Клинико-диагностическое значение сывороточных противомикробных антител при хронических диффузных заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Кулыгина, Лариса Евгеньевна

• Кулыгина, Лариса Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кулыгина, Лариса Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ НА АНТИГЕНЫ НЕКОТОРЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ ЧЕЛОВЕКА И ВОЗМОЖНЫЕ КПИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ПРИ ХДЗП

1.1. Нормальный биоценоз человека и его функции

1.2. Изменение кишечного микробиоциноза при ХДЗП

1.3. Липопротеиды грам-отрицательной микрофлоры как эндотоксины: структура, функции, механизмы патологического влияния

1.4. Значение синдрома эндотоксемии при патологии печени

1.5. Иммунная система, антимикробный иммунитет и некоторые аспекты патогенеза ХДЗП

1.5.1. Механизмы естественной детоксикации эндотоксина

1.5.2. Антиэндотоксиновый иммунитет при заболеваниях печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.1.1. Клиническая характеристика больных хроническим гепатитом

2.1.2. Клиническая характеристика больных циррозами печени

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторная диагностика хронических диффузных заболеваний печени

2.2.2. Принципы определения антигликолипидных противомикроб-ных антител методом иммуноферментного анализа

2.2.3. Принципы исследования концентрации ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-4,

ИЛ-б методом иммуноферментного анализа

2.3. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. СЫВОРОТОЧНЫЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ АНТИТЕЛА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ И ИХ КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

3.1. Спектры сывороточных противомикробных антител в норме и при ХДЗП

3.2. АКА в контрольных группах и при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта

3.3. АКА при хронических гепатитах

3.4. АКА при циррозах печени

3.5. Сравнение подгрупп больных ХДЗП с нормальными и повышенными уровнями АКА

3.6. АПА в контрольных группах и при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта

3.7. АПА при хронических гепатитах

3.8. АПА при циррозах печени

3.9. Сравнение подгрупп больных ХДЗП с нормальными и повышенными уровнями АПА

ГЛАВА 4. ПОИСК КОРРЕЛЯЦИОННЫХ СВЯЗЕЙ МЕЖДУ АНТИТЕЛАМИ И МИКРООРГАНИЗМАМИ КОЛИ-ПРОТЕЙНОЙ АССОЦИАЦИИ И ВЕДУЩИМИ РЕГУЛЯТОР

НЫМИ ЦИТОКИНАМИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение сывороточных противомикробных антител при хронических диффузных заболеваниях печени»

Человеческий организм существует в органической связи с микроорганизмами, населяющими его слизистые оболочки, полости, органы и ткани, образуя единый биоценоз. При этом наибольшее значение имеет микрофлора кишечника, являющаяся сложнейшей экосистемой, состоящей из 101О-1012 живых микробов 500 различных видов и подвидов [7,14].

Известно, что в организме человека практически постоянно происходит образование антител к антигенам микробного биоценоза, причем наличие сывороточных противомикробных антител (СПА) к различным видам и серотипам микроорганизмов предполагает, что в этом процессе участвуют многие виды бактерий. Изучение СПА показало, что их появление связано с проникновением (транслокацией) микроорганизмов и их антигенов, токсинов через кишечную стенку, и что они являются маркерами состояния антимикробного гуморального иммунитета [42].

Клиническое и патогенетическое значение СПА остается, неясным. Они обнаруживаются в различных количествах и у здоровых лиц, и при воспалительных заболеваниях кишечника, и при ряде заболеваний внутренних органов [1,42,69]. Имеются отдельные сообщения о выявлении циркулирующих антител против бактериальных антигенов при хронических диффузных заболеваниях печени [54,56].

Из литературы хорошо известно о частом выявлении гастро-и энтеропатии при хронических гепатитах и циррозах печени, то есть о вовлечении в патогенез кишечной трубки [50,64]. Проникновение различных токсических веществ, в том числе микробной природы, из кишечника в портальный кровоток, является важным патогенетическим механизмом ХДЗП, обусловливающим, прежде всего, развитие порто- системной энцефалопатии. Характерными для ХДЗП, особенно для цирроза печени, являются синдром избыточного микробного роста, а также связанный с ним синдром эндотоксинемии [17,30,56].

С практической точки зрения требует изучения вопрос - является ли образование СПА при ХДЗП лишь эпифеноменом, или данные антитела непосредственно включены в их патогенез, учитывая сложность и многокомпонентность последнего.

Представляется важным исследовать наличие связи СПА с кли-нико-лабораторными проявлениями хронических гепатитов и циррозов печени, осуществить поиск возможных корреляций между содержанием различных СПА и циркулирующими иммунными комплексами, регуляторными цитокинами и другими факторами, участие которых в ряде звеньев патогенеза ХДЗП считается доказанным. Необходимо установить клинико-диагностическое значение в ге-патологии определения спектра СПА как показателей, отражающих состояние антимикробного гуморального иммунитета, и выделить из их числа наиболее диагностически значимые. Все это явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Усовершенствование диагностики нарушений антимикробного гуморального иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени на основе изучения концентрации сывороточных антител к липополи-сахаридам основных микроорганизмов кишечного биоценоза.

Задачи исследования:

1. Определить концентрацию сывороточных противомикробных антител к липополисахаридам микроорганизмов кишечного биоценоза (Protaeus, E.coli, Bacteroides, Klebsiella, Candida) у больных хроническим гепатитом и циррозом печени .

2. Выявить наличие ассоциативных связей СПА с особенностями клиники, отдельными симптомами и синдромами, лабораторными и инструментальными показателями при хронических гепатитах и циррозах печени.

3. Провести поиск корреляционной зависимости между антителами к микроорганизмам коли-протейной ассоциации и регу-ляторными цитокинами (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-б).

4. Оценить диагностическое значение определения спектра и уровней отдельных СПА при ХДЗП.

Научная новизна исследования

Впервые определены спектры и концентрации сывороточных противомикробных антител (СПА) к основным микроорганизмам кишечного биоценоза у больных ХДЗП. Охарактеризованы клинико-лабораторные ассоциации между СПА и особенностями течения ХДЗП, отдельными симптомами и синдромами заболевания. Введено понятие «коли-протейной ассоциации» как фактора патогенеза ХДЗП и установлено важное значение E.coli в развитии эндоток-семии при ХДЗП. Впервые проведены сопоставления между СПА коли-протейной ассоциации и рядом цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-б) у больных ХДЗП и высказано предположение о роли антигена E.coli как одного из пусковых механизмов цитокинового каскада.

Практическая значимость работы

Обосновано значение определения концентрации СПА методом ИФА как дополнительного диагностического теста для оценки состояния гуморального противомикробного иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени.

Исследование уровня СПА к E.coli наряду с определением антиэндотоксиновых антител при ХГ и ЦП может быть использовано в практической медицине в качестве лабораторных маркеров синдрома эндотоксемии. Выявление в сыворотке крови нормальных или сниженных концентраций АКА является позитивным, а повышенных значений АКА - неблагоприятным прогностическим признаком при ХГ и ЦП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У абсолютного большинства больных хроническим гепатитом и циррозом печени повышена концентрация сывороточных противомикробных антител к антигенам E.coli и Protaeus spp. Это позволяет говорить о «коли- протейной ассоциации» как факторе, оказывающем влияние на некоторые звенья патогенеза ХДЗП. Концентрации СПА к Streptococcus, Bacteroides, Klebsiella, Candida достоверно не отличалась от показателей здоровых лиц.

2. Содержание антител к E.coli в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени находится в прямой, средней степени силы корреляционной зависимости с уровнем антиэндотоксиновых антител. При этом повышенные уровни АКА ассоциированы с клиническими проявлениями эндогенной интоксикации (выраженная астения, синдром холестаза, нарушение синтетической функции печени и др.). Это позволяет предполагать, что E.coli может быть одним из ведущих источников эндотоксемии при ХДЗП. Уровень АПА не коррелирует с величиной АЭА, не связан с клинико- лабораторными проявлениями синдрома эндогенной интоксикации

3. Нормальная и пониженная концентрация АКА в сыворотке крови ассоциирована с низкой активностью ХГ и ЦП, близкими к норме клиническими параметрами (отсутствие желтухи, холестаза и т.п.), а также лабораторными, биохимическими и иммунологическими показателями. Повышение концентрации АКА ассоциируется с вирусной этиологией и высокой активностью ХГ и ЦП, повышением ряда клинико-биохимических параметров

4. При ХГ и ЦП имеется достоверная зависимость между нарастанием в крови концентраций АКА и циркулирующих иммунных комплексов. Этого не наблюдалось в отношении АПА.

5. Для показателя АКА обнаружены прямые корреляционные связи с основными регуляторными цитокинами: ФНО-сх, ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6. Подобные корреляционные связи цитокинов с показателем АПА практически отсутствовали.

Внедрение в практику

Полученные при выполнении работы результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы №1 г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии .

Апробация работы и публикации

Основные положения и материалы диссертации докладывались на II и Ш Астраханских областных научно-практических конференциях «Лекарство и здоровье человека», 2003, 2004; на 10-й Российской Гастроэнтерологической Неделе, Москва, 2004; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2004; Российской конференции «Вирусный гепатит «В» - диагностика, лечение и профилактика, Москва, 2004; III Конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа, Ростов, 2004; на 6-м и 7-м Славяно-Балтийском научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро-2004, 2005»; 9-й и 10-й Российских конференциях «Гепатология сегодня», Москва, 2004, 2005; на итоговой научно-практической конференции сотрудников АГМА, Астрахань, 2005; на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы №1, Астрахань, 2005.

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 14 6 страницах машинописи, состоит из введения, 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 71 отечественных и 121 иностранных источника. Работа иллюстрирована 14 таблицами, 20 рисунками и 6 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Кулыгина, Лариса Евгеньевна

выводы.

1. Концентрации сывороточных противомикробных антител к Streptococcus, Bacteroides, Klebsiella, Candida при хронических гепатитах и циррозах печени достоверно не отличаются от показателей у здоровых лиц. Содержание антител к E.coli и Protaeus повышено у абсолютного большинства больных ХГ и ЦП. Уровень антиэндотоксиновых антител повышен по сравнению с нормой в 51,8% проценте случаев при хронических гепатитах и 46,5% - при циррозах печени. Снижение концентрации АЭА наблюдалось у 4 0,6% больных хроническим гепатитом и 4 4,2% - циррозом печени.

2. Нормальная и пониженная концентрация АКА в сыворотке крови ассоциирована с низкой активностью ХГ и ЦП, близкими к норме клиническими параметрами (отсутствие желтухи, холе-стаза и т.п.), а также лабораторными, биохимическими и иммунологическими показателями. Повышенная концентрация АКА ассоциируется с вирусной этиологией, высокой активностью ХГ и ЦП, повышением ряда клинико-биохимических параметров.

3. Липополисахарид E.coli является одним из ведущих пусковых механизмов синдрома эндотоксемии при ХДЗП. У больных ХДЗП имеется прямая корреляционная связь между содержанием АКА и АЭА в сыворотке крови (г=0, 588) . При этом повышение концентрации АКА ассоциировано с клинико-лабораторными проявлениями эндогенной интоксикации. Уровень АПА не коррелирует с величиной АЭА, не связан с проявлениями эндотоксемии, и его повышение является в большей степени отражением активации антимикробного иммунного ответа.

4. У больных ХДЗП на фоне повышения концентрации АКА обнаружено нарастание уровня ЦИК в сыворотке крови, что свидетельствует о вероятном наличии единых пусковых механизмов нарушений антимикробного иммунного ответа и иммунокомплекс-ной патологии при хронических гепатитах и циррозах печени.

5. Имеется связь между гуморальным иммунным ответом к антигену E.coli и цитокиновым механизмом воспаления при ХДЗП. Концентрация АКА в сыворотке крови у больных ХДЗП находится в прямой корреляционной зависимости с содержанием ряда ведущих цитокинов: ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-б. В то же время подобные корреляционные связи цитокинов с концентрацией АПА практически отсутствовали.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Количественное определение концентрации антимикробных антител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа является дополнительным диагностическим параметром для оценки состояния гуморального иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени.

2. Обнаружение повышенного уровня АКА при ХГ и ЦП является косвенным свидетельством наличия у больного синдрома эндо-токсемии и может быть использовано в клинической практике в качестве одного из лабораторных маркеров данного синдрома. Наличие нормальных или сниженных показателей АКА является позитивным прогностическим маркером при ХГ и ЦП.

3. Определение концентрации АКА и АПА открывает дополнительные возможности для обоснования патогенетической терапии ХГ и ЦП, направленной на уменьшение проявлений синдрома эндогенной интоксикации и иммунокомплексных нарушений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кулыгина, Лариса Евгеньевна, 2005 год

1. Аниховская И. А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: Автореф. дис. . канд.мед.наук.- М, 2001, 18 с.

2. Анохин В. А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антиэндотоксической защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис. .докт .мед. наук. Казань, 1994.-40с.

3. Аполлонин А.В., Волчкова Е.В., Дмитриева Е.В. и др. Функциональная активность антиэндотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В // Вестн. РАМН.- 1995.- №12.- С. 3841.

4. Апросина 3. Г Хронический активный гепатит как системное заболевание,- М.: Медицина, 1981.

5. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С. Дисбакте-риоз кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие для врачей. М., 2004.

6. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998.-№2.- С. 6-10.

7. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В. К. Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум // Журнал Сердечная Недостаточность.- 2004.- №5.- С.224-229.

8. Барштейн Ю.А., Персидский Ю.В., Гутман М.И. Взаимосвязь структурной перестройки эндотелия микрососудов печени с изменениями в клетках Купфера и гепатоцитах при развитии грамот-рицательной инфекции // Арх. патол.- 1990.- № 12.- С. 33-38.

9. Э.Буторова Л.И., Калинин А.В. Значение лактулозы в регуляции кишечной микрофлоры // Клин, персп. Гастроэнтерол., гепа-тол.- 2002.- №6.- С. 21-26.

10. Ю.Белоусова Е.А., Морозова Н.А. Возможности лактулозы в коррекции нарушений кишечной микрофлоры // Фарматека.- 2005.-№1.- С. 44-47.

11. И.Бельчик Ю.Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф. дис. .канд. мед. наук.- М., 1998.

12. Бондаренко В.М., Боев Е.А, Лыкова Б.В. и др. Дисбак-териозы желудочно-кишечного тракта // Росс. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопрокт.- 1998.- №1.- С. 61-63.

13. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т. В. Дисбак-териозы кишечника у взрослых. М., 2003.- 224 с.

14. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов // Фарматека.- 2003.- № 7.- С. 56-63.

15. Болезни печени и желчевыводящих путей. Рук-во для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина.- М. ООО Издат.дом М.- Вести.-2002.- 416 с.

16. Буеверов А. О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998.- Т.8.- №5.- С. 18-21.

17. Валышев А.В., Гилынутдинова Ф.Г., Третьяков А.А. и др. Роль персистирующей условнопатогенной микрофлоры кишечика придисбиозе в возникновении заболеваний гепатобилиарной системы// Журн. микробиол.- 1997.- №4.- С. 87-88.

18. Варбанец Л.Д. Эндотоксины грамотрицательных бактерий: структура и биологическая роль // Микробиол. журн. 1994.-№56.- С. 76-97.

19. Вестник клинико-диагностического общества.- М., 2002.В. 3.- С. 6-9 (Редакц. статья).

20. Возианов А.Ф. Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка.-1998.- 317 с.

21. Габриелян Н.И., Дмитриев А.А., Кулаков Г. П. и др. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях // Клин, мед.- 1981.-№10.- С. 38-42.

22. Гарбузенко Д. В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени // Росс. Журн. гастроэнтерол, гепатол и коло-проктол.- 2002- №5.- С. 23-28.

23. Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р., Багдатьев В.Е. и др. Печеночно-почечный синдром как компонент полиорганной недостаточности у больных с инфекционно-токсическим шоком // Анестезиол. и реаниматол.-' 1985 . № 4. - С. 3-6.

24. Горлина М.Х. Железо и патогенность бактерий // Журн. микробиол.- 1985.- № 3.- С. 103 108.

25. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения.— М.: Медицина.— 1996.— 515 с.

26. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечного биоценоза и методы его коррекции // Рус. мед. Журн.- 2004.- Т.6.- №2.- С. 84-88.

27. Громов Б.В., Павленко Г.В. Экология бактерий. JI., 1989.- 203 с.

28. Дощекина М.Ф., Коршунов В.М:, Демин В.Ф. и др. Изучение формирования микрофлоры кишечника у новорожденных детей при совместном и раздельном пребывании с матерью // Педиатрия.- 1990.-№1.- С. 13-17.

29. Елагин Р.И. Дисбактериоз кишечника // Консилиум меди-кум.- 2002.- №5.- С. 36-39.

30. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт.-1998.- №5.- С. 13-17.

31. Ивашкин В.Т., Буеверов А. О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., коло-прокт.- 2002.- №1.- С. 4-9.

32. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления.- М.: 2002.- 121 с.

33. Каширская Н. Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры // Русский мед. журн,- 2000.-№8.- С. 572-575.

34. Кириченко А.А. Дисбактериозы в клинике внутренних болезней.- М.: Медицина.- 1993.

35. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Т.З Болезни печени и билиарной системы / Под ред. А.В.Калинина, А.И.Хазанова.- М.: ГИУВ МО РФ.- 2002.- 363 с.

36. Книрель Ю.А., Кочетков Н.К. Строение липополисахаридов грамотрицательных бактерий. III. Структура О-специфических полисахаридов // Биохимия.- 1994.- Т.59.- №12.- С. 1784-1851.

37. Коршунов В.М., Н.П. Иванова, Л.И. Кафарская и др. Нормальная микрофлора кишечника, дисбактериозы и их лечение РГМУ, «Нефтянник» 1994.

38. Кригер А.Г., Линденберг А.А. Эндогенная интоксикация при перитоните // Вести, хир.- 1985.- № 3.- С. 130-133.

39. ЗЭ.Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микробиологические и иммунные нарушения у детей. М.: Медицина, 1991.

40. Леванова Л.А., Алешин В.А., Воробьев А.А. и др. Микробиоценоз кишечника в критические периоды развития ребенка / / Журн. Микробиол.- 2001.- №6.- С. 69-73.

41. Лиходед В.Г., Юшук Н Д, Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии// Арх. патол.- 1996.- №2.- С. 8-13.

42. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол.- 1998.- Т.8.- №5.- С. 1317 .

43. Максимов В. И., Родомин В.Е., Бондаренко В.М. Лактуло-за и микроэкология толстой кишки // Журн. микробиол.- 1998.-№ 5.- С. 101-107.4 6.Маянский Д.Н., Виссе Э., Декер К. / Новые рубежи гепа-тологии.- Новосибирск, 1992.

44. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н. Теоретические и прикладные вопросы дисбактериоза кишечника // Consilium Medicum.- 2003.- №6.- С.328-330.

45. Пермяков П.К., Яковлев М.Ю., Таланкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита // Арх. патол.- 1989.- № 5.- С. 3-11.

46. Пермяков Н.К.,Аниховская И.А., Лиходед Н.В.и др. Имму-номорфологическая■оценка резервов связывания эндотоксина по-лиморфноядерными лейкоцитами // Арх. патол.- 1995.- №2.- С. 4-7.

47. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп.- М. : Медицина, 1998.- 544 с.

48. Практическая гепатология / Под ред. Н.А.Мухина.- М. : ООО «Проект МЫ».- 2004.- 2 94 с.

49. Румянцев В. Г. Дисбактериоз кишечника клиническое значение и принципы лечения // Рос. журн. гастроэнтер., гепа-тол., колопроктол.- 1999.- №3.- С. 61-63.

50. Саркисов Д.С., Пальцын А.А., Колкер И.И. и др. Синтез РНК при активации нейтрофила // Арх. патол.- 1986.- № 12.- С. 6-13.

51. Созинов А.В., Аниховская И.А., Еналеева Д.Ш и др. Функциональная активность факторов связывающих эндотоксин, при хронических вирусных гепатитах В и С // Журн. микробиологии.- 2001.- №6.- С. 56-59.

52. Таболин В.А., Яковлев М.Ю., Ильина А.Я. и др. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) // Русский мед. журнал.- 2003.- №3.- С. 126-129.

53. Умерова А.Р. Клинико-диагностическое значение антител к микробным эндотоксинам при хронических гепатитах и циррозах печени. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Астрахань.- 2004.19 с.

54. Урсова Н.И. Современные представления о дисбиозах кишечника у детей // Консилиум провизорум.- 2002.- №2.- С. 2327.

55. Федоскова Т.Г. Взаимосвязь нарушений микробиоценоза желудочно-кишечного тракта и аллергических заболеваний // Трудный пациент.- 2004.- №2.- С. 6-9.

56. Фильченков А.А., Абраменко И. В. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека.— Киев: ДИА.- 2001.- 324 с.

57. Шептулин А. А. Синдром избыточного роста бактерий и «дисбактериоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии // Росс. журн. гастроэнтерол, гепатол и колопроктол.-1999- №3.- С. 51-55.

58. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Григорьева В.П. и др. Метаболические заболевания печени: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение // Качество жизни.-2004.- №2.- С. 53-58.

59. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксемии и воспаления // Казан, мед. журн.- 1988.- №5.- С. 353-358.

60. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф.дис. . докт .мед. наук. М, 1993.-55с.

61. Яковлев М.Ю. Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человека / Сб. трудов 1-ой сессии РМАПО.- М., 1995.- С.10-11.

62. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоп-тоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных. // Медицинская иммунология.- 2000.- №1.- С. 7-17.

63. Andus T,Baner J, Gerok W. Effects of cytokines on the liver // Hepatology.- 1991.- V.13.- P. 364-75.

64. Arthur M.J.P. Progress in liver fibrosis // Cells of the Hepatic Sinusoid / Eds. E. Wisse et al. Kuppfer Cell Found.- Leiden, 1995.- V.5.- P.3 72-376.

65. Aukrust P., Ueland Т., Lien E. et al. The cytokine network in congestive heart failure: disbalance between proinflammatory and anti-inflammatory mediators // Europ. Heart J.- 1998.- V.19.- P. 170-178.

66. Bakker C., Knot E., Stibbe J. et al. Disseminated intravascular coagulation in liver cirrhosis // J. Hepatol.-1992.- V.15.- P. 330-335.

67. Bauer K., Rosemberg R. The pathogenesis of the pre-thrombotic state in humans: insights from studies using markers of hemostatic system activation // Blood.- 1987.- V.70.-P. 343-50.

68. Belli L., Romani F., Sansalone C. et al. Portal thrombosis in cirrhotics. A retrospective analysis // Ann Surg.-1986.- V.203.- P. 286-291.

69. Bhat U., Carlson R., Busch M. et al. Distribution and phylogenetic significance of 27-hydroxyoctacosanoic acid in lipopolysaccharides from bacteria belonging to the alphas-subgroup of proteobacteria // Int.J.Syst.Bact.— 1991.— V.41, №2.- P. 213-217.

70. Bird G., Shcron N., Goka A. et al. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis// Ann. Intern. Med.- 1998.- V.112.- P. 917-20.

71. Bjamason I., Peters Т., Wise R. The leaky gut of alcoholism: possible route of entry for tonic compounds// Lancet.- 1984.- N1.- P. 179-82.

72. Bode C. Kugler V. Bode J. Endotoxemia in patients with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis and in subjects with no evidence of chronic liver disease following acute alcohol excess// J.Hepatol.- 1987.- N4.- P. 8-14.

73. Bode C., Vollmer L., Hug J. et al. Increased permeability of the gut in polyethylene glycol and dextran in rats fed alcohol// Ann NY Acad. Sci.- 1984- V.46.- P. 817- 40.

74. Bode J. Alcohol and the gastrointestinal tract// Ergeb Inn. Med. Kindehcilkd.- 1980.- V.45.- P. 1-75.

75. Bode J., Bode C., Heidelbach R. et al. Jejunal microflora in patients with chronic alcohol abuse// Hepatogastro-enlerology.- 1984.- V.31.- P. 30-34.

76. Bode J., Bode C. Alcohol malnutrition and the gastrointestinal tract / In: Watson RR. Watzl B. editors. Nutrition and alcohol. London: CRC Press.- 1992.- P. 403-28.

77. Boivin A., Mesrobeanu L. Recherches les antigens somatique et sur les endotoxines des bacteries // J.Rev. Immunol.- 1935.- P. 553-569.

78. Bogdanos D., Baum H., Butler P. et al. Association between the primary biliary cirrhosis specific anti-splOO antibodies and recurrent urinary tract infection //Dig. Liver Dis.- 2003.-V.35.- P. 801-5.

79. Bolder U., Ton-Nu N., Schteingart C. et al. Hepatocyte transport of bile acids and organic anions in endotoxemic rats: impared uptake and secretion // Gastroenterology.-1997.- V.112.- P. 214-225.

80. Bolger A., Sharma R., Haehling W. et al. Effect of in-terleukin-10 on the production of tumor necrosis factor alfa by peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic heart failure / The Amer. J. of Cardiol.- 2002.-V. 90.- P. 384-389.

81. Bone R. The pathogenesis of sepsis // Ann Intern Med.-1991.- V.I.- №15.- P. 457-469.

82. Bouchnic Y. Lactulose ingestion increases fecal bifidobacteria! counts. A randomized double blind study in healthy humans // Eur. J. Nutr.- 2004,- V.58.- P. 462-66.

83. Brandenburg K., Seydel U. Investigation into the fluidity of lipopolysaccharide and free lipid A membrane systems by Fourier-transform infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry // Eur.J.Biochem.— 1990.— V.191.— P. 229-236.

84. Bachtti Т., Ferrari R. The dynamic balance between heart function and immune activation // Europ. Heart J.-1998,- V.19.- P. 681-682.

85. Cahill P., Wu Y., Sitzmann J. Nitric oxide synthase activity in portal hypertension// Hepatology.— 1993.- V.18.-P. 141A.

86. Caradonna L., Amati L., Magrone T. et al. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance // J. Endotox. Res.- 2000.- V.6.- P. 205-212.

87. Caradonna L., Mastronardi M., Magrone T. et al Biological and clinical significance of endotoxemia in the course of hepatitis С virus infection // Curr. Pharm. Des.- 2002.- V.8.- P. 9951005.

88. Carr M. Disseminated intravascular coagulation in cirrhosis// Hepatology.- 1989.- V.10.- P. 103-110.

89. Chagneau C., Tazi K., Heller J. et al. The role of nitric oxide in the reduction of protein kinase С — induced contractile response in aortae from rats with portal hypertension // J. Hepatol.- 2000.- V.33.- P. 26-32.

90. Chan C., Hwang S., Lee F. et al. Prognostic value of plasma endotoxin levels in patients with cirrhosis // Scand.J. of Gastroenter.- 1997.- V.32.- P. 942-946.

91. Chesta J., Silva M., Thompson L. et al. Small intestine bacterial overgrowth In patients with hepatic cirrhosis // Rev. Med. Chil.- 1991.- V.119.- P. 626-32.

92. Chiovato L., Canale G., Maccherini D., Falcone V. Salmonella brandenburg: a novel cause of acute suppurative thyroiditis// Acta Endocrinol.- 1993.- V.128.- P. 439-442.

93. Clausen MR, Mortensen PB. Lactulose, disaccharides and colonic flora. Drugs 1999, 53: 930-42.

94. Colucci M., Balconi G., Lorenzet R. et.al. Cultured human endothelial cells generate tissue factor in response to endotoxins// J. Clin. Invest.- 1983.- V.71.- P. 1893-1896.

95. Corifeld A., Longman N., Silvestr S. et al. Mucins and mucosal protection in gastrointestinal tract: new reports for mucins in pathology of gastrointestinal disease // Gut.-2000.- V.47.- P. 589-594.

96. Cusafont F., Heras G., Martin L. et al. Small bowel bacterial overgrowth in patients with alcoholic cirrhosis // Dig. Dis. Sci.- 1995.- V.40.- P. 1252-6.

97. Decker К. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells) // Eur. J. Biochem.- 1990.-V.192.- P. 245-61.

98. Deitch E., Winterton J., Li M. et al. The gut as a portal of entry for bacteremia. Role of protein malnutrition // Ann. Surg.- 1987.- V.205.- P. 681-692.

99. Deitch E., Berg R. Specian Endotoxin promotes the translocation of bacteria // Gut.- 1987.- V.2.- P. 122-130.

100. Deventer Van S., ten Cate J., Tytgat G. Intestinal endotoxemia clinical significance // Gastroenterology.-1988.- V.94.- P. 825-31.

101. Deventer Van S., Buller H., ten Cate J. et al. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways // Blood.- 1990.- V.12.- P. 2520-2526.

102. Igler C., Zahn Т., Muller D. Schilddrusenab-szeb durch Salmonella enteritidis// Dtsch. Med. Wschr.- 1991.-V.116.- P. 695-698.

103. Fantone J., Ward P. Role of oxygen-derived free radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reactions // Am. J. Pathol.- 1982.- V.107.- P. 397-418.

104. Fernando M., Garcia-Pagan J., Casadcvall M. et al. Evidence against a role for inducible nitric oxide synthase in the hyperdynamic circulation of portal hypertension// Gastroenterology.- 1995.- V.108.- P. 1487-1495.

105. Fox E., Broitman S., Thomas P. Bacterial endotoxins and the liver // Lab. Inv.- 1990.- V.63.- P. 733-741.

106. Fukui H., Brauner В., Bode J. et al. Plasma endotoxin concentrations in patients with alcoholic and nonalcoholic liver disease: revaluation with an improved chro-mogenic assay// J.Hepatol.- 1991.- V.12.- P. 162-9.

107. Genesca J., Gonzalez A., Segura B. et al. Inter-leukin-6, nitric oxide, and clinical and hemodynamic alterations of patients with liver cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol.- 1999.- V.94. P. 169-177.

108. Gibson G. , Roberfroid V. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introduction the concept of pre-biotics // J. Nutr.- 1995- V.125.- P. 1401-12.

109. Gibson G., Berry-Ottaway P., Rastall R. Prebiotics: new developments in functional food / Oxford, UK: Chandos Publishing Limited.- 2000.

110. Guarner C., Soriano G., Tomas A. et al. Increasead serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis :relationship to endotoxemia // Hepatology.— 1993.— V. 18.- P. 1139-1143.

111. Gut and the Liver /Ed. by H. E. Blum et al. Proceedings of the Falk Symposium 100 (Part III of the Intestinal Week in the Black Forest 1997) Freiburg.- Germany.- May 2930, 1997.

112. Harlan J., Marker L., Reidy M. et al. Lipopolysaccha-ride-mediated bovine endothelial cell injury in vitro // Lab. Invest.- 1998.- V.18.- P. 269-74.

113. Hewett J., Schultze A., Vancise S. et al. Neutrophil depletion protects against liver injury from bacterial endotoxin // Lab. Invest.- 1992.- V.66.- P. 347-361.

114. Hori N., Takahashi H., Okanoue T. et al. Nitric oxide production in patients with chronic liver diseases // Hepatology.- 1993.- V.18.- № 5.- P. 101A.

115. Hughes G. Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant // Br. Med.J.- 1983.- V.287.- P. 1088-1089.

116. Kasper H. Gastroenterologie: Lexikalisches Kompendium der Medizin.- Basel.- 1992. 344 p.

117. Kerr J., Wyllie A., Currie A. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer.- 1972.- V.26.- P. 239-247.

118. Klebanoff S.J., Vadas M.A., Harlan J.M., et al. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor // J. Immunol.- 1986.- V.136.- P. 4220-4225.

119. Korninger C, Stassen JM, Collen D. Turnover of human exstrinsic (tissue-type) plasminogen activator in rabbits// Thromb Hemost.- 1981.- V.46.- P. 658-61.

120. Kruger S., Kunz D., Graf J. et al. Endotoxin sensitivity and immune competence in chronic heart failure // Clin. Chim. Acta.- 2004.- V.343.- P. 135-139.

121. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response // Ann. NY acad. Sci.- 1982.- V.389.- P. 39-48.

122. Leist M., Gantner F., Bohlinger I. et al. Tumor necrosis factor-induced hepatocyte apoptosis precedes liver failure in experimental murine shock models // Am. J. Pathol.- 1995.- V.146.- P. 1220-1234.

123. Leist M., Single В., Castoldi A. et al. Intracellular ATP concentration: a switch determining the shape of cell death // J. Exp. Med.- 1997.- V.185.- P. 1481-1486.

124. Levy E., Ruebner B. Hepatic changes produced by a single dose of endotoxin in the mouse // Am. J. Pathol.-1967.- V.51.- P. 269-285.

125. Lindor К. NASH and NAFL in 2004// World Gastroent. News.- 2004.- V.9.- P. 17-19.

126. Liehr H. Endotoxins and pathogenesis of hepatic and gastrointestinal diseases // Erdeb. Inn. Med. Kinderheilkd. 1982.- V.48- P. 117-193.

127. Luderitz 0., Freudenberg M., Galanos C. et al. Lipopolysaccharide of gram-negative bacteria // Curr. Top. Membr. Transport.- 1982.- V.17. P. 79-134.

128. Lumsden A., Henderson J., Kutner M. Endotoxin levels measured by a chromogenic assay in portal, hepatic and peripheral blood in patients with cirrhosis // Hepatology.-1988.- V.8.- P. 232-236.

129. Martini G., Phear E., Reubner В., Sherlock S. The bacterial content of small intestine in normal and cirrhotic subjects: relation to neomycin loxicily // Clin. Sci.- 1956,-V.16.- P. 35-51.

130. Mayer AMS, Spitzer JA. Continuous infusion of Escherichia coli endotoxin in vivo primes in vitro superoxide anion release in rat polymorphonuclear leukocytes and Kupffer cells in a tine-dependent manner // Infect. Immun.- 1991.-V. 59.- P. 4590-4598.

131. Macfarlane G., Macfarlane S. Human colonic microbi-ota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria // Scand. J. Gastroenter.- 1997.- V.32, suppl. 222.- P. 3-9.

132. McCracken V., Gaskins H. Probiotics and the immune system.-in: Tannock GW ed. Probiotics a critical review. Wy-mondham: Horizon Scintific Press 1999, p. 85-111.

133. McCuskey R., McCuskey P., Urbaschek R. et al. Species differences in Kupffer cells and endotoxin sensitivity // Infect. Immun.- 1984.- V.45.- P. 278-280.

134. Meier P. Molecular biology of cholestasis / In: Alvaro 0. Bcnedetti A. editors. Vanishing bile duct syndrome. Lancaster: Kluwcr: 1997.- P. 107-16.

135. Menge H. Okologie des Darmes // Gastroenterologie / Hrsg H. Goebell.- Munchen,Wien, Baltimor.- 1992.- P. 0-64

136. Meyrick В., Ryan U., Brigham K. Direct effects of E. coli endotoxin on structure and permeability of pulmonary endothelial monolayers and the endothelial layer of intimal ex-plants // Am. J. Pathol.- 1986.- V.122.- P. 140-51.

137. Michie H., Manogue K., Spriggs D. et al. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration // N. Engl. J. Med.- 1988.- V.318.- P. 1481-1486.

138. Nikaido H. Permeability of the lipid domains of bacterial membranes / In: Aloia R.C., Curtain C.C., Gordon L.M. eds. Membrane Transport and Information Storage. Advances in Membrane Fluidity. New York: Alan Riss.- 1990.- №4.- P. 165190.

139. Nikaido H., Vaara M. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability // Microbiol. Rev.— 1985. — V. 49.- P. 1-32.

140. Nolan J. P. The role of intestinal endotoxins in gastrointestinal and liver disease // Bacterial endotoxins: pathophysiological effects, clinical significance, pharmacological control. N.Y., 1988.- P. 147-159.

141. Nolan J. P. Intestinal endotoxins as mediators of hepatic injury an idea whose time has come again // Hepatol-ogy.- 1989.- V.10.- P. 887-891.

142. Nolan J. P. The role of endotoxin in liver injury // Gastroenterology.- 1975.- V.69.- P.1346-56.

143. Parlesak A., Schafer C., Bode C. IgA against gut-derived endotoxins: does it contribute to suppression of hepatic inflammation in alcohol-induced liver disease? //Dig. Dis. Sci.- 2002.- V.47.- P. 760-766.

144. Preid M., Vonk R., Sun X. et al. The physiology of colonic metabolism. Possibilities for interventions with pre-and probiotics. Eur J Nutr 2002(suppl. 1).- C. 1/2-1/10.

145. Prytz H., Bjorneboe M., Christoffersen P. et.al. Correlation between hepatic morphology and immunoglobulins and antibodies to Escherichia coli in cirrhosis // Gut.- 1977.- V.18.- P.28-32.

146. Pulverer G., Lioe Ко H., Beuth J. Microflora associated defense stimulating factors // Scand. J. Gastroenter.-1997.- V.32, suppl. 222.- P. 107-111.

147. Rauchhause M., Andrew J., Coats S. et al. Endotoxin lipoprotein hypotesi // Lancet. 2000: 356:930- 933.

148. Ross R., Lee M., Delaney M., Onderdonk A. Use of continuous culture growth systems for modeling vaginal microflora behavior // Microecol. Ther.- 1995.- V.23.- P.16-17.

149. Quiglcy E., Marsh M. Shatter J. et al. Hepatobiliary complications of total parenteral nutrition // Gastroenterology.- 1993.- V.87.- P. 286-301.

150. Qureshi N., Kaltashov I., Walker K. et al. Structure of the monophosphoryl lipid A moiety obtained from the lipopolysaccharide of Chlamidia trachomatis // J. Biol.Chem. -1997.- V.272.— P. 10594-10600.

151. Qureshi N., Takayama K., Meyer K. et al. Chemical reduction of 3-oxo and unsaturated groups in fatty acids of Rhodopseudomonas sphaeroides // J. Biol. Chem.—1991.— V.266.— P. 6532-6538.

152. Rangel-Frauslo M., Piltcl D., Costigan M. et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) // J. Am. Med Assoc.- 1995.- V.273.- P. 117-23.

153. Ross R., Lee M., Delaney M., Onderdonk A. Use of continuous culture growth systems for modeling vaginal microflora behavior // Microecol. Ther.- 1995.- V.23.- P.16-17.

154. Sharma R., Bolger A., Li W. et al. Elevated circulating levels of inflammatory cytokines and bacterial endotoxin in adults with congenital heart disease // Am. J. Cardiol.-2003.- V.15.- P. 188-193.

155. Sharma R., Al-Nasser F. , Anker S. The importance of tumor necrosis factor and lipoproteins in the pathogenesis of chronic heart failure // Heart. Fail. Monit.- 2001.- V.2.- P. 42-47.

156. Shinagawa Т., Yoshioka K., Kakumu S. et. al. Apop-tosis in cultured rat hepatocytes: the effect of tumour necrosis factor alpha and interferon gamma // J. Pathol.-1991.- V.165.- P. 247-53.

157. Shindo K., Machida M., Miyakawa K. et al. A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat ' malabsorplion // Am. J. Gastroenterol.-1993.- V.88.- P. 2084-2091.

158. Spitzer JA, Mayer AMS. Hepatic neutrophil influx: ei-cosanoid and superoxide formation in endotoxemia // J. Surg. Res.- 1993.- V.55.- P. 60-67.

159. Sprengers E., Kluft C. Plasminogen activator inhibitors // Blood.- 1987.- V.69.- P. 381-7.

160. Suzuki S, Nakamura S, Serizawa A. et al. Role of Kupffer cells and the spleen in modulation of endotoxin- induced liver injury after partial hepatectomy // Hepatology.-1996.- V.24.- P. 219-25.

161. Tarao K., So K., Moroi T. et al. Detection of endotoxin in plasma and ascitic fluid of patients with cirrhosis: its clinical significance // Gastroenterology.- 1977.-V. 73.- P. 539-42.

162. Urbanic-Sypniewska Т., Seydel U., Greek M. Chemical studies on the lipopolysaccharide of Rhizobium meliloti 10406 and its lipid A region // Arch .Microbiol.— 1989.— V. 52.—P. 527-532.

163. Vaara M. Antibiotic-supersusceptible mutants of Escherichia coli and Salmonella typhimurium // Antim-icrob.Agents Chemother. 1993.- V.37.- P. 2255-2260.

164. Van der Poll T., Buller H., ten Cate H. et al. Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subjects // New Engl.J.Med.- 1990.- V.322.-P. 1622-1627.

165. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Ongoing prothrombotic state in the portal circulation of cirrhotic patients // Thomb. Haemost.- 1997.- V.77.- P. 44-47.

166. Vonhof S., Brost M. Stille-Siegener I. et al. Monocyte activation in congestive heart failure due to coronary artery disease and idiopathicdilated cardiopathy //Intern. J. Cardiol.- 1998,- V.63.- P. 237-244.

167. Wendel A. Biochemical pharmacology of inflammatory liver injury in mice // Meth. Enzymol.- 1990.- V.186.- P. 675-80.

168. Westphal О., Luderitz О., Bister F. Uber die extar-tion von bacterien mit phenol // Z. Naturforsch.— 1952.— Teil B7 . P.l 48-155.

169. Wiese A., Brandenburg K., Ulmer A. et al. The dual role of lipopolysaccharide as effector and target molecules // J.Biol.Chem.- 1999.- V.380.- P. 767-784.

170. Wilson M., Seymour R., Henderson B. Bacterial perturbation of cytokine networks // Ibid.- 1998.- V.66.- P. 2401 -2409.

171. Yakovlev M. Bulletin of CDS // Moscow-Paris.- 2000.-V.2- P. 12-14.

172. Yakovlev M. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxemia, endotoxin aggression and endotoxin insufficiency // Endotoxin research.-2000.- V.6.- P.l 20-127.

173. Zimmerman H., Fang M., Ulili R. et al. Jaundice due to fyacterial infection // Gastroenteology.- 1979.- 4.11.- P. 362-74.