Особенности микроциркуляции сосудов кожи в зависимости от тяжести клинического течения различных форм легочной гипертензии и возможности воздействия терапии силденафилом у пациентов с идиопатической легочной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Долгова, Екатерина Викторовна

• Долгова, Екатерина Викторовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Долгова, Екатерина Викторовна

Список сокращений............................................................................6

Введение..........................................................................................8

Глава 1. Обзор литературы..................................................................13

1.1. Легочная гипертензия: ключевые представления о патогенезе, современная классификация.................................................................................13

1.1.1. Идиопатическая легочная гипертензия............................................15

1.1.2. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани....................................................18

1.1.3. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца...............................................................................21

1.1.4. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия....................23

1.2. Оптимизация диагностического процесса при легочной гипертензии.......26

1.2.1. Основные этапы диагностического алгоритма...................................26

1.2.2. Методы изучения периферического кровообращения и микроциркуляции у больных с различными формами легочной гипертензии..........................28

1.2.3. Оценка параметров ремоделирования сердца и степени легочной гипертензии с помощью эхокардиографии................................................37

1.2.4. Гемодинамический профиль у больных с легочной гипертензией различной этиологии по данным катетеризация правых отделов сердца..........39

1.2.5. Состояние нейрогуморальной системы у больных с легочной гипертензией различной этиологии........................................................42

1.3. Возможности применения ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5

силденафила у больных с идиопатической легочной гипертензией...............44

Глава 2. Материалы и методы исследования............................................48

2.1. Исследуемые группы/дизайн исследования.......................................48

2.2. Инструментальные методы исследования..........................................52

2.3. Лабораторные методы исследования................................................61

2.4. Статистические методы.................................................................62

Глава 3. Результаты исследования........................................................64

3.1. Оценка клинико-функционального, гемодинамического и нейрогуморального статуса у больных различными формами легочной гипертензии.....................................................................................64

3.1.1. Особенности клинико-функционального статуса у больных с различными формами легочной гипертензии...........................................................64

3.1.2. Клинико-функциональный статус у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности...........................66

3.1.3. Сравнительный анализ тяжести легочной гипертензии и ремоделирования сердца по данным трансторакальной эхокардиографии у больных с различными формами легочной гипертензии............................................67

3.1.4. Результаты трансторакальной эхокардиографии у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности..............................................................................68

3.1.5. Оценка гемодинамических показателей по данным катетеризации правых отделов сердца у больных различными формами легочной гипертензии.........68

3.1.6. Гемодинамический статус у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от результатов острой фармакологической пробы с ингаляционным оксидом азота.............................................................70

3.1.7. Показатели нейрогуморального статуса у больных с различными формами легочной гипертензии...........................................................70

3.1.8. Показатели нейрогуморального статуса у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности..............72

3.2. Изучение состояния периферического кровообращения у больных различными формами легочной гипертензии в зависимости от тяжести

клинического течения.......................................................................73

3.2.1. Оценка вазомоторной функции эндотелия сосудов микроциркуляторного русла кожи.......................................................................................73

3.2.1.1. Результаты пальцевой фотоплетизмографии в пробе с реактивной гиперемией.............................................................................................................73

3.2.1.2. Результаты исследования показателей микроциркуляции по

данным лазерной допплеровской флоуметрии.........................................75

3.2.2. Исследование показателей функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии (констрикторные и дилататорный функциональные тесты).........................79

3.2.3. Оценка параметров капиллярного русла по данным компьютерной капилляроскопии.............................................................................81

3.2.4. Изучение состояния периферического кровообращения у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности..............................................................................82

3.3. Корреляционный анализ между показателями периферической микроциркуляции и функциональными, гемодинамическими, нейрогуморальными параметрами у больных различными формами легочной гипертензии....................................................................................86

3.3.1. Корреляционный анализ в общей группе пациентов с легочной гипертензией...................................................................................86

3.3.2. Корреляционный анализ в группе идиопатической легочной гипертензии....................................................................................87

3.3.3. Корреляционный анализ в группе хронической тромбоэмболической легочной гипертензии.......................................................................89

3.3.4. Корреляционный анализ в группе легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца...................................89

3.3.5. Корреляционный анализ в группе легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани.........90

3.4. Динамика показателей периферического кровообращения, параметров гемодинамики, нейрогуморального статуса у больных идиопатической

легочной гипертензии на фоне терапии силденафилом..............................91

3.4.1. Влияние терапии силденафилом на вазомоторную функцию эндотелия

сосудов микроциркуляторного русла кожи.............................................91

3.4.1.1. Динамика показателей пальцевой фотоплетизмографии в пробе с реактивной гиперемией и лазерной допплеровской флоуметрии...................91

3.4.1.2. Динамика показателей функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии

(констрикторные и дилататорный функциональные тесты).........................93

3.4.1.3. Динамика показателей компьютерной капилляроскопии..................96

3.4.2. Динамика клинико-функционального статуса.....................................96

3.4.3. Динамика показателей ремоделирования сердца по данным трансторакальной эхокардиографии......................................................97

3.4.4. Оценка гемодинамических изменений по данным катетеризации правых отделов сердца..................................................................................98

3.4.5. Оценка показателей нейрогуморального статуса в динамике................99

3.4.6. Клинический случай..................................................................101

Глава 4. Обсуждение собственных результатов.......................................103

Выводы........................................................................................131

Практические рекомендации..............................................................132

Список литературы..........................................................................133

Список сокращений:

6-кетоПГ F1a - 6-кето-простагландин F1a

NT-proBNP - N-терминальный мозговой натрийуретический пептид NO - оксид азота Pg I2 - простациклин

Saо2/ Svо2 - насыщение артериальной/ венозной крови кислородом

SO2 - насыщение крови кислородом

АО - проба с артериальной окклюзией

БКК - большой круг кровообращения

ВО - проба с венозной окклюзией

ВПС - врожденные пороки сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДДЛА - диастолическое давление в легочной артерии

ДЗЛА - давление заклинивания в легочной артерии

ДЛА/ - давление в легочной артерии / среднее давление в легочной артерии ДП - дыхательная проба

ДППср - среднее давление в правом предсердии ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия ИФДЭ5 - ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 КГРП - кальцитонин-ген-родственный пептид ККС - компьютерная капилляроскопия КПОС - катетеризация правых отделов сердца ЛА - легочная артерия ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛАГ-ВПС - легочная артериальная гипертензия при врожденных пороках сердца

ЛАГ-СЗСТ - легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани ЛГ - легочная гипертензия

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

МЦ - микроциркуляция

МЦР - микроциркуляторное русло

МКК - малый круг кровообращения

ОФП - острая фармакологическая проба

ОФП-/ ОФП+ - отрицательная ОФП/ положительная ОФП

ПЖ - правый желудочек

ПЗВД ПА - поток-зависимая вазодилатация

ПЗР ПЖ - переднезадний размер правого желудочка

ПП - правое предсердие

ПФПГ - пальцевая фотоплетизмография в пробе с реактивной гиперемией

САД - систолическое артериальное давление

СВ - сердечный выброс

ССД - системная склеродермия

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СИ - сердечный индекс

Т6МХ - тест 6-ти минутной ходьбы

УО - ударный объем

ФК - функциональный класс

ХП - холодовая проба

ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭТ-1 - эндотелин-1

ЭхоКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности микроциркуляции сосудов кожи в зависимости от тяжести клинического течения различных форм легочной гипертензии и возможности воздействия терапии силденафилом у пациентов с идиопатической легочной гипертензией»

Актуальность проблемы:

Легочная гипертензия (ЛГ) - патофизиологическое и гемодинамическое состояние, которое может иметь идиопатическую природу или осложнять течение заболеваний сердца и легких, характеризуется прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), развитием правожелудочковой сердечной недостаточности и приводит к преждевременной гибели пациентов. В последние годы отмечается особый интерес к этой проблеме, что связано с многообразием причин и клинических форм ЛГ, сложностью патогенетических механизмов, поздней диагностикой, трудностями терапии и неблагоприятным прогнозом заболевания [1].

В настоящее время можно говорить о том, что процессы, играющие ключевую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ЛГ, недостаточно изучены. Основой современного представления о патогенезе ЛГ является теория о решающем значении дисфункции эндотелия с дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов, что приводит к нарушениям легочной микроциркуляции (МЦ). Генерализованный характер дисфункции эндотелия сосудов у больных ЛГ различной этиологии предполагает нарушение МЦ не только в системе легочной артерии (ЛА), но и в периферическом сосудистом русле. Благодаря развитию неинвазивных высокотехнологичных методов диагностики, таких как лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) с вейвлет анализом осцилляций кровотока, компьютерная капилляроскопия (ККС) появилась возможность оценивать качественные и количественные изменения в микроциркуляторном русле (МЦР), с учетом особенностей его строения [2, 3]. Также представляется перспективным изучение параметров функционального состояния периферических сосудов у больных ЛГ по контурному анализу пульсовой волны при пальцевой фотоплетизмографии в пробе с реактивной гиперемией (ПФПГ) [4]. Хотя ремоделирование мелких легочных артерий и нарушение легочной МЦ представляют собой основные ключевые элементы патофизиологии ЛГ, изменения периферической системной МЦ при данном заболевании

исследованы недостаточно. В связи с этим изучение состояние системы МЦ кожи и влияние на него специфической терапии у больных с ЛГ различной этиологии представляется актуальным с научной и практической точки зрения.

Цель исследования:

Изучить показатели микроциркуляторных процессов в коже при различных формах легочной гипертензии и оценить влияние силденафила на выявленные нарушения у больных с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ).

Задачи исследования:

1. Изучить и сопоставить вазомоторную функцию эндотелия сосудов микроциркуляторного русла кожи по данным лазерной допплеровской флоуметрии, пальцевой фотоплетизмографии в пробе с реактивной гиперемией с тяжестью клинического течения у больных с различными формами ЛГ, сопоставимых по функциональному классу ЛГ, и здоровых добровольцев.

2. Изучить и сопоставить показатели функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляторного русла кожи по данным лазерной допплеровской флоуметрии (констрикторные и дилататорный функциональные тесты) с тяжестью клинического течения у больных с различными формами ЛГ, сопоставимых по функциональному классу ЛГ, и здоровых добровольцев.

3. Изучить и сопоставить параметры капиллярного русла с тяжестью клинического течения у больных с различными формами ЛГ, сопоставимых по функциональному классу ЛГ, и здоровых добровольцев.

4. Оценить возможность медикаментозной коррекции выявленных нарушений периферического сосудистого русла по данным лазерной допплеровской флоуметрии, пальцевой фотоплетизмографии в пробе с реактивной гиперемией и компьютерной капилляроскопии на фоне 16-

недельной терапии силденафилом у больных с идиопатической легочной гипертензией.

5. Сопоставить влияние 16-недельной терапии силденафилом на взаимосвязь микроциркуляторных процессов с динамикой показателей функционального статуса (функциональный класс, тест 6-ти минутной ходьбы с оценкой индекса по Боргу), параметров гемодинамики (давление в легочной артерии, легочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс) и гуморального статуса (эндотелин-1, тромбоксан В2, 6-кето-простагландин Б1а, метаболиты оксида азота, К-терминального мозгового натрийуретического пептида) у больных с идиопатической легочной гипертензией.

Научная новизна:

Впервые у больных с различными формами ЛГ проведен сравнительный анализ вазомоторной функции эндотелия сосудов различного калибра в системе большого круга кровообращения: мелких магистральных артериальных сосудах и сосудах МЦР кожи. По данным пальцевой фотоплетизмографии в пробе с реактивной гиперемией у больных с различными формами ЛГ выявлено наличие эндотелиальной дисфункции на уровне крупных артериол (р=0,00001). Однако по данным ЛДФ кожи у пациентов с ЛГ различной этиологии данных за нарушение базальной перфузии и вазомоторной активности тонус формирующих механизмов модуляции кровотока на уровне мелких (прекапиллярных) артериол выявить не удалось. Впервые по данным ЛДФ кожи обнаружено, что характерна повышенная констрикторная активность микрососудов большого круга кровообращения (БКК) на ряд сосудосуживающих стимулов - холодовое воздействие (р=0,02), при развитии венуло-артериолярного констрикторного рефлекса (р=0,005), в то время как дилататорный резерв не нарушен.

Впервые у этой категории пациентов, по результатам функционального тестирования, проведена оценка функционального состояния различных механизмов регуляции микроциркуляторного кровотока в системе БКК (кожа).

Наиболее выраженный констрикторный ответ на симпатически опосредованные стимулы (при дыхательной пробе (ДП) и холодовой пробе (ХП)) отмечается у пациентов ИЛГ по сравнению с группой легочной артериальной гипертензии, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-СЗСТ) и группой контроля соответственно; наибольшее снижение перфузии при развитии венуло-артериолярного констрикторного рефлекса при пробе с венозной окклюзией (ВО) в группе легочной артериальной гипертензии при врожденных пороках сердца (ЛАГ-ВПС) и ИЛГ, достоверно различающееся по сравнению с группой хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) и со здоровыми добровольцами; а значения дилататорного резерва на продукты ишемического метаболизма у пациентов с ИЛГ и группы контроля достоверно превышали таковые в группе ЛАГ-ВПС.

Впервые выявлено, что пациенты ИЛГ с отрицательной острой фармакологической пробой (ОФП-) обладают повышенной констрикторной готовностью/способностью на все виды сосудосуживающих стимулов в системе кожной микроциркуляции в отличие от группы контроля, а вследствии активации симпатической нервной системы при ДП и от пациентов ИЛГ с положительной острой фармакологической пробой (ОФП+). По результатам ПФПГ выявлена эндотелиальная дисфункция на уровне крупных артериол в отличие от пациентов ИЛГ ОФП+ и здоровых добровольцев.

По данным ККС наибольший размер перикапиллярной зоны, как показатель фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ, отмечался в группе ЛАГ-СЗСТ в сравнении с другими группами ЛГ, а показатель перикапиллярной зоны >140 мкм можно предложить в качестве патогномоничного признака данной патологии. Впервые показано, что размер перикапиллярной зоны у пациентов с ЛГ различной этиологии взаимосвязан с параметрами, отражающими состояние гемодинамики в малом круге кровообращения (МКК) и правых отделах сердца по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и катетеризации правых отделов сердца (КПОС) (объем правого

предсердия (ПП), переднезадний размер правого желудочка (ПЖ ПЗР), насыщение венозной крови кислородом (Svо2)), а также с уровнем N терминального мозгового натрийуретического пептида (NT-proВNP).

Выявлена взаимосвязь функционального состояния периферического кровотока и МЦ с тяжестью клинического течения при различных вариантах ЛГ.

Терапия силденафилом оказала положительное влияние на показатели периферического кровообращения и функционального состояния регуляторных механизмов МЦ в коже и их взаимосвязь с клинико-функциональными, гемодинамическими показателями и гуморальным статусом у пациентов с ИЛГ и отрицательной ОФП (ОФП-).

Практическая значимость:

Выявленные «маркеры» нарушений микроциркуляторного кровотока можно применять для оценки тяжести клинического течения заболевания и оценки эффективности терапии силденафилом у больных с ИЛГ: повышенная констрикторная готовность вследствие активации симпатической нервной системы при ДП отличает пациентов ИЛГ ОФП- от ИЛГ ОФП+.

По данным ККС размер перикапиллярной зоны более 140 мкм можно предложить в качестве патогномоничного признака наличия у пациентов с ЛАГ-СЗСТ.

Впервые показано, что 16-недельная терапия силденафилом у пациентов с ИЛГ ОФП- способствует достоверному улучшению вазомоторной функции эндотелия на уровне крупных артериол и вазомоторной функции прекапиллярных артериол за счет снижения тонуса эндотелиального и нейрогенного механизмов его формирования, а также снижению констрикторной активности микрососудов кожи на все виды сосудосуживающих стимулов по данным ЛДФ. При невозможности выполнения КПОС из-за противопоказаний или технических сложностей для оценки эффективности терапии силденафилом у пациентов с ИЛГ ОФП- можно

рекомендовать проведение неинвазивного исследования микрососудистого русла кожи (ЛДФ) с функциональным тестированием, результаты которого позволяют делать заключение об эффективности действия препарата непосредственно на резистивные микрососуды и дополняют объективные показатели других неинвазивных методов исследования сердечно-сосудистой системы и клинического статуса пациентов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Легочная гипертензия: ключевые представления о патогенезе, современная классификация.

ЛГ представляет собой специфическую клиническую группу тяжелых и редких заболеваний со сходными морфологическими, гемодинамическими и терапевтическими характеристиками [5]. ЛГ поражает преимущественно людей молодого и среднего возраста и имеет неблагоприятный прогноз. На IV Мировом симпозиуме по ЛГ в 2008 г. был предложен единственный диагностический критерий ЛГ - это повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛАср) >25 мм рт. ст. в покое по данным КПОС, который применяется и в настоящее время [6].

В 2013 г. на V Мировом симпозиуме по ЛГ экспертами Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества была предложена новая модифицированная клиническая классификация ЛГ, которая была представлена 5 группами (таблица 1). Первая группа представлена легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), включающей различные нозологические единицы со сходными клиническими проявлениями, морфологической картиной и гемодинамическими нарушениями. Также в эту группу включены редкие формы: легочная вено-окклюзионная болезнь, легочный капиллярный гемангиоматоз и стойкая ЛГ новорожденных. Вторая группа - ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца, третья - ЛГ

вследствие патологии легких и/или гипоксемии, четвертая -ХТЭЛГ. Пятая категория - ЛГ неизвестного или смешанного генеза [6].

Таблица 1. Клиническая классификация легочной гипертензии [6].

I. Легочная артериальная гипертензия

1.1. Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ);

1.2. Наследуемая

1.2.1. BMPR2

1.2.2. ALK1, ENG, Smad9, CAV1, KCNK3

1.2.3. Неизвестная

1.3. Индуцированная приемом лекарств и токсинов

1.4. Ассоциированная ЛАГ

1.4.1. с системными заболеваниями соединительной ткани

1.4.2. ВИЧ-инфекцией

1.4.3. портальной гипертензией

1.4.4. врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты)

1.4.5. шистосомозом

1'. Легочная вено-окклюзионная болезнь/легочный капиллярный гемангиоматоз 1'' стойкая легочная новорожденных.

II. ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца Систолическая дисфункция Диастолическая дисфункция

Клапанные пороки

Врожденная/приобретенная обструкция приносящего/выносящего тракта

III. ЛГ вследствие патологии легких и гипоксемии Хроническая обструктивная болезнь легких Интерстициальные заболевания легких Синдром альвеолярной гиповентиляции Высокогорная ЛГ

Нарушения дыхания во время сна

IV. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ

V. ЛГ неизвестного или смешанного генеза

5.1. Гематологические заболевания Хроническая гемолитическая анемия Миелопролиферативные заболевания Спленэктомия

5.2. Системные нарушения Саркоидоз

Легочный гистиоцитоз Лимфангилейомиоматоз Нейрофибромиоматоз Васкулиты

5.3. Метаболические нарушения Гликогенозы

Болезнь Гоше

Дисфункция щитовидной железы

5.4. Другие: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность, шистосомоз, сегментарная_

Согласно гемодинамической классификации ЛГ: выделяют пре- и посткапиллярные формы. Критериями прекапиллярной формы ЛГ являются: ДЛАср >25 мм рт. ст. в покое при по данным КПОС, давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) <15 мм рт. ст., сердечный выброс (СВ) к норме или снижен. К прекапиллярной ЛГ относятся такие клинические группы как ЛАГ, ЛГ вследствие патологии легких и гипоксемии, ХТЭЛГ, ЛГ неизвестного или смешанного генеза [6].

Несмотря на то, что последние годы множество исследований направлено на изучение патологических состояний, приводящих к повышению давления в легочной артерии (ДЛА), патогенез ЛГ остается не ясным.

В основе современных теорий патогенеза ЛГ лежат дисфункция или повреждение эндотелия с дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов, нарушения легочной МЦ и прокоагуляционные изменения, что приводит к ремоделированию сосудов МКК, повышению ЛСС и ДЛА [6, 7].

Рассмотрим наиболее распространенные формы прекапиллярной ЛГ: ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВПС и ХТЭЛГ [1, 6].

1.1.1. Идиопатическая легочная гипертензия

ИЛГ - орфанное заболевание неизвестной этиологии, диагноз устанавливается при отсутствии наследственного анамнеза, факторов риска ЛАГ, заболеваний сердца и легких, исключении перенесенных тромбоэмболий в систему ЛА и других причин возникновения ЛГ. До настоящего времени остаются до конца не изученными процессы, играющие ключевую роль в развитии патологических изменений в легочном кровотоке при ИЛГ. Выявлены генетические, гормональные, гуморальные и молекулярные нарушения.

Наиболее перспективными являются представления о патофизиологии заболевания, где ведущая роль принадлежит дисфункции эндотелия как причины ремоделирования мелких артерий и артериол [8].

При различных клинических формах ЛГ, в том числе и ИЛГ, найдены сходные патоморфологические изменения в виде вазоконстрикции, редукции легочного сосудистого русла, снижения эластичности легочных сосудов и облитерации легочных сосудов [6,7]. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов и хемокинов также обнаруживаются у пациентов с ИЛГ [9]. Повреждение эндотелия, в том числе вследствие воспалительного процесса, создает дисбаланс между констрикторными, способствующими пролиферации, вазоактивными веществами (тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена и эндотелин-1 (ЭТ-1)) и антипролиферативными вазодилататорами (оксид азота (NO), система натрийуретических гормонов, вазоактивный интестинальный пептид, простациклин).

Роль ЭТ-1 в патогенезе ЛГ различной этиологии, подтверждается значительным повышением его уровня в плазме крови больных, также его повышенной экспрессией в легочной ткани [10, 11]. ЭТ-1 обладает множеством патологических эффектов, вызывающих гипертрофию и гиперплазию различных клеток, избыточную продукцию внеклеточного матрикса, продукцию вазоактивных веществ (простациклин, NO, факторов, активирующих тромбоциты), пролиферацию фибробластов, поддерживает воспалительный процесс [10, 12]. Содержание ЭТ-1 и тромбоксана В2 (стабильного метаболита тромбоксана А2) в крови, оттекающей из правого желудочка (ПЖ) превышает его уровень в крови из левого желудочка (ЛЖ), а также из нижней полой вены, таким образом, в норме происходит утилизация ЭТ-1 и тромбоксана В2 в легких, следствием которой и является обнаруженные их градиенты концентраций в крови, притекающей к легким и оттекающей от них. В периферической крови содержание тромбоксана А2 пополняется за счет его продукции в тромбоцитах. При ИЛГ имеет место дополнительная продукция ЭТ-1 и тромбоксана А2 в поврежденных сосудах легких и нарушенная утилизация этих мощных вазодилататоров в легких [10, 13].

Снижение при ИЛГ метаболита простациклина - 6-кето-простагландина F1a (6-кето-ПГ F1a) - в крови, оттекающей от легких, может свидетельствовать

о существенном дефиците этого вазодилатирующего медиатора в легочной циркуляции. С увеличением степени тяжести течения болезни нарастает дефицит простациклина в крови из ЛЖ. Таким образом, по мере прогрессирования, происходит не характерное в нормальных условиях повышенное потребление легкими мощного вазодилататора простациклина, которое, очевидно, носит компенсаторный характер, но, тем не менее, не приводит к нормализации сосудистого тонуса из-за чрезмерной продукции легкими вазоспастических веществ [13].

Также при исследовании вазоактивных субстанций был выявлен дефицит NO. NO - мощный эндогенный вазодилататор, образующийся из L-аргинина под действием кальций-зависимой NO-синтазы, селективно действующий на сосуды МКК. При ИЛГ нарушается синтез NO. В клетках эндотелия больных ИЛГ при иммуногистохимических исследованиях показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, снижение активности NO-синтазы и фосфодиэстеразы, обеспечивающих регуляцию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), постсинтетическое окисление NO [6,7].

В основе легочной вазоконстрикции лежат нарушение функции или экспрессии калиевых каналов в гладкомышечных клетках и эндотелиальная дисфункция. Происходит сужение сосудов и клеточная пролиферация в системе ЛА, что усугубляется повышением уровня серотонина, выходящего из активированных тромбоцитов [14].

Таким образом, высвобождающиеся вазоактивные вещества дестабилизируют про- и антикоагуляционное равновесие легочного сосудистого русла, способствую образованию тромбов. В то же время, возрастает активность симпатической нервной системы, возникающая гипоксемия и ишемическое повреждение в легочной сосудистой сети приводит к дополнительному высвобождению воспалительных цитокинов, способствуя сосудистому ремоделированию, фиброзу, и внутрипросветным микротромбозам, таким образом, замыкая порочный круг, прогрессирует повреждения эндотелия [15]. Под воздействием хемотаксичных факторов

(моноцитарный хемотаксический протеин 1, фракталкин), гладкомышечные клетки и моноциты мигрируют в интиму, в адвентиции фибробласты усиленно продуцируют внеклеточный матрикс, коллаген, фибронектин, тенасцин [7]. Патологические процессы тотально поражают сосуды системы ЛА, вызывая панваскулопатию, и распространяются на все слои сосудистой стенки, где происходит гиперплазия интимы, гипертрофия медии и пролиферация адвентициального слоя с образованием периваскулярных воспалительных инфильтратов, развивается плексиформная артериопатия [16]. Конечным результатом является постепенное увеличение ЛСС, уменьшение суммарной площади поперечного сечения сосудов МКК, ДЛА, и перегрузка давлением ПЖ. Благодаря напряжению компенсаторных механизмов в ПЖ, развитию его гипертрофии, вначале удается сохранить ударный объем (УО) и сердечный индекс (СИ), но затем возникает дистрофия ПЖ, перегрузка его не только давлением, но и объемом, что приводит к декомпенсации сердечной недостаточности и фатальному исходу заболевания.

Имеются данные о состоянии симпатоадреналовой системы при ЛГ: повышение уровня норадреналина при ЛАГ усиливает не только вазоконстрикцию, ведет к нарастанию ЛСС, но и стимулирует пролиферацию интимы и гипертрофию гладкомышечных клеток, что ведет к прогрессированию ЛГ [7, 17-19]. В регуляции объема циркулирующей жидкости, выведении натрия и воды значимую роль играют мозговой и предсердный натрийуретические пептиды, повышенные концентрации которых, наряду с норадреналином и ЭТ-1, были продемонстрированы в некоторых исследовательских работах [17, 18].

1.1.2. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани

ЛАГ-СЗСТ возникает у пациентов, страдающих системной склеродермией (ССД), системной красной волчанкой, смешанным

заболеванием соединительной ткани, ревматоидном артрите, дерматомиозите, синдроме Шегрена [6]. Частота распространения ЛАГ-СЗСТ среди больных ССД, составляет 10-15% [20], среди больных системной красной волчанкой - 614% [21, 22]. Наибольшая встречаемость ЛАГ-СЗСТ была отмечена у больных с лимитированной формой ССД, и, так называемым, CREST-синдромом (кальциноз, феномен Рейно, нарушение функции пищевода, склеродактилия и телеангиэктазия) [23]. Необходимо отметить, что именно у при этой форме ЛАГ наблюдается наихудший прогноз [24, 25], и ЛАГ-СЗСТ может являться непосредственной причиной смерти пациентов, страдающих системными заболеваниями соединительной ткани [26]. ЛАГ-СЗСТ возникает как следствие прогрессирующего ремоделирования мелких и средних легочных сосудов. Также, как и при других клинических формах ЛАГ, механизмы развития заболевания остаются неясными, однако существует мнение, что воспаление и повреждение эндотелия являются общими предикторами повышения ДЛА [27, 28]. При системных заболеваниях соединительной ткани именно МЦР является мишенью иммуновоспалительного повреждения, приводящего к нарушению сосудистого тонуса, дезорганизации микрососудистой архитектоники и нарушению кровотока в пораженных органах. На клеточном уровне дисфункция эндотелия при системных заболеваниях соединительной ткани характеризуется изменением фенотипа эндотелиальных клеток с усилением провоспалительной и проконстрикторной составляющей их метаболизма [2729].

Повышение уровня ЭТ-1 у больных ЛАГ-СЗСТ выявлено многими исследователями, однако снижение концентрации N0 и его метаболитов в крови обнаруживается не часто. У пациентов с ССД выявляются не только дефицит N0, но и его парадоксальные избыточные концентрации, обладающие как позитивным сосудорасширяющим эффектом, так и негативным тканеповреждающим [30, 31].

Существуют данные о том, что аутоиммунная дисрегуляции может превалировать при ЛАГ-СЗСТ: активация воспалительных процессов как

локального, так и системного характера, повышение циркулирующих антител [32]. Необходимо отметить важную роль клеточных, иммунновоспалительных и гуморальных факторов при данной форме ЛАГ, в число которых входят воспалительные цитокины, антинуклеарные аутоантитела (антицентромерные, антитела к топоизомеразе-I, РНК-полимеразе-III), различные хемокины, ростовые факторы и молекулы адгезии. Были обнаружены при ЛАГ-СЗСТ повышенные концентрации интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-а, интерлейкина-ip и мишени приложения для этих воспалительных цитокинов -молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM -1 [33].

В некоторых работах приводились сведения о том, что противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия при системной красной волчанке и смешанном заболевании соединительной ткани приводило к улучшению течения ЛАГ, но таких обнадеживающих данных для ССД получено не было [34].

Воспалительный процесс и ремоделирование сосудов действуют синергично, усугубляя течение и клиническую картину ЛГ. Показано, что присутствующие антитела к рецепторам ангиотензина II типа 1 и ЭТ-1 типа А у большинства больных с ССД in vitro активируют медиаторы воспаления и повышают их цитотоксичность, что свидетельствует о существенной роли в ремоделировании сосудов. У пациентов с наличием этих антител достоверно увеличилась смертность по сравнению с группой больных, у кого их не обнаружили [35]. У пациентов с ЛАГ-СЗСТ мононуклеарные воспалительные клетки, Т- и В-лимфоциты, дендритные клетки окружают дилатированные плексиформные участки артерий, и их не обнаружили в области неизмененных участков сосудов и экстраваскулярных структурах легких [32]. Гипоксия, прогрессирующая при нарастании степени тяжести ЛГ, ведет к усилению поражения сосудов за счет стимуляции выработки ЭТ-1, ростовых факторов, апоптоза клеток эндотелия [36]. В эксперименте показано, что иммуновоспалительный процесс приводит к пролиферативной васкулопатии: антитела к клеткам эндотелия повышали экспрессию молекул межклеточной

адгезии, молекул гистосовместимости на клетках эндотелия [37]. Аналогично, антифибробластные антитела, обнаруженные у 30% больных с ЛАГ-СЗСТ, активируют несколько ключевых механизмов в процессе сосудистого ремоделирования, включая активацию рецепторов тромбоцитарного фактора роста, которые, в свою очередь, стимулируют высвобождение активных форм кислорода, пролиферацию фибробластов и синтез коллагена [15, 38, 39].

1.1.3. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца

ЛАГ-ВПС возникает у пациентов с «гемодинамическими сбросами», т.е. имеющих врожденные пороки сердца (ВПС) - системно-легочные шунты, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородок сердца, открытый аортальной порок [6, 7]. Согласно данным Европейского регистра общая распространенность ЛАГ у взрослых с ВПС составляет 4-28%, синдром Эйзенменгера встречается у 1-6% [40, 41]. Возникновение ЛАГ-ВПС значительно увеличивает смертность среди этой группы пациентов [42]. В настоящее время удалось существенно снизить распространенность ЛАГ-ВПС и улучшить выживаемость пациентов, благодаря раннему проведению кардиохирургических вмешательств по коррекции дефектов [43]. Ключевым моментом в развитии ЛАГ-ВПС является время выполнения реконструктивной операции, так как при увеличении сроков до момента ее проведения в легочном сосудистом русле, подверженному постоянному воздействию увеличенного кровотока, прогрессирует ЛАГ: продолжает повреждаться эндотелий, усиливается вазоконстрикция, происходит ремоделирование сосудистой стенки

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Долгова, Екатерина Викторовна, 2017 год

Список литературы

1. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Легочная гипертензия. -М.: Практика, 2015. - 928 с.

2. Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция при сердечнососудистых заболеваниях: монография / Б.З. Сиротин, К.В. Жмеренецкий.-Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2008.- 150 с.

3. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем: колебания, информация, нелинейность (Руководство для врачей). М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2013. - 496 с.

4. Парфенов А.С. Ранняя диагностика сердечно сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан-01». Поликлиника 2012;2(1):70-74.

5. Авдеев С.Н. Современные рекомедации по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии. // Компедиум. 5 лет революции в ЛАГ. Опыт применения бозентана (Траклира) в России. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. 88 с.

6. Galie N, Humbert M, Vachiery JL et al. ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016; 37: 67-119.

7. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Мартынюк Т.В. и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив. 2014;9: 4-23.

8. Rubin LJ. Primery pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336: 111-117.

9. Rabinovitch M, Guignabert C, Humbert M, Nicolls MR. Inflammation and immunity in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Circ Res. 2014;115(1): 165-75.

10. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P. Increased plasma endotelin-1 in primary pulmonary hypertension marker or mediator desease?//Ann Intern Med 1991;114:464-9.

11. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333(4):214-221.

12. Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary hypertension// Cardiovasc Res 2004; 61: 227-237.

13. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П. и соавт. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии.//Кардиология. 2000, №8, С.13-15.

14. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2004; 351(16): 1655-1665.

15. Kherbeck N, Tamby MC, Bussone G, et al. The role of inflammation and autoimmunity in the pathophysiology of pulmonary arterial hypertension. Clin Rev Allergy Immunol. 2013; 44(1):31-38.

16. Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:25-32.

17. Nootens M, Kaufmann E, Rector T, et al. Neurohormonal activation in patients with right ventricular failure from pulmonary hypertension: relation to hemodynamic variables and endothelin levels. J Am Coll Cardiol 1995; 26:1581- 5.

18. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation. 2000; 102: 865-870.

19. Velez-Roa S, Ciarka A, Najem B et al. Increased sympathetic nerve activity in pulmonary hypertension. Circulation 2004; 110: 1308-12.

20. Mukerjee D., St George D., Coleiro B, et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach// Ann Reum Dis. 2003; 62: 1088-1093.

21. Shen J.Y., Chen S.L., Wu Y.X. et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus // Rheumatol Int. 1999; 18: 147-151.

22. Pan T.L., Thimboo J., Boey M.L. Primary and secondary pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus // Lupus. 2000; 9; 338-342.

23. Chang B, Schachna L, White B, et al. Natural history of mildmoderate pulmonary hypertension and the risk factors for severe pulmonary hypertensionin scleroderma//J Rheumatol, 2006; 33 (2): 269-74.

24. Чазова И.Е., Миронова Н.А. Оценка продолжительности жизни больных первичной легочной гипертензией // Терапевтический архив. 2005;

77(3): 43-48.

25. Fisher MR, Mathai SC, Champion HC, et al. Clinical differences between idiopathic and scleroderma-related pulmonary hypertension. Arthritis Rheum. 2006; 54(9):3043-3050.

26. Benza R.L., Miller D.P., Gomberg-Maitland M. et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010; 122: 164-172.

27. Widlansky M.E., Gokce N., Keaney J.F.Jr., Vita J.A. The clinical implications of endothelial dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 42(7):1149-1160.

28. Verma S., Anderson T.J. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation 2002; 105(5):546-549.

29. Chizzolini C. Update on pathophysiology of scleroderma of special reference immunoinflammatory events. Ann. Med. 2007; 39(1): 42-53.

30. Matucci M., Cerinic M., Kahaleh M. B. Beauty and the beast. The nitric oxide paradox in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(8):843-847.

31. Dooley A., Gao B., Bradley N. et al. Abnormal nitric oxide metabolism in systemic sclerosis: increased levels of nitrated proteins and assymmetric dimethylarginine. Rheumatology (Oxford) 2006; 45(6):676-684.)

32. Nicolls MR, Taraseviciene-Stewart L, Rai PR, et al. Autoimmunity and pulmonary hypertension: a perspective. Eur Respir J. 2005; 26(6): 1110-1118.

33. Rabinovitch M, Guignabert C, Humbert M, Nicolls MR. Inflammation and immunity in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Circ Res. 2014; 115(1):165-75.

34. Sanchez O, Sitbon O, Jaïs X, et al. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest. 2006; 130(1): 182-189.

35. Riemekasten G, Philippe A, Näther M, et al. Involvement of functional autoantibodies against vascular receptors in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2011; 70(3):530-536.

36. Bordron A, Dueymes M, Levy Y, et al. The binding of some human antiendothelial cell antibodies induces endothelial cell apoptosis. J Clin Invest. 1998; 101(10):2029-2035.

37. Negi VS, Tripathy NK, Misra R, et al. Antiendothelial cell antibodies in scleroderma correlate with severe digital ischemia and pulmonary arterial hypertension. J Rheumatol. 1998; 25(3):462-466.

38. Tamby MC, Humbert M, Guilpain P, et al. Antibodies to fibroblasts in idiopathic and scleroderma-associated pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2006; 28(4):799-807.

39. Tamby MC, Servettaz A, Tamas N, et al. IgG from patients with systemic sclerosis bind to DNA antitopoisomerase 1 in normal human fibroblasts extracts. Biologics. 2008; 2(3):583-591.

40. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry// Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173:1023-1030.

41. Engelfriet PM, Duffels MG, Moller T, et al. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease//Heart, 2007; 93: 682-687.

42. Lowe BS, Therrien J, Ionescu-Ittu R, et al. Diagnosis of pulmonary hypertension in the congenital heart disease adult population impact on outcomes//J Am Coll Cardiol, 2011; 58: 538-546.

43. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease//Circulation, 2007; 115: 1039-1050.

44. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension//N Engl J Med, 2004; 351: 1425-1436.

45. Haworth SG. Pulmonary hypertension in the young//Heart, 2002; 88: 658-664.

46. Balint OH, Samman A, Haberer K, et al. Outcomes in patients withrpulmonary hypertension undergoing percutaneous atrial septal defect closure//Heart, 2008; 94: 1189-1193.

47. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl 25): D34-41.

48. Beghetti M, Galie N, Bonnet D. Can "inoperable" congenital heart defects become operable in patients with pulmonary arterial hypertension? Dream or reality?//Congenit Heart Dis, 2012; 7: 3-11.

49. Galiè N, Manes A, Palazzini M, et al. Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger's syndrome. Drugs 2008; 68:1049-1066.

50. Eisenmenger V. Die angeborenen Defecte der Kammerscheidewand des Herzens//Z Klin Med, 1897; 32: 1-28.

51. Beghetti M, Galiè N. Eisenmenger syndrome: a clinical perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 53:733-740.

52. Manes A, Palazzini M, Leci E, et al. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups. Eur Heart J. 2014 Mar; 35(11):716-24.

53. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 2006 Apr 25;113(16):2011-20.

54. Moser KM, Bloor CM. Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Chest. 1993;103: 685-692.

55. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, et al.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2004; 23: 637-648.

56. Гиляров М.Ю., Андреев Д.А. Тромбоэмболия легочной артерии: диагностика, лечение и профилактика. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 80с.

57. Bonderman D, Jakowitsch J, Adlbrecht C. et al. Medical conditions increasing the risk of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost. 2005; 93: 512-516.

58. Esmon CT. Coagulation inhibitors in inflammation. Biochem Soc Trans.2005; 33 (pt 2): 401-405.

59. Chaisson NF, Hassoun PM. Systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Chest. 2013 Oct; 144(4): 1346-56.

60. Lang IM, Marsh JJ, Olman MA, et al. Parallel analysis of tissue-type plasminogen activator and type 1 plasminogen activator inhibitor in plasma and endothelial cells derived from patients with chronic pulmonary thromboemboli. Circulation. 1994; 90: 706-712.

61. Wolf M, Boyer-Neumann C, Parent F, et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2000; 15: 395-399.

62. Bonderman D, Turecek PL, Jakowitsch J, et al. High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost. 2003; 90: 372-376.

63. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al; ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation. 2009; 119(16):2250-2294.

64. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2010 Jul;23(7):685-713

65. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Feb; 161(2 Pt 1):487-92.

66. Lekakis J., Abraham P., Balbarini A., et al. Methods for evaluating endothelial function: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Peripheral Circulation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011; 18(6):775-789.

67. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J Am Coll Cardiol 1994; 24(6): 1468-1474.

68. Anderson EA and Mark AL. Flow-mediated and reflex changes in large peripheral artery tone in humans. Circulation 1989; 79(1): 93-100.

69. Deanfield J., Donald A., Ferri C. et al. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues for assessment in the different vascular beds: a statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial of the European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2005; 23(1): 7-17.

70. Hughes R, Tong J, Oats C et al. Evidence for systemic endothelial dysfunction in patients and first-order relatives with pulmonary hypertension. Chest 2005; 128:617S.

71. Friedman D, Szmuszkovicz J, Rabai M et al. Systemic endothelial dysfunction in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension correlates with disease severity. J Heart Lung Transplant. 2012 Jun; 31(6):642-7.

72. Wolff B, Lodziewski S, Bollmann T et al. Impaired peripheral endothelial function in severe idiopathic pulmonary hypertension correlates with the pulmonary vascular response to inhaled iloprost. Am Heart J 2007; 153(6): 1088-7.

73. Волков В.А., Мач Э.С., Гусева Н.Г. Дисфункция эндотелия при системной склеродермии - клинико-патогенетические корреляции.//Терапевтический архив. 2008, №10, С.68-72.

74. Pedersen CM, Schmidt MR, Mortensen B et al. Preserved flow-mediated dilation in adults with cyanotic congenital heart disease. Pediatr Cardiol 2009; 30:965-70.

75. Ciftel M, Simsek A, Turan O, et al. Endothelial dysfunction and atherosclerosis in children with irreversible pulmonary hypertension due to congenital heart disease. Ann Pediatr Card 2012; 5:160-4.

76. Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA et al. Assessment of peripheral vascular endothelial function with finger arterial pulse wave amplitude. Am Heart J 2003; 146(1): 168-174.

77. Bonetti PO, Pumper GM, Higano ST et al. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. J Am Coll Cardiol 2004; 44(11): 2137-2141.

78. Noon JP, Haynes WG, Webb DJ and Shore AC. Local inhibition of nitric oxide generation in man reduces bloodflow in finger pulp but not in hand dorsum skin. J Physiol 1996; 490(Pt 2): 501-508.

79. Nohria A, Gerhard-Herman M, Creager MA et al. Role of nitric oxide in the regulation of digital pulse volume amplitude in humans. J Appl Physiol 2006; 101(2): 545-548.

80. Peled N, Bendayan D, Shitrit D et al. Peripheral endothelial dysfunction in patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2008; 102(12): 17911796.

81. Braverman I.M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and microanatomical organization. Microcirc 1997; 4(3):329-340.

82. Almond N. Laser Doppler flowmetry: Theory and practice, Laser Doppler. - London, Los Angeles, Nicosia, Med-Orion Publishing Company - 1994. -pp. 17-31.

83. Stefanovska A., Bracic M., Kvernmo H.D. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique. IEEE Trans Biomed Eng 1999; 46:1230-1239.

84. Bernjak A., Clarkson P., McClintock P., Stefanovska A. Low-frequency blood flow oscillations in congestive heart failure and after ß1-blocade treatment. Microvasc Res 2008; 76: 224-232.

85. Tankanag A., Chemeris N. Application of adaptive wavelet transform for analysis of blood flow oscillations in the human skin. Phys Med Biol 2008; 53: 59675976.

86. Tankanag A., Chemeris N. A method of adaptive wavelet filtering of the peripheral blood flow oscillations under stationary and non-stationary conditions. PhysMedBiol 2009; 54: 5935-5948.

87. Muck-Weymann M.E., Albrecht H.P., Hiller D., et al. Respiration dependence of cutaneous laser Doppler flow motion. Vasa. 1994; 23(4):299-304.

88. Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микроциркуляторное русло. - М.:Медицина, 1975. - 214 с.

89. Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М.: Медицина 1984. - 456 с.

90. Kvandal P., Stefanovska A., Veber M., et al. Regulation of human cutaneous circulation evaluated by laser Doppler flowmetry, ionophoresis, andspectral analysis: importance of nitric oxide and prostaglandins. Microvascular Research 2003;65:160-171.

91. Cracowski J., Minson C.T., Salvat-Melis M., et al. Methodological issues in the assessment of skin microvascular function in humans. Trends in pharmacological Sciences 2006;29(9):503-508.

92. Крупаткин А.И. Клиническая нейроангиофизиология конечностей. - М.: Научный мир, 2003. - 327 с.

93. Szolcsanyi J. Neuroregulation of cutaneous microcirculation: the shadow of Sir Thomas Lewis. Trends in Pharmacological Science 2013;34(11):591-592.

94. Wilson T.E., Dyckman D.J., Ray C.A. Determinants of skin sympathetic nerve response to isometric exercise. J Appl Physiol 2006; 100(3):1043-1048.

95. Федорович А.А. Функциональное состояние регуляторных механизмов микроциркуляторного кровотока в норме и при артериальной гипертензии по данным лазерной допплеровской флоуметрии. // Региональное кровообращение и микроциркуляция, 2010 — Т. 9 №1 (33) — С. 49-60.

96. Yvonne-Tea G.B., et al. Reproducibility of different laser Doppler fluximetry parameters of postocclusive reactive hyperemia in human forearm skin. J Pharmacol Toxicol Methods 2005; 52:286-292.

97. Lorenzo S., Minson C.T. Human cutaneous reactive hyperaemia: role of BKCa channels and sensory nerves. J Physiol. 2007; 585(1):295-303.

98. Hofstee HM, Voskuyl AE, Vonk Noordegraaf, et al. Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis is associated with profound impairment of microvascular endothelium-dependent vasodilatation. J Rheumatol. 2012 Jan; 39(1):100-5.

99. Cutolo M, Sulli A, Smith V. Assessing microvascular changes in systemic sclerosis diagnosis and management. Nat Rev Rheumatol. 2010 Oct; 6(10):578-87.

100. Ohtsuka T, Hasegawa A, Nakano A et al. Nailfold capillary abnormality and pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Int J Dermatol 1997; 36:116-22.

101. Herrick AL, Moore TL, Murray AK et al. Nail-fold capillary abnormalities are associated with anti-centromere antibody and severity of digital ischemia. Rheumatology 2010; 49:1776-82.

102. Guiducci S., Bellando Randone S., Bruni C., et al. Bosentan fosters microvascular de-remodelling in systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2012; 31:17231725.

103. Riccieri V, Vasile M, Iannace N et al. Systemic sclerosis patients with and without pulmonary arterial hypertension: a nailfold capillaroscopy study. Rheumatology (Oxford) 2013; 52: 1525-1528.

104. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Apr 1; 179(7):615-21.

105. Mukerjee D, St George D, Knight C, et al. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2004 Apr; 43(4):461-6.

106. Мартынюк Т.В. Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии. Автореф.дисс докт. Мед. Наук. - М., 2013.

107. Андреева Ю.А. Оценка структурно-функционального состояния правых отделов сердца по данным тканевой миокардиальной допплер эхокардиографии и нейрогуморального статуса у больных с легочной гипертензией различной этиологии и определение влияния на них терапии ингибитором АПФ моэксиприлом. Автореф. дисс. канд. мед. наук- М., 2010.

108. Hinchcliff M, Fischer A, Schiopu E, et al. PHAROS Investigators. Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS): baseline characteristics and description of study population. J Rheumatol. 2011; 38(10):2172-2179.

109. Boueiz A, Mathai SC, Hummers LK, et al. Cardiac complications of systemic sclerosis: recent progress in diagnosis. Curr Opin Rheumatol. 2010; 22(6):696-703.

110. de Groote P, Gressin V, Hachulla E, et al.; ItinerAIR-Scleroderma Investigators. Evaluation of cardiac abnormalities by Doppler echocardiography in a

large nationwide multicentric cohort of patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2008; 67(1):31-36.

111. Girgis RE, Mathai SC, Krishnan JA, et al. Long-term outcome of bosentan treatment in idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases. J Hearth Lung Transplant. 2005; 24(10):1626-1631.

112. Clements PJ, Tan M, McLaughlin VV, et al. Pulmonary Arterial Hypertension Quality Enhancement Research Initiative (PAH-QuERI) Investigators. The pulmonary arterial hypertension quality enhancement research initiative: comparison of patients with idiopathic PAH to patients with systemic sclerosis-associated PAH. Ann Rheum Dis. 2012; 71(2):249-252.

113. Kane GC, Maradit-Kremers H, Slusser JP, et al. Integration of clinical and hemodynamic parameters in the prediction of long-term survival in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest. 2011 Jun; 139(6):1285-93.

114. Galie N, Hoeper M, Humbert M et al.; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009; 30: 2493-2537.

115. Alpert MA, Pressly TA, Mukerji V, et al. Acute and long-term effects of nifedipine on pulmonary and systemic hemodynamics in patients with pulmonary hypertension associated with diffuse systemic sclerosis, the CREST syndrome and mixed connective tissue disease. Am J Cardiol. 1991; 68(17): 1687-1691.

116. Schwaiger JP, Khanna D, Gerry Coghlan J. Screening patients with scleroderma for pulmonary arterial hypertension and implications for other at-risk populations. Eur Respir Rev. 2013 Dec; 22(130):515-25.

117. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, et al. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome//J Heart Lung Transplant, 1996; 15: 100-5.

118. Post MC, Janssens S, Van de Werf F, Budts W. Responsiveness to inhaled nitric oxide is a predictor for mid-term survival in adult patients with congenital heart defects and pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2004 Sep; 25(18): 1651-6.

119. Wilkens H, Lang I, Behr J, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011. Int J Cardiol. 2011 Dec; 154 Suppl 1:S54-60.

120. Skoro-Sajer N, Hack N, Sadushi-Koliçi R, et al. Pulmonary vascular reactivity and prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a pilot study. Circulation. 2009 Jan 20; 119(2):298-305.

121. Mauritz GJ, Rizopoulos D, Groepenhoff H, et al. Usefulness of serial N-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurements for determining prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol. 2011; 108(11): 16451650.

122. Williams MH, Handler CE, Akram R, et al. Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2006; 27(12): 1485-1494.

123. Denton CP, Hachulla E. Risk factors associated with pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis and implications for screening. Eur Respir Rev. 2011; 20(122):270-276.

124. Simeoni S, Lippi G, Puccetti A, et al. N-terminal pro-BNP in sclerodermic patients on bosentan therapy for PAH. Rheumatol Int. 2008; 28(7):657-660.

125. Mathai SC, Bueso M, Hummers LK, et al. Disproportionate elevation of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in scleroderma-related pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2010; 35(1):95-104.

126. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, et al. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest. 2003 Feb; 123(2):344-50.

127. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004 Jul; 126(1 Suppl):78S-92S.

128. Coghlan JG, Denton CP, Grunig E, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study.Ann Rheum Dis. 2014 Jul; 73(7):1340-9.

129. Cavagna L, Caporali R, Klersy C, et al. Comparison of brain natriuretic peptide (BNP) and NT-proBNP in screening for pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2010; 37(10):2064-2070.

130. Амбатьелло Л.Г., Чазова И.Е., Масенко В.П. и соавт. Уровень некоторых маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с дефектом межпредсердной перегородки, оперированных в возрасте старше 25 лет. Кардиология 2001; 8: 38-42.

131. Adatia I, Barrow SE, Stratton P, et al. Abnormalities in the biosynthesis of thromboxane A2 and prostacyclin in children with cyanotic congenital heart disease. Br Heart J. 1993 Feb; 69(2):179-82.

132. Adatia I, Haworth SG. Circulating endothelin in children with congenital heart disease. Br Heart J. 1993 Mar; 69 (3):233-6.

133. Горбачевский С.В., Кузнецов Б.А., Горчаков А.И.и др. Прогнозирование легочной гипертензии после коррекции пороков сердца на

основе анализа содержания в крови простаноидов. Грудная и сердечнососудистая хирургия. 1997; 4: 22-25.

134. Cacoub P, Dorent R, Maistre G, et al. Endothelin-1 in primary pulmonary hypertension and the Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 1993; 71:448- 50.

135. Cacoub P, Dorent R, Nataf P, et al. Endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 1997; 33:196- 200.

136. Jia B, Zhang S, Chen Z, et al. Plasma endothelin 1 concentrations in children with congenital heart defects. Minerva Pediatr 1998; 50:99- 103.

137. Vancheeswaran R, Magoulas T, Efrat G, et al. Circulating endothelin-1 levels in systemic sclerosis subsets - a marker of fibrosis or vascular dysfunction? J Rheumatol 1994; 21:1838- 44.

138. Morelli S, Ferri C, Di Francesco L, et al. Plasma endothelin-1 levels in patients with systemic sclerosis: influence of pulmonary or systemic arterial hypertension. Ann Rheum Dis 1995; 54:730- 4.

139. Bauer M, Wilkens H, Langer F, et al. Selective upregulation of endothelin B receptor gene expression in severe pulmonary hypertension. Circulation. 2002; 105: 1034-1036.

140. Gresser U, Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil--review of the literature. Eur J Med Res. 2002 Oct 29; 7(10):435-46.

141. Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. N Engl J Med. 2005 Nov 17; 353(20):2148-57.

142. Sastry BK, Narasimhan C, Reddy NK, et al. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 7; 43(7): 1149-53.

143. Долгова Е.В., Федорович А.А., Мартынюк Т.В., и др. Функциональное состояние микрососудистого русла кожи у больных с идиопатической легочной гипертензией на фоне терапии силденафилом по данным лазерной допплеровской флоуметрии. Кардиологический вестник 2016; 4: 42-50.

144. Moore C.B., Krous W.L., Dock D.S, et al. The relationship between pulmonary arterial pressure and roentgenographic appearence in mitral stenosis//Am. Heart J, 1959; v.58, N 4: 576 - 578.

145. Lupi E., Dumont C., Tejada V.M. et al. Radiologic index of pulmonary arterial hypertension//Chest, 1975; 68: 28.

146. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories//Am J Respir Crit Care Med, 2002; 166(1): 111-117.

147. Borg G. Psychophysical basis of perceived exertion//Med Sci Sports Exerc, 1982; 14: 377-381.

148. Бойцов С.А., Федорович А.А., Рогоза А.Н. Основные параметры микроциркуляторного кровотока в норме по данным лазерной допплеровской флоуметрии. Сборник научных трудов Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2009;2:86-101.

149. Stefanovska A., Bracic M. Physics of the human cardiovascular system. Contemporary Physics 1999; 40(1): 31-35.

150. Borgos J. Principles of instrumentation: Calibration and technical issues. Laser Doppler. London - Los Angeles - Nicosia: Med-Orion Publishing Company

1994: 3-16.

151. Долгова Е.В., Федорович А.А., Мартынюк Т.В., и др. Функциональное состояние микрососудистого русла кожи по данным лазерной допплеровской флоуметрии у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности на ингаляционный оксид азота. Евразийский Кардиологический журнал 2016; 2: 58-67.

152. Долгова Е.В., Федорович А.А., Мартынюк Т.В., и др. Особенности микроциркуляторного кровотока в коже у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Системные гипертензии 2016; 3: 35-41.

153. Bollinger A., Yanar A., Hoffmann U, et al. Is high-frequency flux motion due to respiration or to vasomotion activity? In: Messmer K. (ed.), Progress in applied microcirculation. Basel Karger 1993; 20:52-58.

154. Парамонов В.М., Мартынюк Т.В., Дадачева З.Х. и др. Клинико-гемодинамический профиль и нейрогуморальные показатели у больных идиопатической легочной гипертензией в зависимости от результатов острой фармакологической пробы. Евразийский Кардиологический журнал 2016; 1:1220.

155. Dimopoulos S, Anastasiou-Nana M, Katsaros F et al. Impairment of autonomic nervous system activity in patients with pulmonary arterial hypertension -a case control study. J Cardiac Failure 2009; 15(10):882-889.

156. Wensel R, Jilek C, Dörr M et al. Impaired cardiac autonomic control relates to disease severity in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34(4):792-794.

157. Козлов В.И. Механизм модуляции кровотока в системе микроциркуляции и его расстройство при гипертонической болезни. Материалы III Всероссийского симпозиума «Применение лазерной

допплеровской флоуметрии в медицинской практике», Москва, 2000: 5-15.

158. Федорович А.А. Эндотелий микрососудов как мишень терапевтического воздействия. Ангиол и Сосуд Хир, 2013; 4: 27-38.

159. Ткаченко Б.И. Венозное кровообращение. Ленинград: Медицина, 1979. - 222 с.

160. Hoeper MM, Barbera JA, Channick RN, et al. Diagnosis, assessment, and treatment of non-pulmonary arterial hypertension pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S85-96.

161. Steen V.D., Medsger T.A. Changes in causes of death in systemic sclerosis 1972-2002.// Ann Rheum Dis 2007; 66: 940-944.

162. McGoon M.D., Miller D.P. REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry.// Eur Respir Rev 2012; 21 (123): 8-18.

163. Nakamura M, Yoshida H, Naganuma Y et al. Peripheral vasodilatory dysfunction in adult patients with congenital heart disease and severely elevated pulmonary vascular resistance. Angiology 2002; 53(6): 715-20.

164. Meyer M.F., Rose C.J., Hulsmann J.-O. et al. Impaired 0.1-Hz vasomotion assessed by laser Doppler anemometry as an early index of peripheral sympathetic neuropathy in diabetes. Microvasc Res 2003; 65: 88-95.

165. Крупаткин АИ, Сидоров ВВ, Федорович АА и др. Колебательный контур регуляции числа функционирующих капилляров. Регион. Кровообр. Микроцирк. 2006; 3: 54-58.

166. Dimopoulos S, Tzanis G, Manetos C et al. Peripheral muscle microcirculatory alterations in patients with pulmonary arterial hypertension: A pilot study. Respir Care 2013; 12(3): 73.

167. Gabrielli LA, Castro PF, Godoy I et al. Systemic oxidative stress and endothelial dysfunction is associated with an attenuated acute vascular response to inhaled prostanoid in pulmonary arterial hypertension patients. J Card Fail. 2011 Dec; 17(12): 1012-7.

168. Mainguy V, Maltais F, Saey D et al. Peripheral muscle dysfunction in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Thorax 2010; 65(2): 113-117.

169. Hofstee HM, Vonk Noordegraaf A, Voskuyl AE, et al. Nailfold capillary density is associated with the presence and severity of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2009 Feb; 68(2): 191-5.

170. Greidinger EL, Gaine SP, Wise RA, et al. Primary pulmonary hypertension is not associated with scleroderma-like changes in nailfold capillaries. Chest. 2001 Sep; 120(3):796-800.

171. Ong YY, Nikoloutsopoulos T, Bond CP, et al. Decreased nailfold capillary density in limited scleroderma with pulmonary hypertension. Asian Pac J Allergy Immunol. 1998 Jun-Sep; 16(2-3):81-6.

172. Rolla G, Colagrande P, Scappaticci E et al. Exhaled nitric oxide in systemic sclerosis: relationships with lung involvement and pulmonary hypertension. J Rheumatol. 2000 Jul; 27(7):1693-8.

173. Cibijkova L, Soukup T, Cibicek N et al. Nitric oxide and systemic sclerosis. Acta Medica (Hradec Kralove). 2006; 49(4):245-6.

174. Takagi K, Kawaguchi Y, Hara M et al. Serum nitric oxide (NO) levels in systemic sclerosis patients: correlation between NO levels and clinical features. Clin Exp Immunol. 2003 Dec; 134(3):538-44.