Влияние ингаляционного оксида азота и небиволола на клинико-гемодинамический и нейрогуморальный статус больных с легочной гипертензией различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Коносова, Ирина Димитриевна

• Коносова, Ирина Димитриевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Коносова, Ирина Димитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Классификация ЛАГ

1.2. Этиология и патогенез ЛАГ

1.3 . Клинические особенности ЛАГ

1.4. Особенности ЛАГ при врожденных пороках сердца

2. Роль ингаляционного оксида азота в лечении больных с легочной гипертензией

2.1. Механизм действия ¡N0

2.2. Влияние N0 на функцию миокарда желудочков сердца

2.3. Фармакология и токсичность 1Ж)

2.3.1. Доставка и мониторирование ¡N0

2.3.2. Метаболизм ¡N0

2.3.3. Эффективная концентрация

2.3.4. Токсичность ¡N0

2.4. Применение 1Ж)в кардиологии

2.4.1. Применение ¡N0 при легочной гипертензии

2.4.2. Применение ¡N0 при легочной гипертензииу больных с врожденными и клапанными пороками сердца

2.4.3. Влияние ¡N0 на показатели гемодинамики и правый желудочек

2.4.4. Антитромбоцитарное действие

2.4.5. Длительная ингаляционная терапияЖ) при легочной гипертензии

3. Применение бета-блокаторов при легочной гипертензии

3.1. Механизм эндотелий-зависимой вазодилатации при применении небиволола

3.2. Влияние небиволола на эндотелиальную дисфункцию в условиях оксидативного стресса

3.3. Влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов тромбообразование

2

3.4. Антипролиферативные эффекты небиволола

3.5. Применение небиволола при легочной гипертензии

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Алгоритм обследования больных с легочной гипертензией

2.2. Клинико-инструментальные методы обследования

2.3.Лабораторные методы исследования

2.3.1.Общие методы лабораторного исследования

2.3.2. Специальные методы лабораторного исследования

2.4.Лечение больных с ЛАГ

2.5. Статистическая обработка

Глава 3. Результаты

3.1.Сравнительный анализ клинико-функционального статуса, эхокардиографических и лабораторных данных у больных с ЛАГ различной этиологии

3.2. 2-х недельная терапия ингаляционным N0 у больных с легочной гипертензией различной этиологии

3.3. Применение небиволола у больных с легочной артериальной гипертензией

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BMPR2 - рецепторный костный морфогенетический протеин

eNOS - эндотеоиальная NOS

iNO - ингаляционный N0

iNOS - индуцибельная NOS

L-NA - N-нитро-Ь-аргинин

MetHb - метгемоглобин

L-NAME - N-нитро-Ь-аргинин метилэстра

L-NMMA - N-монометил-Ь-аргинина

nNOS - нейрональная NOS

N0 - оксид азота

NOS - NO-синтаза

NYHA - Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

Sa02 - насыщение артериальной крови кислородом

Sv02 - насыщение венозной крови кислородом

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БАВ - биологически активное вещество

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВИС - врожденные пороки сердца

ГМФ - гуанилатциклаза

ДДЛА - диастолическое давление в легочной артерии ДЗЛА - давление заклинивания в легочной артерии ДЛАср. - среднее давление в легочной артерии ДМПП - дефект межпредсердной перегородки ДПП - давление в полости ПП ЗСЛЖ - задняя стенка ЛЖ ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия

4

ИФА - иммуноферментный анализ КДО - конечно-диастолический объем КДР - конечно-диастолический размер КПОС - катетеризация правых отделов сердца КСО - конечно-систолический объем КСР - конечно-систолический размер КТИ - кардиоторакальный индекс ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛАГ-ВПС - легочная артериальная гипертензия при врожденных пороках сердца

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НПВ - нижняя полая вена

ОЛСС - общее легочное сосудистое сопротивление ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром ОФП - острая фармакологическая проба ПЖ - правый желудочек ПЗР - передне-задний размер ГИТ - правое предсердие СВ - сердечный выброс

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СИ - сердечный индекс

СНС - симпатическая нервная система

Т6МХ - тест 6-ти минутной ходьбы

ТЛГД - транслегочный градиент давления

ТМ ПЖ - толщина миокарда ПЖ

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УЗИ - ультразвуковое исследование

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки

ЧСС - частота сердечный сокращений

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингаляционного оксида азота и небиволола на клинико-гемодинамический и нейрогуморальный статус больных с легочной гипертензией различной этиологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы: Легочная гипертензия (ЛГ) является прогрессирующим и часто фатальным заболеванием. Как при идиопатической (первичной ЛГ - ПЛГ), так и при ЛГ вследствие целого ряда других заболеваний (вторичной ЛГ - ВЛГ) различные инициирующие факторы болезни приводят к постепенному увеличению легочного сосудистого сопротивления и развитию правожелудочковой недостаточности. Известно, что повышенный вазомоторный тонус легочных сосудов возникает вследствие дисбаланса между продуцируемыми эндотелием вазоконстриктивными и вазодилатирующими веществами. Среди последних особое место занимает нарушение продукции оксида азота (N0). В связи с этим актуальным представляется изучение эффективности высокоселективного (3-1 блокатора небиволола, который обладает способностью индуцировать продукцию N0 после ингаляции N0 у больных с ЛГ различной этиологии.

Цель исследования: Изучить влияние ингаляционного оксида азота и небиволола на клинико-гемодинамический и нейрогуморальный статус у больных с легочной гипертензией различной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние 2-х недельной ингаляции оксида азота на толерантность к физической нагрузке, систолическое давление в легочной артерии, структурно-функциональные параметры сердца, уровень метаболитов оксида азота и вязкость крови у больных с легочной гипертензией различной этиологии.

2. Изучить влияние 2-х недельной ингаляции оксида азота на концентрацию вазоактивных медиаторов (эндотелии-1, тромбоксан В2 и 6-кето-простагландин) у больных с легочной гипертензией различной этиологии.

3. Изучить влияние небиволола в суточной дозе 5 мг/сутки в течение 6 месяцев на толерантность к физической нагрузке, систолическое давление в легочной артерии, структурно-функциональные параметры сердца,

уровень вазоактивных медиаторов, вязкость крови и метаболиты оксида азота у больных с идиопатической легочной гипертензией.

4. Изучить влияние небиволола в суточной дозе 5 мг/сутки в течение 6 месяцев на толерантность к физической нагрузке, систолическое давление в легочной артерии, структурно-функциональные параметры сердца, уровень вазоактивных медиаторов, вязкость крови и метаболиты оксида азота у больных с легочной артериальной гипертензией при врожденных пороках сердца.

5. Оценить переносимость приема небиволола в суточной дозе 5 мг/сутки в течение 6 месяцев у больных с легочной гипертензией различной этиологии.

Научная новизна: В настоящей работе впервые показано, что позитивные изменения клинико-гемодинамического и нейрогуморального статуса больных с ЛГ различной этиологии, достигнутые в результате ингаляционной терапии оксидом азота можно поддержать и усилить при назначении Р-адреноблокатора небиволола.

Продемонстрировано, что применение небиволола в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев у больных с ЛАГ различной этиологии приводит к существенному увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению СДЛА и улучшению реологических свойств крови.

Практическая значимость: результаты исследования позволяют определить место ингаляционного оксида азота и небиволола в лечении больных с ЛГ. Целесообразно назначение небиволола в суточной дозе 5 мг/сут больным с ЛАГ различной этиологии после 2-х недельной ингаляции оксида азота в дозе 20 ррш в течение 4 часов в сутки.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лёгочная гнпертензня: этиология, патогенез и подходы к лечению.

Легочная гипертензия - это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов. Диагноз ЛГ определяется при среднем давлении в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при физической нагрузке.

Несмотря на значительные современные достижения в лечении, смертность при легочной ЛАГ остается высокой: 2-х годичная выживаемость с момента постановки диагноза составляет около 85% [6, 7]. Современная патогенетическая терапия ЛАГ позволяет замедлить темпы прогрессирования заболевания. Вместе с тем, ЛАГ остается неизлечимой патологией, что требует разработки новых подходов к рациональной терапии [8].

1.1 Классификация ЛГ.

В 2007 году в России были опубликованы Национальные рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии [1], в которых отражена действующая в настоящее время в России классификация ЛАГ. Классификация разделяет различные формы легочной гипертензии в зависимости от патофизиологии и ответа на лечение. В таблице №1 представлена группа 1, которая объединяет в себе заболевания, при которых поражаются мелкие легочные артерии и включает в себя ИЛГ, легочную гипертензию при заболеваниях соединительной ткани и врожденных пороках сердца. Диагноз ИЛГ ставится методом исключения при отсутствии поражения левых отделов сердца, заболеваний легких или тромбоэмболии легочной артерии, эта группа заболеваний характеризуется такими специфическими гемодинамическими показателями, как повышение среднего давления в легочной артерии >25 мм рт. ст. при давлении заклинивания

9

легочной артерии (или конечно-диастолическим давлением левого желудочка) <15 мм рт. ст. и повышении легочного сосудистого сопротивления >3 ед. Wood.

Таблица 1. Классификация легочной гипертензии [1].

Группа 1. ЛАГ: Идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ); Семейная; Ассоциированная с:

- Системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ);

- Врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты);

- Портальной гипертензией;

- ВИЧ-инфекцией;

- Лекарственными и токсическими воздействиями;

- Другими заболеваниями (поражения щитовидной железы, болезнь Гоше, обменные болезни, наследственная геморрагическая телеангизктазия Рандю-Ослера, гемоглобинопатии, миелопролиферативные болезни, спленэктомия). Ассоциированная со значительным поражением вен и капилляров:

- Легочная вено-окклюзионная болезнь;

- Легочный капиллярный гемангиоматоз; Персистирующая ЛАГ новорожденных.

Группа 2. ЛАГ, ассоциированная с поражениями левых отделов сердца:

Нарушение наполнения левого желудочка;

Поражения клапанного аппарата сердца (митральные пороки).

Группа 3. ЛАГ, ассоциированная с патологией дыхательной системы и/или

гипоксемией:

Хроническая обструктивная болезнь легких; Интерстициальные заболевания легких; Нарушения дыхания во время сна; Альвеолярная гиповентиляция; Высокогорная ЛГ; Неонатальные поражения легких.

Группа 4. ЛАГ вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний:

Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий (ЛА); Тромбоэмболическая обструкция дистального русла ЛА; Нетромботические легочные эмболии (опухоли, паразитарные заболевания, инородные тела).

Группа 5. Смешанные формы: саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфангиоматоз, компрессия легочных сосудов (аденопатия, фиброзирующий медиастинит).

ю

1.2. Этиология и патогенез ЛАГ.

В патогенезе JIT выделяется четыре основных патофизиологических феномена: (1) спазм легочных сосудов; (2) редукция легочного сосудистого русла; (3) снижение эластичности легочных сосудов; (4) облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферацию гладкомышечных клеток) [38, 66, 220, 222].

Ключевую роль в указанных процессах играет дисфункция или повреждение эндотелия, приводящая к нарушению баланса между сосудосуживающими и сосудорасширяющими веществами. Освобождение хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Секреция вазоактивных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза in situ, трансформируя состояние легочного сосудистого русла из обычного изокоагулянтного состояния (вследствие освобождения простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена) в прокоагулянтное. В результате образуется порочный круг, когда повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. Патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки, различные типы клеток -эндотелиальные и гладкомышечные клетки, фибробласты [200, 207, 219]. В адвентиции отмечается повышенная продукция экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. У больных с JTT в плазме крови повышены уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина [10, 111, 155, 201]. Таким образом,

дисбаланс между тромботическими, митогенными, провоспалительными, вазоконстриктивными факторами и механизмами обратного действия -антикоагулянтными, антимитогенными, вазодилатирующими, способствует вазоконстрикции и тромбозам, пролиферативным и воспалительным изменениям в легочном микроциркуляторном русле. Развитие и прогрессирование патологических обструктивных процессов в легочных

il

сосудах приводит к повышению легочного сосудистого сопротивления (JICC), перегрузке и декомпенсации ПЖ [8, 17, 95, 100, 166, 208].

Функция правого желудочка определяет как функциональную способность, так и прогноз больных ЛГ. В то время как гипертрофия и дилатация правого желудочка формируются из-за увеличения постнагрузки (повышения ЛСС), адекватность компенсаторного ответа правого желудочка (сохранение ударного объема) весьма индивидуальна. Неясно, почему у ряда больных с ЛАГ правый желудочек способен длительно сохранять компенсацию, а у других больных быстро развивается его декомпенсация, проявляющаяся как истончение стенки правого желудочка, его дилатация, уменьшение фракции выброса. Правый желудочек новорожденного лучше адаптируется к повышенному ЛСС, что может объяснить лучшую выживаемость у детей с ЛАГ вследствие ВПС [17, 62, 87, 95, 206].

Группа 1: в патогенезе ЛАГ играют роль взаимодействия комплекса генетических, молекулярных и гормональных нарушений. Дисфункция эндотелия легочных сосудов рассматривается в качестве интегрального патофизиологического фактора. Независимо от вида инициирующего стимула возникают вазоконстрикция, ремоделирование и нарушение эластичности стенки легочных сосудов, а также тромбоз in situ. Процессы вазоконстрикции связаны с дисбалансом вазоактивных медиаторов и дисфункцией калиевых каналов в гладкомышечных клетках. Эндотелиальная дисфункция приводит к дефициту вазодилатирующих и антипролиферативных веществ (N0 и простациклин) наряду с повышенной экспрессией вазоактивных медиаторов, обладающих вазоконстриктивными и пролиферативными эффектами (тромбоксан А2 и эндотелии-1). Эти нарушения способствуют повышению тонуса сосудов и ремоделированию легочных сосудов в результате пролиферативных изменений нескольких типов клеток, в том числе эндотелиальных и гладкомышечных, а также фибробластов. Кроме того, в адвентиции отмечается повышенная выработка внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и

12

тромбоциты (через серотониновый путь) также могут играть важную роль в ЛАГ. Тромботические изменения показаны у больных с ЛАГ, при этом тромбы обнаруживаются как в дистальных легочных артериях и артериолах, так и в легочных артериях эластического типа.

Группа 2\ при ЛГ вследствие заболеваний левых отделов сердца механизмы, ответственные за повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛАср.), многочисленны и включают пассивную обратную передачу повышенного давления (посткапиллярная пассивная ЛГ, таблица 1). В этих случаях транслегочный градиент давления (ТЛГД) (разница между ДЛАср. и давлением заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА)) и ЛСС находится в пределах нормальных значений. При значительном повышении ДЛАср. (повышенный ТЛГД) наблюдается увеличение ЛСС (посткапиллярная реактивная или «диспропорциональная» ЛГ, таблица 1). Повышение ЛСС обусловлено увеличением вазомоторного тонуса легочной артерии и/или фиксированным структурным ремоделированием легочных артерий [27]. Приреактивной ЛГ сохраняется ответ на применение вазодилататоров в острой фармакологической пробе, в то время как при ЛГ, характеризующейся гипертрофией медии и интимы, резерв вазодилатации отсутствует [12]. Патофизиологические механизмы развития ЛГ включают сосудосуживающие рефлексы, вызываемые активацией рецепторов растяжения, локализованных в левом предсердии и легочных венах, эндотелиальную дисфункцию легочных артерий, которая может способствовать вазоконстрикции и пролиферации сосудистых клеток. До настоящего времени остается неизвестным, какие факторы ответственны за развитие диспропорциональной ЛГ, и почему у некоторых пациентов развивается обратимые, а у других - обструктивные изменения легочного сосудистого русла.

Группа 3: при ЛГ на фоне заболеваний легких и/или гипоксии патофизиологические механизмы включают гипоксическую вазоконстрикцию, дисфункцию эндотелия, механическое напряжение легких, редукцию капиллярного русла, процессы воспаления и токсические воздействия.

13

Группа 4\ при хронической тромбоэмболической JTT (ХТЭЛГ) основой патобиологических процессов является формирование тромботических масс, не подвергшихся лизису, которые далее фиброзируются, что приводит к механической обструкции легочных артерий. Тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз in situ могут возникать и прогрессировать вследствие нарушений в каскаде свертывания крови, в том числе дисфункции эндотелиальных клеток и тромбоцитов [28]. Патология тромбоцитов и прокоагуляционные изменения могут играть потенциальную роль в формировании местных тромбозов при ХТЭЛГ. В большинстве случаев остается неясным, являются ли тромбоз и дисфункция тромбоцитов причиной или следствием заболевания. Воспалительные инфильтраты, как правило, обнаруживаются в морфологическом материале, полученном при тромбэндартерэктомии. При изучении коагуляционных изменений волчаночный антикоагулянт обнаруживается примерно у 10% пациентов, у 20%- выявляются антифосфолипидные антитела. У 39% пациентов с ХТЭЛГ обнаруживается повышенный плазменный уровень фактора VIII- белка, связанного как с первичной, так и повторной венозной тромбоэмболией. Нарушения фибринолиза не характерны. Обструктивные поражения, наблюдаемые в дистальных легочных артериях, могут быть связаны с различными факторами, такими как: напряжение сдвига, повышенное давление, процессы воспаления, высвобождение цитокинов и медиаторов, способствующих клеточной пролиферации.

Группа 5: при ЛГ с неясными и/или множественными механизмами часто патофизиологические особенности остаются неустановленными.

1.3. Клинические особенности ЛАГ

1.3.1 Идиопатическая и семейная ЛГ.

Идиопатическая ЛГ - спорадически развивающееся заболевание, которое диагностируется в тех случаях, когда не удается обнаружить ни отягощенный по ЛГ семейный анамнез, ни провоцирующие факторы риска [9]. Когда у больных с ИЛГ удается выявить отягощенный семейный анамнез,

14

в 60% случаев удается обнаружить мутации рецепторного костного морфогенетического протеина 2 (ВМРЯ2). Мутации были также обнаружены у 10-25% больных с ИЛГ и у 9% больных с ЛАГ, развившейся после приема фенфлурамина - регулятора аппетита [10]. Семейная ЛГ наследуется аутосомно-доминантно с варьирующей пенетрацией и выявленной генной антиципацией [11]. У асимптомных носителей ВМРК2-мутации определяется повышение давления в легочной артерии выше нормальных значений при физической нагрузке [12]. При неблагоприятном воздействии окружающей среды или наследственности у таких больных может развиться ЛГ. ВМРЯ2 -трансформирующий фактор роста семейства бета-рецепторов, регулирующих апоптоз и рост клеток. Несмотря на то, что точный механизм, объясняющий снижение сигнальной активности ВМРЫ2 и развития ЛАГ не известен, полная потеря активности ВМРЫ2 у животных приводит к развитию ЛГ [13]. Было установлено снижение экспрессии ВМРК2-рецепторов у животных с монокроталиновой моделью ЛГ [14] и снижение экспрессии ВМР112-ко-рецептора у больных с ИЛГ и другими формами приобретенной ЛГ [15]. Введение в классификацию новой формы наследственной ЛАГ, не подразумевает обязательный генетический анализ на ВМР112-мутацию у больных с идиопатической или семейной ЛАГ, так как такой анализ не меняет тактику ведения больных. Генетический анализ может быть использован как отдельная составляющая комплексного подхода, включающего в себя консультацию генетика, обсуждение риска, преимуществ и ограничений генетического тестирования [16, 223].

Состояния, ассоциированные с ЛАГ

Риск развития ЛАГ существенно повышен у лиц с заболеваниями соединительной ткани, врожденными пороками сердца, портальной гипертензией и инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Риск развития ЛАГ при различных ассоциированных состояниях различен, наиболее высок он при таких врожденных пороках сердца как дефект межжелудочковой перегородки или открытый артериальный проток. У

15

больных с врожденными пороками сердца на момент постановки диагноза уровень давления в легочной артерии и сердечный выброс выше, чем у больных с ИЛГ [17]. По мере развития дисфункции миокарда, прогноз ухудшается [18]. Большие предикторы прогноза при ассоциированных с ЛАГ состояниях формально не отличаются от ИЛГ и включают в себя повышение давления в правом предсердии и снижение сердечного выброса. При склеродермии ЛАГ развивается наиболее часто, при этом прогноз - наиболее плохой [19]. В опубликованном исследовании Chang В. и соавт. частота развития ЛАГ у больных с системной склеродермией составила 30%, наибольшая встречаемость ЛАГ была отмечена у больных с ограниченной склеродермией и так называемым CREST-синдромом (кальциноз, феномен Рейно, нарушение функции пищевода, склеродактилия и телеангиэктазия) [20]. Среди других системных заболеваний соединительной ткани риск развития ЛАГ также повышен при системной красной волчанке и смешанных заболеваниях соединительной ткани [21]. Частота встречаемости ЛАГ у больных с портальной гипертензией, ожидающих трансплантацию печени, составляет от 1% до 6% (портопульмональная гипертензия). Высокая неконтролируемая ЛАГ является противопоказанием к пересадке печени [22, 23, 24]. Патоморфология при портопульмональной ЛАГ схожа с ИЛГ, что, вероятно, связано с нарушением баланса вазоактивных субстанций при этом заболевании.

ЛАГ встречается у 0,5% больных с ВИЧ-инфекцией [25]. Не было обнаружено взаимосвязи между репликацией вируса и риском развития ЛАГ [26], хотя активная антивирусная терапия может приводить к умеренному снижению ДЛА в ряде случаев [27]. Как и другие формы ЛАГ, при ВИЧ-ассоциированной ЛАГ лечение должно быть направлено на снижение ЛСС. 1.4. Особенности ЛАГ при врожденных пороках сердца (ВПС)

При врожденных пороках сердца, особенно при сбросе крови слева-направо, часто развивается легочная гипертензия. В ответ на увеличение объема легочного кровотока у пациентов с ВПС происходит

16

ремоделирование/дисфункция легочных артерий и повышается легочное сосудистое сопротивление. При отсутствии своевременной коррекции ВПС по мере увеличения давления в системе легочной артерии происходит реверсия кровотока через шунт и развивается синдром Эйзенменгера [28]. Возникновение легочной гипертензии при ВПС связано с увеличением смертности и повышает уровень заболеваемости, что приводит к значительному увеличению затрат на лечение этой категории пациентов [29, 30]. Раннее успешное закрытие дефекта предотвращает развитие ЛАГ, современные успехи детской кардиологии и хирургии привели к существенному снижению распространенности ЛАГ при ВПС и увеличению выживаемости детей с ВПС в западных странах [31, 32]. Тем не менее, не у всех пациентов удается достичь полной успешной хирургической коррекции ВПС и у многих сохраняется потенциально опасная резидуальная ЛАГ. Нередко диагноз ВПС ставится в позднем возрасте, ЛАГ у таких пациентов уже существует какое-то время и после успешной хирургической коррекции полностью не проходит. Еще одна проблема - диагностика ВПС у взрослых с длительно существующей ЛАГ, когда изменения в легочных сосудах носят уже необратимый характер и оперативное лечение часто невозможно. Лечение таких пациентов - непростая задача, по мере накопления знаний по лечению пациентов с ИЛГ, увеличивается арсенал медикаментозных средств для лечения пациентов с ЛАГ и неоперабельным ВПС.

Распространенность ЛАГ при ВПС по данным разных регистров варьирует. По данным Европейского регистра общая распространенность ЛАГ у взрослых с ВПС составляет 4-28%, синдром Эйзенменгера встречается у 16% [33, 34]. Частота встречаемости ЛАГ зависит от размера и локализации дефекта [35]. По данным датского регистра CONCOR, включавшего как оперированных, так и не оперированных пациентов, ЛАГ встречалась от 3% (открытый артериальный проток) до 100% случаев (аорто-легочное соустье) [33].

Критическим моментом в развитии ЛАГ при ВПС является время выполнения реконструктивной хирургии. При отсутствии оперативного лечения, персистирующая ЛАГ постепенно прогрессирует, развивается эндотелиальная дисфункция, вазоконстрикция и ремоделирование легочной сосудистой стенки [36]. Оперативное вмешательство на ранних этапах (несколько месяцев жизни) приводит к нормализации ЛСС через 1 год от вмешательства [37], тогда как при откладывании операции на более поздние сроки - после 2-х лет жизни - ЛСС может снижаться, но часто не до нормальных значений [38]. Хирургическое же вмешательство у пациентов с уже существующей ЛАГ может ускорить прогрессирование заболевания и развитие правожелудочковой недостаточности [37]. Предполагается, что существует «точка не возврата», когда изменения легочных сосудов становятся необратимыми и ЛАГ сохраняется даже после коррекции ВПС [39]. Шунтирование крови в правые отделы сердца при ВПС приводит к перегрузке объемом малого круга кровообращения, эндотелиальной дисфункции и спазму легочных артериол. Нарушение выработки таких вазоактивных медиаторов как эндотелии-1, простациклин и N0 приводит к вазоконстрикции, тогда как избыточная экспрессия факторов роста эндотелия и фибробластов «фиксирует» ремоделирование сосудов (включая гипертрофию и пролиферацию гладких мышц сосудистой стенки) [40]. В дальнейшем происходит повышение ЛСС и последующее увеличение давления в правом желудочке. Когда давление в правых отделах сердца начинает превышать давление в левых - происходит реверсия сброса через дефект, развивается синдром Эйзенменгера. Реверсия кровотока несколько разгружает малый круг кровообращения, однако это сопровождается развитием цианоза вследствие сброса деоксигенированной крови в большой круг кровообращения.

Раннее закрытие дефекта - главное условие профилактики развития ЛАГ при ВПС. Увеличение ДЛА при нормальных значениях ЛСС указывает на то, что изменения легочных артериол минимальны и можно рассчитывать на

хороший эффект хирургического вмешательства [41]. У пациентов с высоким ДЛА и ЛСС изменения в легочных артериолах носят уже необратимый характер и операция будет неэффективна. Наибольшую сложность в принятии решения о тактике ведения представляют пациенты со средними/большими дефектами и умеренным повышением ДЛА и ЛСС, преимущества хирургического вмешательства у таких пациентов неясны. В настоящее время отсутствуют маркеры обратимости изменений сосудистой стенки при ЛАГ-ВПС, наиболее перспективным неивазивным маркеров повреждения сосудистой стенки можно считать циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК). В опубликованной работе Smadja DM и соавт. [42] было показано, что ЦЭК значительно повышены у пациентов с ВПС и сохраняющейся высокой ЛАГ после хирургического вмешательства.

В настоящее время отсутствует доказательная база для выработки алгоритма ведения таких пациентов и решение должно приниматься с учетом тщательного сбора жалоб, анамнеза и данных инструментального обследования. В опубликованных рекомендация по ведению взрослых пациентов с ВПС [43] отмечена роль предоперационного лечения таких пациентов: (1) пациентам с большим сбросом через дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) (соотношение легочного и системного кровотока >1.5 или признаками перегрузки правых отделов объемом) и ЛСС <5 Wood необходимо выполнять закрытие дефекта (преимущественно чрескожное) вне зависимости от симптомов (класс рекомендаций IB); (2) при соотношении легочного/системного кровотока >1.5 и ЛСС >5 Wood, но при значениях ДЛА менее чем 2/3 от системного артериального давления (исходно или при применении такого вазодилататора как N0 или при ЛАГ-специфичной терапии), оперативное лечение показано, но класс рекомендаций уже ниже (IIb, С). Основываясь на накопленном клиническом опыте, Baumgartner Н и соавт. [41] рекомендуют выполнять хирургическое вмешательство всем пациентам с ЛСС <6 Wood и соотношением ЛСС/ОПСС <0.3, если такие изменения легочной гемодинамики были достигнуты в течение 12 месяцев

19

ЛАГ-специфичной терапии. Необходимы дальнейшие работы по изучению оптимального времени закрытия дефектов и эффективности/безопасности предоперационной ЛАГ-специфичной терапии [44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коносова, Ирина Димитриевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.И.Е. Чазова, Т.В. Мартынюк, С.Н. Авдеев и соавт./Диагностика и лечение легочной гипертензии/УКардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6(6): Приложение 2.

2. Н.Л. Иродова, Т.Л. Красникова, В.П. Масенко и соавт./Карведилол в лечении больных первичной легочной гипертонией: влияние на тяжесть сердечной недостаточности, степень легочной гипертонии, концентрацию катехоламинов в плазме крови и зависимый от бета-адренорецепторов синтез цАМФ в лимфоцитах//Терапевтический архив, 2002; т.№ 8: 30 - 34.

3. ШиллерН., Осипов М.А./Клиническая эхокардиография, Москва, 2009.

4. И.Е. Чазова, Н.Л. Иродова, Т.Л. Красникова и соавт./Первичная легочная гипертония: активация симпатико-адреналовой системы и процессов свободно-радикального окисления. Положительные эффекты лечения карведилолом/ЛГерапевтический архив, 2005; 77 (4): 66 - 72.

5. B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская Е.В. и соав ./Влияние небиволола на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией//Кардиология, 2002; 5: 14-19.

6. Thenappan Т , Shah SJ, Rich S, Gomberg-Maitland M.A USA-based registry for pulmonary arterial hypertension: 1982-2006// Eur Respir J, 2007; 30: 1103-1110.

7. National Pulmonary Hypertension Centers of the UK and Ireland/ Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland//Thorax, 2008; 63: iil-ii41.

8. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner Ж et al.ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest

Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association//Circulation, 2009; 119: 2250-2294.

9. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M et al.Updated clinical classification of pulmonary hypertension//J Am Coli Cardiol, 2009; 30: 54 (1 Suppl): S43 - 54.

10.Newman JH, Trembath RC, Morse JA, et al. Genetic basis of pulmonary arterial hypertension: current understanding and future directions//J Am Coll Cardiol, 2004; 43: Suppl. 1: 33S-39S.

11.Austin ED, Loyd JE.Genetics and mediators in pulmonary arterial hypertension//Clin Chest Med, 2007; 28: 43-57.

12.Grunig E, Janssen B, Mereles D, et al. Abnormal pulmonary artery pressure response in asymptomatic carriers of primary pulmonary hypertension gene// Circulation, 2000; 102: 1145-50.

13.Tada Y, Majka S, Carr M, et al. Molecular effects of loss of BMPR2 signaling in smooth muscle in a transgenic mouse model of PAH//Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007; 292: 1556 - 63.

14.Morty RE, Nejman B, Kwapiszewska G, et al.Dysregulated bone morphogenetic protein signaling in monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension//Arterioscler Thromb Vase Biol, 2007; 27: 1072- 8.

15.Du L, Sullivan CC, Chu D, et al. Signaling molecules in nonfamilial pulmonary hypertension//N Engl J Med, 2003; 348: 500-9.

16.McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence based clinical practice guidelines//Chest, 2004; 126: 14S-34S.

17.Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock EP.Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome//J Heart Lung Transplant, 1996; 15: 100-5.

18.0ya H, Nagaya N, Uematsu M, et al. Poor prognosis and related factors in adults with Eisenmenger syndrome//Am Heart J, 2002; 143: 739 - 44.

89

19.McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical prac- tice guidelines// Chest, 2004; 126: Suppl. 1: 78S-92S.

20.Chang B, Schachna L, White B, Wigley FM, Wise RA.Natural history of mild-moderate pulmonary hypertension and the risk factors for severe pulmonary hypertensionin scleroderma//! Rheumatol, 2006; 33 (2): 269-74.

21.Magliano M, Isenberg DA, Hillson J.Pulmonary hypertension in autoimmune rheumatic diseases: where are we now?//Arthritis Rheum, 2002; 46: 1997— 2009.

22.Colle IO, Moreau R, Godinho E, et al. Diagnosis of portopulmonary hypertension in candidates for liver transplantation: a prospective study// Hepatology, 2003; 37: 401-9.

23.Halank M, Ewert R, Seyfarth HJ, Hoeffken G.Portopulmonary hypertension//.! Gastroenterol, 2006; 41: 837-47.

24.Ashfaq M, Chinnakotla S, Rogers L, et al. The impact of treatment of portopulmonary hypertension on survival following liver transplantation//Am J Transplant, 2007; 7: 1258-64.

25.Speich R, Jenni R, Opravil M, Pfab M, Russi EW.Primary pulmonary hypertension in HIV infection//Chest, 1991; 100: 1268-71.

26.Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, Sepkowitz DA.HIV-related pulmonary hypertension: analytic review of 131 cases//Chest, 2000; 118: 1133- 41.

27.Zuber JP, Calmy A, Evison JM, et al. Pulmonary arterial hypertension related to HIV infection: improved hemodynamics and survival associated with antiretroviral therapy//Clin Infect Dis, 2004; 38: 1178-85.

28.Eisenmenger V.Die angeborenen Defecte der Kammerscheidewand des Herzens//Z Klin Med, 1897; 32: 1-28.

29.Rodriguez FH, Moodie DS, Parekh DR,et al. Outcomes of hospitalization in adults in the United States with atrial septal defect, ventricular septal defect, and atrioventricular septal defect//Am J Cardiol, 2011; 108: 290-293.

90

30.Lowe BS, Therrien J, Ionescu-Ittu R,et al. Diagnosis of pulmonary hypertension in the congenital heart disease adult population impact on outcomes//J Am Coll Cardiol, 2011; 58: 538-546.

31.Report of the British Cardiac Society Working Party. Grown-up congenital heart (GUCH) disease: current needs and provision of service for adolescents and adults with congenital heart disease in the UK//Heart, 2002; 88: Suppl. 1: il-il4.

32.Diller GP, Gatzoulis MA.Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease//Circulation, 2007; 115: 1039-1050.

33.Duffels MG, Engelfriet PM, Berger RM,et al. Pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease: an epidemiologic perspective from a Dutch registry//Int J Cardiol, 2007; 120: 198-204.

34.Engelfriet PM, Duffels MG, Mo"ller T, et al. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease//Heart, 2007; 93: 682-687.

35.Galie" N, Hoeper MM, Humbert M,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT)//Eur Heart J, 2009; 30: 2493-2537.

36.Humbert M, Sitbon O, Simonneau G.Treatment of pulmonary arterial hypertension//N Engl J Med, 2004; 351: 1425-1436.

37.Haworth SG. Pulmonary hypertension in the young//Heart, 2002; 88: 658664.

38.Balint OH, Samman A, Haberer K,et al. Outcomes in patients withrpulmonary hypertension undergoing percutaneous atrial septal defect closure//Heart, 2008; 94: 1189-1193.

39.D'Alto M, Mahadevan VS.Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease//Eur Respir Rev, 2012; 21: 126, 328-337.

91

40.Adatia I, Kothari SS, Feinstein JA.Pulmonary hypertension associated with congenital heart disease: pulmonary vascular disease: the global perspective// Chest, 2010; 137: Suppl. 6: 52S-61S.

41.Beghetti M, Galie" N, Bonnet D.Can "inoperable" congenital heart defects become operable in patients with pulmonary arterial hypertension? Dream or reality?//Congenit Heart Dis, 2012; 7: 3-11.

42.Smadja DM, Gaussem P, Mauge L,et al. Circulating endothelial cells: a new candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease//Circulation, 2009; 119: 374-381.

43.Baumgartner H, Bonhoeffer P, De Groot N,et al. ESC guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010)//Eur Heart J, 2010; 31: 2915-2957.

44.Beghetti M, Galie" N.Eisenmenger syndrome a clinical perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension//J Am Coll Cardiol, 2009; 53: 733-740.

45.Last JA, Sun WM, Witschi H.Ozone, NO, and N02: oxidant airpollutants and more//Environ Health Perspect, 1994; 102: Suppl. 10: 179-184.

46.Moncada S, Palmer RM, Higgs EA.Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology//Pharmacol Rev, 1991; 43: 109-143.

47.Frostell C, Fratacci MD, Wain JC, Jones R, Zapol WM.Inhaled nitric oxide. A selective pulmonary vasodilator reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction//Circulation, 1991; 83 (6): 2038-2047.

48.Pepke-Zaba J, Higenbottam TW, Dinh-Xuan AT, Stone D,Wallwork J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension//Lancet, 1991; 338 (8776): 1173-1174.

49.Roberts JD, Polaner DM, Lang P, Zapol WM.Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn//Lancet, 1992; 340 (8823): 818-819.

50.Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E, Abman SH.Low-dose inhalation nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn//Lancet, 1992; 340 (8823): 819-820.

51.Rossaint R, Pison U, Gerlach H, Falke KJ.Inhaled nitric oxide: its effects on pulmonary circulation and airway smooth muscle cells//Eur Heart J, 1993; 14: SupplI: 133-140.

52.Gibson QH, Roughton FJW.The kinetics and equilibria of the reaction of nitric oxide with sheep haemoglobin//J Physiol, 1957; 136: 507-526.

53.Rimar S, Gillis CN.Selective pulmonary vasodilation by inhaled nitric oxide is due to hemoglobin inactivation//Circulation, 1993; 88(6): 2884-2887.

54.Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide//Science, 1992; 257: 387-389.

55.Mohan P, Brutsaert DL, Sys SU.Myocardial performance is modulated by interaction of cardiac endothelium derived nitric oxide and prostaglandins// Cardiovasc Res, 1995; 29: 637-640.

56.Belvisi MG, Stretton CD, Miura M, Verleden GM, Tadjkarimi S, Yacoub MH, Barnes PJ.Inhibitory NANC nerves in human tracheal smooth muscle: A quest for the neurotransmitter//J Appl Physiol, 1992; 73: 2505-10.

57.Belvisi MG, Ward JK, Mitchell JA, Barnes P J .Nitric oxide as a neurotransmitter in human airways//Arch Int Pharmacodyn Ther, 1995; 329: 97-110.

58.Dey RD, Mayer B, Said Sl.Colocalization of vasoactive intestinal peptide and nitric oxide synthase in neurons of the ferret trachea//Neuroscience, 1993; 54: 839-43.

59.Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA.Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology//Pharmacol Rev, 1991; 43: 109^42.

60. Furchgott RF, Zawadzki JV.The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine//Nature, 1980; 288(5789): 373-6.

61.Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S.Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor//Nature, 1987; 17: 327(6122): 524-6.

62.Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA.Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication// Biochem Pharmacol, 1989; 38: 1709-15.

63.Vargas HM, Cuevas JM, Ignarro LJ, et al. Comparison of the inhibitory potency of NG-methyl-, NG-nitro-, and NG-amino-Larginine on EDRF function in the rat: evidence for continuousbasal EDRF release//J Pharmacol ExpTher, 1991; 257: 1208-15.

64.Gross SS, Jaffe EA, Levi R, et al. Cytokine-activated endothelial cells express an isotype of nitric oxide synthase which is tetrahydrobiopterin-dependent, calmodulin-independent and inhibited by arginine analogs with a rank-order of potency characteristic of activated macrophages//Biochem Biophys Res Commun, 1991; 178: 823-29.

65.Lambert LE, French JF, Whitten JP, et al. Characterization of cell selectivity of two novel inhibitors of nitric oxide synthesis//Eur J Pharmacol, 1992; 216: 131-34.

66.Frostell CG, Zapol WM.Inhaled nitric oxide, clinical rationale and applications//Adv Pharmacol, 1995; 34: 439-56.

67.Pepke-Zaba J, Higenbottam TW, Dinh-Xuan AT, Stone D, Wallwork J.Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension//Lancet, 1991; 338(8776): 1173^1.

68.Shah NS, Nakayama DK, Jacob TD, et al.Efficacy of inhaled nitric oxide in a porcine model of adult respiratory distress syndrome//Arch Surg, 1994; 129: 158-64.

69.Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide//Science, 1992; 257: 387-389.

70.Mohan P, Brutsaert DL, Sys SU.Myocardial performance is modulated by interaction of cardiac endothelium derived nitric oxide and prostaglandins// Cardiovasc Res, 1995; 29: 637-640.

71.Michel T, Smith TW.Nitric oxide synthases and cardiovascular signaling// Am J Cardiol, 1993; 72: 33C-38C.

72.Balligand J-L, Ungureanu D, Kelly RA et al. Abnormal contractile function due to induction of nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes follows exposure to activated macrophage-conditioned medium//J Clin Invest, 1993; 91:2314-2319.

73 .Brady AJ, Warren JB, Poole-Wilson PA, Williams TJ, Harding SE.Nitric oxide attenuates cardiac myocyte contraction//Am J Physiol, 1993; 265: H176-H182.

74.de Belder AJ, Radomski MW, Why HJF et al. Nitric oxide synthase activities in human myocardium//Lancet, 1993; 341: 84-85.

75.Yang X, Chowdury N, Cai B et al. Induction of myocardial nitric oxide synthase by cardiac allograft rejection//J Clin Invest, 1994; 94: 714-721.

76.Winlaw DS, Schyvens CG, Smythe GA et al. Selective inhibition of nitric oxide production during allograft rejection causes a small increase in graft survival//Transplant, 1995; 60: 77-82.

77.Hare JM, Loh E, Creager MA, Colucci WS.Nitric oxide inhibits the positive inotropic response to b-adrenergic stimulation in humans with left ventricular dysfunction//Circulation, 1995; 92: 2198-2203.

78.Mohan P, Brutsaert DL, Paulus WJ, Sys SU.Myocardial contractile response to nitric oxide and cGMP//Circulation, 1996; 93: 1223-1229.

79.Preckel B, Kojda G, Schlack W et al. Inotropic effects of glyceryl trinitrate and spontaneous NO donors in the dog heart//Circulation, 1997; 96: 26752682.

80.Yoshida K, Kasama K. Biotransformation of nitric oxide//Environ Health Perspect, 1987; 73: 201-205.

81.Young JD, Sear JW, Valvini EM.Kinetics of methaemoglobin and serum nitrogen oxide production during inhalation of nitric oxide in volunteers//Br J Anaesth, 1996; 76(5): 652-656.

82.Nishimura M, Hess D, Kacmarek RM, Ritz R, Hurford WE .Nitrogen dioxide production during mechanical ventilation with nitric oxide in adults. Effects of ventilator internal volume, air versus nitrogen dilution, minute ventilation, and inspired oxygen fraction//Anesthesiology, 1995; 82 (5): 1246-1254.

83.Cuthbertson BH, Dellinger P, Dyar OJ et al.UK guidelines for the use of inhaled nitric oxide therapy in adult ICUs American-European Consensus Conference on ALI/ARDS//Intensive Care Med, 1997; 23 (12): 1212-1218.

84.Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates//! Pharmacol Exp Ther, 1981; 218: 739-749.

85.Stamler JS, Simon DI, Osborne JA et al. S-Nitrosylation of proteins with nitric oxide: synthesis and characterisation of biologically active compounds// Proc Natl Acad Sci USA, 1992; 89: 444-448.

86.Kelm M, Schrader J.Control of coronary vascular tone by nitric oxide//Circ Res, 1990; 66: 1561-1575.

87.Collins P, Burman J, Chung H-I, Fox K.Hemoglobin inhibits endothelium dependent relaxation to acetylcholine in human coronary arteries in vivo// Circulation, 1993; 87: 80-85.

88.Deliconstantinos G, Villiotou V, Stavrides JC.Scavenging effects of hemoglobin and related heme containing compounds on nitric oxide, reactive oxidants and carcinogenic volatile nitrosocompounds of cigarette smoke. A new method for protection against the dangerous cigarette constituents// Anticancer Res, 1994; 14: 2717-2726.

89.Wennmalm A, Benthin G, Edlund A et al. Metabolism and excretion of nitric oxide in humans. An experimental and clinical study//Circ Res, 1993; 73 (6): 1121-1127.

90.Yoshida K, Kasama ^Biotransformation of nitric oxide//Environ Health Perspect, 1987; 73: 01-205.

91.Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates//! Pharmacol Exp Ther, 1981; 218: 739-749.

92.Stamler JS, Jaraki O, Osborne J et al.Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adduct of serum albumin//Proc Natl Acad SciUSA, 1992; 89: 7674-7677.

93.Roberts JD, Polaner DM, Lang P, Zapol WM.Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn//Lancet, 1992; 340(8823): 818-819.

94.Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E, Abman SH.Low-dose inhalation nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn//Lancet, 1992; 340 (8823): 819-820.

95.Kieler-Jensen N, Ricksten SE, Stenqvist O et al. Inhaled nitric oxide in the evaluation of heart transplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance//! Heart Lung Transplant, 1994; 13 (3): 366-375.

96.Hayward CS, Rogers P, Keogh AM et al. Inhaled nitric oxide in cardiac failure: vascular versus ventricular effects//J Cardiovasc Pharmacol, 1996; 27 (1): 80-85.

97.Fullerton DA, Jones SD, Jaggers J et al.Effective control of pulmonary vascular resistance with inhaled nitric oxide after cardiac operation//J Thorac Cardiovasc Surg, 1996; 111 (4): 753-763.

98.Puybasset L, Rouby JJ, Mourgeon E et al. Inhaled nitric oxide in acute respiratory failure: dose-response curves//Intensive Care Med, 1994; 20 (5): 319-327.

99.Lowson SM, Rich GF, McArdle PA, Jaidev J, Morris GN.The response to varying concentrations of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome//Anesth Analg, 1996; 82 (3): 574-581.

97

100. Gerlach H, Pappert D, Lewandowski K, Rossaint R, Falke KJ.Long-term inhalation with evaluated low doses of nitric oxide for selective improvement of oxygenation in patients with adult respira tory distress syndrome//Intensive Care Med, 1993; 19 (8): 443^149.

101. Shiel FO. Morbid anatomical changes in the lungs of dogs after inhalation of higher oxides of nitrogen during anaesthesia//Br J Anaesth, 1967; 39 (5): 413-424.

102. Eiserich JP, Vossen V, Ca ON et al. Molecular mechanisms of damage by excess nitrogen oxides: nitration of tyrosine by gas-phase cigarette smoke// FEBS Lett, 1994; 353 (1): 53-56.

103. Jacob TD, Nakayama DK, Seki I et al. Hemodynamic effects and metabolic fate of inhaled nitric oxide in hypoxic piglets//J Appl Physiol, 1994; 76 (4): 1794-1801.

104. Storme L, Zerimech F, Riou Y et al. Inhaled nitric oxide neither alters oxidative stress parameters nor induces lung inflammation in premature lambs with moderate hyaline membrane disease//Biol Neonate, 1998; 73 (3): 172-181.

105. Rossaint R, Falke KJ, Lopez F et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome//New Engl J Med, 1993; 328 (6): 399-405.

106. Snell GI, Salamonsen RF, Bergin P et al. Inhaled nitric oxide used as a bridge to heart-lung transplantation in a patient with end-stage pulmonary hypertension//Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151 (4): 1263-1266.

107. Girard C, Lehot JJ, Pannetier JC et al. Inhaled nitric oxide after mitral valve replacement in patients with chronic pulmonary artery hypertension// Anesthesiology, 1992; 77 (5): 880-883.

108. Young JD, Dyar O, Xiong L, Howell S.Methaemoglobin production in normal adults inhaling low concentrations of nitric oxide//Intensive Care Med, 1994; 20 (8): 581-584.

109. Gerlach H, Pappert D, Lewandowski K, Rossaint R, Falke KJ.Long-term inhalation with evaluated low doses of nitric oxide for selective

98

improvement of oxygenation in patients with adult respiratory distress syndrome//Intensive Care Med, 1993; 19 (8): 443^49.

110. Miller OI, Tang SF, Keech A, Celermajer DS.Rebound pulmonary hypertension on withdrawal from inhaled nitric oxide//Lancet, 1995; 346 (8966): 51-52.

111. Atz AM, Adatia I, Wessel DL.Rebound pulmonary hypertension after inhalation of nitric oxide//Ann Thorac Surg, 1996; 62 (6): 1759-1764.

112. Cueto E, Lopez-Herce J, Sanchez A, Carrillo A.Life-threatening effects of discontinuing inhaled nitric oxide in children//Acta Paediatr, 199; 86 (12): 1337-1339.

113. Oka M, Ohnishi M, Takahashi H et al. Altered vasoreactivity in lungs isolated from rats exposed to nitric oxide gas//Am J Physiol, 1996; 271 (3 Pt 1): 419-424.

114. Troncy E, Collet JP, Shapiro S et al. Inhaled Nitric Oxide in Acute Respiratory Distress Syndrome. A pilot randomized controlled study//Am J Respir Crit Care Med, 1997; 157 (5): 1483-1488.

115. Michael JR, Barton RG, Saffle JR et al. Inhaled nitric oxide versus conventional therapy: effect on oxygenation in ARDS//Am J Respir Crit Care Med, 1998; 157 (5 Pt 1): 1372-1380.

116. Girard C, Fargnoli JM, Godin-Ribuot D et al. Inhaled nitric oxide: effects on hemodynamics, myocardial contractility, and regional blood flow in dogs with mechanically induced pulmonary artery hypertension//J Heart Lung Transplant, 1996; 15 (7): 700-708.

117. Sitbon O, Humbert M, Jagot JL et al. Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium-channel blockers in primary pulmonary hypertension//Eur Respir J, 1998; 12 (2): 265-270.

118. Ricciardi MJ, Knight BP, Martinez FJ, Rubenfire M.Inhaled nitric oxide in primary pulmonary hypertension: a safe and effective agent for predicting response to nifedipine//! Am Coll Cardiol, 1998; 32 (4): 10681073.

119. Miller OI, Celermajer DS, Deanfield JE, Macrae DJ.Very-low-dose inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator after operations for congenital heart disease//J Thorac Cardiovasc Surg, 1994; 108 (3): 487-494.

120. Matsui J, Yahagi N, Kumon K et al. Effects of inhaled nitric oxide on postoperative pulmonary circulation in patients with congenital heart disease// Artif Organs, 1997; 21 (1): 17-20.

121. Roberts Jr, Lang P, Bigatello LM, Vlahakes GJ, Zapol WM.Inhaled nitric oxide in congenital heart disease//Circulation, 1993; 87 (2): 447-453.

122. Journois D, Pouard P, Mauriat P et al. Inhaled nitric oxide as a therapy for pulmonary hypertension after operations for congenital heart defects//J Thorac Cardiovasc Surg, 1994; 107 (4): 1129-1135.

123. Girard C, Lehot JJ, Pannetier JC et al.Inhaled nitric oxide after mitral valve replacement in patients with chronic pulmonary artery hypertension// Anesthesiology, 1992; 77 (5): 880-883.

124. Rich GF, Murphy Jr. GD, Roos CM, Johns RA.Inhaled nitric oxide. Selective pulmonary vasodilation in cardiac surgical patients// Anesthesiology, 1993; 78 (6): 1028-1035.

125. Snow DJ, Gray SJ, Ghosh S et al. Inhaled nitric oxide in patients with normal and increased pulmonary vascular resistance after cardiac surgery//Br J Anaesth, 1994; 72 (2): 185-189.

126. Fullerton DA, Jaggers J, Wollmering MM et al. Variable response to inhaled nitric oxide after cardiac surgery//Ann Thorac Surg, 1997; 63 (5): 1251-1256.

127. Adatia I, Perry S, Landzberg M et al. Inhaled nitric oxide and hemodynamic evaluation of patients with pulmonary hypertension before transplantation/^ Am Coll Cardiol, 1995; 25 (7): 1656-1664.

128. Williamson DJ, Hayward C, Rogers P et al. Acute hemodynamic responses to inhaled nitric oxide in patients with limited scleroderma and isolated pulmonary hypertension//Circulation, 1996; 94 (3): 477^482.

129. Cheifetz IM, Craig DM, Kern FH et al. Nitric oxide improves transpulmonary vascular mechanics but does not change intrinsic right ventricular contractility in an acute respiratory distress syndrome model with permissive hypercapnia//Crit Care Med, 1996; 24 (9): 1554-1561.

130. Hillman ND, Cheifetz IM, Craig DM et al. Inhaled nitric oxide, right ventricular efficiency, and pulmonary vascular mechanics: selective vasodilation of small pulmonary vessels during hypoxic pulmonary vasoconstriction//! Thorac Cardiovasc Surg, 1997; 113 (6): 1006-1013.

131. Chen EP, Bittner HB, Davis RD, VanTrigt P.Hemodynamic and inotropic effects of nitric oxide in pulmonary hypertension//J Surg Res, 1997; 69 (2): 288-294.

132. Offner PJ, Ogura H, Jordan BS, Pruitt Jr. BA, Cioffi WG.Effects of inhaled nitric oxide on right ventricular function in endotoxin shock//J Trauma, 1995; 39 (2): 179-186.

133. Koelling TM, Kirmse M, Di Salvo TG et al. Inhaled nitric oxide improves exercise capacity in patients with severe heart failure and right ventricular dysfunction//Am J Cardiol, 1998; 81 (12): 1494-1497.

134. Matsumoto A, Momomura S, Hirata Y et al. Inhaled nitric oxide and exercise capacity in congestive heart failure//Lancet, 1997; 349 (9057): 9991000.

135. Speziale G, De Biase L, De Vincentis G et al. Inhaled nitric oxide in patients with severe heart failure: changes in lung perfusion and ventilation detected using scintigraphy//Thorac Cardiovasc Surg, 1996; 44 (1): 35-39.

136. Matsumoto A, Momomura S, Sugiura S et al.Effect of inhaled nitric oxide on gas exchange in patients with congestive heart failure. A randomized, controlled trial//Ann Intern Med, 1999; 130 (1): 40-44.

137. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S.Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium//Lancet, 1987; 2 (8567): 1057-1058.

138. Hogman M, Frostell C, Arnberg H, Hedenstierna G. G. Bleeding time prolongation and NO inhalation//Lancet, 1993; 341 (8861): 1664-1665.

139. Albert J, Wallen NH, Broijersen A, Frostell C, Hjemdahl P. Effects of inhaled nitric oxide compared with aspirin on platelet function in vivo in healthy subjects//Clin Sei (Colch), 1996; 91 (2): 225-231.

140. George TN, Johnson KJ, Bates JN, Segar JL.The effect of inhaled nitric oxide therapy on bleeding time and platelet aggregation in neonates//J Pediatr, 1998; 132 (4): 731-734.

141. Gries A, Bode C, Peter K et al. Inhaled nitric oxide inhibits human platelet aggregation. P-selectin expression, and fibrinogen binding in vitro and in vivo//Circulation, 1998; 97(15): 1481-1487.

142. Samama CM, Diaby M, Fellahi JL et al. Inhibition of platelet aggregation by inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome//Anesthesiology, 1995; 83 (1): 56-65.

143. Gries A, Bottiger BW, Dorsam J et al. Inhaled nitric oxide inhibits platelet aggregation after pulmonary embolism in pigs//Anesthesiology, 1997; 86 (2): 387-393.

144. Joannidis M, Buratti T, Pechlaner C, Wiedemann C.Inhaled nitric oxidic//Lancet, 1996; 348 (9039): 1448-1449.

145. Adrie C, Bloch KD, Moreno PR et al. Inhaled nitric oxide increases coronary artery patency after thrombolysis//Circulation, 1996; 94 (8): 19191926.

146. Moro MA, Darley-Usmar VM, Goodwin DA et al. Paradoxical fate and biological action of peroxynitrite on human platelets//Proc Natl Acad Sei USA, 1994; 91 (14): 6702-6706.

147. Snell, Gl, Salamonsen, RF, Bergin, P, et al. Inhaled nitric oxide used as a bridge to heart-lung transplantation in a patient with end-stage pulmonary hypertension//Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151: 1263 - 1266.

148. Channick, R, Newhart, J, Johnson, W, et al. Pluse delivery of inhaled nitric oxide to patients with primary pulmonary hypertension//Chest, 1996; 109: 1545- 1549.

149. Perez-Penate G, Julia-Serda G, Pulido-Duque JM, Gorriz-Gomez E, Cabrera-Navarro P.One-year continuous inhaled nitric oxide for primary pulmonary hypertension//Chest, 2001; 119(3): 970 - 3.

150. Velez-Roa S, Ciarka A, Najem B, Vachiery JL, Naeije R, van de Borne P.Increased sympathetic nerve activity in pulmonary artery hypertension// Circulation, 2004; 110: 1308-1312.

151. Usui S, Yao A, Hatano M, Kohmoto O, Takahashi T, Nagai R, Kinugawa K.Upregulated Neurohumoral Factors are Associated With Left Ventricular Remodeling and Poor Prognosis in Rats With Monocrotaline-Induced Pulmonary Arterial Hypertension//Circ J, 2006; 70: 1208 -1215.

152. Fujio H, Nakamura K, Matsubara H et al. Carvedilol inhibits proliferation of cultured pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension//J Cardiovasc Pharmacol, 2006; 47(2): 250-5.

153. Inoue M, Watanabe K, Mori C, Tanaka O.The effect of bunazosin on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats//Acta Paediatr Jpn, 1994; 6 (2): 133-8.

154. Gao YS, Nagao T, Bond RA, Janssens WJ, Vanhoutte PM.Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries//J Cardiovasc Pharmacol, 1991; 17: 964 -9.

155. Ladage D, Brixius K, Hoyer H, et al.Mechanisms underlying nebivolol-induced endothelial nitric oxide synthase activation in human umbilical vein endothelial cells//Clin Exp Pharmacol Physiol, 2006; 33: 720-4.

156. Kakoki M, Hirata Y, Hayakawa H, et al. Effects of vasodilatory beta-adrenoceptor antagonists on endothelium-derived nitric oxide release in rat kidney//Hypertension, 1999; 33: 467-71.

157. Broeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC, et al. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production// Circulation, 2000; 102: 677- 84.

158. Dessy C, Saliez J, Ghisdal P, et al. Endothelial beta3-adrenoreceptorsmediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvesselsin response to the third-generation beta-blocker nebivolol//Circulation, 2005; 112: 1198-205.

159. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO dependent mechanism//J Pharmacol Exp Ther, 1995; 274: 1067-71.

160. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ, Mant TG, Ritter JM.The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension//Br J Clin Pharmacol, 1999; 48: 460 -3.

161. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA.Nitric oxide mediated venodilatoreffects of nebivolol//Br J Clin Pharmacol, 1994; 38: 199 -204.

162. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM.Nebivolol reverses endotelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind,crossover study//Circulation, 2001; 104: 511-4.

163. Schmidt AC, Flick B, Jahn E, Bramlage P.Effects of the vasodilating beta-blocker nebivolol on smoking-induced endothelial dysfunction in young healthy volunteers//Vasc Health Risk Manag, 2008; 4: 909 -15.

164. Korkmaz H, Karaca I, Koc M, Onalan O, Yilmaz M, Bilen MN.Early effects of treatment with nebivolol and quinapril on endothelial function in patients with hypertension//Endothelium, 2008; 15: 149-55.

165. Lekakis JP, Protogerou A, Papamichael C, et al. Effect of nebivolol and atenolol on brachial artery flow-mediated vasodilation in patients with coronary artery disease//Cardiovasc Drugs Ther, 2005; 19: 277- 81.

166. Mollnau H, Schulz E, Daiber A, et al. Nebivolol prevents vascular NOS III uncoupling in experimental hyperlipidemia and inhibits NADPH oxidase

104

activity in inflammatory cells//Arterioscler Thromb Vase Biol, 2003; 23: 615-21.

167. Oelze M, Daiber A, Brandes RP, et al.Nebivolol inhibits superoxide formation by NADPH oxidase and endothelial dysfunction in angiotensin II-treated rats//Hypertension, 2006; 48: 677- 84.

168. Cominacini L, Fratta Pasini A, Garbin U, et al.Nebivolol and its 4-keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation//J Am Coll Cardiol, 2003; 42: 1838-^4.

169. Garbin U, Pasini AF, Stranieri C, Manfro S, Boccioletti V, Cominacini L.Nebivolol reduces asymmetric dimethylarginine in endothelialcells by increasing dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2(DDAH2) expression and activity//Pharmacol Res, 2007; 56: 515-21.

170. Falciani M, Rinaldi B, D'Agostino B, et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation//! Cardiovasc Pharmacol, 2001; 38: 922-9.

171. Celik T, Iyisoy A, Kardesoglu E, Fici F.The anti-inflammatory effects of nebivolol in human coronary smooth muscle cells: clinical implications// Int J Cardiol, 2009; 133: 415- 6.

172. Tarighi B, Kurum T, Demir M, Azcan SN.The effects of nebivolol on fibrinolytic parameters in mild and moderate hypertensive patients//Can J Cardiol, 2007; 23:651-5.

173. Vyssoulis GP, Marinakis AG, Aznaouridis KA, et al. The impact of third-generation beta-blocker antihypertensive treatment on endothelial function and the prothrombotic state: effects of smoking//Am J Hypertens, 2004; 17: 582-9.

174. Brehm BR, Bertsch D, von Fallois J, Wolf SC .Beta-blockers of the third generation inhibit endothelin-1 liberation, mRNA production and proliferation of human coronary smooth muscle and endothelial cells//J Cardiovasc Pharmacol, 2000; 36: S401-3.

175. Brehm BR, Wolf SC, Bertsch D, et al.Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells//Cardiovasc Res, 2001; 49: 430 -9.

176. Wolf SC, Sauter G, Jobst J, Kempf VA, Risler T, Brehm BR.Major differences in gene expression in human coronary smooth muscle cells after nebivolol or metoprolol treatment/Tint J Cardiol, 2008; 125: 4 -10.

177. Wolf SC, Sauter G, Preyer M, et al. Influence of nebivolol and metoprolol on inflammatory mediators in human coronary endothelial or smooth muscle cells. Effects on neointima formation after balloon denudation in carotid arteries of rats treated with nebivolol//Cell Physiol Biochem, 2007; 19: 129-36.

178. Ignarro LJ, Sisodia M, Trinh K, et al. Nebivolol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by mechanisms involving nitric oxide but not cyclic GMP//Nitric Oxide, 2002; 7: 83-90.

179. Garbin U, Fratta Pasini A, Stranieri C, et al. Effects of nebivolol on endothelial gene expression during oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells//Mediators Inflamm, 2008; 2008: 367590.

180. Renna N, Risler N, Cruzado M, Gonzalez S, Lama C, Miatello RM.Effect of nebivolol on cardiovascular changes associated with a ratmodel of insulin-resistance//Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2005; 51: 531-7.

181. de Nigris F,Mancini FP, Balestrieri ML, et al. Therapeutic dose of nebivolol, a nitric oxide-releasing beta-blocker, reduces atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits//Nitric Oxide, 2008; 19: 57- 63.

182. Moore C.B., Krous W.L., Dock D.S., Woodward E.J., Dexter L.The relationship between pulmonary arterial pressure and roentgenographic appearence in mitral stenosis//Am. Heart J, 1959; v.58, N 4: 576 - 578.

183. Lupi E., Dumont C., Tejada V.M. et al. Radiologic index of pulmonary arterial hypertension//Chest, 1975; 68: 28.

184. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories//Am J Respir Crit Care Med, 2002; 166(1): 111-117.

185. Borg G. Psychophysical basis of perceived exertion//Med Sei Sports Exerc, 1982; 14: 377-381.

186. Porstmann T., Kiessig S.T. Enzyme immunoassay techniques. An Overview//.! Immunol Methods, 1992; 150: 5 - 21.

187. Avrameas, S. Amplification systems in immunoenzymatic techniques//! Immunol Methods, 1992; 150: 23 - 32.

188. Chard, T. An Introduction to radioimmunoassay and related techniques 4th edition, 1990 - Amsterdam (Elsevier).

189. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension//N Engl J Med, 1992; 327: 70 -5.

190. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease?//Ann Intern Med, 1991; 114:464-9.

191. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension//N Engl J Med, 1993; 328: 1732-9.

192. Sitbon O, Humbert M, Jagot JL, Taravella O, Fartoukh M, Parent F, Herve P and Simonneau G.Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium-channel blockers in primary pulmonary hypertension//EurResp J, 1998; 12 (2): 265 - 270.

193. Steudel W, Hurford W.E., Zapol W.M. Inhaled Nitric Oxide Basic Biology and Clinical Applications//Anesthesiology, 1999; 91: 1090-121.

194. Posencheg MA, Gow AJ, Truog WE, Ballard RA, Cnaan A, Golombek SG, Ballard PL.Inhaled nitric oxide in premature infants: effect on tracheal aspirate and plasma nitric oxide metabolites//J Perinatol, 2010; 30(4): 275280.

195. Munson DA,Grubb PH, Kerecman JD, McCurnin DC, Yoder BA, Hazen SL, Shaul PW, Ischiropoulos H.Pulmonary and systemic nitric oxide metabolites in a baboon model of neonatal chronic lung disease//Am J Respir Cell Mol Biol, 2005; 33 (6): 582 - 8.

196. Högman M, Frosteil C, Arnberg H, Sandhagen B, Hedenstierna G.Prolonged bleeding time during nitric oxide inhalation in the rabbit// ActaPhysiol Scand, 1991; 151 (1): 125-9.

197. Parsons S, Celermajer D, Savidis E, Miller O, Young I.The effect of inhaled nitric oxide on 6-minute walk distance in patients with pulmonary hypertension//Chest, 1998; 114 (1 Suppl): 70S-72S.

198. Channick RN, Newhart JW, Johnson FW, et al. Pulsed delivery of inhaled nitric oxide to patients with primary pulmonary hypertension: an ambulatory delivery system and initial clinical tests//Chest, 1996; 109: 15451549.

199. Perez-Penate G, Julia-Serda G, Pulido-Duque JM, et al. One-year continuous inhaled nitric oxide for primary pulmonary hypertension//Chest, 2001; 119: 970-973.

200. Trachsel S, Deby-Dupont G., Maurenbrecher E. et al.Association between inflammatory mediators and response to inhaled nitric oxide in a model of endotoxin-induced lung injury//Crit Care, 2008; 12(5): R131.

201. Christou H, Adatia I, Van Marter LJ, Kane JW, Thompson JE, Stark AR, Wessel DL, Kourembanas S. Effect of inhaled nitric oxide on endothelin-1 and cyclic guanosine 5'-monophosphate plasma concentrations in newborn infants with persistent pulmonary hypertension//J Pediatr, 1997; 130: 603611.

202. Velez-Roa S, Ciarka A, Najem B, Vachiery JL, Naeije R, van de Borne P.Increased sympathetic nerve activity in pulmonary artery hypertension//Circulation, 2004; 110: 1308 - 1312.

203. Usui S, Yao A, Hatano M, Kohmoto O, Takahashi T, Nagai R, et al. Upregulatedneurohumoral factors are associated with left ventricular

108

remodeling and poor prognosis in rats with monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension//Circ J, 2006; 70: 1208 - 1215.

204. Provencher S, Herve P, Jais X, Lebrec D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O.Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension// Gastroenterology, 2006; 130: 120-126.

205. Henkens IR, Van Wolferen SA, Gan CT, Boonstra A, Swenne CA, Twisk JW, Kamp O, van der Wall EE, Schalij MJ, Vonk-Noordegraaf A, Vliegen HW. Relation of resting heart rate to prognosis in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension//Am J Cardiol, 2009; 103: 1451— 1456.

206. McGowan CL, Swiston JS, Notarius CF, Mak S, Morris BL, Picton PE, Granton JT, Floras JS.Discordance between microneurographic and heart-rate spectral indices of sympathetic activity in pulmonary arterial hypertension//Heart, 2009; 95: 754-758.

207. Pourageaud F, Leblais V, Bellance N, Marthan R, Muller B.Role of beta2-adrenoceptors, but not betal-, beta3-AR and endothelial nitric oxide, in beta-AR-mediated relaxation of rat intrapulmonary artery//Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2005; 372: 14-23.

208. Leblais V, Delannoy E, Fresquet F, Begueret H, Bellance N, Banquet S, Allieres C, Leroux L, Desgranges C, Gadeau A, Muller B.Beta-adrenergic relaxation in pulmonary arteries: preservation of the endo-thelial nitric oxide-dependent beta2 component in pulmonary hyper-tension//Cardiovasc Res, 2008; 77: 202-210.

209. Fujio H, Nakamura K, Matsubara H, Kusano KF, Miyaji K, Nagase S, et al. Carvedilol inhibits proliferation of cultured pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension//J Cardiovasc Pharmacol, 2006; 47: 250 - 255.

210. Inoue M, Watanabe K, Mori C, Tanaka O.The effect of bunazosin on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats//ActaPaediatrJpn, 1994; 36: 133 - 138.

211. Bogaard HJ, Natarajan R, Mizuno S, Abbate A, Chang PJ, Chau VQ, Hoke NN, Kraskauskas D, Kasper M, Salloum FN, Voelkel NF .Adrenergic receptor blockade reverses right heart remodeling and dysfunction in pulmonary hypertensive rats//Am J RespirCrit Care Med, 2010; 182: 652660.

212. So PP, Davies RA, Chandy G, Stewart D, Beanlands RS, Haddad H, Pugliese C, MielniczukLM.Usefulness of beta-blocker therapy and outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension//Am J Cardiol, 2012; 109 (10): 1504-9.

213. de Man F.S., Handoko M.L., van Ballegoij J.J.M., Schalij I. et al.Bisoprolol Delays Progression Towards Right Heart Failure in ExperimentalPulmonary Hypertension/VCircHeartFail, 2012; 5: 97-105.

214. Saijonmaa O, Metsärinne K, Fyhrquist F.Carvedilol and its metabolites suppress endothelin-1 production in human endothelial cell culture//Blood Press, 1997; 6 (1): 24-8.

215. Garlichs CD, Zhang H, Mligge A, Daniel WG.Beta-blockers reduce the release and synthesis of endothelin-1 in human endothelial cells//Eur J Clin Invest, 1999; 29(1): 12-6.

216. Falciani M, Rinaldi B, D'Agostino B, et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation//! CardiovascPharmacol, 2001; 38: 922-9.

217. Celik T, Iyisoy A, Kardesoglu E, Fici F.The anti-inflammatory effects of nebivolol in human coronary smooth muscle cells: clinical implica-tions// Int J Cardiol, 2009; 133: 415- 6.

218. Tarighi B, Kurum T, Demir M, Azcan SN.The effects of nebivolol on fibrinolytic parameters in mild and moderate hypertensive patients//Can J Cardiol, 2007; 23: 651-5.

219. Vyssoulis GP, Marinakis AG, Aznaouridis KA, et al. The impact of third-generation beta-blocker antihypertensive treatment on endothe-lial function and the prothrombotic state: effects of smoking//Am J Hypertens, 2004; 17: 582-9.

220. Vonk Noordegraef A., Boonstra A., Konings T.C., et al.Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension//Ned Tijdschr Geneesked, 2014; 158 (0): A7315.

221. Kruzliak P., Maruyama J., Maruyama K. Role of nitric oxide in pathophysiology and treatment of pulmonary hypertension// Vitam Horn, 2014;96:407-24.

222. Satoh T.Pulmonary hypertension: a review of current clinical pracrice// Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, 2014; 42 (6): 450 - 2.

223. Seferian A., Simonneau G. Pulmonary hypertension: Definition, diagnostic and new classification// Presse Med, 2014; 43 (9): 935 - 44.