиция сосудов малого круга кровообращении, сопровождающееся ремоделированием правых отделов сердца [106; 163].

Клинический синдром ЛАГ является ведущим для пороков сердца с перегрузкой малого круга кровообращения и отличается прогрессирующим течением с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности [149; 163; 192].

Изучение отсроченных результатов лечения больных с ВПС показало, что результаты терапии существенно зависят не только от анатомии порока, но и от сроков выполнения оперативной коррекции, наличия экстракардиальных болезней, исходной выраженности гиперволемии малого круга [34; 193]. Кроме того, широко обсуждаемой в настоящее время является вероятность наличия идиопатической легочной гипертензии у пациентов с врожденными пороками сердца [19; 43; 21; 23]. Важным фактором является генетическая предрасположенность к легочной гипертензии с доказанным влиянием полиморфизма генов БМРЯ2, БМРЮБ, БЫЛО у 6-18.2% больных с вторичной легочной артериальной гипертензией на фоне врожденных пороков сердца [16]. Ряд авторов отмечают, что более

грубые морфологические изменения формируются при естественном течении больших нерестриктивных коммуникаций под действием гиперволемии малого круга, а также при пороках с дуктус -зависимым легочным или системным кровообращением вследствие сочетания гиперволемии с артериальной гипоксемией [77; 133; 134]. Это особенно ярко проявляется у больных с транспозицией магистральных артерий в сочетании с подлегочными дефектами межжелудочковой перегородки, тотальным аномальным дренажом легочных вен, общим артериальным стволом, единственным желудочком, двойным отхождением магистральных сосудов от правого желудочка и т.д. В этих случаях ЛАГ характеризуется ранним развитием необратимых изменений сосудистой стенки, быстрым прогрессированием правожелудочковой недостаточности и

неблагоприятными исходами [59; 108; 129;157; 164].

Среди пусковых моментов ремоделирования сердца и легочных сосудов наиболее подробно изучено влияние гемодинамической перегрузки малого круга, которое формируется при пороках с лево-правыми шунтами [3; 27; 137]. Для системы малого круга кровообращения характерны относительно низкое сопротивление и более выраженная, в сравнении с системным кругом, эластичность сосудистой стенки, поэтому для значимого повышения давления в лёгочной артерии у здорового человека необходимо возрастание сердечного выброса не менее, чем в 2,5 раза [2].

Патологический шунт по градиенту давления (слева-направо) при претрикуспидальных шунтах приводит к повышению пульмонального кровотока, увеличению механического воздействия на эндотелиоциты вследствие изменения направления потока крови (под углом к внутреннему слою сосуда) с появлением эффекта «срезывания» клеток, их собирания и деформации слоя эндотелия, оголения медиального слоя. При пороках сердца с посттрикуспидальным шунтированием слева-направо (ДМЖП, ОАП, аорто-легочное окно) и повышенным пульмонально-артериальным давлением преимущественное повреждающее значение приобретает высокое

гидростатическое давление и циклические растяжения сосудов над силами срезывания, сосудистое русло легких в равной степени реагирует как на повышенный пульмонально-артериальный поток, так и на гидростатическое давление прекапиллярной вазоконстрикцией [5; 18; 73]. При этом установлено, что механические силы повышенного потока и давления действуют как триггеры гипертрофии и пролиферации гладкой мускулатуры. [2; 78].

Доказанным также является влияние гипоксии на изменения функционального состояния сосудистого русла при легочной гипертензии, особенно выраженное при цианотичных пороках сердца. Феномен суживания прекапиллярного русла малого круга кровообращения при гипоксии без гиперкапнии имеет цель улучшить газообмен за счет направления потока крови к альвеолам, т.е. вовлечения лучше вентилируемых участков легких. Данный механизм является компенсаторным при инфильтративных болезнях легких и становится патологическим при некорригируемых пороках сердца с артериальной гипоксемией, так как гипоксия при этом носит перманентный характер [89].

Впервые роль альвеолярной гипоксии в развитии стойкого сужения сосудов малого круга показали УопЕи1ег и Lijestrand в 1946 г. Альвеолярная гипоксия вызывает легочную вазоконстрикцию посредством прямых и непрямых механизмов. Прямой эффект гипоксии связан с развитием деполяризации гладкомышечных клеток сосудов и их сокращением. К непрямым механизмам гипоксической лёгочной вазоконстрикции относят воздействие на стенку сосудов эндогенных медиаторов, таких как лейкотриены, гистамин, серотонин, ангиотензин II и катехоламины. Эти медиаторы обладают вазоконстрикторным влиянием, продукция которых бывает значительно повышена в условиях гипоксии [42; 78; 131].

Полицитемию как следствие (компенсаторный механизм) хронической артериальной гипоксемии также считают фактором, приводящим к повышению лёгочного сосудистого сопротивления и давления

в легочной артерии у больных с «синими» врожденными пороками сердца. Негативное влияние полицитемии осуществляется как непосредственно за счет повышения вязкости крови, увеличения вероятности развития тромбоэмболий, так и в связи со способностью гемоглобина при высоких концентрациях улавливать оксид азота (основной эндогенный вазодилататор) в легочном кровотоке [163].

Ма1Биига У с соавт. , 2015 г. в эксперименте показали, что при баллонном повреждении артерии развивается гипоксия сосудистой стенки, подтвержденная обнаружением маркеров гипоксии с развитием дисбаланса свертывающей системы крови, протробминовой экспрессии, формированием тромбов в артериях [188]. В другом эксперименте тяжелый ангиопролиферативный процесс был индуцирован сочетанием блокады рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста его ингибитором в сочетании с хронической гипоксией [119].

Таким образом, при длительном воздействии повреждающих факторов (гемодинамическая перегрузка, гипоксия, воспаление) происходит изменение функции эндотелия и ответом на обычные стимулы становятся вазоконстрикция, пролиферация элементов сосудистой стенки и тромбообразование [90; 41].

Клинические проявления легочной гипертензии различаются в зависимости от анатомии порока сердца, на фоне которого развивается этот синдром. Однако существует ряд характерных симптомов, объединяющих педиатрическую ЛАГ-ВПС. Центральными проявлениями ЛАГ-ВПС являются одышка, нарушение толерантности к физической нагрузке и правожелудочковая недостаточность [69]. Клинические проявления отслеживаются с целью оценки прогрессирования и обоснования коррекции терапии. Определение степени выраженности заболевания проводится по критериям, разработанным на 5-м всемирном симпозиуме по легочной гипертензии в Ницце в 2013 году [111; 28] (табл.1).

Таблица 1.

Критерии тяжести легочной артериальной гипертензии

Низкий риск Факторы риска Высокий риск

Нет Клинические проявления правожелудочковой недостаточности Да

Нет Симптомы прогрессируют Да

Нет Синкопе Да

Нет Отставание в физическом развитии Да

I или II ФК ЛГ по ВОЗ III или IV

Минимальное ВМР\ОТргоВМР Значительное

повышение повышение

Незначительная ЭХОКГ Выраженная дилатация,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вольф Наталья Геннадьевна, 2019 год

ШИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Современные подходы к ведению больных с легочной гипертензией / С. Н. Авдеев // Медицинский совет. - 2014. - № 17. - С. 5356.

2. Авдеев, С. Н. Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2009. - № 1. - С. 90-101.

3. Агапитов, Л. И. Диагностика и лечение легочной артериальной гипертензии / Л. И. Агапитов // Лечащий врач. - 2014. - № 6. - C. 24-28.

4. Актуальные вопросы доказательной медицины : практическое руководство / под ред. Г. П. Котельникова, Г. Н. Гридасова. - Самара : Глагол, 2012. - 118 с.

5. Алгоритм диагностики гипертензионной сосудистой болезни легких, ассоциированной с врожденными пороками сердца / С. В. Горбачевский, А. А. Шмальц, М. В. Белкина [и др.] // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. - 2015. - Т. 16, № 3. - Р. 12.

6. Архипова, O.A. Особенности тактики ведения и выбора специфической терапии у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с врожденными пороками сердца / Архипова, О.А., Мартынюк, Т.В., Чазова, И.Е.// Евразийский кардиологический журнал. - 2018. -№1. - С.48-59.

7. Архипова, O.A. Роль антагониста рецепторов эндотелина бозентана в современной стратегии лечения пациентов с легочной артериальной гипертензией / Архипова, О.А., Мартынюк, Т.В. // Системные гипертензии. - 2018. - Т.15, №2. - С.48-59.

8. Беленков, Ю. Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? / Ю. Н. Беленков, Ф. Т. Агеев, В. Ю. Мареев // Журнал сердечная недостаточность. - 2002. - Т. 3, № 4. - С. 2-6.

9. Белевская, А.А. Возможности эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии и оценке ремоделирования сердца/ А.А.Белевская, З.Х.Дадачева, М.А.Саидова//Лечебное дело. - 2015. - № 1. - С.111—121

10. Беленков, Ю. Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев // Кардиология. - 2001. - № 5. - С. 100-104.

11. Белушкина, Н. Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н. Н. Белушкина, С. Е. Северин // Архив патологии. - 2001. - № 1. - С. 51-60.

12. Валиева, З. С. Опыт применения Бозентана при легочной гипертензии: Российский и зарубежный опыт / З. С. Валиева, Т. В. Мартынюк, И. В. Чазова // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 8. -С. 95-103.

13. Васильев, А. Ю. Анализ данных лучевых методов исследования на основе принципов доказательной медицины : учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / А. Ю. Васильев, А. Ю. Малый, Н. С. Серова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 22 с.

14. Воробьев, А. С. Амбулаторная эхокардиография у детей : руководство для врачей / А. С. Воробьев. - СПб. : СпецЛит, 2010. - 542 с.

15. Выбор вазодилататора малого круга для выполнения теста на обратимость легочной гипертензии у кандидатов на трансплантацию сердца / А. Е. Баутин, А. С. Яковлев, С. В. Даценко [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2014. - № 3. - С. 43-47.

16. Генетика легочной гипертензии / Л. В. Брегель, Ю. М. Белозеров, П. В. Новиков [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2014. - Т. 59, № 1. - С. 22-27.

17. Герасимов, А. Н. Медицинская статистика : учебное пособие для студентов медицинских вузов / А. Н. Герасимов. - М. : Мед. информ. агентство (МИА), 2007. - 475 с.

18. Горбачевский, С. В. Гипертензионная сосудистая болезнь легких, ассоциированная с врожденными пороками сердца / Детская кардиохирургия : руководство для врачей / под ред. Л. А. Бокерия, К. В. Шаталова. - М. : НЦССХ им. А. Н. Бакулева МЗ РФ, 2016. - С. 833-850.

19. Горбачевский, С. В. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца у взрослых. Рекомендации по диагностике и лечению - 2017 / С. В. Горбачевский, А. А. Шмальц // Медицинский альманах. - 2017. - № 3. - С. 13-21.

20. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины: пер. с англ. / Т. Гринхальх ; под ред. И. Н. Денисова, К. И. Сайткулова. - 3-е изд. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 282 с.

21. Егорова, А. Б. Повреждение цитоскелета и клеточных мембран при апоптозе / А. Б. Егорова, Ю. А. Успенская, С. В. Михуткина // Успехи современной биологии. - 2001. - Т. 121, № 5. - С 502-510.

22. Идиопатическая и вторичная артериальная легочная гипертензия / А. Л. Черняев, Г. В. Неклюдова, Л. М. Михалева [и др.] // Архив патологии. -2008. - Т. 70, № 6. - С. 16-19.

23. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия у детей с дефектом межпредсердной перегородки (морфологическая характеристика) / А. И. Горчакова, Р. А. Серов, С. В. Горбачевский [и др.] // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. - 2017. - Т. 18, № 5. - С. 479-488.

24. Изменения в нитроксидергической системе при легочной гипертензии у детей с врожденными пороками сердца / Л. С. Введенская, Л. В. Брегель, В. И. Горбачев [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2006. - № 2. - С. 21-23.

25. Инжутова, А. И. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии / А. И. Инжутова, М. М. Петрова // Проблемы женского здоровья. - 2011. - Т. 6, № 1. - С 59-66.

26. Использование Бозентана (Траклир) в лечении легочной артериальной гипертензии / С. Н. Иванов, Т. Г. Волкова, Р. В. Волков [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 9 (Ч. 3). - С. 37-45.

27. Клинические особенности легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с врожденными системно-легочными шунтами / С. Е. Грацианская, О. А. Архипова, А. В. Зорин [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. - 2017. - № 4. - С. 28-39.

28. Клинические рекомендации. Легочная гипертензия у детей. 2017 [Электронный ресурс] / Ассоциация ССХ России, Ассоциация детских кардиологов России, Российское общество неонатологов, Союз педиатров России // MEDI.RU. - Режим доступа : https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/ljogochnaya-gipertenziya-u-detej_14054/

29. Ларева, М. В. Место молекул клеточной адгезии в патогенезе хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертензии в гендерном аспекте / Ларева, М. В. , Гордеева О.О. // Забайкальский медицинский вестник. - 2018. - № 1. - С. 87-97.

30. Леонтьева, И. В. Лечение легочной артериальной гипертензии у детей / И. В. Леонтьева, Л. И. Агапитов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 2. - С. 50-57.

31. Мартынюк, Т. В. Актуальные вопросы современной комбинированной специфической терапии легочной артериальной гипертензии: за и против / Т. В. Мартынюк, С. В. Наконечников, И. Е. Чазова // Медицинский совет. - 2017. - № 5. - С. 10-18.

32. Неведрова, М. Н. Клинико-функциональная оценка и качество жизни в отдаленные сроки после хирургического лечения открытого артериального протока и дефекта межжелудочковой перегородки, осложненных легочной гипертензией / М. Н. Неведрова // Детские болезни сердца и сосудов. - 2008. - № 1. - С. 26-32.

33. Особенности ремоделирования сердца у детей с врожденными пороками сердца, осложненными легочной артериальной гипертензией / О. С. Янулевич, А. А. Соколов, И. А. Ковалев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - Т. 58, № 6. - С. 46-50.

34. Педиатрическая гипертензионная сосудистая болезнь легких, ассоциированная с врожденными пороками сердца. Клинические рекомендации по диагностике и лечению / Ассоц. сердечно-сосудистых хирургов России, Ассоц. детских кардиологов России ; подгот. Л. А. Бокерия (пред.) [и др.]. - М. : НЦХСС им. А. Н. Бакулева, 2015. - 51 с.

35. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. -М. : Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

36. Руководство по легочной гипертензии у детей / под ред. Л. А. Бокерия, С. В. Горбачевского, М. А. Школьниковой. - М. : 2013 [б. и.]. -416 с.

37. Системное воспаление и легочная артериальная гипертензия у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с хронической обструктивной болезнью легких / И. А. Маркова, А. Д. Комлев, А. И. Кузяев [и др.] // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2013. - № 1. - С. 1923.

38. Современные подходы к диагностике и лечению больных с легочной артериальной гипертензией / С. Н. Иванов, Т. Г. Волкова, Р. В. Волков [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2014. - № 2. - С. 69-72.

39. Современный комплексный подход к хирургическому лечению легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца / А. В. Нохрин, А. В. Кузьмин, М. В. Кулавская [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2016. - № 4. - С. 25-32.

40. Стентирование при синдроме компрессии ствола левой коронарной артерии у пациентки с легочной артериальной гипертензией и признаками ишемии миокарда: клинический случай и краткий обзор литературы / К. С. Черничка, Н. М. Данилов, Ю. Г. Матчин [и др.] // Кардиологический вестник. - 2017. - Т. 12, № 3. - С. 98-105.

41. Сторожаков, Г. И. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста / Г. И. Сторожаков, Г. С. Верещагина, Н. В. Малышева // Клиническая геронтология. - 2003. - № 1.

- С. 23-28.

42. Теория межклеточной коммуникации в развитии дисфункции эндотелия / А. И. Инжутова, А. А. Ларионов, М. М. Петрова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153, № 2. - С. 165-170.

43. Трунина, И. И. Резидуальная легочная артериальная гипертензия у детей после радикальной коррекции врожденных пороков сердца / И. И. Трунина, М. А. Школьникова, А. С. Шарыкин // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2017. - Т. 96, № 3. - С. 166-172.

44. Фармакологический тест с силденафилом при оценке легочной гипертензии у детей с врожденными пороками сердца / О. С. Янулевич, С. Н. Иванов, И. А. Ковалев [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2010.

- № 5. - С. 117-120.

45. Хирургическое лечение пограничных состояний у больных с заболеваниями сердечнососудистой системы, осложненных легочной гипертензией / С. В. Горбачевский, А. А. Шмальц, М. А. Гренадеров [и др.] // Бюллетень НЦССХ им. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. - 2017. - Т. 18, № 1. - С. 73-80.

46. Царева, Н. А. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия: современный подход к диагностике и лекарственной терапии / Н. А. Царева // Пульмонология. - 2017. - Т. 27, № 2. - С. 216-231.

47. Чазова, И. Е. В фокусе внимания - легочная артериальная гипертензия / И. Е. Чазова, Т. В. Мартынюк // Медицинский алфавит. -2016. - Т. 1, № 31. - С. 28-33.

48. Чазова, И. Е. Легочная артериальная гипертензия: на пути от рациональной диагностики к выбору эффективной лекарственной терапии / И. Е. Чазова, Т. В. Мартынюк // Системные гипертензии. - 2013. - Т. 10, № 2. - С. 57-69.

49. Чазова, И. Е. Проблемы диагностики и лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии / И. Е. Чазова, Т. В. Мартынюк // Системные гипертензии. - 2017. - № 4. - С. 6-16.

50. Шмальц, А. А. Доказательная база специфических легочных вазодилататоров у детей с врожденными пороками сердца / А. А. Шмальц, С. В. Горбачевский // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2017. -Т. 96, № 6. - С. 126-139.

51. Шмальц, А.А. Специфические легочные вазодилататоры после операции Фонтена/ А.А Шмальц,., М.В. Белкина, С.В Горбачевский// Детские болезни сердца и сосудов. - 2017. - Т. 14, №1. - С. 16-25.

52. Эндотелиальная дисфункция, легочная гипертензия и их коррекция при артериальной гипертензии и постинфарктном кардиосклерозе / Н. Н. Прибылова, С. А. Прибылов, О. И. Бойкова [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 8. - С. 85.

53. 2015 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension / N. Galie, M. Humbert, J. L. Vachiery [et al.] // Rev. Esp. Cardiol. (Engl Ed). - 2016. - Vol. 69, № 2. - P. 177.

54. A consensus approach to the classification of pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: Report from the PVRI Pediatric Taskforce, Panama 2011 / M. J. Cerro, S. Abman, G. Diaz [et al.] // Pulm. Circ. - 2011. -Vol. 1, № 2. - P. 286-298. 18

55. Accuracy of Doppler echocardiography in the assessment of pulmonary arterial hypertension in patients with congenital heart disease / B. Wang, Y.

Feng, L. Q. Jia [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2013. - Vol. 17, № 7.

- P. 923-928.

56. Acute pulmonary vasodilator testing with inhaled treprostinil in children with pulmonary arterial hypertension / S. Takatsuki, D. K. Parker, A. K. Doran [et al.] // Pediatr. Cardiol. - 2012. - Vol. 34, № 4. - P. 1006-10012.

57. Aird, W. C. Endothelium in health and disease / W. C. Aird // Pharmacol. Rep. - 2008. - Vol. 60, № 1. - P. 139-143.

58. Assessment of right ventricular function using two-dimensional echocardiography / S. Kaul, C. Tei, J. M. Hopkins [et al.] // Am. Heart J. - 1984.

- Vol. 107, № 3. - P. 526-531.

59. Baghdady, Y. Vascular endothelial growth factor in children with cyanotic and acyanotic and congenital heart disease / Y. Baghdady, Y. Hussein, M. Shehata // Arch. Med. Sci. - 2010. - Vol. 6, № 2. - P. 221-225.

60. Beghetti, M. Current treatment options in children with pulmonary arterial hypertension and experiences with oral bosentan / M. Beghetti // Eur. J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 36, Suppl. - P. 16-24.

61. Beghetti, M. The challenges in paediatric pulmonary arterial hypertension / M. Beghetti, R. M. Berger // Eur. Respir. Rev. - 2014. - Vol. 23, № 134. - P. 498-504.

62. Berger, R. M. F. Treatment options for pediatric pulmonary arterial hypertension / R. M. F. Berger, D. Bonnet // Eur. Respir. Rev. - 2010. - Vol. 19.

- P. 321-330.

63. Biomarkers for pediatric pulmonary arterial hypertension - a call to collaborate / K. L. Colvin, M. J. Dufva, R. P. Delaney [et al.] // Front Pediatr. -2014. - Vol. 2. - P. 7.

64. Cardiac remodeling and left ventricular-arterial coupling in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension / A.A. Belevskaya, Z.H. Dadacheva, M.A. Saidova [et al.] / European Respiratory Journal. - 2015 - Vol. 46 (Suppl. 59) - P. 4568.

65. Cellular microparticles in the pathogenesis of pulmonary hypertension /

N. Amabile, C. Guignabert, D. Montani [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. -Vol. 42, № 1. - P. 272-279.

66. Chester, A. H. The role of endothelin-1 in pulmonary arterial hypertension / A. H. Chester, M. H. Yacoub // Glob. Cardiol. Sci. Pract. - 2014. - Vol. 2014, № 2. - P. 62-78.

67. Circulating endothelial cells in refractory pulmonary hypertension in children: markers of treatment efficacy and clinical worsening / M. Levy, D. Bonnet, L. Mauge [et al.] // Plos One. - 2013. - Vol. 8, № 6. - P. e65114.

68. Circulating microparticles, blood cells, and endothelium induce procoagulant activity in sepsis through phosphatidylserine exposure / Y. Zhang, H. Meng, R. Ma [et al.] // Shock. - 2016. - Vol. 45, № 3. - P. 299-307.

69. Clinical characterization of pediatric pulmonary hypertension: complex presentation and diagnosis / R. L. van Loon, M. T. Roofthooft, M. van Osch-Gevers [et al.] // J. Pediatr. - 2009. - Vol. 155, № 2. - P. 176-182.

70. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study / R. M. Berger, M. Beghetti, T. Humpl [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379, № 9815. - P. 537-546.

71. Clinical trials in neonates and children: report of the pulmonary hypertension academic research consortium pediatric advisory committee / I. Adatia, S. G. Haworth, M. Wegner [et al.] // Pulm. Circ. - 2013. - Vol. 3, № 1. - P. 252-266.

72. Comparison of 6-min walk test distance and cardiopulmonary exercise test performance in children with pulmonary hypertension / A. E. Lamers, G. P. Diller, D. Odendaal [et al.] // Arch. Dis. Child. - 2011. - Vol. 96, № 2. - P. 141-147.

73. Comparison of endothelial biomarkers according to reversibility of pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease / D. M. Smadja, P. Gaussem, L. Mauge [et al.] // Pediatr. Cardiol. - 2010. - Vol. 31, № 5. - P. 657-662.

74. Complications of pediatric cardiac catheterization: a review in the current era / R. Mehta, K. J. Lee, R. Chaturvedi [et al.] // Catheter Cardiovasc. Interv. -2008. - Vol. 72, № 2. - P. 278-285.

75. Congenital heart disease and pulmonary arterial hypertension in South America (2013 Grover Conference series) / A. A. Lopes, P. C. Flores, G. F. Diaz [et al.] // Pulm. Circulation. - 2014. - Vol. 4, № 3. - P. 370-377.

76. Contribution of inflammation to the pathology of idiopathic pulmonary arterial hypertension in children / S. Hall, P. Broganhorax, S. G. Haworth [et al.] // Thorax. - 2009. - Vol. 64, № 9. - P. 778-783.

77. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups / A. Manes, M. Palazzini, E. Leci [et al.] // Eur. Heart J. - 2014. -Vol. 35, № 11. - P. 716-724.

78. D'Alto, M. Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease / M. D'Alto, V. S. Mahadevan // Eur. Respir. Rev. - 2012. -Vol. 21, № 126. - P. 328-337.

79. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension / M. M. Hoeper, H. J. Bogaard, R. Condliffe [et al.] / J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 62, № 25 (Suppl.). - P. 42-50.

80. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension / R. J. Barst, M. McGoon, A. Torbicki [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. -Vol. 43, № 12 (Suppl. S). - P. S40-S47.

81. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary hypertension in current clinical practice / M. Beghetti, R. M. Berger, I. Schulze-Neick [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 42, № 3. - P. 689-700.

82. Diagnostics, monitoring and outpatient care in children with suspected pulmonary hypertension/paediatric pulmonary hypertensive vascular disease. Expert consensus statement on the diagnosis and treatment of paediatric pulmonary hypertension. The European Paediatric Pulmonary Vascular Disease

Network, endorsed by ISHLT and DGPK / A. E. Lammers, C. Apitz, P. Zartner [et al.] // Heart. - 2016. - Vol. 102, Suppl. 2. - P. ii1-ii13.

83. Doppler flow patterns in the evaluation of pulmonary hypertension / C. Ginghinä, D. Muraru, A. Vlädaia [et al.] // Rom. J. Intern. Med. - 2009. -Vol. 47, № 2. - P. 109-121.

84. Dupus, J. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension / J. Dupus, M. M. Hoeper // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31, № 2. - p. 407-415.

85. Echocardiography predictors of outcome in eisenmenger syndrome / P. Moceri, K. Dimopoulos, E. Liodakis [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126, № 12. - P. 1461-1468.

86. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension / E. B. Rosenzweig, D. D. Ivy, A. Widlitz [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46, № 4. - P. 697-704.

87. Efficacy and safety of an orally administered selective prostacyclin receptor agonist, selexipag, in japanese patients with pulmonary arterial hypertension / N. Tanabe, S. Ikeda, N. Tahara [et al.] // Circulation J. - 2017. -Vol. 81, № 9. - P. 1360-1367.

88. Efficacy of Bosentan in patients after Fontan procedures: a double-blind, randomized controlled trial / X. K. Shang, R. Lu, X. Zhang [et al.] // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2016. - Vol. 36, № 4. - P. 534540.

89. El-Melegy, N. T. Angiogenic biomarkers in children with congenital heart disease: possible implications / N. T. El-Melegy, N. A. Mohamed // Ital. J. Pediatr. - 2010. - Vol. 36. - P. 32.

90. Endemann, D. H. Endotelial disfunction / D. H. Endemann, E. L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, № 8. - P. 1983-1992.

91. Endothelial dysfunction and nitrogen monoxide (NO; nitric oxide) / T. F. Luscher, M. R. Tschudi, R. R. Wenzel [et al.] // Internist (Berl). - 1997. -Vol. 38, № 5. - P. 411-419.

92. Endothelin / A. P. Davenport, K. A. Hyndman, N. Dhaun [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2016. - Vol. 68, № 2. - P. 357-418.

93. Endothelin receptor expression in idiopathic pulmonary arterial hypertension: effect of bosentan and epoprostenol treatment / S. M. Hall, N. Davie, N. Klein [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38, № 4. - P. 851-860.

94. Endothelin Receptors Expressed by Immune Cells Are Involved in Modulation of Inflammation and in Fibrosis : Relevance to the Pathogenesis of Systemic Sclerosis [Electronic resource] / T. Elisa, P. Antonio, P. Giuseppe [et al.] // J. Immunol. Res. - URL : http://dx.doi.org/10.1155/2015/147616.

95. Endothelin-1- and endothelin-receptors in lung biopsies of patients with pulmonary hypertension due to congenital heart disease / J. Lutz, M. Gorenflo, M. Habighorst [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 1999. - Vol. 37, № 4. - P. 423-428.

96. Endothelium-dependent contractions and endothelial dysfunction in human hypertension / D. Versari, E. Daghini, A. Virdis [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vnol. 157, № 4. - P. 527-536.

97. Epoprostenol treatment in children with severe pulmonary hypertension / A. E. Lammers, A. A. Hislop, Y. Flynn [et al.] // Heart. - 2007. - Vol. 93, № 6. - P. 739-743.

98. Expression of VEGF and its receptors Flt-1 and Flk-1/KDR is altered in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension / E. Mata-Greenwood, B. Meyrick, S. J. Soifer [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2003. - Vol. 285, № 1. - P. 222-231.

99. Forfia P.R., Vachie ry J.L. Echocardiography in pulmonary arterial hypertension / // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 110, № 6. - P. 16-24.

100. Formation of plexiform lesions in experimental severe pulmonary arterial hypertension / K. Abe, M. Toba, A. Alzoubi [et al.] // Circulation. - 2010. -Vol. 121, № 25. - P. 2747-2754.

101. Frequency and prognostic significance of hemoptysis in pediatric pulmonary arterial hypertension / M. T. Roofthooft, J. M. Douwes, E. J.

Vrijlandt [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 112, № 9. - P. 1505-1509.

102. Freund-Michel, V. Reactive oxygen species as therapeutic targets in pulmonary hypertension / V. Freund-Michel, C. Guibert, M. Dubois // Ther. Adv. Respir. Dis. - 2013. - Vol. 7, № 3. - P. 175-200.

103. Future perspectives for the treatment of pulmonary arterial hypertension / H. A. Ghofrani, R. J. Barst, R. L. Benza [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. -Vol. 54, № 1 (Suppl.). - P. S108-S117.

104. Galie, N. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist bosentan on echocardiographic and Doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension / N. Galie, A.L. Hinderliter, A. Torbicki // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. - Vol. 41. - P.1380-6 .

105. Galie, N. The endothelin system in pulmonary hypertension / N. Galie, A. Manes, A. Branzi // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61, № 2. - P. 227-237.

106. Galiè, N. The Fifth World Symposium on Pulmonary Hypertension / N. Galiè, G. Simonneau // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 62 (25 Suppl.). - P. D1-D3.

107. Giglia, T. M. Preoperative pulmonary hemodynamics and assessment of operability: is there a pulmonary vascular resistance that precludes cardiac operation? / T. M. Giglia, T. Humpl // Pediatr. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 11 (2 Suppl.). - P. 57-69.

108. Gorbachevskiy, S. Potts Shunt in Patients with Suprasystemic Pulmonary Arterial Hypertension: Does the Size Matter? / S. Gorbachevskiy, A.Shmalts, S.Zaets// Anatomy & Physiology -2017. - Vol. 7, №2. - P. e140

109. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography / L. G. Rudski, W. W. Lai, J. Afilano [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. - Vol. 23, № 7. - P. 685-713.

110. Groth, A. Inflammatory cytokines in pulmonary hypertension/ A.Groth,

B.Vrugt, M.Brock [et al.]// Respiratory Research. -2014. - № 15. - P.:47.

111. Hansmann, G. Executive summary. Expert consensus statement on the diagnosis and treatment of paediatric pulmonary hypertension. The European Paediatric Pulmonary Vascular Disease Network, endorsed by ISHLT and DGPK/ G. Hansmann, C. Apitz, H. Abdul-Khaliq [et al.]// Heart.- 2016. -№102. - P. ii86-ii100.

112. Harrison, D. G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D. G. Harrison // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100, № 19. - P. 23-27.

113. Haworth, S. G. The management of pulmonary hypertension in children / S. G. Haworth // Arch. Dis. Child. - 2008. - Vol. 93, № 7. - P. 620-625.

114. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs. - 1997. - Vol. 54, Suppl. 5. - P. 42-47.

115. Human CD38 (ADP-ribosyl cyclase) is a counter-receptor of CD31, an Ig superfamily member / S. Deaglio, M. Morra, R. Mallone [et al.] // J. Immunol. -1998. - Vol. 160, № 1. - P. 395-402.

116. Hypoxia-induced pulmonary hypertension: different impact of iloprost, sildenafil, and nitric oxide / N. Weissmann, B. Gerigk, O. Kocer [et al.] // Respir. Med. - 2007. - Vol. 101, № 10. - P. 2125-2132.

117. Implications of the U.S. Food and Drug Administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension / S. H. Abman, J. P. Kinsella, E. B. Rosenzweig [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 187, № 6. - P. 572-575.

118. Inhibition of the VEGF receptor 2 combined with chronic hypoxia causes cell death-dependent pulmonary endothelial cell proliferation and severe pulmonary hypertension / L. Taraseviciene-Stewart, Y. Kasahara, L. Alger [et al.] // FASEB J. - 2001. - Vol. 15, № 2. - P. 427-438.

119. Initial apoptosis is followed by increased proliferation of apoptosis-resistant endothelial cells / S. Sakao, L. Taraseviciene-Stewart, J. D. Lee [et al.] // FASEB J. - 2005. - Vol. 19, № 9. - P. 1178-1180.

120. Kassem, E. Prognostic significance of 2-dimensional, M-mode, and Doppler echo indices of right ventricular function in children with pulmonary arterial hypertension / E. Kassem, T. Humpl, M. K. Friedberg // Am. Heart J. -2013. - Vol. 165, № 6. - P. 1024-1031.

121. Khare, A. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction / A. Khare, S. Shetty, K. Ghosh // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 180, № 2. - P. 375-380.

122. Kossaify, A. Echocardiographic Assesment of the Right Ventricle, from the Congenital Aapproach to Specle Tracking and Three-Dimersoinal Imaging, and Insights into the «Right Way» to Explore Forgotten Chamber / A. Kossaify // Clin. Med. Insights. Cardiol. - 2015. - Vol. 9. - P. 65-75.

123. Kostenberger, M. The right ventricular outflow tract in pediatric pulmonary hypertension-data from the European pediatric pulmonary vascular disease network/ M. Kostenberger, A. Gamillscheg, G. Grangl // Echocardiography. - 2018. - Vol. 35., № 6 - P. 841-848.

124. Krieger, E. V. Pulmonary Hypertension in Congenital Heart Disease: Beyond Eisenmenger Syndrome / E. V. Krieger, P. J. Leary, A. R. Opotowsky // Cardiol. Clin. - 2015. - Vol. 33, № 4. - P. 599-609.

125. Left ventricular-arterial coupling and cardiac remodeling in patients with idiopathic arterial pulmonary hypertension / Z.H. Dadacheva, A.A. Belevskaya, T.V. Martynyuk [et al.]/ Eur. Resp. J. - 2015 - Vol. 46 ( Suppl. 59) - P. 2464.

126. Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study / M. A. Gatzoulis, M. Beghetti, N. Galie [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2007. -Vol. 127, № 1. - P. 27-32.

127. Long-term (5 years) effects of bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension / P. Avellana, J. Segovia, E. Sufrate [et al.] // Rev. Esp. Cardiol. - 2011. - Vol. 64, № 8. - P. 667-673.

128. Lopes, A. A. Pre-operative pulmonary hypertension in congenital heart disease and aspects of Eisenmenger's syndrome in children / A. A. Lopes //

Pediatric pulmonary hypertension / ed. M. Beghetti. - Munich : Elsevier Urban & Fischer, 2011. - P. 187-207.

129. Management of pulmonary arterial hypertension / V. V. McLaughlin, S. J. Shah, R. Souza [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 65, № 18. - P. 1976-1997.

130. Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger's syndrome / N. Galie, A. Manes, M. Palazzini [et al.] // Drugs. - 2008. - Vol. 68, № 8. - P. 1049-1066.

131. Maron, B. A. Emerging Concepts in the Molecular Basis of Pulmonary Arterial Hypertension Part II: Neurohormonal Signaling Contributes to the Pulmonary Vascular and Right Ventricular Pathophenotype of Pulmonary Arterial Hypertension / B. A. Maron, J. A. Leopold // Circulation. - 2015. -Vol. 131, № 23. - P. 2079-2091.

132. McLaughlin, V. V. Pulmonale arterial hypertension / V. V. McLaughlin, M. D. McGoon // Circulation. - 2006. - Vol. 114, № 13. - P. 1417-1431.

133. Mulder, B. J. Changing demographics of pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease / B. J. Mulder // Eur. Respir. Rev. - 2010. - Vol. 19, № 118. - P. 308-313.

134. Myers, P. O. Assessment of operability of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease / P. O. Myers, C. Tissot, M. Beghetti // Circ. J. - 2014. - Vol. 78, № 1. - P. 4-11.

135. Naeije, R. The right ventricle in pulmonary arterial hypertension / R. Naeije, A. Manes // Eur. Respir. Rev. - 2014. - Vol. 23, № 134. - P. 476-487.

136. New echocardiographic prognostic factors for mortality in pulmonary arterial hypertension / G. Brierre, N. Blot-Souletie, B. Degano [et al.] // Eur. J. Echocardiogr. - 2010. - Vol. 11, № 6. - P. 516-522.

137. Opotowsky, A. R. Clinical evaluation and management of pulmonary hypertension in the adult with congenital heart disease / A. R. Opotowsky // Circulation. - 2015. - Vol. 131, № 2. - P. 200-210.

138. Outcome of patients after surgical closure of ventricular septal defect at young age: longitudinal follow-up of 22-34 years / J. W. Roos-Hesselink, F. J. Meijboom, S. E. Spitaels [et al.] // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25, № 12. - P. 1057-1062.

139. Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: lessons from cancer / C. Guignabert, L. Tu, M. Le Hiress [et al.] // Eur. Respir. Rev. - 2013. - Vol. 22, № 130. - P. 543-551.

140. Pathology of pulmonary hypertension / R. M. Tuder, J. C. Marecki, A. Richter [et al.] // Clin. Chest Med. - 2007. - Vol. 28, № 1. - P. 23-42.

141. Pediatric pulmonary hypertension / D. D. Ivy, S. H. Abman, R. J. Barst [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 62 (25 Suppl.). - P. D117-D126.

142. Pediatric Pulmonary Hypertension Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society / S. H. Abman, G. Hansman, S. L. Archer [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 132, № 21. - P. 2037-2099.

143. Pharmacokinetic and clinical profile of a novel formulation of bosentan in children with pulmonary arterial hypertension: the FUTURE-1 study / M. Beghetti, S. G. Haworth, D. Bonnet [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2009. -Vol. 68, № 6. - P. 948-955.

144. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension / R. J. Barst, D. Ivy, J. Dingemanse [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 73, № 4. - P. 372-382.

145. Plasma endothelin 1 concentrations in children with congenital heart defects / B. Jia, S. Zhang, Z. Chen // Minerva Pediatr. - 1998. - Vol. 50, № 4. -P. 99-103.

146. Plasma endothelin-1 and cardiovascular risk among young and healthy adults / M. Bossard, K. Pumpol, S. van der Lely [et al.] // Atherosclerosis. -2015. - Vol. 239, № 1. - P. 186-191.

147. Plexiform lesions in the lungs of domestic fowl selected for susceptibility to pulmonary arterial hypertension: incidence and histology / R. Wideman, M.

T. Bayona, K. R. Hamal [et al.] // Anat. Rec. (Hoboken). - 2011. - Vol. 294, № 5. - P. 739-755.

148. Ploegstra, M. Echocardiography in Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension / M. Ploegstra, M. Roofthooft, J. Douwes [et al.] // Circulation: Cardiovascular Imaging. - 2015. - №8. -P. e000878.

149. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL) / R. L. Benza, D. P. Miller, M. Gomberg-Maitland [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122, № 2. - P. 164-172.

150. Predictors of Catastrophic Adverse Outcomes in Children With Pulmonary Hypertension Undergoing Cardiac Catheterization. A Multi-Institutional Analysis From the Pediatric Health Information Systems Database / M. L. O'Byrne, A. C. Glatz, B. D. Hanna [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 66, № 11. - P. 1261-1269.

151. Progressive right ventricular dysfunction in patients with pulmonary arterial hypertension responding to therapy / M. C. van de Veerdonk, T. Kind, J. T. Marcus [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58, № 24. - P. 25112519.

152. Prolonged beneficial effect of bosentan treatment and 4-year survival rates in adult patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease / J. C. Vis, M. G. Duffels, P. Mulder [et al.] // Int. J. Cardiol. -2013. - Vol. 164, № 1. - P. 64-69.

153. Pulmonary arterial hypertension / D. Montani, S. Günther, P. Dorfmuller [et al.] // Orphanet J. Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 97-125.

154. Reference values for exercise limitations among adults with congenital heart disease. Relation to activities of daily life-single centre experience and review of published data / A. Kempny, K. Dimopoulos, A. Uebing [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, № 11. - P. 1386-1396.

155. Reference values for the 6-minute walk test in healthy children and adolescents in Switzerland / S. Ulrich, F. F. Hildenbrand, U. Treder [et al.] //

BMC Pulmonary Medicine. - 2013. - Vol. 13. - P. 49.

156. Reference values of the right ventricular outflow tract systolic excursion in 711 healthy children and calculation of z-score values / M. Koestenberger, W. Ravekes, B. Nagel [et al.] // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. - 2014. -Vol. 15, № 9. -P. 980-986.

157. Repair of congenital heart disease with associated pulmonary hypertension in children: what are the minimal investigative procedures? Consensus statement from the Congenital Heart Disease and Pediatric Task Forces, Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) / A. A. Lopes, R. J. Barst, S. G. Haworth [et al.] // Pulm. Circ. - 2014. - Vol. 4, № 2. - P. 330-341.

158. Rich, J. D. Clinical diagnosis of pulmonary hypertension / J. D. Rich, S. Rich // Circulation. - 2014. - Vol. 130, № 20. - P. 1820-1830.

159. Right ventricular adaptation and failure in pulmonary arterial hypertension / J. J. Ryan, J. Huston, S. Kutty [et al.] // Can. J. Cardiol. - 2015. -Vol. 31, № 4. - P. 391-406.

160. Right ventricular function in patients with Eisenmenger syndrome / A. Van De Bruaene, P. De Meester, J. U. Voigt [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2012. -Vol. 109, № 8. - P. 1206- 1211.

161. Roodpeyma, Sh. Evaluation of Right Ventricular Systolic Function by Echocardiography in Pulmonary Hypertension Associated With Congenital Heart Disease: a Cross Sectional / Sh. Roodpeyma, S. Rafieyian, S. H. Sharifi // Razavi Int. J. Med. - 2014. - Vol. 2, № 4. - P. e23416.

162. Runo, J. R. Primary pulmonary hupertension / J. R. Runo, J. E. Loyd // Lancet. - 2003. - Vol. 361, № 9368. - P. 1533-1544.

163. Ryan, J. J. Emerging concepts in the molecular basis of pulmonary arterial hypertension: part I: metabolic plasticity and mitochondrial dynamics in the pulmonary circulation and right ventricle in pulmonary arterial hypertension / J. J. Ryan, S. L. Stephen // Circulation. - 2015. - Vol. 131, № 19. - P. 1691-1702.

164. Sakao, S. Reversible or Irreversible Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension / S. Sakao, K. Tatsumi, N. F. Voelkel [et al.] // Am. J. Respir. Cell

Mol. Biol. - 2010. - Vol. 43, № 6. - P. 629-634.

165. SAPK2/p38-de-pendent F-actin reorganization regulates early membrane blebbing during stress-induced apoptosis / J. Huot, F. Houle, S. Rousseau [et al.] // J. Cell. Biol. - 1998. - Vol. 143, № 5. - P. 1361-1373.

166. Sata, M. Vascular endothelial cells and smooth muscle cells differ in expression of Fas and Fas ligand and in sensitivity to Fas ligand-induced cell death: implications for vascular disease and therapy / M. Sata, T. Suhara, K. Walsh // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 309316.

167. Serum levels of soluble ICAM-1 in children with pulmonary artery hypertension / M. M. Oguz, A. D. Oguz, C. Sanli [et al.] // Heart Inst. J. - 2014. - Vol. 41, № 2. - P. 159-164.

168. Serum VEGF levels are related to the presence of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis / A. I. Papaioan, E. Zakynthinos, K. Kostikas [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2009. - Vol. 9. - P. 18-26.

169. Shed membrane microparticles from circulating and vascular cell sinregulating vascular function / M. C. Martinez, A. Tesse, F. Zobairi [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 288, № 3. - P. H1004-H1009.

170. Short- and long-term effects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension / D. D. Ivy, A. K. Doran, K. J. Smith [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51, № 2. - P. 161-169.

171. Sildenafil add-on therapy in paediatric pulmonary arterial hypertension, experiences of a national referral centre / J. M. Douwes, M. T. Roofthooft, R. L. Van Loon [et al.] // Heart. - 2014. - Vol. 100, № 3. - P. 224-230.

172. Smadja, D. M. Characterization of endothelial progenitor cells and putative strategies to improve their expansion / D. M. Smadja, P. Gaussem // J. Soc. Biol. - 2009. - Vol. 203, № 2. - P. 197-207.

173. Soon, E. Elevated levels of inflammatory cytokines predict survival in idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension/ E.Soon, A.M.Holmes , C.M.Treacy // Circulation. - 2010. - № 122. - P. 920-927.

174. Souza, R.O. Long-Term Survival and Safety with Macitentan in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension: Results from the SERAPHIN Study and Its Open-Label Extension. Pharmacological treatment of pulmonary hypertension/ R.O. Souza, T. Pulido, R.Channick [et al.]// 2017; May 1: A2294-A2294

175. STARTS-2: long-term survival with oral sildenafil monotherapy in treatmentnaive pediatric pulmonary arterial hypertension / R. J. Barst, M. Beghetti, T. Pulido [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129, № 19. - P. 19141923.

176. Strategies of myocardial protection for operation in chronic model of cyanotic heart disease / J. Zhang, W. R. Jamieson, H. Sadeghi [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 1998. - Vol. 66, № 5. - P. 1507-1513.

177. Surrogate echocardiographic parameters to assess right ventricular global systolic function in children with congenital heart disease or pulmonary hypertension / O. Guillard, D. Khraiche, M. Ladouceur [et al.] // Arch. Cardiovasc. Dis. Supplements. - 2015. - Vol. 7, № 2. - P. 210.

178. Survival differences in pediatric pulmonary arterial hypertension: clues to a better understanding of outcome and optimal treatment strategies / W. M. Zijlstra, J. M. Douwes, E. B. Rosenzweig [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 20. - P. 2159-2169.

179. Survival in childhood pulmonary arterial hypertension / R. J. Barst, M. D. McGoon, C. G. Elliott [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125, № 1. - P. 113122.

180. Takatsuki, S. Initial experience with tadalafil in pediatric pulmonary arterial hypertension / S. Takatsuki, M. Calderbank, D. D. Ivy // Pediatr. Cardiol. - 2012. - Vol. 33, № 5. - P. 683-688.

181. The Essential Role of Imaging in the Evaluation of Patients With Pulmonary Arterial Hypertension in Association With Congenital Heart Disease / G. Scognamiglio, S. V. Babu-Narayan, M. B. Rubens [et al.] // Adv. Pulm. Hyperten. - 2013. - Vol. 11, № 4. - P. 171-182.

182. The Right Heart in Congenital Heart Disease, Mechanisms and Recent Advances / J. Guihaire, F. Haddad, O. Mercier [et al.] // J. Clin. Exp. Cardiolog. - 2012. - Vol. 8, № 10. - P. 1-11.

183. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial / N. Galie, L. J. Rubin, M. M. Hoeper [et al.] // Lancet. - 2008. -Vol. 371, № 9630. - P. 2098-2100.

184. Treatment of pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease in Singapore versus the Netherlands: age exceeds ethnicity in influencing clinical outcome / A. C. van Riel, M. J. Schuuring, I. D. van Hessen [et al.] // Neth. Heart J. - 2016. - Vol. 24, № 6. - P. 410-416.

185. Tricuspid annular plane systolic excursion in the assessment of right ventricular function in children and adolescents after repair of tetralogy of Fallot / L. Mercer-Rosa, A. Parnell, P. R. Forfia [et al.] // J. Am. Soc. Echocardiogr. -2013. - Vol. 26, № 11. - P. 1322-1329.

186. Two-dimensional assessment of right ventricular function: an echocardiographic-MRI correlative study / N. S. Anavekar, D. Gerson, H. Skali [et al.] // Echocardiography. - 2007. - Vol. 24, № 5. - P. 452-456.

187. Vascular inflammation and endothelial dysfunction in experimental hypertension [Electronic resource] / C. Savoia, L. Sada, L. Zezza [et al.] // International Journal of Hypertension. - 2011. - URL: http://dx.doi.org/10.4061/2011/28124099

188. Vascular wall hypoxia promotes arterial thrombus formation via augmentation of vascular thrombogenicity / Y. Matsuura, A. Yamashita, T. Iwakiri [et al.] // Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 114, № 1. - P. 158-172.

189. Voelkel, N. F. The role of vascular endothelial growth factor in pulmonary arterial hypertension. The angiogenesis paradox / N. F. Voelkel, J. Gomez-Arroyo // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2014. - Vol. 51, № 4. - P. 474-484.

190. Voelkel, R. Challenges and opportunities in treating inflammation associated with pulmonary hypertension / R. Voelkel, R. Tamosiuniene, M. E. Nicolls // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2016. - Vol. 14, № 8. - P. 939-951.

191. Vorhies, E. E. Drug treatment of pulmonary hypertension in children / E. E. Vorhies, D. D. Ivy // Paediatr. Drugs. - 2014. - Vol. 16, № 1. - P. 43-65.

192. Webb, G. Atrial septal defects in the adult: recent progress and overview / G. Webb, M. A. Gatzoulis // Circulation. - 2006. - Vol. 114, № 15. - P. 16451653.

193. Wu, D. C. Pediatric pulmonary arterial hypertension / D. C. Wu, H. D. Zhang, Z. C. Jing // Curr. Hypertens. Rep. - 2013. - Vol. 15, № 6. - P. 606-613.

194. Zuckerman, W. A. Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Congenital Heart Disease / W. A. Zuckerman, U. Krishnan, E. B. Rosenzweig // Curr. Pediatr. Rep. - 2013. - Vol. 1. - P. 92-101.