Оценка эффективности терапии силденафилом в различных дозовых режимах и его влияние на сердечно- сосудистое сопряжение, структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца и их взаимосвязь у больных с легочной гипертензией различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Дадачева Заира Хаджимурадовна

• Дадачева Заира Хаджимурадовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Дадачева Заира Хаджимурадовна

Оглавление

Список сокращений Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные диагностические критерии и клиническая классификация легочной гипертензии

1.2. Идиопатическая легочная гипертензия: определение, особенности патогенеза и клинической картины; подходы к лечению

1.3. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: определение, особенности патогенеза и клинической картины; подходы к лечению

1.4. Возможности эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии

1.4.1.Трансторакальная эхокардиография

1.4.2. Допплерэхокардиография

1.4.3. Сердечно-сосудистое сопряжение

1.5. Возможности применения ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 силденафила при легочной гипертензии

1.5.1. Механизм действия силденафила

1.5.2. Клинический опыт применения силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Дизайн исследования

2.3. Клинико-инструментальные методы исследования

2.4. Лабораторные методы исследования

2.5. Статистические методы Глава 3. Собственные результаты

3.1. Исходная характеристика и сравнительный анализ клинико-функционального статуса пациентов с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией

3.2. Сравнительный анализ структурно-функциональных показателей сердца у больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией по данным эхокардиографии

3.2.1. Параметры ремоделирования сердца и легочной артерии

3.2.2. Оценка показателей внутрисердечной гемодинамики

3.2.3.Сравнительная оценка показателей систолической и диастолической функции сердца

3.2.4. Показатели жесткости левого желудочка, аорты и сердечнососудистого сопряжения

3.3. Сравнительная оценка показателей центральной гемодинамики по данным катетеризации правых отделов сердца и эхокардиографии у больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией

3.4. Сравнительная оценка показателей нейрогуморального статуса у больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией

3.5. Оценка эффективности терапии силденафилом у больных с идиопатической легочной гипертензией

3.5.1. Влияние силденафила на клинико- фунциональный статус

3.5.2. Динамика показателей сердечно-сосудистого и легочного ремоделирования

3.5.3. Динамика показателей структурно-функционального состояния сердца по данным эхокардиографии

3.5.4. Динамика гемодинамических показателей по данным катетеризации правых отделов сердца

3.6. Оценка эффективности терапии силденафилом у больных с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией

3.6.1. Влияние силденафила на клинико- фунциональный статус

3.6.2. Динамика показателей сердечно-сосудистого и легочного ремоделирования

3.6.3. Динамика показателей структурно-функционального состояния сердца по данным эхокардиографии

3.6.4. Динамика гемодинамических показателей по данным катетеризации правых отделов сердца

3.7. Сравнительный анализ результатов 16-недельной терапии силденафилом у больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией

3.8. Сравнительная оценка различных дозовых режимов силденафила у больных с идиопатической легочной гипертензией

3.9. Сравнительная оценка различных дозовых режимов силденафила у больных с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией Глава 4. Обсуждение собственных результатов

Выводы

Практические рекомендации Список литературы

Список сокращений

АД- артериальное давление

БР ПЖ-базальный размер правого желудочка

ВТПЖ- выходной тракт правого желудочка

ГДсТК- градиент давления на трикуспидальном клапане

ДДЛА- диастолическое давление в легочной артерии

срДЛА- среднее давление в легочной артерии

ДЗЛА- давление заклинивания в легочной артерии

ДЭхоКГ- допплерэхокардиография

ДПЖ- давление в правом желудочке

ДПП- давление в правом предсердии

Д6МХ- дистанция в тесте шестиминутной ходьбы

ИЛГ- идиопатическая легочная гипертония

ИФДЭ-5- ингибитор фосфодиэстеразы типа

ИЭ- индекс эксцентричности

КДО ЛЖ- конечно-диастолический объем левого желудочка

КДР ЛЖ- конечно-диастолический размер левого желудочка

КПОС- катетеризация правых отделов сердца

КСО ЛЖ- конечно-систолический объем левого желудочка

КСР ЛЖ- конечно-систолический размер левого желудочка

ЛА- легочная артерия

ЛАГ- легочная артериальная гипертония

ЛГ- легочная гипертония

ЛЖ- левый желудочек

ЛП- левое предсердие

ЛСС- легочно-сосудистое сопротивление

НПВ- нижняя полая вена

ОЛСС- общее легочно-сосудистое сопротивление ОФП- острая фармакологическая проба ПЖ- правый желудочек

ПЗР ПЖ- передне-задний размер правого желудочка ПП- правое предсердие

СДЛА- систолическое давление в легочной артерии

СЗСТ- системные заболевания соединительной ткани

СС сопряжение- сердечно-сосудистое сопряжение

СИ- сердечный индекс

СН- сердечная недостаточность

Т6МХ- тест шестиминутной ходьбы

ТМД- тканевая миокардиальная допплер эхокардиография

ТПСПЖ- толщина передней стенки правого желудочка

ТР- трикуспидальная регургитация

ТЭЛА- тромбоэмболия легочной артерии

ТЭЭ- тромбэндартерэктомия

ФК- функциональный класс

ХТЭЛГ- хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия ЭхоКГ- эхокардиография

Е'мк- скорость движения кольца МК со стороны латеральной стенки в раннюю диастолу по данным ТМД

Е'тк- скорость движения кольца ТК со стороны свободной стенки в раннюю диастолу по данным ТМД

Е/Е'мк- соотношение Е/Е' на митральном клапане Е/Е'тк- соотношение Е/Е' на трикуспидальном клапане

Е/Амк- соотношение скоростных диастолических показателей на МК по данным ДЭхоКГ

Е/Атк- соотношение скоростных диастолических показателей на ТК по данным ДЭхоКГ

S1111- площадь правого предсердия FAC- фракционное измерение площади TAPSE- систолическая экскурсия кольца ТК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности терапии силденафилом в различных дозовых режимах и его влияние на сердечно- сосудистое сопряжение, структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца и их взаимосвязь у больных с легочной гипертензией различной этиологии»

Введение

Актуальность исследования. Легочная гипертензия (ЛГ) - тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, которое может являться следствием целого ряда заболеваний. При неустановленной причине повышения давления в легочной артерии устанавливается диагноз идиопатической легочной гипертензии (ИЛГ). Частой причиной ЛГ может быть хроническое окклюзирующее поражение легочного артериального русла вследствие тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), вследствие которой развивается хроническая тромбоэмболическая легочная гипертения (ХТЭЛГ).

В диагностическом алгоритме обследования пациентов с ЛГ основным неинвазивным методом является эхокардиография (ЭхоКГ). Она важна как для выявления степени ЛГ, так и проведения дифференциально-диагностического поиска, точной оценки тяжести заболевания. Известно, что при прогрессировании ЛГ нарушается функция не только правого желудочка , но и левого желудочка (ЛЖ). В этом аспекте особый интерес представляет изучение «сердечно-сосудистого сопряжения» (СС сопряжение), под которым понимают взаимодействие желудочков сердца с артериальной системой.

В англоязычной литературе сердечно-сосудистое сопряжение обозначается терминами «ventricular-vascular coupling» или «arterial-ventricular interaction». Большинство исследований посвящено взаимодействию ЛЖ и сосудов большого круга кровообращения. К сожалению, проблема СС- сопряжения при ЛГ практически не освещена в литературе, хотя актуальность данного вопроса не вызывает сомнений. При этом имеется очевидный дефицит исследований, посвященных особенностям взаимодействия правого и левого желудочков сердца при ЛГ различной этиологии. Поэтому изучение сердечно-сосудистого сопряжения,

рассчитанного при помощи метода ЭхоКГ, представляет научный и практический интерес.

В настоящее время возможности лечения больных с ЛГ значительно улучшились за счет внедрения в клиническую практику препаратов, воздействующих на мишени патогенеза заболевания. Силденафил является единственным ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5), одобренным Фармкомитетом Российской Федерации (РФ) для лечения этой категории больных. Механизм его действия осуществляется за счет ингибирования циклического гуанозинмонофосфат (цГМФ)- специфической фосфодиэстеразы типа 5 и уменьшения деградации цГМФ. В ряде клинических исследований показана эффективность силденафила при ИЛГ, легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) на фоне врожденных пороков сердца (ВПС) и системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ).

В исследовании SUPER-1 силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг Х 3 раза в сутки существенно улучшал переносимость физических нагрузок по данным теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ) у больных с ИЛГ, ЛАГ на фоне СЗСТ и ЛГ после хирургической коррекции пороков сердца вследствие системно-легочных шунтов [Badesch DB, Abman SH, Aheam GS, 2004]. Силденафил по сравнению с плацебо также достоверно улучшал ключевые гемодинамические параметры. В то же время оценке влияния силденафила на процессы ремоделирования сердца при ЛГ посвящены малочисленные работы.

Таким образом, изучение структурно-функционального состояния и взаимосвязи правых и левых отделов сердца, сердечно-сосудистого сопряжения с помощью современных эхокардиографических технологий, а также оценка эффективности применения силденафила при ЛГ различного генеза является весьма актуальным.

Цель исследования

Изучить влияние терапии силденафилом в различных дозовых режимах на клинико-функциональный и гемодинамический статус больных с идиопатической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией, а также его влияние на сердечно-сосудистое сопряжение, структурно-функциональное состояние и взаимосвязь правых и левых отделов сердца.

Задачи исследования:

1. Оценить структурно-функциональное состояние и взаимосвязь правых и левых отделов сердца у больных с ИЛГ и ХТЭЛГ.

2. Изучить сердечно-сосудистое сопряжение левого желудочка сердца у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ.

3. Оценить показатели жесткости ЛЖ и аорты по данным ЭхоКГ у больных с ИЛГ и ХТЭЛГ.

4. Оценить эффективность терапии силденафилом в различных дозовых режимах на клинико-функциональный, гемодинамический и нейрогуморальный статус у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ.

5. Изучить динамику сердечно-сосудистого сопряжения, структурно-функционального состояния и взаимосвязи левого и правого отделов сердца, в результате терапии силденафилом в различных дозовых режимах в зависимости от клинико-функционального, гемодинамического и нейрогуморального статуса пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ.

Научная новизна В исследовании впервые с помощью современных методов ЭхоКГ проведен сравнительный анализ структурно-функционального состояния и взаимосвязи правых и левых отделов сердца у больных с ИЛГ и неоперабельной формой ХТЭЛГ. Впервые при определении сердечнососудистого сопряжения ЛЖ установлен вклад повышенной жесткости ЛЖ

в изменение гемодинамического профиля больных с ЛГ. С помощью

9

корреляционного анализа установлено, что увеличение жесткости ЛЖ у пациентов с ИЛГ и неоперабельной формой ХТЭЛГ отражает ухудшение систолической функции ПЖ, а также динамику дилатации правых камер сердца.

Впервые у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ при сопоставлении рассчитанной с помощью ЭхоКГ величины легочного сосудистого сопротивления с данными катетеризации правых отделов сердца по методу Бленда-Альтмана показана высокая надежность неинвазивной оценки.

Показаны позитивные эффекты 16-недельной терапии силденафилом в различных дозовых режимах на клинико-функциональный, гемодинамический статус по данным ЭхоКГ и катетеризации правых отделов сердца, а также показатели ремоделирования сердца и сердечно- сосудистое сопряжение, уровни вазоактивных медиаторов у пациентов с ИЛГ и неоперабельной формой ХТЭЛГ.

Практическая значимость работы

В результате исследования выявлены сходные изменения структурно-функционального состояния правых и левых отделов сердца, их взаимосвязи у больных с ИЛГ и неоперабельной формой ХТЭЛГ при сопоставимой степени ЛГ. Установлена высокая надежность ЭхоКГ в определении величин ключевых показателей гемодинамики, таких как (среднее давление в легочной артерии) срДЛА и легочное сосудистое сопротивление. Впервые у больных с ЛГ применена методика определения сердечно-сосудистого сопряжения как отношения жесткости ЛЖ и аорты (Еа), определено снижение этого показателя за счет значительного повышения жесткости ЛЖ. Полученные результаты будут способствовать улучшению инструментального обследования этой категории больных.

При изучении эффективности терапии силденафилом в различных дозовых режимах у больных с ИЛГ показано сопоставимое влияние суточных

доз 60мг и 240мг на клинико- функциональный и гемодинамический статус, а также показатели ремоделирования сердца и СС-сопряжения.

В обеих подгруппах к 16 неделе лечения отмечалось достоверное снижение уровней NT-pшBNP, ТхВ2. Выраженность динамики вазоактивных медиаторов (ВАМ) не зависела от суточной дозы силденафила.

У больных с неоперабельной формой ХТЭЛГ дозовый режим 240мг/ сутки в сравнении с 60мг/сутки оказал более выраженное влияние на дистанцию в Т6МХ (+113 м и +54 м соответственно). Только в подгруппе с высоким дозовым режимом отмечено достоверное улучшение ряда показателей, характеризующих ремоделирование сердца: улучшение индекса эксцентричности (ИЭ), уменьшение степени трикуспидальной регургитации (ТР) и толщины передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ), что позволяет рекомендовать указанный режим титрации у данной категории больных.

У пациентов с ИЛГ и неоперабельной формой ХТЭЛГ показан благоприятный профиль переносимости силденафила в стандартной и максимальной дозировке.

Положения выносимые на защиту.

1. ИЛГ и ХТЭЛГ сопоставимой тяжести приводит к сходным изменениям ремоделирования правых и левых отделов сердца и характеризуется увеличением конечно-систолической жесткости ЛЖ.

2. Силденафил в течении 16 недель терапии позитивно влияет на функциональный статус, гемодинамический и нейрогуморальный статус у больных с ИЛГ и ХТЭЛГ.

3. Различные дозовые режимы силденафила (60 и 240 мг) у пациентов с ИЛГ являются сопоставимыми. У пациентов с ХТЭЛГ обосновано применение суточной дозы 240 мг.

4. При использовании разработанного алгоритма постепенной титрации силденафила, удается осуществить титрацию препарата до максимальной дозы 240 мг/сутки.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные теоретические и практические данные внедрены в научную и практическую работу отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца, отдела гипертонии, отдела ультразвуковых методов исследования НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ Кардиологии» Минздрава России.

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Современные диагностические критерии и клиническая классификация легочной гипертензии

ЛГ - тяжёлое заболевание, характеризующееся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациента. Диагноз ЛГ определяется при среднем давлении в легочной артерии (срДЛА)>25 мм.рт.ст. в покое [1].

Современная клиническая классификация ЛГ описывает все возможные состояния, приводящие к развитию данного заболевания. В классификации, утвержденной на V Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии (Ницца, 2013 г.) на основании сходства патогенетических особенностей, клинической картины и подходов к диагностике и лечению, были выделены пять основных групп (таблица 1) [2].

Таблица 1

Классификация легочной гипертензии (Ницца, 2013 г.)

I Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

1.1.Идиопатическая ЛАГ

1.2.Наследственная ЛАГ

1.2.1. Мутация гена BMPR2

1.2.2. Мутации генов ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3

1.2.3. Неизвестные мутации

1.3.Индуцированная лекарственными или токсическими воздействиями

1.4. Ассоциированная с:

1.4.1. заболеваниями соединительной ткани

1.4.2. ВИЧ-инфекцией

1.4.3. портальной гипертензией

1.4.4. врожденными пороками сердца

1.4.5.шистосомозом

1'. Легочная вено-окклюзионная болезнь и/или легочный капиллярный гемангиоматоз

1''Персистирующая ЛГ новорожденных

II Легочная гипертензия, ассоциированная с поражениями левых отделов сердца

• Систолическая дисфункция

• Диастолическая дисфункция

• Поражение клапанного аппарата

• Врожденная/приобретенная обструкция приносящего/выносящего тракта левого желудочка и врожденные кардиомиопатии

III Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксией

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких

3.2. Интерстициальные заболевания легких

3.3. Другие заболевания легких со смешанным рестриктивным и обструктивным компонентом

3.4. Нарушения дыхания во сне

3.5. Альвеолярная гиповентиляция

3.6. Высокогорная легочная гипертензия

3.7. Пороки развития дыхательной системы_

IV Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия_

V Легочная гипертензия с неясными и/или многофакторными механизмами

5.1. Заболевания крови: хроническая гемолитическая анемия, миелопролиферативные заболевания, спленэктомия

5.2. Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулит

5.3. Обменные заболевания: болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы

5.4. Другие: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность у пациентов, находящихся на диализе, сегментарная ЛГ.

1.2. Идиопатическая легочная гипертензия: определение, особенности патогенеза и клинической картины, подходы к лечению

ИЛГ - редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся выраженным повышением ЛСС и ДЛА, часто прогрессирующим течением с развитием декомпенсации правого желудочка (ПЖ), что является причиной преждевременной смерти пациентов [3]. ИЛГ относится к первой клинической группе - ЛАГ. В 2003 г. на III Всемирном симпозиуме по ЛГ (г. Венеция, Италия) вместо термина «первичная легочная гипертензия» был внедрен термин «идиопатическая легочная гипертензия», подчеркивающий неустановленный генез заболевания.

Для ИЛГ характерны следующие гемодинамические характеристики: срДЛА > 25 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) < 15 мм рт.ст., сердечный выброс (СВ) в норме или снижен, ЛСС > 3 ЕД Вуда, установленные по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС)

ИЛГ является редкой патологией с заболеваемостью 1-2 случая на 1 млн населения в год и распространенностью до 40 случаев на 1 млн по данным разных авторов [7]. Средний возраст пациентов с ИЛГ на момент установления диагноза по данным первого регистра, созданного в 80-е годы ХХ века, составил 36±15 лет, соотношение женщины/мужчины составляло 1,7-2/1 [5]. По данным современного регистра (Compera) средний возраст больных ИЛГ составляет 55±15 лет. В регистре Израиля возраст больных с ИЛГ на момент постановки диагноза составляет 43 года, во Франции- 47 лет. Согласно данным регистра NIH медиана выживаемости пациентов с ИЛГ составляла 2,8 лет, в то время как у пациентов с ЛАГ в настоящее время она составляет 7 лет. Выживаемость в течение 1 года составляла 68%, в течение 3-х лет- 48%, в течение 5 лет- 34% [6].

В настоящее время, благодаря появлению в клинической практике препаратов ЛАГ-специфической терапии, 5-летняя выживаемость больных с ИЛГ составляет 50%. Следует отметить, что за последние несколько десятилетий фенотип пациентов с ЛАГ существенно изменился. Эти изменения коснулись таких показателей, как возраст, пол, сопутствующие заболевания и выживаемость [56].

Этиология ИЛГ остается неустановленной, несмотря на интенсивные научные исследования последних лет. Ключевым механизмом патогенеза ИЛГ считается дисфункция эндотелия [40,54,55]. Повышение ДЛА и ЛСС при ИЛГ вызвано устойчивой вазоконстрикцией, облитерацией просвета артерий малого и среднего калибра и артериол в сочетании с плексиформными повреждениями и тромбозом in situ, а также концентрическим утолщением легочных артерий за счет фиброза интимы и гипертрофии медии, обусловленной пролиферацией гладкомышечных клеток [1]. Плексиформные повреждения образуются за счет моноклональной пролиферации эндотелиальных клеток, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и накопления циркулирующих клеток, а именно макрофагов и предшественников эндотелиальных клеток [39].

ИЛГ часто имеет быстро прогрессирующий и злокачественный характер течения заболевания [48,58]. Неспецифичные клинические симптомы, которые имитируют многие заболевания, создают диагностические сложности.

Недостаточная осведомленность врачей об особенностях течения ИЛГ, к сожалению, приводят к тому, что диагноз устанавливается на поздней стадии заболевания. Период от дебюта заболевания до установления диагноза по данным таких стран как Китай, Франция, США составляет 2,19; 2,25; 2,03 года соответственно [59,60,61]. По данным Российского регистра этот период составляет 2 года, что сопоставимо с данными зарубежных авторов.

Сложности диагностики связаны с неспецифичностью симптомов. Всем больным при подозрении на наличие ЛГ обязательно проведение электрокардиографии (ЭКГ) и рентгенографии органов грудной клетки. ЭхоКГ является «золотым стандартом» неинвазивной диагностики, так как позволяет не только рассчитать ДЛА, но и установить вероятные причины развития ЛГ.

Диагноз ИЛГ устанавливается при выявлении прекапиллярной ЛГ во время КПОС с отсутствием всех возможных причин повышения ДЛА. Важнейшей задачей инвазивной диагностики является проведение острых фармакологических тестов. 10-15% больных с положительной острой фармакологической пробой (ОФП) могут достигать хорошего клинического эффекта при назначении антагонистов кальция в высоких дозах [7].

После установления диагноза больным ИЛГ наряду с общими мероприятиями (ограничение физических нагрузок, которые приводят к таким симптомам как одышка, пресинкопальные и синкопальные состояния, боли в груди) проводится медикаментозная терапия.

Целью терапии при ИЛГ является снижение заболеваемости и смертности пациентов, повышение толерантности к физическим нагрузкам,

улучшение клинической симптоматики и гемодинамических параметров (рисунок 1) [7,42].

Примечание: ДППср.- среднее давление в правом предсердии, ЛСС- легочно сосудистое сопротивление, Т6МХ-тест 6-минутной ходьбы, ФК- функциональный класс, ЭхоКГ- эхокардиография, МРТ- магнитно-резонансная томография.

Рисунок 1. Цели терапии легочной артериальной гипертензии

В качестве поддерживающей терапии для лечения больных ИЛГ применяются пероральные антикоагулянты (международное нормализованное отношение 1,5-2,5); диуретики при признаках сердечной недостаточности (СН); сердечные гликозиды при тахиаритмиях; кислородотерапия при гипоксемии [7].

ЛАГ- специфическую терапию составляют следующие группы препаратов: антагонисты кальция у пациентов с положительной ОФП, простаноиды, ИФДЭ-5; антагонисты рецепторов эндотелина, стимуляторы гуанилатциклазы.

В настоящее время отсутствуют прямые сравнительные исследования эффективности различных видов специфической терапии ЛАГ. Выбор препарата зависит от формы ЛАГ, функционального класса (ФК), наличия противопоказаний, доступности препарата, пути введения, профиля побочных эффектов, опыта врача и предпочтений больного [1,64].

1.3. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: определение, особенности патогенеза и клинической картины, подходы к лечению

ХТЭЛГ- тяжелое заболевание, при котором повышение ДЛА происходит вследствие хронической обструкции крупных и средних ветвей легочной артерии. Исходом ХТЛЭГ становится тяжелая дисфункция правого желудочка с развитием сердечной недостаточности, приводящие к преждевременной гибели пациентов [7].

ХТЭЛГ - прекапиллярная форма ЛГ (срДЛА >25 мм рт.ст ДЗЛА <15 мм рт.ст, СВ нормальный или снижен), относится к группе 4 по современной классификации ЛГ [2].

Частота встречаемости ХТЭЛГ составляет 5 случаев на 1 млн населения в год [8]. В Соединенных Штатах Америки насчитывается до 2500 новых случаев ХТЭЛГ в год [9]. По некоторым данным, заболеваемость ХТЭЛГ в течение первых двух лет после перенесенной ТЭЛА составляет 0,19,1 % [10]. Большой разброс значений скорее всего связан со сложностью установления диагноза из-за отсутствия ранних симптомов заболевания. В то же время, результаты регулярного обследования пациентов после перенесенной ТЭЛА на предмет наличия ХТЭЛГ не имеют доказательной базы, так как значительный процент ХТЭЛГ развивается у пациентов без клиники острой ТЭЛА.

По данным международного проспективного регистра, средний возраст пациентов на момент постановки диагноза - 63 года, оба пола представлены

одинаково [23]. По данным регистра Японии женщины болеют чаще мужчин [24].

Наиболее частыми причинами ТЭЛА является острый тромбоз глубоких вен илеофеморального сегмента. Примерно у 50% больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) при обследовании выявляют бессимптомную ТЭЛА [11]. С помощью чувствительных методов диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) удается выявить у 70% больных с ТЭЛА [12,13,20].

ХТЭЛГ развивается после перенесенной острой ТЭЛА вследствие обструкции легочного сосудистого русла организованными тромбами. Характерным для этой патологии является наличие окклюзирующих тромбов в легочной артерии эластического типа после проведения антикоагулянтной терапии на протяжении как минимум 3 месяцев [7].

К факторам риска развития ХТЭЛГ относят: состояние после сплэнэктомии, вентрикуло-венозные шунты для лечения гидроцефалии, онкологические заболевания, заместительная терапия гормонами щитовидной железы, хронические воспалительные заболевания кишечника, остеомиелит [25]. Роль воспалительного компонента, ведущего к развитию протромботического состояния артерий, доказана во многих экспериментальных исследованиях [26].

К важным провоцирующим факторам развития ТЭЛА следует отнести: тяжелые травмы, хирургические вмешательства, переломы нижних конечностей и суставов, рак, злокачественные заболевания кроветворной системы, прием пероральных контрацептивов. Переливание крови и препаратов, стимулирующих эритропоэз, также связаны с повышенным риском ТЭЛА [14,15,16,17,18,19].

Недостаточная антикоагулянтная терапия, большая масса тромбов,

остаточные тромбы и рецидив ТЭЛА вносят вклад в развитие ХТЭЛГ. При

исследовании свертывающей системы у пациентов с ХТЭЛГ наиболее часто

выявляют волчаночный антикоагулянт, антифосфолипидные антитела,

19

мутации генов фибриногена и повышенную активность VIII фактора свертываемости [21, 22].

На начальных стадиях ХТЭЛГ клинические симптомы могут отсутствовать или имеются неспецифичные проявления, что создает сложность для ранней диагностики заболевания. Средняя продолжительность времени от момента первых симптомов ХТЭЛГ до момента установления диагноза в экспертных центрах составляет 14 месяцев [23]. На позднем этапе могут наблюдаться признаки развернутой правожелудочковой недостаточности.

ХТЭЛГ следует подозревать у каждого пациента с симптомами и признаками ЛГ при наличии факторов риска ТЭЛА или перенесенного эпизода. С целью диагностики проводят ЭхоКГ, которая позволяет выявить не только признаки легочной гипертензии, ремоделирования сердца, дилатации легочной артерии (ЛА), но и в случае поражения ее крупных ветвей визуализировать тромботические массы в ее ветвях. Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия позволяет определить ХТЭЛГ по наличию крупных дефектов перфузии легочной ткани. При помощи компьютерной томографии с ангиопульмонографией можно определить наличие изменений не только в долевых и в сегментарных ветвях, но и в ряде субсегментарных артерий. КПОС с селективной ангиопульмонографией является «золотым стандартом» в диагностике ХТЭЛГ (рис. 2).

Рисунок 2. Алгоритм инструментального обследования больных с подозрением на ХТЭЛГ

В настоящее время методом выбора при лечении ХТЭЛГ является хирургический. Доказано, что легочная тромбэндартерэктомия (ТЭЭ) является эффективной процедурой, приводящей к снижению смертности от ХТЭЛГ [27]. Госпитальная летальность при проведении ТЭЭ вследствие периоперационных осложнений по данным экспертных центров составила 4,7% [28]. Показаниями к оперативному вмешательству являются: ЛСС > 300 дин/см/с-5, срДЛА> 25 мм.рт.ст. в покое, и > 35 мм.рт.ст.-при нагрузке (по данным КПОС), проксимальное поражение ЛА [29]. Основными факторами, влияющими на прогноз после проведения ТЭЭ, являются: ФК, степень резидуальной ЛГ, риск повторной ТЭЛА [30]. По данным разных авторов выживаемость к 6-му году после операции составляет 75-85% [31,32]. Зарубежные регистры позволили установить, что 40% больных ХТЭЛГ являются неоперабельными в силу наличия противопоказаний, дистального поражения легочного сосудистого русла или тяжести гемодинамических нарушений [28,31,32].

Основу медикаментозной терапии составляет пожизненний прием антикоагулянтов. При назначении варфарина целевыми уровнями международного нормализованного отношения (МНО) являются 2,5-3,5. Применение новых антикоагулянтов не рекомендуется, в связи с отсутствием доказательной базы. Из поддерживающих лекарственных препаратов при ХТЭЛГ рекомендуются мочегонные препараты при наличии СН, оксигенотерапия при гипоксии [33].

Помимо обструкции проксимального русла морфологическая картина ХТЭЛГ характеризуется поражением микрососудистого русла легких, что служит обоснованием для применения препаратов, используемых для лечения ЛАГ [8]. За последние 10 лет было проведено несколько пилотных и рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые продемонстрировали возможность различных ЛАГ-специфических препаратов улучшать толерантность к физическим нагрузкам.

Терапия эпопростенолом в течение 3-х месяцев в ретроспективных исследованиях Cabrol S. и соавт. у 27 пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ, вследствие дистального поражения, улучшала переносимость физических нагрузок, гемодинамику и была рекомендована в качестве поддерживающей терапии пациентам, ожидающим проведения трансплантации легких [38]. В рандомизированном исследовании BENEFIT, включившим 157 больных неоперабельной ХТЭЛГ или с рецидивом ЛГ после тромбэндартерэктомии, применялась медикаментозная терапия антагонистом рецепторов эндотелина бозентаном в течение 16 недель. Несмотря на улучшение таких показателей легочной гемодинамики как ЛСС и СИ, отмечалось незначительное влияние препарата на дистанцию в Т6МХ.

Применение ИФДЭ-5 силденафила тестировалось в открытом

неконтролируемом клиническом исследовании, в котором наблюдались 104

пациента с неоперабельной ХТЭЛГ (средний возраст 62±11 лет), которым

назначался силденафил в дозе 50 мг/сут [35]. Исходно пациенты имели

низкий функциональный класс. Дистанция в Т6МХ 310± 11 м, 8 пациентов

22

имели II ФК (ВОЗ), 76 пациентов - ФК III, 20 пациентов - ФК IV. По данным катетеризации правых отделов сердца у всех пациентов отмечалась высокая ЛГ и ЛСС сопротивление (863±38 Динссм-5). После 3 месяцев лечения было отмечено значительное улучшение гемодинамики, уменьшение легочного сосудистого сопротивления (759±62 Дин с см-5). Увеличилась дистанция в Т6МХ -до 361±15 м после 3 мес. лечения и 366±18 м после 12 месяцев лечения. В последние годы за рубежом появился еще один препарат, также воздействующий на звено патогенеза ЛГ- оксид азота/ цГМФ. Риоцигуат - первый представитель нового класса лекарственных препаратов- стимуляторов растворимой гуанилатциклазы. Препарат оказывает позитивные эффекты на легочную гемодинамику и переносимость физических нагрузок у больных с ЛАГ и ХТЭЛГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дадачева Заира Хаджимурадовна, 2018 год

Список литературы

1. Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии, 2007 г.

2. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Machado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am CollCardiol 2013;62(25 Suppl):D34-D41).

3. Легочная гипертензия под редакцией И.Е. Чазовой, Т.В. Мартынюк, Москва 2015

4. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R., et al. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension. J Am CollCardiol. 2013; Dec 24;62(25 Suppl):D42-50.

5. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987;107:216-23.

6. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, et al. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest 2012;142:448-56.

7. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-2537.

8. (Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naeije R, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: roleof medical therapy. EurRespir J 2013;41(4):985-990).

9..Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2001;345:1465-72.

10. Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding. EurRespir J 2013;41(2):462-468.

11. Moser KM, Fedullo PF, Littejohn JK, Crawford RFrequent asymptomatic pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. JAMA 1994;271:223-225.

12. Dalen JE Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow? Natural history, pathophysiology, and diagnosis. Chest 2002;122:1440-1456.

13. Kearon CNatural history of venous thromboembolism. Circulation 2003;107 23 Suppl. 1:I22-I30.

14. Anderson FA Jr.., Spencer FA Risk factors for venous thromboembolism. Circulation2003;107(23 Suppl 1):I9-I16.

15. Rogers MA, Levine DA, Blumberg N, Flanders SA, Chopra V, Langa KM. Triggers of hospitalization for venous thromboembolism. Circulation 2012;125(17):2092-2099.

16. Ku GH, White RH, Chew HK, Harvey DJ, Zhou H, Wun T Venous thromboembolism in patients with acute leukemia: incidence, risk factors, and effect on survival. Blood2009;113(17):3911-3917.

17. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006;166(4):458-464.

18. Blanco-Molina A, Rota LL, Di Micco P, Brenner B, Trujillo-Santos J, Ruiz-Gamietea A,Monreal M Venous thromboembolism during pregnancy, postpartum or during contraceptive use.ThrombHaemost 2010;103(2):306-311.

19. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111(10):4902-4907.

20. Lawrence G.R., Wyman W. Lai, Jonathan A., et al. Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography Endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am SocEchocardiogr 2010;23:685-713.

21. Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, Schäfers HJ, . Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. EurRespir J 2009;33(2):325-331.

22. Wong CL, Szydlo R, Gibbs S, Laffan M Hereditary and acquired thrombotic risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21(3):201-206.

23.PepkeZaba J, Delcroix M, Lang I, Mayer E, Jansa P, Ambroz D, Treacy C, D'A rmini AMMorsolini M, Snijder R, Bresser P, Torbicki A, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011;124(18): 1973-1981.

24. Shigeta A, Tanabe N, Shimizu H, Hoshino S, Maruoka M, Sakao S, et al. Gender Differences in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension in Japan. Circ J. 2008;72:2069-74.

25. Bonderman D, Jakowitsch J, Adlbrecht C, et al. Medical conditions increasing the risk of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. ThrombHaemost. 2005;93:512-516

26. Esmon CT. The impact of the inflammatory response on coagulation. Thromb Res. 2004;114:321-327.

27. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg. 2003;76:1457-1462; discussion 1462-1454.

28.Mayer E, Jenkins D, Lindner J, D'Armini A, Kloek J, Meyns B, Ilkjaer LB, Kle petko W,Delcroix M, Lang I, Pepke-Zaba J, Simonneau G, Dartevelle P Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J ThoracCardiovascSurg 2011;141 (3):702-710.

29. Wilkens H, Lang I, Behr J, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): updated recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011. Int J Cardiol 2011;154:S54-60.

30. DH Freed, BM Thomson, M Berman, SSL Tsui, J Dunning, KK Sheares, Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residual pulmonary hypertension. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery 141 (2), 383-387

31. Mayer E, Dahm M, Hake U et al. Midterm results of pulmonary thromboendarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. AnnThoracSurg 1996; 61:1788-1792.

32. Чернявский А.М, Аляпкина Е.М., Чернявский М.А. и др. Изменения гемодинамических показателей малого круга кровообращения у пациентов с хронической постэмболической легочной гипертензией после операции тромбэндартерэктомии из ветвей легочной артерии. Кардиология и сердечнососудистая хирургия 2013; 1:76-80

33. ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism 2014;

34. Stefanidis A, Koutroulis G, Kollias G, et al. Role of Echocardiography in the Diagnosis and Follow-up of Patients with Pulmonary Arterial and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Hellenic J Cardiol 2004; 45:48-56.

35. Reichenberger F1, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, El Fechtali E, Schmehl T, Long-termtreatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

36. Jais X., D'Armini A.M., Jansa P. et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in inoperable forms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am CollCardiol 2008; 52:2127-2134.

37.Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase -Stimulator Trial.

38. S. Cabrol, R. Souza, X. Jais, et al.Intravenousepoprostenol in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertensionJ Heart Lung Transplant, 26 (2007), pp. 357-362

39 Lee SD, Shroyer KR, Markham NE, et al. Monoclonal endothelial cell proliferation is present in primary but not secondary pulmonary hypertension. J Clin Invest. 1998; 101: 927-934.

40.FarberH, Loscalzo J. Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2004;351:1655-65.

41. 3. Corbin J.D., FrancisS.H. Pharmacologyofphosphodiesterase-5 inhibitors. Int J ClinPract 2002;56:453-459.

42. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив 2014; 9:4-23.

43. V.V. McLaughlin, S. RichPulmonary hypertension—advances in medical and surgical interventionsJ Heart Lung Transplant, 17 (1998), pp. 739-743

44. N. Galie, W. Seeger, R. Naeije, G. Simonneau, L. Rubin Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension J Am CollCardiol, 43 (2004), pp. S81-S88

45. H.A. Ghofrani, N. Galie, F. Grimminger, et al.Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension

N Engl J Med, 369 (2013), pp. 330-340

46. Galiè N.,Corris P., Frost A., Girgis R., et al. Updated Treatment Algorithm of Pulmonary Arterial Hypertension Journal of the American College of Cardiology 2013; 62:D60-72

47. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension, 2148-57, GalièNGhofrani HA, TorbickiAonneau G et al., 2005.

48. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив 2014; 9:4-23.

49. RubinL.J., FlemingT., Galiè N., et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension. CHEST 2011; 140 (5): 1274-1283.

50. Simonneau G., Rubin L.J., Galie' N., et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149: 521-530

51. Pfizer Inc. FDA Approves Pfizer's Revatio as Treatment for Pulmonary Arterial Hypertension. http://www.pfizer.com/pfizer/are/news_releases. June 23, 2005.

52. Acute Hemodynamic Effects of Single-Dose Sildenafil When Added to Established Bosentan Therapy in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension: Results of the COMPASS-1 Study The Journal of Clinical Pharmacology Volume 49, Issue 11, pages 1343-1352, November 2009

53. Bashore TM. Adult contenital heart disease: right ventricular outflow fract lesions. Circulation 2007. 115:1933-1947.

55. Arya A. Piorkowski C, Sommer P et al. Idiooathic outflow tract tachycardias: current perfectives. Herz 2007: 32:218-225.

56. Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension. Insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010;122:164-72.

57. Antonini-Canterin F., Carerj S., Di Bello V. et al. Arterial stiffness and ventricular stiffness: a couple of diseases or a coupling disease? A review from the cardiologist's point of view.Eur J Echocardiogr (2009) 10 (1): 36-43.

58. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия. М.: Нолидж, 1991 г.

59. Rich S, Dantzker DR, Ayers SM et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987;107:216-223.

60. Humpert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Pylmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J RespirCrit Care Med 2006: 173:1023-1030.

61. Yigla M, Kramer MR, bendayan D et al. Unexplained severe pulmonary hypertension in the erderly. IsrMedAssos J 2004; 6:78-81.

62. Chantler PD, Lakatta EG, Najjar SS. Arterial-ventricular coupling: mechanistic insights into cardiovascular performance at rest and during exercise. J Appl Physiol. 2008 0ct;105(4):1342-51. Epub 2008 Jul 10.

63. Morrell N.W., Adnot S., Archer S.L., et al. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am CollCardiol 2009;54:S20-31.

64. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, et al. Accuracy of Dopplerechocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonaryhypertension. Am J RespirCritCareMed 2009;179:615-21.

65. Veronica Franco. Right Ventricular Remodeling in Pulmonary Hypertension Heart Failure Clinics 2012, Pages 403-412

66. Brinker JA, Weiss JL, Lappe DL, et al. Leftward septal displacement during right ventricular loading in man. Circulation 1980;61:626-33.

67. Dias CA, Assad RS, Caneo LF, et al. Reversible pulmonary trunk banding. II. An experimental model for rapid pulmonary ventricular hypertrophy. J ThoracCardiovascSurg 2002; 124:999-1006.

68. Vonk-Noordegraaf A, Marcus JT, Gan CT, et al. Interventricular mechanical asynchrony due to right ventricular pressure overload in pulmonary hypertension plays an important role in impaired left ventricular filling. Chest 2005;128:628S -30S.

69. Conte JV, Borja MJ, Patel CB et al.Lung transplantation for primary and secondary pulmonary hypertension.AnnThoracSurg 2001;72:1673-9.

70. Mahapatra S, Nishimura RA, Oh JK, McGoon MD. The prognostic value

of pulmonary vascular capacitance determined by Doppler echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am SocEchocardiogr 2006;19:1045-50.

71. Hinderliter AL, Willis PW IV, Long W, Clarke WR, Ralph D, Caldwell EJ, et al., PPH Study Group. Frequency and prognostic significance of pericardial effusion in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1999;84:481-4.

72. Eysmann SB, Palevsky HI, Reichek N, Hackney K, Douglas PS. Two-dimensional and Doppler-echocardiographic and cardiac catheterization correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation 1989;80:353-60.

73. Ghio S, Pazzano AS, Klersy C, et al. Clinical and prognostic relevance of echocardiographic evaluation of right ventricular geometry in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2011;107:628-32.

74. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991;115:343-9.

75. Sutherland G.R., Di Salvo G., Claus P. et al. Strain and strain rate imaging: a new clinical approach to quantifying regional myocardial function. J Am SocEchocardiogr. 2004 Jul;17(7):788-802.

76. Forfia P.R., Fisher M.R., Mathai S.C., et al. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. AmJRespirCritCareMed 2006; 174:1034-1041.

77. Panidis I.P., Ross .J, Mintz G.S. Effect of sampling site on assessment of pulmonary artery blood flow by Doppler echocardiography. Am J Cardiol. 1986 Nov 15;58(11):1145-1147.

78. Nass N. McConnell MV et al. Recovery of regional right ventricular function arler thrombolysis for pulmonary embolism. Am J Cardial 1999;83:804-806.

79. Raymond RJ. , Hinderliter AL, Willis PW et al. Echokardiographic predictors of advers outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am CollCardiol 2002; 39: 1214-1219.

80. Jurcut R, Giusca S, La Gerche A et al. The Echokardiographic assessment of the right ventricle: what to do in 2010?Eur J Echocardiogr 2010;11:81-96.

81. Hatle L, Angelsen BA, Tromsdal A. Non-invasive estimation of pulmonary artery systolic pressure with Doppler ultrasound. Br Heart J 1981;45:157-65.

82. Kitabatake A, Inoue M, Asao M, et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulation 1983;68:302-9.

83. Rudski L, Lai W, Afilalo J, et al. Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography. J Am SocEchocardiogr 2010; 23: 685-713.

84. Nagueh SF, Middleton KJ, Kopelen HA, et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. J Am CollCardiol 1997;30:1527-1533.

85. Sunagawa K, Maughan WL, Sagawa K. Optimal arterial resistance for the maximal stroke work studied in isolated canine left ventricle. Circ Res 1985;56:586e95.

86. Grossman W, Braunwald E, Mann T, et al. Contractile state of the left ventricle in man as evaluated from end-systolic pressure-volume relations. Circulation 1977;56:845e52.

87. Sanz J, García-Alvarez A, Fernández-Friera L, et al.Rightventriculo-arterial coupling in pulmonary hypertension: a magnetic resonance study. Heart. 2012 Feb;98(3):238-43.

88. Antonini-Canterin F, Carerj S, Di Bello V et al. Arterial stiffness an ventricular stiffness: a couple of diseases or a coupling disease? A revie from the cardiologist's point of view.Eur J Echocardiogr. 2009;10(1):36-43.

89. Antonini-Canterin F, Enache R, Popescu BA, Prognostic value of ventricular-arterial coupling and B-type natriuretic peptide in patients aftermyocardial infarction: a five-year follow-up study. J Am SocEchocardiogr.2009;22 (11): 12391245.

90. Mихайлов и соавторы

91. Borlaug B.A, Kass D.A. Ventricular-vascular interaction in heart failure. Heart Fail Clin 4: 23-36, 2008.

92. Chantler PD MV, Schulman SP, Gerstenblith G, Becker LC, Ferrucci L, Fleg JL, Lakatta EG, Najjar SS. The sex-specific impact of systolic hypertension, and systolic blood pressure on arterial-ventricular coupling at rest and during exercise. Am J Physiol Heart CircPhysiol 295: H145-H153, 2008

93. Chen CH, Nakayama M, Nevo E, Fetics BJ, Maughan WL, Kass DA. Coupled systolic-ventricular and vascular stiffening with age: implications for pressure regulation and cardiac reserve in the elderly. J Am CollCardiol 32: 1221-1227, 1998

94. Asanoi H, Sasayama S, Kameyama T. Ventriculoarterial coupling in normal and failing heart in humans. Circ Res 65: 483-493, 1989

95. Sasayama S, Asanoi H. Coupling between the heart and arterial system in heart failure. Am J Med 90: 14S-18S, 1991

96. Chantler PD1, Lakatta EG, Najjar SS. Arterial-ventricular coupling: mechanistic insights into cardiovascular performance at rest and during exercise.JApplPhysiol (1985). 2008 Oct;105(4):1342-51.

97. Hoeper MM, Madani MM, Nakanishi N, etal.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2014; 2: 573-582

98. Валиева З.С., Валеева Э.Г., Глухова С.И., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Разработка скринингового опросника для улучшения ранней диагностики легочной артериальной гипертензии. Системные гипертензии . 2014;11(4):62-67.

99. Rich S., Brundage B.H., Levy P.S. The effect of vasodilator therapy on the clinical outcome of patients with primary pulmonary hypertension.// Circulation 1985; Vol.71: 1191-1196.

100. Андреева Ю.А. Оценка структурно-функционального состояния правых отделов сердца по данным тканевой миокардиальной

допплерэхокардиографии и нейрогуморального статуса у больных с легочной гипертензией различной этиологии и определение влияния на них терапии ингибитором АПФ моэксиприлом. Автореф. дисс. канд. мед. наук- М., 2010.

101. Kukulski Т., Hubbert L., Arnold M. et al. Normal regional right ventricular function and its change with age: a Doppler myocardial imaging study. J Am Soc Echocardiography2000; 13:194-204.

103. Алехин М.Н. Тканевой допплер в клиническойэхокардиографии. М., 2006.

104. Saxena N, Rajagopalan N, Edelman K, Lopez-Candales A. Tricuspid annular systolic velocity: a useful measurement in determining right ventricular systolic function regardless of pulmonary artery pressures. Echocardiography 2006;23:750-5.

105. Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Наконечников С.Н., Чазова И.Е.. Ремоделирование сердца и легочной артерии в зависимости от уровня натрийуретических пептидов и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008, №7, с.62-68.

106. Gan CT, Lankhaar JW, Marcus JT, et al. Impaired left ventricular filling due to right-to-left ventricular interaction in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart CircPhysiol 2006;290:H1528 -33.

107. Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е. Тканевая миокардиальнаядопплерэхокардиография в оценке функции правого желудочка у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010, №2.

108. Raymond R.J., Hinderliter A.L., Willis P.W. et al. Echocardiography predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension.// J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214-1219.

109. Pirat В, McCulloch ML, Zoghbi WA. Evaluation of global and regional right ventricular systolic function in patients with pulmonary hypertension using a novel speckle tracking method.AmJCardiol. 2006 Sep 1; 98(5): 699-704.

110. Mahmud E, Raisinghani A, Hassankhani, et al. Correlation of left ventricular filling characteristics with right ventricular overload and pulmonary artery pressure in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am CollCardiol 2002; 40:318-324

111. McGoon M.D. The assessment of pulmonary hypertension.Clin Chest Med 2001; 22: 493-508.

112. Meluzin J., Spinarova L., Bakala J. et al. Pulsed Doppler tissue imaging of the velocity of tricuspid annular systolic motion. A new, rapid, and noninvasive method of evaluating right ventricular systolic function.EurHeart 2001; 15(22):340-348.

113. GanCT, Lankhaar JW, Marcus JT, et al. Impaired left ventricular filling due to right-to-left ventricular interaction in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart CircPhysiol 2006;290:H1528 -33.

114. Stojnic BB, Brecker SJ, Xiao HB, Helmy SM, Mbaisourroum M, Gibson DG. Left ventricular filling characteristics in pulmonary hypertension: a new mode of ventricular interaction. BrHeart J 1992;68:16 -20.

115. JT.Marcus, C. Tji-JoongGan, J. M. Zwanenburg. InterventricularMechanicalAsynchronyinPulmonaryArterialHypertension,J Am CollCardiol. 2008;51;750-757.

116. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med2003;167:735-740

117. RichS., DantzkerD.R., AyresS.M. etal. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study.// AnnInternMed 1987; 107: 216-223.

118. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry.// AmJRespirCritCareMed 2006; 173: 1023-1030.

119. Loscalzo J. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension.// N Engl J Med 1992; 327: 117-119.

120. Stewart D.J., Levy R.D., Cernacek P. et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease?// Ann Intern Med 1991; Vol.114: 464-469.

121. Cacoub P., Dorent R., Nataf P. et al. Endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension.// Cardiovasc Research 1997; 33: 196-200.

122. F. Langer, M. Bauer, D. Tscholl, et al. Circulating big endothelin-1: An active role in pulmonary thromboendarterectomy?J of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005; vol. 130:1342-1347

123. Наконечников С.Н. Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии. Автореф. дисс. док мед. наук- М., 2011.

124. Doust J.A., Pietrzak E., Dobson A. et al. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review.// BMJ 2005; 330: 625.

125.Yap L.B., Mukerjee D., Timms P.M. et al. //Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right heart.// Chest 2004; 126: 1330-1336.

126. Nagaya N., Nishikimi T., Uematsu M. et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: 865-870.

127. Zaiman A. N-terminal pro-brain natriuretic peptide is a unique marker of poor survival in scleroderma-related pulmonary arterial hypertension//. Eur Respir J 2010; 35: 95-104.

128. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev1991;43:109-143.

129. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in pulmonary pulmonary hypertension. NEnglJMed 2000;343:1342.

130. Beck K.F., Eberhardt, W., Frank S. et al. Inducible NO synthase: role in cellulr signalling.// J Exper Biology 1999; 202, 645-653.

131. Furchgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. // FASEB J 1989; 3: 2007-2018.

132. Lang IM. Managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pharmacological treatment options. EurRespirRev 2009; 18: 24-28.

133. Condliffe R., Kiely D.G., GibbsJ.S. etal. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. AmJRespirCritCareMed 2008;177:1122-1127.

134. Chockalingam A, Gnanavelu G, Venkatesan S, Elangovan S, Jagannathan V, Subramaniam T, Alagesan R, Dorairajan S. Efficacy and optimal dose of sildenafil in primary pulmonary hypertension. IntJCardiol. 2005 Mar 10;99(1):91-5.

135. H H. Leuchte M Schwaiblmair,R A. Baumgartner, et al. Hemodynamic Response to Sildenafil, Nitric Oxide, and Iloprost in Primary Pulmonary Hypertension. Chest 2004; Vol, 125: 580-586

136. Suntharalingam J, Treacy CM, Doughty NJ, et al. Long-term use of sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest. 2008;134:229-236.

137.N.Peled,D.Bendayan,D.Shitrit,etal Peripheralendothelial dysfunction in patients Wthpulmonary arterial hypertension. RespiratoryMedicine 2008;102:1791-1796.

138. Henkens I., Van Wolferen S., Gan C. et al. Relationship of resting heart rate to prognosis in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension.// Am J Cardiol 2009; 103: 1451-1456.

139.Michelakis E, Tymchak W, Lien D, et al. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension: comparison with inhaled nitric oxide.Circulation 2002; 105: 2398-403.

140. Karatza AA, Bush A, Magee AG. Safety and efficacy of Sildenafil therapy in children with pulmonary hypertension.IntJCardiol. 2005 Apr 20;100(2):267-73.

141.Kanthapillai P, LassersonT, Walters E. Sildenafil for pulmonary hypertension.CochraneDatabaseSystRev. 2004 Oct 18;(4):CD003562.

142. Sastry B.K., Narasimhan C., Reddy N.K., Raju B.S. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. JAmCollCardiol 2004;43:1149-1153.

143. GalieN., GhofraniH.A., TorbickiA. etal. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353:2148-2157.

144. Sastry B.K., Narasimhan C., Reddy N.K., Raju B.S. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Am CollCardiol 2004;43:1149-1153.

145. Singh T., Rohit M., Grover A., Malhotra S., Vijayvergiya R.A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J 2006;151:851.e1-e5.

146. Michelakis E, Tymchak W, Lien D, et al. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension: comparison with inhaled nitric oxide.Circulation 2002; 105: 2398-403.