Изучение особенностей клинического течения и прогноза у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированой с простыми врождёнными пороками сердца. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Грацианская Светлана Евгеньевна

• Грацианская Светлана Евгеньевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Грацианская Светлана Евгеньевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с простыми врожденными пороками сердца: определение, классификация, эпидемиология и прогноз, основы патогенеза

1.1.1 Определение и классификации

1.1.2 Эпидемиология и прогноз

1.1.3 Основы патогенеза

1.2 Особенности клинического течения ЛАГ, ассоциированной с простыми врожденными пороками сердца у взрослых

1.2.1 Синдром Эйзенменгера

1.2.2 ЛАГ, ассоциированная преимущественно с системно-легочными шунтами

1.2.3 ЛАГ при малых/случайных дефектах

1.2.4 ЛАГ после коррекции порока (резидуальная ЛАГ)

1.3 Диагностические исследования при ЛАГ-ВПС

1.3.1 Место эхокардиографии в диагностическом алгоритме пациентов с ЛАГ-ВПС

1.3.2 Рентгенография органов грудной клетки при ЛАГ-ВПС

1.3.3 Катетеризация правых отделов сердца при ЛАГ-ВПС

1.3.4 Роль МСКТ и МРТ сердца в диагностическом алгоритме ЛАГ-ВПС

1.3.5 Биомаркеры в диагностике ЛАГ-ВПС

1.4 Вклад метода спировелоэргометрии в диагностический алгоритм и

стратификацию риска пациентов с ЛАГ-ВПС

1.4.1 Место СВЭМ в диагностическом алгоритме пациентов с ЛАГ-ВПС

1.4.2 Роль СВЭМ в оценке клинического статуса и стратификации риска пациентов с ЛАГ-ВПС

1.5 Особенности лекарственной терапии при ЛАГ-ВПС

1.5.1 Поддерживающая терапия при ЛАГ-ВПС и общие меры

1.5.2 Основные средства специфической терапии

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Дизайн исследования

2.3 Методы обследования

2.3.1 Электрокардиография

2.3.2 Рентгенография органов грудной клетки

2.3.3 Трансторакальная эхокардиография

2.3.4 Катетеризация правых отделов сердца

2.3.5 Тест 6-минутной ходьбы

2.3.6 Спировелоэргометрия

2.3.7 Магнитно-резонансная томография сердца

2.3.8 Мультиспиральная компьютерная томография

2.3.9 Оценка качества жизни (опросники SF 36 и EQ-5D)

2.3.10 Лабораторные методы исследования

2.4 Статистические методы

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Изучение клинико-демографических особенностей у больных с различными клиническими вариантами ЛАГ, ассоциированной с ВПС

3.1.1 Синдром Эйзенменгера

3.1.2 ЛАГ с преобладающими системно-легочными шунтами

3.1.3 Резидуальная ЛАГ

3.1.4 Сравнительный анализ клинико-демографических особенностей у больных с различными клиническими вариантами ЛАГ-ВПС

3.2 Особенности клинического течения ЛАГ, ассоциированной с ВПС, в зависимости от тяжести гемодинамических и функциональных нарушений,

выраженности ремоделирования сердца по данным ЭхоКГ

3.2.1 Синдром Эйзенменгера

3.2.2 ЛАГ с преобладающими системно-легочными шунтами

3.2.3 Резидуальная ЛАГ

3.2.4 Сравнительный анализ особенностей клинического течения ЛАГ-ВПС в зависимости от тяжести гемодинамических и функциональных нарушений, выраженности ремоделирования сердца по данным ЭхоКГ

3.3 Сравнительный анализ клинико-демографических, функциональных и гемодинамических характеристик у больных с ЛАГ вследствие ВПС и ИЛГ

3.3.1 Анализ клинико-демографических характеристик пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

3.3.2 Анализ функциональных характеристик у пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

3.3.3 Анализ гемодинамических характеристик у пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

3.3.4 Особенности поддерживающей терапии при ЛАГ-ВПС и ИЛГ

3.4 Изучение возможности спировелоэргометрии в комплексной оценке клинического статуса больных с ЛАГ вследствие ВПС, определении риска развития фатального исхода и достижении целей терапии

3.5 Изучение частоты назначения различных видов специфической терапии больным с ЛАГ-ВПС и определение долгосрочной эффективности и переносимости, влияния на клинико-функциональные, гемодинамические параметры, уровни биомаркеров крови

3.5.1 Оценка частоты назначения различных видов специфической терапии больным с ЛАГ-ВПС

3.5.2 Влияние различных видов специфической терапии больным с ЛАГ-ВПС на клинико-функциональный статус

3.5.3 Влияние различных видов специфической терапии больным с ЛАГ-ВПС на гемодинамические параметры

3.5.4 Влияние различных видов специфической терапии больным с ЛАГ-ВПС на уровни биомаркеров крови

3.5.5 Определение долгосрочной эффективности и переносимости различных

видов специфической терапии у больных ЛАГ-ВПС

Глава 4. Обсуждение собственных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АД/ДАД/САД - артериальное давление/ диастолическое артериальное давление/ систолическое артериальное давление Ао - аорта

АП - анаэробный порог

АРЭ - антагонисты рецепторов эндотелина

БСС - баллонная септостомия

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВПС - врожденный порок сердца

ВТЛЖ - выходной тракт левого желудочка

ВТПЖ - выходной тракт правого желудочка

Д6МХ - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы

ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии

ДЛА/ДДЛА/СДЛА/срДЛА - давление в легочной артерии/ диастолическое

давление в легочной артерии/ систолическое давление в легочной артерии/

среднее давление в легочной артерии

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ДПП/срДПП - давление в правом предсердии/ среднее давление в правом предсердии

ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия ИМТ - индекс массы тела

ИФДЭ-5 - ингибиторы фосфодиэстеразы типа

ИЭ - индекс эксцентричности

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КПОС - катетеризация правых отделов сердца

КТИ - кардиоторакальный индекс

ЛА - легочная артерия

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛАГ-ВПС - легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденным

пороком сердца

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ/ЛП - левый желудочек/ левое предсердие

ЛСБ - легочная сосудистая болезнь

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

МЖП - межжелудочковая перегородка

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НПВ - нижняя полая вена

ОАП - открытый артериальный проток

ПЖ/ПП - правый желудочек/ правое предсердие

ПЗР ПЖ - передне-задний размер правого желудочка

РКИ - рандомизированные клинические исследования

СВ/ СИ - сердечный выброс/ сердечный индекс

СВЭМ - спировелоэргометрия

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани Т6МХ - тест шестиминутной ходьбы ТК - трикуспидальный клапан ТЛ - трансплантация легких

ТПСПЖ - толщина передней стенки правого желудочка

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТР - трикуспидальная регургитация

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧАДЛВ - частичный аномальный дренаж легочных вен

ЭТ-1 - эндотелин-1

ЭхоКГ - эхокардиография

ADMA - асимметричный диметиларгинин

BMPR2 - рецептор 2 типа костного морфогенного протеина

BNP - мозговой натрийуретический пептид

Gal-3 - галектин-3

NO - оксид азота

NT-proBNP - N-терминальный промозговой натрийуретический пептид SaO2 -сатурация артериальной крови кислородом SvO2 - сатурация венозной крови кислородом

TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) - систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана

PaCO2 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови Qp/Qs - соотношение легочного и системного кровотока VD/VT - вентиляция мертвого пространства VE - минутная вентиляция легких

VE/VC02 - вентиляционный эквивалент по углекислому газу

VO2 peak - потребление кислорода на максимуме выполненной нагрузки

VT - дыхательный объем

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение особенностей клинического течения и прогноза у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированой с простыми врождёнными пороками сердца.»

Введение

Актуальность проблемы. Известно, что лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ), ассоциированная с простыми врождёнными пороками сердца (ВПС) (ЛАГ-ВПС), по сравнению с идиопатической лёгочной гипертензией (ИЛГ), отличается лучшим прогнозом, однако нередко ошибочно классифицируется как ИЛГ [1]. К простым врожденным порокам сердца относятся дефекты межпредсердной перегородки (ДМПП), дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП), частичный аномальный дренаж легочных вен (ЧАДЛВ), открытый артериальный проток (ОАП). При отсутствии своевременной хирургической коррекции простые ВПС могут осложняться развитием ЛАГ в любом возрасте, особенно в случае малых ДМПП, и повлиять на качество жизни, физическую активность, заболеваемость и смертность пациентов [2].

Согласно рекомендациям Европейского Общества Кардиологов по диагностике и лечению лёгочной гипертензии (ЛГ) 2015 года, в клинической классификации выделяют четыре основные группы ЛАГ-ВПС: 1) синдром Эйзенменгера, 2) ЛАГ, ассоциированная с преимущественно системно-лёгочными шунтами, 3) ЛАГ, ассоциированная с малыми дефектами, 4) ЛАГ после хирургической коррекции пороков. ЛАГ-ВПС заметно отличается от других форм ЛАГ не только этиологическим фактором, но и клиническим исходом. В основном ЛАГ-ВПС имеет замедленный темп прогрессирования заболевания и увеличение ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с другими формами ЛАГ [3]. Так, в регистре REVEAL 3-х летняя выживаемость пациентов с ЛАГ-ВПС достигала 85% и не снижалась к 6-му году проспективного наблюдения. Напротив, в группе ИЛГ к 3-му и 5-му годам наблюдения выживаемость больных составила 75% и 62% соответственно [4].

Однако следует подчеркнуть гетерогенность ЛАГ-ВПС в зависимости от клинического варианта в соответствие с вышеуказанной клинической классификацией.

В клинической практике наиболее актуальным является вопрос выбора специфической терапии у пациентов с ЛАГ-ВПС. Традиционно, лечение больных ЛАГ-ВПС ограничено паллиативными методами и поддерживающей терапией и основывается на мнении экспертов, а не на результатах клинических испытаний. В последнее время доступность ЛАГ-специфической терапии открыла новый этап клинического ведения данных пациентов. Тем не менее, в отличие от ИЛГ, при ЛАГ-ВПС имеется дефицит доказательной базы об оптимальном терапевтическом подходе данного состояния и влиянии на прогноз в разных клинических группах ЛАГ-ВПС [5,6].

Тщательный мониторинг состояния пациентов на фоне патогенетической терапии, возможность комплексной оценки клинико-функциональных и гемодинамических изменений являются факторами для определения прогноза пациента и своевременного решения вопроса об эскалации терапии.

С целью достижения оптимального эффекта терапии следует использовать лекарственные средства с различными механизмами действия, которые могут влиять на разные звенья патогенеза и потенцировать эффекты друг друга. Согласно данным рекомендаций Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ЛГ 2015 г., последовательная лекарственная комбинированная терапия рекомендуется для лечения больных с недостаточным ответом на начальную моно- и стартовую пероральную комбинированную терапию (класс / уровень доказательности: ПА-С) [7].

Фактически, относительная стабильность взрослых с синдромом Эйзенменгера до четвёртого десятилетия жизни затрудняет реализацию таких конечных точек, как смертность или заболеваемость при данном состоянии, в связи с чем актуальным становится поиск конечных точек, отражающих динамику клинического статуса, прогноз и качество жизни пациентов этой группы.

Таким образом, комплексное изучение особенностей клинического течения и факторов, определяющих темпы прогрессирования ЛАГ, ассоциированной с простыми ВПС, позволит оценить эффективность и переносимость различных видов патогенетической медикаментозной терапии, разработать стратегию выбора

специфической терапии и оценить прогноз, что определяет актуальность работы с научной и практической точки зрения.

Цель исследования: изучить особенности клинического течения и факторы, определяющие темпы прогрессирования и прогноз пациентов с ЛАГ, ассоциированной с простыми ВПС, а также оценить эффективность и переносимость различных видов патогенетической медикаментозной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-демографические особенности у больных с различными клиническими вариантами ЛАГ, ассоциированной с ВПС - синдромом Эйзенменгера, ЛАГ с преобладающими системно-легочными шунтами, резидуальной ЛАГ после хирургической коррекции простых ВПС.

2. Исследовать особенности клинического течения ЛАГ, ассоциированной с ВПС, взаимосвязь с тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений, выраженностью ремоделирования сердца, в зависимости от клинического варианта заболевания.

3. Провести сравнительный анализ клинико-демографических и гемодинамических характеристик у больных с ЛАГ вследствие ВПС и ИЛГ.

4. Изучить возможности спировелоэргометрии в комплексной оценке клинического статуса больных с ЛАГ вследствие ВПС, определении риска развития фатального исхода и достижении целей терапии.

5. Изучить частоту назначения различных видов специфической терапии больным с ЛАГ-ВПС и определить долгосрочную эффективность и переносимость, влияние на клинико-функциональные, гемодинамические параметры, уровни биомаркеров крови.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного анализа дана детальная характеристика клинико-функционального, гемодинамического статуса, уровня биомаркеров у пациентов с различными клиническими вариантами ЛАГ-ВПС

сопоставимого функционального класса (ФК) в сравнении с группой ИЛГ. В группе с преобладающими системно-легочными шунтами показано наиболее выраженное ремоделирование сердца по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) с наибольшими значениями передне-заднего размера (ПЗР) правого желудочка (ПЖ), индекса эксцентричности (ИЭ); в группе резидуальной ЛАГ - наиболее низкие значения TAPSE, дилатация нижней полой вены (НПВ). Впервые у больных ЛАГ-ВПС показана зависимость эндотелина-1 (ЭТ-1) от дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ), площади ПП (S ПП), давления в легочной артерии (ДЛА).

При изучении факторов, определяющих темпы прогрессирования и прогноз у больных ЛАГ-ВПС, показан существенный вклад спировелоэргометрии (СВЭМ) в определении риска фатального исхода и достижении целей терапии. Впервые показано, что данные СВЭМ улучшают возможности стратификации риска у 55% c ЛАГ-ВПС.

Впервые в российском исследовании показана эффективность долгосрочной специфической терапии с достижением общей выживаемости пациентов с синдромом Эйзенменгера 80,5%, ЛАГ с преобладающими системно-легочными шунтами - 93,5%, резидуальной ЛАГ - 47,9%, ИЛГ - 48%.

Практическая значимость

При установлении диагноза целесообразно определять клиническую форму ЛАГ-ВПС с целью выбора рациональной тактики лечения. Отличительными симптомами при дебюте синдрома Эйзенменгера являются кровохарканье и слабость, при ЛАГ с преобладающими системно легочными шунтами - боли в груди и сердцебиение. Пациенты с синдромом Эйзенменгера характеризуются сниженной сатурацией артериальной крови кислородом ^а02) как в покое, так и после нагрузки, наиболее выраженной гипертрофией ПЖ, наибольшими значениями ДЛА, легочного сосудистого сопротивления (ЛСС).

Впервые показана практическая значимость показателей СВЭМ в стратификации риска у больных с ЛАГ-ВПС, что может снизить потребность в

проведении катетеризации правых отделов сердца (КПОС) для оценки клинического статуса, определения темпов прогрессирования и прогноза пациентов. В связи с риском развития тяжелой резидуальной ЛАГ всем пациентам после коррекции ВПС целесообразно тщательное наблюдение с ежегодным проведением ЭхоКГ с целью своевременной диагностики ЛАГ, особенно в случае поздней коррекции ВПС.

Длительная (до 24мес.) специфическая монотерапия и различные режимы комбинированной терапии способствуют снижению ДЛА и риска прогрессирования ЛАГ-ВПС за счет улучшения дистанции в Т6МХ, ФК и TAPSE, уменьшения S ПП и ствола легочной артерии (ЛА).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При сравнительном анализе клинико-демографических особенностей групп ЛАГ-ВПС с сопоставимым функциональным классом пациенты с синдромом Эйзенменгера при верификации диагноза в среднем на 10 лет моложе, характеризуются наиболее длительным периодом от начала симптомов до верификации ЛАГ, более низкой SаO2 в покое и после нагрузки, наиболее выраженной гипертрофией ПЖ и наибольшими значениями давления в легочной артерии и ЛСС.

2. Для пациентов ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо выявлены достоверные корреляционные связи: дистанция в тесте 6МХ находится в обратной зависимости от ширины правого корня легкого (г=-0,56, p<0,05); ФК (ВОЗ) коррелирует с площадью ПП (г=0,51, p<0,05) и рентгенометрическими показателями - индексом Мура (г=0,84, p<0,05), индексом Люпи (г=0,53, p<0,05), шириной правого корня легкого (г=0,64, p<0,05). Для группы резидуальной ЛАГ выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь дистанции в тесте 6МХ с площадью ПП (г=-0,52, p<0,05).

3. При сравнительном анализе групп ЛАГ-ВПС и ИЛГ пациенты с некорректированными ВПС имеют наиболее длительный период до установления диагноза. Пациенты с синдромом Эйзенменгера характеризуются более выраженной гипертрофией ПЖ и высокими

значениями давления в легочной артерии и ЛСС; пациенты ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо - наибольшей дилатацией ПЖ и ствола легочной артерии по сравнению с группой ИЛГ.

4. Применение показателей СВЭМ обеспечивает увеличение доли больных с высоким и промежуточным риском на 35% и 20%, соответственно, что следует учитывать при выборе начальной специфической терапии.

5. При анализе режимов специфической терапии к 24 месяцу наблюдения доля больных с резидуальной ЛАГ наибольшая в группе тройной терапии (67%); с синдромом Эйзенменгера (46%) - в группе монотерапии. Общая выживаемость пациентов с синдромом Эйзенменгера достоверно лучше, чем при резидуальной ЛАГ (80,5% и 47,9% соответственно).

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в научную и практическую работу отдела

легочной гипертензии и заболеваний сердца НИИ клинической кардиологии им.

А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с простыми врожденными пороками сердца: определение, классификация, эпидемиология и прогноз, основы патогенеза 1.1.1 Определение и классификации

Легочная артериальная гипертензия определяется, как повышение среднего давления в легочной артерии (срДЛА) >25 мм рт.ст. в покое по данным КПОС, повышение ЛСС больше 3 Ед. Вуда и давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) менее 15 мм рт.ст., и является одним из наиболее серьезных осложнений врожденных пороков сердца. Наличие внутрисердечных или внесердечных шунтов при ВПС, связанных с постоянной перегрузкой повышенным объемом малого круга кровообращения, приводит к повышению ЛСС и развитию ЛАГ. ЛАГ может развиться на любой стадии заболевания и сопровождается снижением толерантности к физическим нагрузкам и качества жизни, а также высокой заболеваемостью и смертностью [8]. ЛАГ-ВПС заметно отличается от других форм ЛАГ, несмотря на сходство с точки зрения гистологического поражения легких, представляет собой гетерогенную популяцию пациентов, характеризующихся различной локализацией дефектов, их размерами и сопутствующими заболеваниями. У части пациентов проведена хирургическая коррекция ВПС. В последние годы были достигнуты заметные успехи в разработке новых методов лечения с учетом специфики ЛАГ, что оказало значительное влияние на клиническое течение этого заболевания [9,10].

В современной клинической классификации ЛАГ, ассоциированная с простыми ВПС, представлена в группе ЛАГ (группа I) (Таблица 1) [11,12].

Таблица 1

Современная клиническая классификация: ЛАГ (группа 1)

I. Легочная артериальная гипертензия

1.1. Идиопатическая

1.2. Наследуемая

1.2.1 ВМРЯ2

1.2.2 Другие

1.3. Индуцированная приемом лекарств и токсинов

1.4. Ассоциированная:

1.4.1.Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ)

1.4.2.ВИЧ инфекция

1.4.3.Портальная гипертензия

1.4.4. Врожденные пороки сердца (системно-легочные шунты)

1.4.5. Шистосомоз_

1'. Легочная вено-окклюзионная болезнь и/или легочный капиллярный гемангиоматоз 1'.1. Идиопатическая

1'.2. Наследуемая 1'.2.1 Е^2АК4 1'.2.2 Другие

1'. 3. Индуцированная приемом лекарств и токсинов

1'. 4. Ассоциированная:

Г.4.1.СЗСТ

1'.4.2. ВИЧ инфекция_

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ЛГ от 2009 года для более точной характеристики конкретного пациента с ВПС представлена анатомо-патофизиологическая классификация ЛАГ-ВПС (Таблица 2) [13].

Таблица 2

Анатомо-патофизиологическая классификация врожденных системно-легочных шунтов, связанных с легочной артериальной гипертензией (модифицировано в Венеции, 2003) [13]

1 Тип

1.1 Простые претрикуспидальные шунты

1.1.1 Дефект межпредсердной перегородки

1.1.1.1 Вторичное соустье

1.1.1.2 Венозный синус

1.1.1.3 Первичное соустье

1.1.2 Полный или частичный аномальный дренаж легочных вен

1.2. Простые посттрикуспидальные шунты

1.2.1 Дефект межжелудочковой перегородки

2 Размер

2.1 Гемодинамические (указать Qp/QS)

2.1.1 Рестриктивные (градиент давления через дефект)

2.1.2 Нерестриктивные

2.2 Анатомические

2.2.1 От легких до умеренных (ДМПП < 2,0 см и ДМЖП < 1,0 см)

2.2.2 Большие (ДМПП > 2,0 см и ДМЖП > 1,0 см)

3 Направление шунта

3.1 Преимущественно системно-легочный

3.2 Преимущественно легочно-системный

3.3 Двунаправленный_

1.2.2 Открытый аортальный проток 1.3 Комбинированные шунты 1.4 Комплексные врожденные пороки сердца 1.4.1 Полный дефект атриовентрикулярной перегородки 1.4.2 Артериальный ствол 1.4.3 Физиология единого желудочка с необструктивным легочным потоком крови 1.4.4 Транспозиция магистральных артерий с ДМЖП (без легочного стеноза) и/или открытым артериальным протоком 1.4.5 Другие

4 Ассоциированные кардиологические и экстракардиальные нарушения

5 Статус восстановления 5.1 Неоперабельный 5.2 Паллиативный [указать тип операции(й), возраст при проведении операции] 5.3 Восстановительный [указать тип операции(й), возраст при проведении операции]

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ЛГ 2015 года в клинической классификации ЛАГ-ВПС выделяют четыре основные группы: 1) синдром Эйзенменгера, 2) ЛАГ, ассоциированная с преимущественно системно-легочными шунтами, 3) ЛАГ при малых, случайных дефектах, 4) ЛАГ после хирургической коррекции пороков [11].

1.1.2 Эпидемиология и прогноз

ЛАГ-ВПС занимает третье место по распространенности после ИЛГ и ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, в странах Европы и второе место среди стран Азии и России после ИЛГ [11,14,15].

Хорошо известно, что достижения в области детской сердечно-сосудистой хирургии в течение последних десятилетий привели к заметному улучшению выживаемости пациентов с ВПС. Более чем 90% из них в настоящее время достигают совершеннолетия. Частота развития ЛАГ при некоррегированных дефектах составляет 5-10% от всех пациентов с ВПС, зависит от локализации и размера дефекта. Например, при ОАП ЛАГ возникает у 3% пациентов, при ДМПП - у 10-17%, при ДМЖП - у 50% больных, при дефекте атриовентрикулярной перегородки - в 90% случаев и у всех больных с общим артериальным стволом [2,10]. По данным авторов, риск развития синдрома Эйзенменгера зависит не

только от размера дефекта, но и от объема шунтирующей крови, при этом более крупные дефекты имеют более высокий риск. Кроме того, очень важна локализация дефекта, например, некоррегированный ДМПП приводит к развитию синдрома Эйзенменгера только в 5-10% случаев, в то время как при неоперированном ДМЖП синдром Эйзенменгера развивается в 50% случаев. Среди форм ВПС существуют большие различия в отношении времени появления ЛГ. Так, у пациентов с ОАП или ДМЖП синдром Эйзенменгера возникает раньше, чем у пациентов с ДМПП. При более сложных пороках, таких как полный дефект предсердно-желудочковой перегородки или общий артериальный ствол, ЛАГ часто развивается в раннем детстве [10,16].

За последнее время отмечается увеличение процента пациентов, наблюдаемых в экспертных центрах по проблеме ЛГ. По данным британского регистра, на основании информации 7 центров, 30,2% от всех ЛАГ составили ЛАГ-ВПС, что эквивалентно количеству пациентов с ИЛГ - 33,6% и значительно выше, чем в других работах. Вероятнее всего, пациенты с ЛАГ-ВПС стали чаще направляться для динамического наблюдения в центры по проблеме ЛГ [2].

По данным голландского регистра, ЛАГ, ассоциированная с дефектами перегородки, наблюдалась у 6,1% пациентов со средним возрастом 38 лет, которые в 60% случаев были женщинами. Расчетная заболеваемость ЛАГ-ВПС составила 2,2 на миллион населения с распространенностью 15,6 на миллион, 58% из которых имели синдром Эйзенменгера. Отмечается уменьшение числа пациентов с синдромом Эйзенменгера в результате ранней диагностики и коррекции ВПС, в то время как процент взрослых пациентов с резидуальной ЛАГ увеличился (Рисунок 1). Самым частым ВПС был ДМЖП, который составил 42%. Кроме того, в исследовании подчеркивался 3% риск возникновения ЛАГ после коррекции ВПС у пациентов с ЛГ [10,17].

120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

2005 2010 2015

резидуальная ЛАГ

■ ЛАГ на фоне легочно-системных шунтов

синдром Эйзенменгера

Рисунок 1. Изменение распределения в подгруппах ЛАГ-ВПС у взрослых: пациенты в двух центрах по лечению ВПС в Нидерландах (2005-2015 гг.) [17]

В крупных исследованиях было показано, что прогноз и выживаемость пациентов с ЛАГ-ВПС разные при разделении пациентов, согласно клинической классификации [18,19]. Различия в анатомической характеристике имеют значение при оценке выживаемости у пациентов с синдромом Эйзенменгера. Сравнивая пациентов, согласно клинической классификации ЛАГ-ВПС, A. Manes и соавт. пришли к выводу, что худшим прогнозом обладают пациенты с малыми дефектами и пациенты с ЛАГ после коррекции порока [6,10]. S. Ramjug и соавт. применили оба типа классификации к 240 пациентам с ЛАГ-ВПС и показали, что разделение пациентов по анатомо-патофизиологическому принципу определило пациентов с посттрикуспидальными дефектами как обладающих более хорошей выживаемостью по сравнению с пациентами с претрикуспидальными или сложными дефектами (р<0,05). При сравнении выживаемости этих пациентов, согласно клинической классификации, значимых отличий выявлено не было, хотя во всех четырех группах выживаемость была выше, чем у пациентов с ИЛГ [20].

В целом ЛАГ-ВПС имеет более медленное прогрессирование заболевания и лучшую продолжительность жизни по сравнению с другими группами ЛАГ [21]. Выживаемость пациентов с синдромом Эйзенменгера снижена по сравнению со здоровыми людьми, однако в зависимости от индивидуального клинического

течения некоторые пациенты доживают до 60 лет и старше [19]. Следует отметить, что недавнее исследование различных клинических подгрупп ЛАГ-ВПС показало, что пациенты с синдромом Эйзенменгера или ЛАГ-ВПС с преимущественным сбросом крови слева направо имеют лучшую выживаемость по сравнению с пациентами с резидуальной ЛАГ или с малыми дефектами [6]. Лучшая выживаемость может быть результатом сохранения функции правого желудочка путем предотвращения ремоделирования в детстве, так как сердце пациента с синдромом Эйзенменгера больше похоже на сердце плода, чем на сердце здорового взрослого человека. Оно отличается наличием гипертрофии и способности разгружать ПЖ, поддерживая сердечный выброс, путем шунтирования крови через дефект, хотя и за счет цианоза [22].

1.1.3 Основы патогенеза

ВПС остаются одной из самых распространенных причин возникновения легочной сосудистой болезни (ЛСБ) [23]. У таких пациентов структурные изменения сердца приводят к увеличению кровотока в легочной сосудистой системе, что в свою очередь вызывает известные патологические изменения в малом круге кровообращения [24].

ЛАГ-ВПС характеризуется такими же гистопатологическими изменениями легочных сосудов, что ИЛГ: гипертрофия медии, фибротическое утолщение интимы и, при более тяжелой ЛГ, плексиформные повреждения и некротизирующий артериит [10]. Гипотеза о механизме возникновения ЛГ вследствие повреждения заключается в том, что сильный поток и высокое давление вызывают повреждение эндотелия легочных сосудов с разрушением его барьерной функции. Это приводит к активации сосудистой эластазы и матриксных металлопротеиназ, что ведет к деградации внеклеточного матрикса и высвобождению FGF и TGF-P1. Такое высвобождение приводит к гипертрофии и пролиферации клеток гладких мышц и образованию неоинтимы [25]. Считается, что воспаление и тромбоз происходят вследствие адгезии и активации тромбоцитов и лейкоцитов после повреждения эндотелия с вторичной активацией

путей коагуляции. В целом, эндотелиальная дисфункция и, следовательно, ремоделирование сосудов легочных артерий приводит к увеличению ЛСС и недостаточности правого желудочка [26]. Дисфункция эндотелия вызывает увеличение вазоконстрикторов (эндотелин-1 и тромбоксан) и снижение вазодилататоров (оксид азота, вазоактивный пептид и простагландин 12). Именно благодаря этой вазоконстрикции, происходит ремоделирование сосудов [27]. Доказательством данного процесса являются исследования, показывающие, что уровни циркулирующего эндотелина коррелируют с тяжестью заболевания и исходом у пациентов с ЛАГ [28]. Кроме того, снижение уровня простациклина, обладающего сильным вазодилатирующим эффектом, было связано с ЛАГ в результате нарушения его выработки [29].

Существует гипотеза о возможности наличия ИЛГ у пациентов с тяжелой ЛАГ с малыми дефектами. Основанием служат данные о наличие ИЛГ у матерей таких пациентов, а также сомнения в возникновении перегрузки правых отделов сердца за счет незначительного объема шунтирующей крови [10,30].

Согласно исследованиям, частота развития ЛАГ у некоторых пациентов с одинаковыми ВПС может различаться. При проведении генетического скрининга обнаружили, что у пациентов ЛАГ-ВПС наблюдалась мутация рецептора 2 типа костного морфогенного протеина (BMPR2), хотя и значительно реже, чем при наследственных ЛАГ или ИЛГ (6%, 50% и 26% соответственно) [10,31]. Известно, что носительство патологического гена BMPR2 ведет к более тяжелому течению ЛАГ с быстрым развитием сердечной недостаточности [32].

Классификация легочной сосудистой болезни (ЛСБ), ассоциированной с ВПС, противоречит сложности и физиологическим изменениям предрасполагающих поражений сердца - от классического примера нерестриктивного септального дефекта МЖП до сложного порока, такого как единственный желудочек. Естественное течение ЛСБ, связанной с системно-легочными шунтами, показывает различное действие увеличенного легочного притока крови и повышенного давления в легочной артерии. У пациентов только с увеличенным кровотоком в легочных сосудах - претрикуспидального порока

(например, ДМПП), развитие ЛСБ нетипично и наступает позже, у 5-15% пациентов в четвертом десятилетии жизни. В сравнении с пациентами с повышенным легочным кровотоком и повышенным давлением в легочной артерии при посттрикуспидальных дефектах (например, при общем артериальном стволе) - развитие ЛСБ типично и наступает в раннем детстве [24,33]. Суммарный риск развития необратимой ЛСБ при различных ВПС, представлен в Таблице 3 [34].

Таблица 3

Риск развития необратимой ЛСБ при различных ВПС [34]

ВПС Риск развития ЛСБ, % Возраст возникновения ЛСБ, лет

Артериальный ствол 100 <2

Общий атриовентрикулярный канал 100 ~2

Транспозиция магистральных артерий + ДМЖП 70-100 1-2

ДМЖП 15-20 >2

ДМПП 20 >20

ОАП 15-20 >2

1.2 Особеннности клинического течения ЛАГ, ассоциированной с простыми врожденными пороками сердца у взрослых 1.2.1 Синдром Эйзенменгера

В 1897 году австрийский кардиолог Виктор Эйзенменгер впервые описал больного с ДМЖП и симптомами легочной гипертензии. Он наблюдал пациента, у которого с младенчества отмечался цианоз и одышка, и который умер в 32 года от массивного кровохарканья [10,35]. Термин «синдром Эйзенменгера» был предложен в 1965 году Полом Вудом и в настоящее время широко используется для всех больших шунтов с преимущественным право-левым сбросом крови, приводящих к ЛАГ [10,13].

Синдром Эйзенменгера возникает в связи с физиологическими последствиями неконтролируемого системно-легочного шунтирования крови, которое приводит к перегрузке правых отделов сердца и повышению ЛСС. Реверсия шунта характеризуется ЛГ, цианозом, гипоксией, сердечной недостаточностью и эритроцитозом [36]. Таким образом, для синдрома Эйзенменгера характерна следующая триада: большой дефект, тяжелая легочная гипертензия и длительный цианоз с последующим вовлечением нескольких органов [37]. При ЛАГ-ВПС характерными симптомами являются одышка, быстрая утомляемость, боли в области сердца, синкопальные состояния при физической нагрузке. У пациентов с синдромом Эйзенменгера цианоз приводит к снижению качества жизни и тяжелым функциональным нарушениям. Исследования показали, что более 90% пациентов относятся ко II ФК (по ВОЗ), а 50% пациентов сообщают о серьезных функциональных ограничениях. Кроме того, по мере прогрессирования правожелудочковой сердечной недостаточности, могут наблюдаться асцит и отеки нижних конечностей. Возникновение кровохарканья связано с аномальным кровотоком в легочном сосудистом русле, что приводит к разрыву гипертрофированных бронхиальных артерий. Также возможно появление осиплости голоса из-за сдавления левого возвратного гортанного нерва расширенной легочной артерией [38]. Цианоз индуцирует адаптивные механизмы для улучшения транспорта и доставки кислорода к ткани: вторичный эритроцитоз, смещение вправо кривой диссоциации оксигемоглобина и увеличение сердечного выброса. Компенсаторный эритроцитоз отражает равновесие (стабильный гемоглобин с высоким содержанием железа), а декомпенсированный эритроцитоз указывает на нарушение равновесия (рост гематокрита) [39]. Так как для синдрома Эйзенменгера характерно мультисистемное поражение, у пациентов могут возникать потенциально опасные для жизни осложнения, включая симптомы гипервязкости, аномальный гемостаз и аритмии. Гипервязкость напрямую связана с массой эритроцитов [40]. Также характерными являются нарушения гемостаза, которые объясняются аномалиями тромбоцитов (тромбоцитопения и тромбастения) и другими аномальными

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грацианская Светлана Евгеньевна, 2020 год

у у //

Рисунок 6. Основные симптомы начала заболевания при ЛАГ-ВПС на момент верификации диагноза

При анализе клинических симптомов длительного течения ЛАГ-ВПС через 12 месяцев после верификации диагноза в 100% случаев во всех трех группах основным симптомом являлась одышка. При сравнении других симптомов значимого различия выявлено не было (Рисунок 7).

120% 100%

80%

60%

40%

20%

0%

lliU.ll

^ # ^

р ^ л*

</ ^ А<*

ГУ

/

^ с/ о^

е-

О

^ С?

Ж

■ I

л?

синдром Эйзенменгера

I ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо

Резидуальная ЛАГ

Рисунок 7. Клинические симптомы при длительном течении ЛАГ-ВПС

При изучении средней продолжительности клинических симптомов в различных группах ЛАГ-ВПС было выявлено, что самым длительным симптомом была одышка. Однако значимого различия получено не было. Кроме того, наиболее длительными жалобами стали слабость, сердцебиение и синкопальные состояния. Продолжительность жалоб на обмороки была значимо больше при синдроме Эйзенменгера, чем при резидуальной ЛАГ (р=0,004) (Таблица 7) [100].

Таблица 7

Длительность клинических симптомов при ЛАГ-ВПС [97]

Клинические симптомы Синдром Эйзенменгера (п=30) ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (п=25) ЛАГ после коррекции ВПС (п=26)

Одышка, годы 9,13 [3,2;17,37] 15,0 [9,0;23,9] 7,79 [3,0;10,5]

Боли в грудной клетке, годы 0,56 [0,1; 1,0] 0,5 [0,5;1,0] 0,04 [0,04;0,04]

Кашель, годы 0,5 [0,5;0,5] ОД [0,1;0,1] 0,05 [0,05;0,1]

Кровохарканье, годы 0,5 [0,4;0,6] 0,5 [0,5;0,5] 0,5 [0,5;0,5]

Отеки н/к, годы 1,7 [1,0;2,0] 0,5 [0,5;0,5] 0,25 [0,25;0,33]

Головокружение, годы 1,0 [1,0;3,0] 1,17 [1,0;3,0] 2,0 [1,0;2,0]

Синкопе, годы 3,0 [3,0;3,17]* 1,33 [1,0;2,33] 1,0 [1,0; 1,0]*

Слабость, годы 3,5 [1,95;12,3] 1,5 [1,0;4,0] 2,0 [1,0;3;0]

Сердцебиение, годы 2,0 [1,0;3,0] 2,0 [1,0;4,0] 1,75 [1,0;3,0]

*статистически значимые изменения

Связь начала заболевания с беременностью была чаще у пациентов 2 группы, чем при синдроме Эйзенменгера, хотя и не достигла статистической достоверности (р=0,08).

3.2 Особенности клинического течения ЛАГ, ассоциированной с ВПС, в зависимости от тяжести гемодинамических и функциональных нарушений, выраженности ремоделирования сердца по данным ЭхоКГ 3.2.1 Синдром Эйзенменгера

Группа синдрома Эйзенменгера была представлена пациентами преимущественно III ФК (ВОЗ) - 70%. Дистанция в Т6МХ составила 377,5 [330,0;450,0] м с одышкой по Боргу 3,5 [3,0;5,0] баллов. Для пациентов с синдромом Эйзенменгера характерна низкая сатурация крови кислородом, в нашем исследовании она составила 86,5 [85,0;91,0]%. При нагрузке отмечалось снижение SаO2 до 72,5 [64,0;84,0]%.

По данным рентгенографии органов грудной клетки характерными признаками было обеднение легочного рисунка (96%), увеличение правых отделов сердца: ПП (100% случаев), ПЖ (100% случаев). В 100% случаев имелись признаки ЛАГ: коэффициент Мура 30 [35,0;45,0]%, коэффициент Люпи 38 [33,0;40,0]%, ширина правого корня 2,0 [1,7;2,7] см. Однако у 1 пациента регистрировалась венозная гипертензия. КТИ составил 50,5 [48,0;55,0]%. У 6,67% пациентов отмечалось увеличение ЛП. В 23,33% случаев отмечалось уплотнение аорты. Такие признаки ХСН, как расширение верхней и нижней полой вены, отмечались в 6,67% и 3,33% соответственно.

По данным ЭхоКГ у пациентов группы синдрома Эйзенменгера отмечалось утолщение МЖП до 0,9 [0,9;1,1] см, задней стенки левого желудочка до 0,9 [0,89;1,0] см. Было выявлено увеличение правых отделов сердца: S ПП до 19,0 [17,5;22,0] см2, передне-заднего размера ПЖ до 3,6 [3,5;3,85] см. Толщина передней стенки ПЖ (ТПСПЖ) достигала 1,1 [0,8;1,2] см. Отмечалось расширение ствола легочной артерии и ее ветвей (правой и левой): 3,6 [3,4;4,0] см, 2,4 [2,2;2,6] см и 2,3 [2,1;2,6] см соответственно. Показатель систолической экскурсии плоскости трикуспидального клапана (TAPSE) составил 1,57 [1,35;1,95], ИЭ - 1,35 [1,2;1,6]. Показатели давления в легочной артерии составили СДЛА 100 [85,0;115,0] мм рт.ст., срДЛА 73,0 [65,0;75,0] мм рт.ст. и ДЛА 49,5[43,5;55,0] мм рт.ст. ДЗЛА - 8,0 [7,0;10,0] мм рт.ст. Нижняя полая вена 1,95 [1,8;2,2] см. Соотношение Qp/Qs соответствовало синдрому Эйзенменгера и составило 0,9 [0,8;0,9].

По данным КПОС отмечалось повышение показателей давления в ЛА (СДЛА 117,5 [102,0;131,0] мм рт.ст., срДЛА 81,0 [72,0;92,0] мм рт.ст., ДДЛА 57,0 [42,0;64,0] мм рт.ст.), ЛСС до 2329,0 [1333,0;2778,0] дин*с*см-5, также отмечалось снижение СВ до 3,4 [2,45;4,2] л/мин и СИ до 2,0 [1,6;2,7] л/мин/м2, снижение SvO2 до 65,5 [57,5;73,6]% и Sa02 до 90,0 [85,0;93,0]% [99].

По данным спирометрии исходно ЖЕЛ составила 2,9 [2,33;3,5]л или 100,5 [92,9;118,5]%, ОФВ1 2,7 [1,73;2,9]л или 96,15 [88,75;102,5]% от должного.

3.2.2 ЛАГ с преобладающими системно-легочными шунтами

В группу с преобладающими системно-легочными шунтами синдрома входили пациенты II и III ФК (ВОЗ) (40 и 60% соответственно). Дистанция в Т6МХ составила 350 [300,0;431,0] м с одышкой по Боргу 3,0 [3,0;5,0] балла. SаO2 до нагрузки составила 94,0 [93,0;96,0]%, после нагрузки отмечалось снижение SаO2 до 90,0 [82,0;94,0]%.

По данным рентгенографии органов грудной клетки характерными признаками было обеднение легочного рисунка (100%), увеличение правых отделов сердца: ПП (76% случаев), ПЖ (96% случаев). В 100% случаев имелись

признаки ЛАГ: коэффициент Мура 41,0 [38,0;44,0]%, коэффициент Люпи 38,0 [35,0;45,0]%, ширина правого корня 2,45 [1,65;2,95] см. КТИ составил 53,0 [50,0;55,0]%. У 16% пациентов отмечалось увеличение ЛП. В 24% случаев отмечалось уплотнение аорты. Такие признаки ХСН, как расширение верхней и нижней полой вены отмечались в 4,0% и 4,0% соответственно.

По данным ЭхоКГ отмечалось утолщение МЖП до 0,9 [0,9;1,1] см, задней стенки левого желудочка до 0,9 [0,8;1,0] см. Было выявлено увеличение правых отделов сердца: S ПП до 20,0 [16,0;29,0] см2, ПЗР ПЖ до 4,05 [3,7;4,6] см. ТПСПЖ достигала 0,9 [0,8;1,0] см. Отмечалось расширение ствола легочной артерии и ее ветвей (правой и левой): 4,0 [3,4;4,4] см, 2,6 [2,3;2,9] см и 2,5 [2,15;2,75] см соответственно. TAPSE составил 1,7 [1,45;2,05]. Индекс эксцентричности составил 1,8 [1,5;2,0]. Показатели давления в легочной артерии составили: СДЛА 95,5 [78,5;112,5] мм рт.ст., срДЛА 56,0 [45,0;66,0] мм рт.ст. и ДЛА 48,5[38,0;62,0] мм рт.ст., ДЗЛА - 9,0 [7,5;10,0] мм рт.ст. Нижняя полая вена - 1,8 [1,7;2,0] см. Соотношение Qp/Qs составило 1,5 [1,3 ;2,2].

По данным КПОС отмечалось повышение давления в легочной артерии: СДЛА 117,5 [102,0;131,0] мм рт.ст., срДЛА 52,0 [41,0;75,0] мм рт.ст., ДДЛА 36,0 [24,0;57;0] мм рт.ст.), ЛСС до 954,5 [591,0;1439,0] дин*с*см-5, снижение SvO2 до 69,5 [68,5;73,5]% и Sa02 до 94,5 [92,5;96,0]%.

По данным спирометрии исходно ЖЕЛ составила 3,6 [3,3;3,8]л или 99,0 [94,0;105,0]%, ОФВ1 2,7 [2,05;2,9]л или 89,0 [87,6;92,0]% от должного.

По результатам проведенного корреляционного анализа дистанции Т6МХ (Д6МХ) и параметров инструментального обследования была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь Д6МХ и ширины правого корня легкого (г=-0,56, p=0,03) (Рисунок 8) [100].

я

^ ч к x о з А

----

а£ о о 2

—4

т § 1 1 А а ►

с 1 га x ^ п

о. и

1 о 200 400 600

ДбМХ.м

г=-0,56, р=0,03

Рисунок 8. Отрицательная корреляционная взаимосвязь Д6МХ и ширины правого корня легкого у пациентов с ЛАГ-ВПС и преимущественным сбросом крови слева направо

Также были выявлены достоверные положительные связи между ФК (ВОЗ) и Б ПП (г=0,51) по данным ЭхоКГ, индексом Мура (г=0,84), индексом Люпи (г=0,53) и шириной правого корня (г=0,64) по данным рентгенографии ОГК (р<0,05) (Рисунок 9) [100].

клетки и ЭхоКГ

3.2.3 Резидуальная ЛАГ

Группу с резидуальной ЛАГ составили пациенты II и III ФК (ВОЗ) (36 и 64% соответственно). Дистанция в Т6МХ составила 363 [318;416]м с одышкой по Боргу 3,0 [3,0;5,0] балла. SаO2 до нагрузки составила 97,0 [95,0;98,0]%, SаO2 после нагрузки - 97,0 [91,0;97,0]%.

По данным рентгенографии органов грудной клетки характерными признаками было обеднение легочного рисунка (80,7%), увеличение правых отделов сердца: ПП (84,62% случаев), ПЖ (88,46% случаев). В 100% случаев имелись признаки ЛАГ: коэффициент Мура 40,0 [35,0;46,0]%, коэффициент Люпи 37,0 [34,0;40,0]%, ширина правого корня 2,15 [1,6;2,4] см. КТИ составил 55,0 [53,0;59,5]%. У 11,54% пациентов отмечалось увеличение ЛП. В 19,23% случаев отмечалось уплотнение аорты. Такие признаки ХСН, как расширение верхней и нижней полой вены, отмечались в 3,85% и 11,54% соответственно.

По данным ЭхоКГ отмечалось утолщение МЖП до 0,9 [0,9;1,0] см, задней стенки левого желудочка до 0,9 [0,8;1,0] см. Было выявлено увеличение правых отделов сердца: S ПП до 21,7 [18,0;30,0] см2, ПЗР ПЖ до 3,7 [3,3;4,0] см. ТПСПЖ достигала 0,8 [0,7;1,1] см. Отмечалось расширение ствола легочной артерии и ее ветвей (правой и левой): 3,3 [3,0;4,2] см, 2,0 [1,9;2,5] см и 2,0 [1,8;2,2] см соответственно. TAPSE составил 1,35 [1,15;1,65], ИЭ - 1,4 [1,3;1,7]. Показатели давления в легочной артерии составили СДЛА 90,5 [72,0;109,0] мм рт.ст., срДЛА 55,0 [48,0;67,0] мм рт.ст. и ДЛА 44,0[27,0;51,5] мм рт.ст. ДЗЛА - 11,0 [9,5;14,0] мм рт.ст. Нижняя полая вена - 2,0 [1,8;2,5] см.

По данным КПОС отмечалось повышение показателей давления в ЛА (СДЛА 82,0 [79,0;101,0] мм рт.ст., срДЛА 62,0 [57,0;66,0] мм рт.ст., ДДЛА 46,0 [42,0;53,0] мм рт.ст.), ЛСС до 1339,0 [882,0;1475,0] дин*с*см-5, также отмечалось снижение СВ до 3,4 [3,2;3,7] л/мин и СИ до 1,9 [1,8;2,0] л/мин/м2, снижение SvO2 до 61,5 [51,0;64,0]% и Sa02 до 96,0 [92,0;98;0]%.

По данным спирометрии у пациентов с резидуальной ЛАГ отмечалось снижение ЖЕЛ до 2,98 [2,1;3,4]л или 79,0 [74,8,0;94,0]%, ОФВ1 2,58 [1,68;3,3]л или 75,7 [69,0;92,0]% от должного.

Кроме того, была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь Д6МХ и Б ПП (г=-0,52, р=0,008) (Рисунок 10) [100].

70 60 50

<4

о 40 с 30

ьо

20 10 0

0 200 г=-0,52, р=0,008

400 Д6МХ, м

600

800

Рисунок 10. Диаграмма рассеивания Д6МХ и 8 ПП у пациентов с резидуальной ЛАГ

3.2.4 Сравнительный анализ особенностей клинического течения ЛАГ-ВПС в зависимости от тяжести гемодинамических и функциональных нарушений, выраженности ремоделирования сердца по данным ЭхоКГ

При исходной оценке пациенты ЛАГ-ВПС были сопоставимы по дистанции в Т6МХ и ФК и в большинстве принадлежали к 3 ФК (ВОЗ). Однако отмечалось достоверное снижение БаОг как в покое, так и после нагрузки у пациентов с синдромом Эйзенменгера по сравнению с ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо и резидуальной ЛАГ (р=0,0002). Кроме того, отмечалось достоверное снижение БаОг после нагрузки у пациентов с ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо по сравнению с пациентами с резидуальной ЛАГ (р=0,008).

При сравнительном анализе отмечались достоверно более высокие значения ИЭ и ПЗР ПЖ у пациентов с ЛАГ-ВПС и сбросом крови слева направо по сравнению с группой с синдромом Эйзенменгера (р=0,02). Однако отмечалось значимо большая ТПСПЖ у пациентов с синдромом Эйзенменгера (1,1 [0,8;1,2]см), по сравнению со 2й группой (р=0,03), и Зй группой (р=0,01). Кроме того, были зарегистрированы достоверно большие значения среднего давления в легочной артерии у пациентов с синдромом Эйзенменгера по сравнению ЛАГ-

ВПС со сбросом крови слева направо (р=0,03) и резидуальной ЛАГ (р=0,04). Отмечалось достоверно больший размер ПЖ у пациентов с резидуальной ЛАГ по сравнению с синдромом Эйзенменгера (р=0,005). Пациенты с резидуальной ЛАГ характеризовались наибольшей S ПП (р=0,05), наименьшими показателями TAPSE (p=0,03) и наибольшей дилатацией НПВ (р=0,03) по сравнению с группой 2 (Таблица 8) [100].

Таблица 8

Показатели ЭхоКГ у пациентов с ЛАГ-ВПС [100]

Показатели Группа 1 Синдром Эйзенменгера (n= 30) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо Группа 3 Резидуальная ЛАГ (n=26) Р

S ПП, см2 19,0 [17,5;22,0] 20,0 [16 ,0;29,0] 21,7 [18,0;30,0] 0,005**

ПЗР ПЖ, см 3,6 [3,05; 3,85] 4,05 [3,7;4,6] 3,7 [3,3;4,4] 0,02*

ТПСПЖ, см 1,1 [0,8;1,2] 0,9 [0,8;1,0] 0,8 [0,7;1,1] 0,03* 0,01**

TAPSE, см 1,6 [1,35; 1,95] 1,7 [1,45;2,05] 1,35 [1,15; 1,65] 0,03***

Ао, см 3,1 [2,9;3,4] 3,0 [2,8;3,3] 3,3 [2,9;3,4] 0,02***

ЛП, см 3,5 [3,2;3,9] 3,6 [2,9;4,2] 3,5 [3,2;4,0] 0,8

КДР ЛЖ, см 4,1 [3,8; 4,5] 4,0 [3,7;4,5] 4,5 [3,8;5,0] 0,1

Ствол ЛА, см 3,6 [3,4;4,0] 4,0 [3,4;4,4] 3,3 [3,0;4,2] 0,1

СДЛА, мм рт.ст. 100 [85,0; 115,0] 95,5 [78,5;112,5] 90,5 [72,0;109,0] 0,4

срДЛА, мм рт.ст. 73,0 [65,0;75,0] 56,0 [45,0;66,0] 55,0 [48,0;67,0] 0,03* 0,04**

ДДЛА, мм рт.ст. 49,5[43,5;55,0] 48,5 [38,0;62,0] 44,0 [27,0;51,5] 0,3

НПВ, см 1,95 [1,8;2,2] 1,8 [1,7;2,0] 2,0 [1,8;2,5] 0,03***

примечание: * р в группе 1 по сравнению с группой 2;

** р в группе 1 по сравнению с группой 3; *** р в группе 2 по сравнению с группой 3

По данным КПОС у всех пациентов, включенных в исследование, отмечались критерии прекапиллярной ЛГ (срДЛА> 25 мм рт. ст., ДЗЛА< 15 мм рт. ст.). При исследовании параметров центральной гемодинамики у пациентов с синдромом Эйзенменгера, в отличие от пациентов с ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо, были выявлены достоверно более высокие значения СДЛА (р=0,0006), срДЛА (р=0,001), ДДЛА (р=0,005), а также более низкие значения сатурации артериальной крови кислородом при сравнении с пациентами 2й и 3й

групп (р=0,002). Также отмечалось достоверно более высокое значение ЛСС у пациентов с синдромом Эйзенменгера по сравнению со 2й группой (р=0,02) (Таблица 9) [100].

Таблица 9

Показатели КПОС у пациентов с ЛАГ-ВПС [100]

Показатели Группа 1 Синдром Эйзенменгера (П= 30) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (П= 25) Группа 3 Резидуальная ЛАГ (П=26) Р

117,5

СДЛА, мм рт.ст. [102,0; 131,0] 91,0 [73,0;98,0] 82,0 [79,0;101,0] 0,0006*/**

ср ДЛА, мм рт.ст. 81,0 [72,0;92,0] 52,0 [41,0;75,0] 62,0 [57,0;66,0] 0,001*

ДДЛА, мм рт.ст. 57,0 [42,0;64,0] 36,0 [24,0;57;0] 46,0 [42,0;53,0] 0,005*

срДПП, мм рт.ст 5,5 [3,0;9,5] 11,0 [7,0; 15,0] 6,5 [2,0;9,0] 0,08

ДЗЛА, мм рт.ст. 8,0 [6,5;10,0] 10,0 [5,5;12,0] 5,5 [5,0;6,0] 0,4

СВ, л/мин 3,4 [2,45;4,2] 4,0 [2,9;6,4] 3,4 [3,2;3,7] 0,3

СИ, л/мин/м2 2,0 [1,6;2,7] 2,1 [1,9;2,9] 1,9 [1,8;2,0] 0,4

2329,0 954,5 1339,0

ЛСС, дин*с*см-5 [1333,0;2778,0] [591,0;1439,0] [882,0;1475,0] 0,02*

SvO2,% 65,5 [57,5;73,6] 69,5 [68,5;73,5] 61,5 [51,0;64,0] 0,05

SaО2, % 90,0 [85,0;93,0] 94,5 [92,5;96,0] 96,0 [92,0;98;0] 0,002*/**

примечание: * р в группе 1 по сравнению с группой 2;

** р в группе 1 по сравнению с группой 3

3.3. Сравнительный анализ клинико-демографических, функциональных и гемодинамических характеристик у больных с ЛАГ вследствие ВПС и ИЛГ 3.3.1 Анализ клинико-демографических характеристик пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

При анализе демографических характеристик групп пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ были сопоставимы по возрасту и полу. Женщины преобладали во всех группах (73%, 84%, 88% и 88% соответственно). ИМТ у пациентов с ЛАГ-ВПС в группе синдрома Эйзенменгера и группе ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо был достоверно ниже, чем у пациентов с ИЛГ. Возраст дебюта симптомов был достоверно меньше у пациентов в группе синдрома Эйзенменгера и ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо по сравнению с ИЛГ (Таблица 10).

Таблица 10

Сравнительная характеристика групп пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Показатели Группа 1 Синдром Эйзенменгера (п= 30) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (П= 25) Группа 3 Резидуальна я ЛАГ (п=26) Группа ИЛГ (п= 25) Р

Возраст, лет 35,5 [28,0;53,0] 36 [21,0;51,0] 35,5 [23,0;48,0] 43,0 [35,0;50,0] 0,16

Пол: 0,17

Женщины Мужчины 22 (73%) 8 (27%) 21 (84%) 4 (16%) 23 (88%) 3 (12%) 22 (88%) 3 (12%)

ИМТ, кг/м2 22,5 [19,7;25,0] 20,7 [19,0;23,0] 23,4 [21,1;26,6] 26,0 [21,0;29,0] 0,008* 0,012***

Возраст дебюта 17,0 [8,0;25,0] 27,0 [15,0;38,0] 27,0 [23,0;44,0] 38,0 [30,0;47,0] 0,000008* 0,025**

симптомов,

лет

Время от дебюта до 37,0 [12,0;144,0] 36,0 [6,0;168,0] 9,0 [6,0;51,0] 11,0 [6,0;59,0] 0,005*

диагноза

ЛАГ, мес.

примечание: * р в группе 1 по сравнению с группой ИЛГ;

** р в группе 2 по сравнению с группой ИЛГ; *** р в группе 3 по сравнению с группой ИЛГ.

Период от дебюта симптомов до верификации диагноза синдрома Эйзенменгера и ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо был дольше: в среднем, для установления диагноза синдрома Эйзенменгера требовалось 3 года, ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо - 3 года, тогда как у пациентов с ИЛГ, в среднем, через 11 месяцев выставляли правильный диагноз [99]. Для постановки диагноза резидуальной ЛАГ требовалось около 9 месяцев, что сопоставимо с группой ИЛГ.

При сравнительном анализе симптомов во всех группах наиболее частой жалобой являлась одышка (в 93% - при ЛАГ-ВПС и 96% - при ИЛГ). В группе с синдромом Эйзенменгера и ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо кровохарканье встречалось статистически значимо чаще по сравнению с группой контроля (р=0,02 и р=0,03 соответственно). Слабость беспокоила пациентов с

синдромом Эйзенменгера достоверно чаще по сравнению с ИЛГ. При сравнении пациентов с ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо с группой контроля отмечалось значимое преобладание таких симптомов как сердцебиение (р=0,003), кашель (р=0,03) и кровохарканье (р=0,03). Характерным симптомом для группы ИЛГ стали синкопальные состояния по сравнению со всеми группами ЛАГ-ВПС (Таблица 11).

Таблица 11

Частота жалоб на момент установления диагноза при ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Показатель Группа 1 Синдром Эйзенменгера (П=30) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (П=25) Группа 3 Резидуальная ЛАГ (П=26) Группа ИЛГ (П= 25) Р

Одышка 28 (93,3%) 23 (92%) 24 (92,3%) 24 (96%) НД

Боли в грудной клетке 1 (3,3%) 5 (20%) 1 (3,85%) 4 (16%) НД

Головокружение 2 (6,67%) 0 2 (7,69%) 1 (4%) НД

Синкопальные состояния 3 (10%) 1 (4%) 1 (3,85%) 9 (36%) 0,01* 0,003** 0,002***

Сердцебиение 4 (13,3%) 9 (36%) 2 (7,69%) 1 (4%) 0,003**

Кашель 1 (3,3%) 3 (12%) 1 (3,85%) 0 0,03**

Кровохарканье 4 (13,3%) 3 (12%) 0 0 0,02* 0,03**

Слабость 11 (36,67%) 5 (20%) 3 (11,54%) 2 (8%) 0,009*

примечание: * р в группе 1 по сравнению с группой ИЛГ;

** р в группе 2 по сравнению с группой ИЛГ; *** р в группе 3 по сравнению с группой ИЛГ.

При анализе клинических симптомов длительного течения ЛАГ-ВПС по сравнению с ИЛГ было выявлено, что отличительными симптомами ИЛГ стали головокружение (р=0,0002) и синкопальные состояния (р=0,006). При сравнении других симптомов значимого различия отмечено не было (Рисунок 9).

100%

II

# ^ ^ ^

Р Л* ^

</ ^ Л

&

/ у

^ с/ с/

-г ^ # у

,0> „г

<4°

о

^ с?

р»0

синдром Эйзенменгера

1ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо

ЛАГ после коррекции ВПС

I илг

Рисунок 11. Клинические симптомы при длительном течении ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Кроме того, проводилось сравнение длительности симптомов в исследуемых группах. Было обнаружено, что такие симптомы, как одышка, кашель, сердцебиение, были достоверно дольше в группах синдрома Эйзенменгера и ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо по сравнению с ИЛГ. Различия в длительности симптомов при резидуальной ЛАГ и ИЛГ отмечались только в жалобе на сердцебиение (Таблица 12).

Таблица 12

Длительность жалоб при ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Показатель Группа 1 Синдром Эйзенменгера (п=30) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (п=25) Группа 3 Резидуальна я ЛАГ (п=26) Группа ИЛГ (п=25) Р

Одышка, годы 9,13 [3,2;17,37] 15,0 [9,0;23,9] 7,79 [3,0; 10,5] 0,8 [0,5;1,8] 0,02* 0,003**

Боли в грудной клетке, годы 0,56 [0,1; 1,0] 0,5 [0,5;1,0] 0,04 [0,04;0,04] 0,04 [0,04;0,04] НД

Кашель, годы 0,5 [0,5;0,5] ОД [0,1;0,1] 0,05 [0,05;0,1] 0 0,0003* 0,008**

Синкопе, годы 3,0 [3,0;3,17] 1,33 [1,0;2,33] 1,0 [1,0; 1,0] 1,08 [1,0;3,б7] НД

Сердцебиение, годы 2,0 [1,0;3,0] 2,0 [1,0;4,0] 1,75 [1,0;3,0] 0 0,001* 0,0007** 0,003***

Головокружени е, годы 1,0 [1,0;3,0] 1,17 [1,0;3,0] 2,0 [1,0;2,0] 1,16 [0,83;3,67] НД

Кровохарканье, годы 0,5 [0,4;0,6] 0,5 [0,5;0,5] 0,5 [0,5;0,5] 0 0,0006* 0,03**

Слабость, годы 3,5 [1,95;12,3] 1,5 [1,0;4,0] 2,0 [1,0;3;0] 0,75 [0,5;1,25] 0,04*

примечание: * р в группе 1 по сравнению с группой ИЛГ;

** р в группе 2 по сравнению с группой ИЛГ; *** р в группе 3 по сравнению с группой ИЛГ.

При сравнении сопутствующих заболеваний было обнаружено, что у пациентов с ИЛГ чаще выявлялось ожирение (3 (10%), 3 (12%) против 9 (36%) по сравнению с синдромом Эйзенменгера (р=0,02) и ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (р=0,04), эрозивно-язвенное поражение ЖКТ по сравнению с резидуальной ЛАГ (р=0,02). Кроме того, в группе ИЛГ трое пациентов страдали сахарным диабетом 2 типа. В группе резидуальной ЛАГ по сравнению с ИЛГ достоверно чаще встречался гипотиреоз (р=0,02).

Таким образом, при сравнении клинико-демографических, характеристик у больных с ЛАГ вследствие ВПС и ИЛГ пациенты с синдромом Эйзенменгера отличались более длительным периодом до установления диагноза, более длительным течением таких симптомов как одышка, кашель, слабость, кровохарканье и сердцебиение. Пациентов с ЛАГ-ВПС и сбросом крови слева-направо чаще беспокоили такие симптомы, как сердцебиение, кашель и кровохарканье, по сравнению с ИЛГ. Пациенты с резидуальной ЛАГ были в целом сопоставимы с группой ИЛГ, однако, при резидуальной ЛАГ достоверно чаще отмечались жалобы на сердцебиение.

3.3.2 Анализ функциональных характеристик у пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

При исходной оценке функционального статуса было установлено, что пациенты групп ЛАГ-ВПС и ИЛГ были сопоставимы по ФК, и большинство принадлежало 3 ФК (70%, 60%, 64% и 60% соответственно). В дистанции Т6МХ, степени одышки по Боргу также не было выявлено значимых различий между группами. Однако в группе синдрома Эйзенменгера отмечалось достоверное снижение SaO2 как в покое, так и при нагрузке (р=0,0023) по сравнению с ИЛГ [99]. Также отмечалось значимое снижение SaO2 после нагрузки в группе ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо по сравнению с группой контроля (р=0,0007) (Таблица 13).

Таблица 13

Функциональный статус пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Показатели Синдром Эйзенменгера (п=30) ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (п=25) ЛАГ после коррекции дефекта (п=26) ИЛГ (п= 25) Р

ФК (ВОЗ) 3 [2;3] 3 [2;3] 3 [2;3] 3 [2;3] НД

Т6МХ, метры 377,5 [330,0;450,0] 350 [300,0;431,0] 363 [318;416] 400 [326,0; 474,0] НД

Одышка по Боргу, баллы 3,5 [3,0;5,0] 3,0 [3,0;5,0] 3,0 [3,0;5,0] 4 [3;5] НД

SaO2 в покое, % 86,5 [85,0;91,0] 94,0 [93,0;96,0] 97,0 [95,0;98,0] 95,0 [94,0;98,0] 0,0023*

SaO2 после нагрузки, % 72,5% [64,0;84,0] 90,0 [82,0;94,0] 97,0 [91,0;97,0] 95,0 [92,5;98,0] 0,0007*

* - статистически значимая разница между синдромом Эйзенменгера и ИЛГ

Таким образом, пациенты с ЛАГ-ВПС и ИЛГ были сопоставимы по ФК и Д6МХ. В группе пациентов с синдромом Эйзенменгера отмечалась более низкая сатурация крови кислородом как в покое, так и после выполнения физической нагрузки.

3.3.3 Анализ гемодинамических характеристик у пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

При оценке структурно-функционального состояния сердца у пациентов с ЛАГ-ВПС в сравнении с ИЛГ по данным ЭхоКГ выявлены достоверно большие значения диаметра корня аорты, меньшее значение ИЭ и наибольшие значения давления в легочной артерии (СДЛА, ДДЛА, срДЛА) у пациентов с синдромом Эйзенменгера, чем у ИЛГ [99]. У пациентов всех групп ЛАГ-ВПС отмечались достоверно большие значения ТПСПЖ, а также ТЗСЛЖ по сравнению с ИЛГ. Кроме того, у пациентов с ЛАГ-ВПС и преобладающим сбросом крови слева направо отмечались наибольшие размеры ПЖ, ствола легочной артерии и ДДЛА при меньшем значении размера НПВ по сравнению с группой контроля. У пациентов с резидуальной ЛАГ большинство показателей ЭхоКГ были сопоставимы с контрольной группой за исключением ТПСПЖ и ТЗСЛЖ, а также диаметра аорты (Таблица 14).

Таблица 14

Показатели ЭхоКГ у пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Показатели Группа 1 Синдром Эйзенменгер а (п=30) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (п=25) Группа 3 Резидуальна я ЛАГ (п=26) Группа ИЛГ (п= 25) Р

S ПП, см2 19,0 [17,5;22,0] 20,0 [16,0;29,0] 21,7 [18,0;30,0] 20,5 [16,0;27,5] НД

ПЗР ПЖ, см 3,6 [3,05;3,85] 4,05 [3,7;4,6] 3,7 [3,3;4,4] 3,7 [3,1;4,1] 0,015**

ТМЖП, см 0,9 [0,9;1,1] 0,9 [0,85;1,0] 0,9 [0,9;1,0] 1,0 [0,9;1,0] НД

ТПСПЖ, см 1,1 [0,8;1,2] 0,9 [0,8;1,0] 0,8 [0,7;1,1] 0,7 [0,6;0,8] 0,00004* 0,001** 0,019***

ТЗСЛЖ, см 0,9 [0,89;1,0] 0,9 [0,8;1,0] 0,9 [0,8;1,0] 1,0 [0,9;1,0] 0,03** 0,02***

TAPSE, см 1,6 [1,35; 1,95] 1,7 [1,45;2,05] 1,35 [1,15;1,65] 1,62 [1,32;1,8] НД

Ао, см 3,1 [2,9;3,4]* 3,0 [2,8;3,3] 3,3 [2,9;3,4] 2,7 [2,6;3,1] 0,005* 0,0001***

ЛП, см 3,5 [3,2;3,9] 3,6 [2,9;4,2] 3,5 [3,2;4,0] 3,2 [3,1;3,6] НД

КДР ЛЖ, см 4,1 [3,8; 4,5] 4,0 [3,7;4,5] 4,5 [3,8;5,0] 4,2 [3,8;4,5] НД

ФВ 60 [60;60] 60 [60;60] 60 [60;60] 60 [60;64] НД

ИЭ 1,36 [1,2;1,6]* 1,8 [1,5;2,0] 1,4 [1,3; 1,7] 1,6 [1,5;1,9] 0,028*

Ствол ЛА, см 3,6 [3,4;4,0] 4,0 [3,4;4,4] 3,3 [3,0;4,2] 3,0 [2,5;3,6] 0,003**

СДЛА, мм рт.ст. 100 [85,0;115,0] 95,5 [78,5;112,5] 90,5 [72,0;109,0] 76,0 [72,0;103,0] 0,005*

срДЛА, мм рт.ст. 73,0 [65,0;75,0] 56,0 [45,0;66,0] 55,0 [48,0;67,0] 50,0 [42,0;61,0] 0,00001*

ДДЛА, мм рт.ст. 49,5[43,5;55,0 ] 48,5 [38,0;62,0] 44,0 [27,0;51,5] 35,0 [28,0;42,0] 0,0003* 0,03**

НПВ, см 1,95 [1,8;2,2] 1,8 [1,7;2,0] 2,0 [1,8;2,5] 2,0 [1,9,2,2] 0,02**

примечание: * р в группе 1 по сравнению с группой ИЛГ;

** р в группе 2 по сравнению с группой ИЛГ; *** р в группе 3 по сравнению с группой ИЛГ. НД - недостоверные различия

По данным рентгенографии органов грудной клетки у пациентов с ЛАГ-ВПС с синдромом Эйзенменгера коэффициент Мура был достоверно больше, чем при ИЛГ (44,0 [35,0;46,0]% против 36,0 [32,0;41,0]%, р=0,041). У пациентов с ЛАГ-ВПС и сбросом крови слева направо отмечались значимое увеличение коэффициента Люпи по сравнению с контрольной группой (38,0 [35,0;45,0]% против 35,0 [32,0;36,0]%, р=0,03). У пациентов с резидуальной ЛАГ отмечалось большее значение КТИ по сравнению с ИЛГ (55,0 [53,0;59,0]% против 50,0 [48,0;57,0], р=0,01).

По данным сравнительного анализа показателей спирометрии отмечалось значимое снижение должного значения ЖЕЛ у пациентов с резидуальной ЛАГ по сравнению с ИЛГ, а также объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) у пациентов с ЛАГ-ВПС и сбросом крови слева направо и пациентов с резидуальной ЛАГ по сравнению с группой контроля (Таблица 15).

Таблица 15

Показатели спирометрии у пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Показател и Группа 1 Синдром Эйзенменгера (п=30) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (п=25) Группа 3 Резидуальная ЛАГ (п=26) Группа ИЛГ (п= 25) Р

ЖЕЛ, л 2,9 [2,33;3,6] 3,6 [3,3;3,8] 2,98 [2,1;3,44] 3,4 [2,9;3,6] НД

ЖЕЛ, % от должного 100,5 [92,9; 118,5] 99,0 [94,0;105,0] 79,0 [74,8;94,0] 104,0 [95,0; 114,0] 0,0005***

ОФВ1, л 2,5 [1,73;2,9] 2,7 [2,05;2,9] 2,58 [1,68;2,93] 2,6 [2,4;2,3] НД

ОФВ1, % от должного 96,1 [88,7;102,5] 89 [87,6;92,0] 75,7 [69,0;92,0] 102,0 [95,0; 112,0] 0,0008** 0,001***

примечание: * р в группе 1 по сравнению с группой ИЛГ;

** р в группе 2 по сравнению с группой ИЛГ; *** р в группе 3 по сравнению с группой ИЛГ; НД - недостоверные различия

При сравнительном анализе параметров центральной гемодинамики по данным КПОС пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ были выявлены достоверно более высокие значения СДЛА, срДЛА, ДДЛА, ЛСС а также более низкие значения сатурации артериальной крови кислородом ^а02) у пациентов с синдромом Эйзенменгера по сравнению с контрольной группой [99]. У пациентов с ЛАГ-ВПС и преимущественным сбросом крови слева направо было выявлены более низкие значения SvO2, по сравнению с группой контроля. Между группой резидуальной ЛАГ и ИЛГ значимых различий выявлено не было (Таблица 16).

Таблица 16

Показатели КПОС у пациентов с ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Показатели Группа 1 Синдром Эйзенменгера (п= 30) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо(п= 25) Группа 3 ЛАГ после коррекции ВПС (п=26) Группа ИЛГ (п=25) Р

СДЛА, мм рт.ст. 117,5 [102,0; 131,0] 91,0 [73,0;98,0] 82,0 [79,0;101,0] 85,0 [76,0;97,0] 0,00009*

ср ДЛА, мм рт.ст. 81,0 [72,0;92,0] 52,0 [41,0;75,0] 62,0 [57,0;66,0] 58,0 [50,0;65,0] 0,00009*

ДДЛА, мм рт.ст. 57,0 [42,0;64,0] 36,0 [24,0;57;0] 46,0 [42,0;53,0] 40,5 [33,5; 43,5] 0,00046*

срДПП, мм рт.ст 5,5 [3,0;9,5] 11,0 [7,0; 15,0] 6,5 [2,0;9,0] 7,0 [5,0;12,0] НД

СВ, л/мин 3,4 [2,45;4,2] 4,0 [2,9;6,4] 3,4 [3,2;3,7] 3,5 [2,9;3,9] НД

СИ, л/мин/м2 2,0 [1,6;2,7] 2,1 [1,9;2,9] 1,9 [1,8;2,0] 2,0 [1,6;2,2] НД

ЛСС, дин*с*см-5 2329,0 [1333,0;2778,0] 954,5 [591,0;1439,0] 1339,0 [882,0;1475,0] 1109,0 [907,0;1445,0] 0,012*

SvO2,% 65,5 [57,5;73,6] 69,5 [68,5;73,5] 61,5 [51,0;64,0] 60,0 [53,0;62,0] 0,003**

SaО2, % 90,0 [85,0;93,0] 94,5 [92,5;96,0] 96,0 [92,0;98;0] 97,0 [94,0;98,0] 0,0007*

примечание: * р в группе 1 по сравнению с группой ИЛГ;

** р в группе 2 по сравнению с группой ИЛГ; *** р в группе 3 по сравнению с группой ИЛГ. НД - недостоверные различия

Таким образом, при сравнении гемодинамических характеристик у больных с ЛАГ вследствие ВПС и ИЛГ наибольшие различия были выявлены у пациентов с синдромом Эйзенменгера по сравнению с контрольной группой. Пациенты с синдромом Эйзенменгера отличались более высокими параметрами ЛСС и давления в легочной артерии как по данным КПОС, так и по данным ЭхоКГ.

У пациентов с ЛАГ-ВПС и преимущественным сбросом крови слева направо отмечалось наибольшая дилатация правого желудочка и ствола легочной артерии по данным ЭхоКГ.

У пациентов с резидуальной ЛАГ по данным ЭхоКГ отмечались наибольшие значения диаметра аорты, ТПСПЖ и ТЗСЛЖ по сравнению с ИЛГ. Кроме того,

отмечались более низкие значения ЖЕЛ и ОФВ1, свидетельствующие об обструктивных нарушениях проходимости дыхательных путей у пациентов с резидуальной ЛАГ.

3.3.4 Особенности поддерживающей терапии при ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Для оценки особенностей терапии при ЛАГ-ВПС и ИЛГ был проведен сравнительный анализ сопутствующей терапии при ЛАГ-ВПС и ИЛГ исходно на момент верификации диагноза и к 24 месяцам наблюдения. Антикоагулянты и ивабрадин назначались достоверно чаще при ИЛГ, чем при синдроме Эйзенменгера (р=0,03). Также антикоагулянты (р=0,003) и петлевые диуретики (р=0,04) назначались чаще при ИЛГ, чем при ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо. При анализе динамики поддерживающей терапии исходно и ко второму году наблюдения отмечалось, что при ЛАГ-ВПС отмечался прирост назначения б-блокаторов по сравнению с ИЛГ. Антагонисты кальция были полностью отменены у пациентов с синдромом Эйзенменгера к 24 месяцу наблюдения. Терапия у пациентов с резидуальной ЛАГ и ИЛГ значимо не отличалась, исключение составила терапия статинами, которая назначалась достоверно чаще у пациентов с ИЛГ (р=0,03) (Таблица 17).

Таблица 17

Поддерживающая терапия при ЛАГ-ВПС против ИЛГ исходно/к 24 месяцу

наблюдения

Группа 1 Синдром Эйзенменгера Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо Группа 3 Резидуальная ЛАГ Группа ИЛГ

Антикоагулянты, % 23,3*/29 12,5** / 18 ** 26,9 / 26,3 52 / 56

Ивабрадин, % 0 */ 12,5 8 / 25 3,85 / 11 12 / 24

В-блокаторы, % 23 / 30* 28 / 25 *** 19,2 / 27,8**** 12 / 4

Петлевые диуретики, % 26,7 / 42 20***/43 53,8 / 51 48 / 60

Спиронолактон, % 30 / 54 44 / 50 53,8 /50 48 / 52

Аспирин, % 16 / 17 28 / 31 23 / 5,6 20 / 24

Антагонисты Са, % 33 / 0* 32 / 18,5 26/ 5,6 24 / 20

Статины, % 7 / 4 8 / 10 0/0 **** 16 /20

иАПФ, % 13 / 4 12 / 6 8 / 6 4 / 4

Примечание: * р=0,03 группа 1 по сравнению с группой ИЛГ

**р= 0,003, ***р=0,04 группа 2 по сравнению с группой ИЛГ ****р=0,03 группа 3 по сравнению с группой ИЛГ

3.4. Изучение возможности спировелоэргометрии в комплексной оценке клинического статуса больных с ЛАГ вследствие ВПС, определении риска развития фатального исхода и достижении целей терапии

Для комплексной оценки клинического статуса пациентам с ЛАГ-ВПС и ИЛГ проводилась спировелоэргометрия (СВЭМ). Основными жалобами у пациентов с ЛАГ-ВПС являлась одышка и снижение толерантности к физической нагрузке. Для облегчения прохождения данного исследования использовался модифицированный протокол теста с постепенным нарастанием нагрузки с 5 до 25 Ватт и до максимально переносимой. Необходимо отметить, что многие пациенты не смогли пройти данное исследование, в связи с выраженными болями в нижних конечностях при педалировании, что связано с детренированностью данной группы пациентов. Таким образом, исследование было проведено у 20 пациентов с ЛАГ-ВПС (8 пациентов с синдромом Эйзенменгера, 6 - с ЛАГ-ВПС и сбросом крови слева направо и 6 - с резидуальной ЛАГ) и 20 пациентам с ИЛГ. Отмечалась низкая толерантность к физической нагрузке у большинства пациентов, и медиана максимальной нагрузки у пациентов с ЛАГ-ВПС составила 3,4 [2,78;4,13] Меts. Полученные параметры СВЭМ были сопоставимы в группе ЛАГ-ВПС и ИЛГ, исключение составило время нагрузки. Так, пациенты с ИЛГ дольше могли выдерживать нагрузку по сравнению с группами неоперированных ВПС (Таблица 18).

Таблица 18

Параметры СВЭМ у пациентов ЛАГ-ВПС и ИЛГ

Показател и Группа 1 Синдром Эйзенменгер а (n= 8) Группа 2 ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо (n= 6) Группа 3 Резидуальная ЛАГ (n=6) Группа ИЛГ (n=20) Р

Время нагрузки, мин 5,75 [4,4;6,3]* 6,75 [3,6;8,0]** 8,85 [5,4;10,5] 9,3 [9,0;13,0]л 0,003* 0,03**

Время нагрузки, мин 6,05 [4,65; 8,65]л 0,03л

Макс. нагрузка, Вт 50,0 [37,5;62,5] 37,5 [32,5;45,0] 50,0 [30,0;50,0] 50,0 [30,0;63,75] НД

Макс. нагрузка, Вт 50,0 [30,0; 50;0]

ЧСС исходно, уд/мин 84,5 [78,0;93,0] 90,5 [82,0;99,5] 90,0 [85,0;92,0] 88,0 [81,0; 96,0] НД

ЧСС на макс. нагрузке, уд/мин 132,5 [110,0; 135,0] 115,5 [86,0;142,5] 150,5 [125,0;158,0] 119,0 [106,0; 143,0] НД

О2 пульс покой, мл/уд 3,3 [2,5;3,9] 2,0 [1,55;2,35] 2,3 [1,3;3,4] 3,3 [2,2;4,0] 0,01'

О2 пульс peak, мл/уд 5,75 [4,8;6,65] 4,6 [2,9;5,75] 4,4 [2,8;5,6] 4,9 [4,5;5,6] НД

VO2 peak, мл/кг/мин 11,2 [8,7;14,9] 10,9 [6,65;12,6] 9,6 [7,1;11,3] 9,9 [7,1;13,5] НД

VO2 peak, мл/кг/мин 10,1 [8,65;13,08]

VE/V co2 slope 45,5 [44,2;51,2] 41,35 [31,85;48,6] 40,65 [33,0;45,9] 43,0 [30,36;51,42] НД

VE/V C02 slope 44,6 [38,45;47,2]

примечание: * - р в группе 1 и ИЛГ;

** - р в группе 2 и ИЛГ

л - р в группе ЛАГ-ВПС и ИЛГ; ' - р в группе 1 и 2 НД - недостоверные различия

Значения VO2 peak >15 мл/мин/кг, VE/Vco2 slope <36, свидетельствуют о том, что пациенты с ЛАГ находятся в зоне низкого риска по данным СВЭМ, при значениях VO2 peak 11-15 мл/мин/кг, VE/Vco2 slope 36-44,9 - в зоне

промежуточного риска и при VO2 peak <11 мл/мин/кг, VE/ Vco2 slope >45 - в зоне высокого риска соответственно. Согласно проведенному комплексному анализу пациентов, было выявлено, что пациенты с ЛАГ-ВПС до проведения СВЭМ относились к группе высокого риска 10% (п=2), в зоне промежуточного риска было 60% (п=12), тогда как 30% были в зоне низкого риска.

Однако по результатам проведенной СВЭМ дополнительно 7 пациентов (35%) с ЛАГ-ВПС были отнесены к зоне высокого риска развития летального исхода в течение года. После проведения СВЭМ дополнительно 20% пациентов с ЛАГ, ранее находившихся в зоне низкого риска, были отнесены к промежуточному риску (Рисунок 12).

Рисунок 12. Стратификация риска пациентов с ЛАГ-ВПС до и после проведения СВЭМ

При оценке вклада СВЭМ в стратификацию риска по группам ЛАГ-ВПС было выявлено, что наибольший процент больных, которые относились к высокому риску после учета показателей СВЭМ увеличивается в группе синдрома Эйзенменгера (с 13 до 50%), что делает проведение СВЭМ именно у этой группы наиболее актуальным (Рисунок 13).

и Низкий риск

Промежуточный риск ■ Высокий риск

Низкий риск Промежуточный риск ■ Высокий риск

13%

Синдром Эйзенменгера

СВЭМ

Г

13%

ЛАГ-ВПС со сбросом крови слева направо

Низкий риск

Промежуточный риск

| Высокий риск

СВЭМ

Резидуальная ЛАГ

СВЭМ

И

Рисунок 13. Стратификация риска пациентов с ЛАГ-ВПС до и после проведения СВЭМ

Также было обнаружено, что пиковое потребление кислорода по данным СВЭМ у больных ЛАГ-ВПС надежно коррелирует с дистанцией в Т6МХ (г=0,64; р<0,05) (Рисунок 14) [98].

25

я 8

и

се

О)

а

п

О

>

5

г=0,64 р<0,05

• « • 1..

0

V

200 400

Д6МХ, м

600

800

Рисунок 14. Корреляционная связь УСЬреак и Д6МХ

Обнаружена отрицательная корреляционная связь между величиной вентиляционного эквивалента по углекислому газу (УЕ/Усог) с величиной сердечного индекса по данным КПОС (г=-0,68; р<0,05) (Рисунок 15) [101].

4 3,5

г

^ 3

2 2,5 * 2

л

и 1С 9 •

и 1'5

1

0,5 \

о 4

О 10 20 30 40 50 60 70

УЕ/Усог

Рисунок 15. Корреляционная связь УЕ/Усог и сердечного индекса

До проведения СВЭМ в группе ЛАГ-ВПС 10% пациентов ранее не принимали патогенетическую терапию, 55% принимали монотерапию, 35% принимали двухкомпонентную ЛАГ-специфическую терапию.

После исходной стратификации риска с учетом СВЭМ ранее не леченым пациентам с ЛАГ-ВПС была инициирована патогенетическая терапия одним препаратом, а пациентам, получавшим монотерапию (35%), был добавлен второй патогенетический препарат. Кроме того, две пациентки с резидуальной ЛАГ, находившихся на двухкомпонентной ЛАГ-специфической терапии, в связи с невозможностью эскалации терапии (лекарственная непереносимость) были направлены в НМИЦ трансплантологии искусственных органов для решения вопроса о трансплантации легких.

Таким образом, вклад метода СВЭМ в диагностический алгоритм обследования пациентов с ЛАГ-ВПС является весомым. Результаты СВЭМ необходимы для комплексной оценки состояния пациента и для определения риска летального исхода пациентов с ЛАГ-ВПС.

3.5 Изучение частоты назначения различных видов специфической терапии больным с ЛАГ-ВИС и определение долгосрочной эффективности и переносимости, влияния на клинико-функциональные, гемодинамические параметры, уровни биомаркеров крови.

3.5.1 Оценка частоты назначения различных видов специфической терапии больным с ЛАГ-ВИС

При ретроспективном анализе специфической терапии у пациентов с ЛАГ-ВПС (п=81) было обнаружено, что силденафил получали 17 (56,67%) пациентов с синдромом Эйзенменгера, 9 (37,5%) пациентов с ЛАГ-ВПС и преимущественным сбросом крови слева направо и 13 (50%) пациентов после коррекции дефекта. На терапии бозентаном находились 12 (40%) пациентов с синдромом Эйзенменгера, 10 (41,67%) пациентов с ЛАГ-ВПС и сбросом крови слева направо пациентов и 9 (34,62%) пациентов с резидуальной ЛАГ. Специфическую терапию мацитентаном получали 3 (10%) пациента с синдромом Эйзенменгера и 1 (4,17%) пациент с ЛАГ-ВПС и сбросом крови слева направо. Пять (17%) пациентов с резидуальной ЛАГ получали илопрост. Кроме того, 5 (16,7%) пациентов из группы синдрома Эйзенменгера, 4 (16,7%) пациента с ЛАГ-ВПС и сбросом крови слева направо и 7 (26,92%) пациентов из группы резидуальной ЛАГ получали комбинированную терапию (Рисунок 16). Без специфической терапии находились 18 (22%) пациентов ЛАГ-ВПС.

60% 56,67% 50%

40% 30% 20% 10% 0%

50%

37,50%

Силденафил

40% 41<67%

34,00%

Бозентан

10%

4,17%

0%

Мацитентан

17%

0% 0,00% Илопрост

32%

26%

1%

Без терапии