КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАСТВОРИМЫХ РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ ТИПА II ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Левитан, Григорий Болеславович

• Левитан, Григорий Болеславович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Левитан, Григорий Болеславович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Цитокины и их биологическая роль в организме.

1.2 Фактор некроза опухолей и его растворимые рецепторы: биологическое значение.

1.3 Клиническое значение изучения ФНО и его рецепторов в современной терапии и гепатологии.

1.4 Связь ФНО с синдромом эндотоксемии при заболеваниях печени.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1 Методы исследования.

2.2 Исследование концентрации ФНО ибТКГ-ЬШ.

2.3 Принципы определения антигликолипидных противомикробных антител методом иммуноферментного анализа.

2.4 Клиническая характеристика обследуемых больных.

2.5 Методы статистической обработки материала.

ГЛАВА 3. Клинико-диагностическое значение ФНО и его растворимых рецепторов типа II при хронических гепатитах.

ГЛАВА 4. Клинико - диагностическое значение ФНО и его растворимых рецепторов типа II при циррозах печени.

ГЛАВА 5. Фактор некроза опухоли и сывороточные противомикробные антитела при ХГ и ЦП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАСТВОРИМЫХ РЕЦЕПТОРОВ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ ТИПА II ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ И ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ»

Хронические диффузные заболевания печени характеризуются тяжелым, прогредиентным течением и являются одной из основных причин инвалидности и смертности в развитых странах [10,35,90]. В большинстве стран Европы, в том числе и в России, не только не отмечается снижения частоты летальных исходов при циррозе печени, но, напротив, наблюдается тенденция к их увеличению. Ежегодно во всем мире от цирроза печени умирает более 300000 человек [48].

Известно, что течение и прогноз ХГ и ЦП в значительной степени определяются состоянием иммунного статуса организма. На всех этапах иммунного ответа активное участие в нем принимают цитокины, которые осуществляют регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий [38,92,226,227,277]. Широкий спектр биологического действия цитокинов обусловливает их участие в патогенезе различных заболеваний, в том числе ХДЗП [11,31,87,91].

Действие цитокинов на клетку-мишень опосредуется высокоспецифичными мембранными рецепторами, представляющими собой трансмембранные гликопротеины, у которых внеклеточная часть отвечает за связывание отдельного цитокина [12]. Растворимый рецептор, связывающийся с цитоки-ном, - это отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора, сохраняющий высокую аффинность в отношении своих лигандов и способный нейтрализовывать цитокины, препятствуя их доступу к интакт-ным мембранным рецепторам. Растворимые рецепторы могут выполнять функции конкурирующих антагонистов, а также участвовать в транспорте, доставке цитокинов в очаг поражения и выведении их из организма [136,138].

Исследования ряда авторов показали, что при заболеваниях печени важное значение имеет такой провоспалительный цитокин, как фактор некроза опухолей (ФНО), который участвует в формировании неспецифического и специфического иммунного ответа на вирусную инфекцию, процессах регенерации, развития фиброза, внутрисосудистого тромбоза [13, 25, 192,198, 228]. Однако многие аспекты функционирования ФНО при ХГ и ЦП остаются неясными, литературные данные, нередко, носят противоречивый характер. Вероятно, это объясняется тем, что факторы, влияющие на биологические эффекты ФНО при ХДЗП, отличаются сложностью и многообразием. При этом, если характеристике роли ФНО в развитии и прогрессировании ХГ и ЦП посвящено значительное количество публикаций, то об исследовании состояния его растворимых рецепторов как факторов, регулирующих биологическую активность данного цитокина, имеются лишь единичные сообщения. Причем наименее изученными при ХДЗП являются sTNF-R.II. Практически не исследовалось их состояние при ведущих клинико-лабораторных синдромах заболевания, остается открытым вопрос о диагностическом значении sTNF-R.II при ХГ и ЦП. Таким образом, для получения целостного представления об участии ФНО в механизмах развития и прогрессирования ХГ и ЦП, необходима комплексная оценка взаимодействия этого цитокина с его растворимыми рецепторами.

Вышеизложенное обусловливает актуальность дальнейшего комплексного изучения состояния бТЫГ-КП в их взаимодействии с ФНО у больных ХГ и ЦП, что является основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Усовершенствование методов диагностики хронических гепатитов и циррозов печени на основе анализа результатов исследования концентраций ФНО и его растворимых рецепторов типа П.

Задачи исследования

1. Определить концентрацию растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа II в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени.

2. Изучить взаимосвязь между уровнями ФНО, его растворимых рецепторов типа II в сыворотке крови и этиологией хронических гепатитов и циррозов печени, активностью патологического процесса, степенью компенсации функционального состояния печени, выраженностью отдельных клини-ко-лабораторных синдромов.

3. Исследовать роль растворимых рецепторов ФНО типа П в механизмах прогрессирования ХДЗП.

4. Установить диагностическое значение комплексного исследования концентраций ФНО и его растворимых рецепторов типа П при хронических гепатитах и циррозах печени.

5. Провести поиск корреляционной зависимости между концентрациями ФНО и антител к эндотоксинам ведущих микроорганизмов кишечного биоценоза.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени наблюдается достоверное, по сравнению со здоровыми лицами, повышение концентрации растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа Н, в максимальной степени выраженное при циррозах печени.

2. Показатели растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа И при хронических гепатитах и циррозах печени вирусной этиологии достоверно превышают значения у больных алкогольными поражениями печени. Концентрация растворимых рецепторов при хронических заболеваниях печени, вызванных вирусами гепатита В или С, повышается в равной степени вне зависимости от вида вирусной инфекции.

3. Уровень растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа II в сыворотке крови нарастает по мере увеличения активности хронического гепатита и цирроза печени, что соответствует повышению средних значений концентрации фактора некроза опухолей.

4. Величина показателей растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа П в сыворотке крови связана с рядом клинико-лабораторных синдромов циррозов печени. Степень повышения концентрации растворимых рецепторов зависит от выраженности синдромов портальной гипертензии, гиперспленизма, печеночной энцефалопатии и достоверно не связана с проявлениями холестаза, асцита, гипоальбуминемии.

5. При хронических гепатитах и циррозах печени имеется прямая корреляционная зависимость между концентрациями фактора некроза опухолей и антител к эндотоксину Е.соН в сыворотке крови. Средние значения данного цитокина в группах больных ХГ и ЦП с повышенным уровнем антиэндоток-синовых антител достоверно превышают показатели в группе с их нормальными значениями.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование концентрации ФНО и его растворимых рецепторов типа П при хронических гепатитах и циррозах печени в связи с этиологией заболевания, активностью и ведущими клинико-лабораторными синдромами. Установлена связь между высокими значениями эТОТ-КЛ и высокой активностью патологического процесса в печени, вирусной этиологией заболевания вне зависимости от вида гепатотропного вируса (В или С), декомпенсацией ЦП. Получены новые данные о взаимодействии сывороточного ФНО и его естественного ингибитора - зТ№-1Ш при хронических гепатитах и циррозах печени. Впервые обнаружено, что повышение концентрации бТЫГ-ХШ при ХДЗП сочетается с нарастанием содержания антител к сывороточному интерферону. Установлено, что активация иммунного ответа к эндотоксину Е.соН у больных ХГ и ЦП связана с повышением уровня ФНО в сыворотке крови

Практическая значимость

Изучение концентрации ФНО и его растворимых рецепторов типа П у больных хроническими гепатитами и циррозами печени в комплексе с общепринятыми клинико-лабораторными методами исследования позволяет повысить диагностические возможности клинициста при оценке активности патологического процесса, функционального состояния печени, характера прогрессирования заболевания. Определение уровня sTNF-RII может быть использовано для уточнения этиологии ХГ и ЦП, ранней диагностики развития вирусного компонента заболевания у больных алкогольной болезнью печени. Параллельное исследование в сыворотке крови больных ХГ и ЦП концентраций фактора некроза опухолей, антител к эндотоксину кишечной палочки и суммарных антиэндотоксиновых антител позволяет повысить качество диагностики синдрома эндотоксемии.

Внедрение результатов исследования:

Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГУЗ Александро-Мариинская областная клиническая больница г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом постдипломного образования АГМА.

Апробация работы и публикации:

Материалы, вошедшие в диссертационную работу, её основные положения были представлены и обсуждены на 5 конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2006), VII съезде Начного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007), на 1 Международном конгрессе по пробиотикам (Санкт - Петербург, 2007), 12, 13, 15 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2007, 2008, 2010), 10 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро -2008», на IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), на 2 междисциплинарном российском конгрессе «Человек и алкоголь: алкогольные болезни» (С.Петербург, 2008), Falk Symposium 157 Chronic Hepatitis: Metabolie, Cholestatic, Viral and Autoimmune (Frieburg, Germany, 2006), Falk Symposium 160 Pathogenesis and Clinical Practice in Gastroenterology (Portoroz, Slovenia, 2007) Falk Symposium 162 «Liver Cirrhosis: From Pathophisiology to Disease Managament», (Dresden, Germany, 2007), Falk Symposium 167 Liver under Constant Attack From Fat to Viruses (Mainz, Germany, 2008),

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей ГУЗ АМОКБ г. Астрахани. По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 печатных работ.

Объём и структура диссертации:

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 281 работу. Список литературы включает в себя 100 отечественных и 181 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 10 рисунками и 5 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Левитан, Григорий Болеславович

выводы

1. У 68% больных хроническим гепатитом и 96% - циррозом печени концентрация в сыворотке крови растворимых рецепторов ФНО типа II достоверно превышает показатели у здоровых лиц. Максимальное нарастание средних значений растворимых рецепторов наблюдается при циррозах печени, в меньшей степени, но также достоверно они повышены при хронических гепатитах.

2. Концентрация зТЪШ-ЬШ при вирусных ХГ и ЦП в среднем была достоверно выше, чем при алкогольных, а при смешанных (вирус+алкоголь) -приближалась к показателям у больных вирусной этиологии. Отсутствовали достоверные различия средних значений растворимых рецепторов в группах ХГ и ЦП, вызванных вирусами гепатита В и С. Концентрация ФНО при вирусных ХГ была существенно выше, чем при алкогольных и смешанных поражениях. При ЦП уровень ФНО был значительно повышен независимо от этиологии заболевания.

3. Значения бТИГ-Ш! нарастали по мере увеличения активности ХГ, что соответствовало повышению концентрации ФНО. Причем при высокой активности заболевания изучаемые показатели были почти в два раза выше, чем при умеренной. У больных ЦП высокой активности также обнаружено значительное увеличение содержания цитокина и его растворимых рецепторов в сыворотке крови, по сравнению с группой ЦП умеренной активности и здоровыми лицами.

4. Установлено, что изменения концентрации зТМР-КЛ связаны с ведущими клинико-лабораторными синдромами ЦП. Значительное повышение уровня растворимых рецепторов выявлено у больных с клиническими проявлениями синдромов портальной гипертензии, гиперспленизма, печеночной энцефалопатии. При этом отсутствовали достоверные различия средних значений бИЧТ-ЕШ при ЦП в зависимости от выраженности синдрома холестаза, асцита, гипоальбуминемией.

5. Концентрация растворимых рецепторов ФНО типа II у больных ХГ и ЦП с 1 повышенным содержанием ЦИК была достоверно выше, чем в аналогичных группах с нормальными значениями иммунных комплексов. Средние значения бЮТ-ЯН у больных ЦП с повышенным уровнем антител к эндогенному интерферону были достоверно выше, чем у лиц с нормальным содержанием антител в сыворотке крови. При ХГ различия в соответствующих группах приближались к достоверным.

6. При ХГ и ЦП установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием в сыворотке крови ФИО и антител к эндотоксину Е.соН (соответственно г=0,381 и 0,346; р<0,05). Корреляционной связи между уровнями ФИО и антиэндотоксиновых антител обнаружено не было, однако, у больных с увеличением концентрации данных антител, по сравнению с остальными пациентами, величина ФНО была значительно повышена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование концентрации эТКР-КН в сыворотке крови больных ХГ и ЦП может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия при установлении этиологии заболевания, оценке активности патологического процесса в печени, выраженности иммуновоспали-тельного синдрома. Определение при этом концентрации ФНО существенно повышает диагностическую ценность анализа.

2. Обнаружение тенденции к увеличению уровня бТИР-БШ при хронических диффузных заболеваниях печени может свидетельствовать о прогрессиро-вании заболевания: у больных ХГ о трансформации его в цирроз, а у больных ЦП - о нарастании класса тяжести по Чайльд-Пью.

3. Параллельное исследование в сыворотке крови больных ХГ и ЦП содержания фактора некроза опухолей, антител к кишечной палочке и антиэндотоксиновых антител позволяет характеризовать как выраженность синдрома эндотоксемии, так и состояние антиэндотоксинового иммунного ответа, способствует повышению качества диагностики эндотоксикоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Левитан, Григорий Болеславович, 2010 год

1. Алекперов, Р.Т. Уровень растворимого рецептора 1 типа фактора некроза опухоли а у больных системной склеродермией / Р.Т. Алекперов, A.B. Тимченко, М.Ю. Самсонов // Тер. арх.- 2004.- №5.-С.11-15.

2. Алешкин, В.А. Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных работников / В.А. Алёшкин, А.Н. Ложкина, Э.Д. Загородняя // Чита, 2004. с.63

3. Амчиславский, Е.И. Пролиферативная активность человеческих эндотелиальных клеток линии EA.hy926 и ее модуляция / Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов, С.А. Сельков // Цитология.- 2005. Т.47. -№5. - С.393-403.

4. Амчиславский, Е.И. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза / Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов, Э.А. Старикова // Медицинская иммунология.- 2003.- Т.5.- №5-6,- С.493-506.

5. Аниховская, И.А. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома / И.А. Аниховская, О.Н. Опарина, М.М. Яковлева // Физиология человека. -2006.-т. 32.-№2.-С. 87-91.

6. Аполлонии, A.B. Функциональная активность антиэндотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В / A.B. Аполлонин, Е.В. Волчкова, Е.В. Дмитриева и др. // Вестник РАМН. 1995. - №12. - С.38-41.

7. Апросина, З.Г. Хронический вирусный гепатит / З.Г. Апросина М. : Медицина, 2004

8. Астахин, A.B. Система регуляторных цитокинов и сывороточного интерферона при диффузных заболеваниях печени: Автореф. дис. д-ра мед. наук / A.B. Астахин / Волгоград, 2004 - 24с

9. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / Под ред. A.A. Воробьева. М.: МИА, 2003. 195с

10. Афанасьев, С.С. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных / С.С. Афанасьев, Г.Г. Онищенко, В.А. Алёшкин и др. / М.: Триада-Х,2005.-767с.

11. Белобородова, Е.В. Поражение печени при хронических вирусных гепатитах и их сочетании с алкогольной болезнью и опийной наркоманией, прогноз течения и исходы: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Е.В. Белобородова. Томск. - 2007. - 42 с.

12. Беляева, Н.М. Вирусные гепатиты прошлое и будущее / Н.М. Беляева // Русский медицинский журнал.- 2002.- том 4.- № 2,- С. 163-166.

13. Бережная, Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные последствия / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление.- 2007.- Т. 6.- № 2.- С. 26-34

14. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М. ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002. -416с.

15. Бородин, А.Г. Клинико-патогенетическое значение спектра аутоантител и содержания фактора некроза опухоли альфа при системной красной волчанке и некоторых ревматических заболеваниях: Автореф. дис. д-ра мед. наук / А.Г.Бородин.- Ярославль, 2000.-47с.

16. Бочков, Н.П. Генетические основы болезней кишечника / Н.П. Бочков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1999.-N6.- С.7-13

17. Буеверов, А.О. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2005. - Т. 15.- № 5. -С. 4-10

18. Васильева, И.А. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии / И.А. Васильева, A.B. Жахов, A.B. Трофимов // Цитокины и воспаление. 2003.-№2.-С. 51-57.

19. Возианов, А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, К.П. Зак // Киев: Наукова думка, 1998.-320с

20. Гейвандова, Н.И. Цитокиновый профиль больных хроническими вирусными заболеваниями печени / Н.И. Гейвандова, A.B. Ягода, М.А. Байда // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. Т.Х. - №1. - Прил. №9.- С.21

21. Гончаров, Н. П. Роль адипокйнов в развитии ожирения / Н. П. Гончаров // Вестн. Рос. академии мед. наук 2009.- № 9.-С. 49-51

22. Демьянов, A.B. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / A.B. Демьянов, А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2003.- № 3.- С. 20-35.

23. Дьяченко, А. Г. Цитокиновый профиль у больных различными формами вирусного гепатита С / А.Г. Дьяченко, A.A. Дьяченко, А.Ю. Волянский // Цитокины и воспаление.- 2001.- Т. 2.- № 1.- С. 23-25.

24. Ершов, Ф.И. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов / Ф.И. Ершов, Н.В. Касьянова // Инфекции и антимикробная терапия. 2001,- Т.З.- № 1.- С. 17-24.

25. Зима, А. П. Система цитокинов и их рецепторов при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы дизрегуляции: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / А. П. Зима. Томск, 2008.- 43С.

26. Зубова, С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей и трансформирующего фактора роста в процессе ответа макрофага на активацию / С.Г. Зубова, В.Б. Окулов // Иммунология -2001,- №5.- С. 18-22.

27. Ивашкин, В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В.Т. Ивашкин Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 1998. - №5. - С. 13-17.

28. Ивашкин, В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии / В.Т. Ивашкин Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. - т. 18. - №4. - С. 4-13

29. Ильченко, Л.Ю. Проблемы диагностики и лечения основных осложнений цирроза печени / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Винницкая, О.С. Васнев и др. // Фарматека. -2007. №2. - С. 71-78.

30. Кашкин, К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клин, лабораторная диагностика.- 1998.-№11.-С.21.

31. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - №3. - С.30-44.

32. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев // -СПб: ООО Фолиант.- 2008. 552 с.

33. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Болезни печени и билиарной системы / Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. М.: ГИУВ МО РФ. - 2002.- т.З. - 363 с.

34. Козлова, И. В. Практическая гастроэнтерология: руководство для врачей в 2 ч. Ч. 2 / И. В. Козлова, А. Л. Пахомова. М.: Дрофа, 2010. -495 с.

35. Коненков, В. И. Роль генетически детерминированной продукции иммунорегуляторных цитокинов в иммунопатогенезе хронических вирусных гепатитов / В.И. Коненков, В.В. Новицкий, Э.И. Белобородова // Бюлл. экспер. биологии и медицины.- 2007.-N 6.-С.648-654.

36. Лиходед, В.Г. Антиэндотоксиновый иммунитет в физиологии и патологии / В.Г. Лиходед, М.Ю. Яковлев, А.И. Мосежный // Медицина экстремальных ситуаций.-1999.-№ 1 .-С.22-26

37. Лобзин, Ю.В. Р1ммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания / Ю.В. Лобзин, В.Ю. Никитин, И.А. Сухина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. -№6. - С.75-84.

38. Лукина, Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов / Е.А. Лукина Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. -Т8. - №5. - С.13-17.

39. Маевская, М.В. Алкогольный гепатит тяжелого течения: роль цитокинов, терапевтические подходы / М.В. Маевская // Consilium Medicum.- 2008.- Т. 10.- №8.- С.46-49.

40. Мартынов, А.И. Внутренние болезни / А.И. Мартынов, Н.А. Мухин,

41. B.C. Моисеев / Учебник для вузов. Том 2. Москва,2001.-586 с.

42. Марусенко, И.М. Состояние системы цитокинов при нозокомиальных пневмониях / И.М. Марусенко // Цитокины и воспаление.- 2002,- № 2.1. C. 98-99

43. Мироджов, Г.К. Цитокины в патогенезе и патогенетической терапии хронического вирусного гепатита С / Г.К. Мироджов В кн: Клинические очерки по гепатологии и гастроэнтерологии. - Душанбе, 2006.-С. 74-84

44. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления /П.Г. Назаров СПб.: Наука, 2001,-360 с.

45. Насонов, Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях / Е.Л. Насонов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт.- 1999. Т. IX,- № 4.- Прил. 7.- С. 43-48.

46. Насонов, E.JI. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов // Сердечная недостаточность Том 1/N 4/2000 с.23-26

47. Недоспасов, С.А. Цитокины, их рецепторы и передача внутриклеточных сигналов / С.А. Недоспасов, Д.В. Купраш / В кн. Канцерогенез под ред. Д.Г.Заридзе, М.¡Медицина, 2004- С. 158-168.

48. Пашкова, О. В. Модель клинического течения хронической обструктивной болезни легких / О.В. Пашкова, A.B. Разворотнев, A.B. Будневский // Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2010.- Т. 9,- N1.- С.209-213.

49. Павлов, Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии / Ч.С. Павлов // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001 -№3.- С.2-6

50. Потапнев, М.П. В-лимфоциты. Цитокинобразующая функция / М.П. Потапнев // Иммунология. 1994. - №4. - С.4-8

51. Потехина, Ю.П. Значение морфологической картины биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения некоторых распространенных заболеваний у лиц пожилого возраста: Автореф. дис. . докт. мед. наук / Ю.П. Потехина. М., 2004. - 42 с.

52. Редькин, Ю.В. Иммунный и цитокиновый статус у больных хроническим вирусным гепатитом С при использовании противовирусного средства панавир и иммуномодулятора галавит / Ю.В. Редькин, Е.В. Дронь // Цитокины и воспаление.- 2007.- № 1.- С. 40-46

53. Ройт, А. Основы иммунологии (пер. с англ.) / А. Ройт М.: Ми£, 1991. 328 с.

54. Салина, Т.Ю. Особенности продукции фактора некроза опухоли а при туберкулезе легких и внелегочных локализаций / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Цитокины и воспаление.- 2010,- Т. 9.- № 1.- С. 45-48.

55. Сенников, C.B. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / C.B. Сенников, Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская // Цитокины и воспаление,- 2003.- Т. 2,- № 4.- С. 10-13

56. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2002.-Nl.-C.9-16.

57. Скляр, Л.Ф. Цитокинотерапия рекомбинантным интерлейкином 2 (Ронколейкином) больных хроническим вирусным гепатитом С / Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова // Цитокины и воспаление.- 2002.- № 4.- С. 4366

58. Смольникова, М.В. Полиморфизм генов цитокинов в норме и при ВИЧ-инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.В. Смольникова -Новосибирск, 2002.- 27 с.

59. Собчак, Д.М. Особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных с острой HCV-инфекцией / Д.М.Собчак, О.В. Корочкина // Тер. apx.-2005.-T.77.- №11.- С.23-29

60. Созинов, A.B. Функциональная активность факторов, связывающих эндотоксин, при хронических вирусных гепатитах В и С / A.B.Созинов, И.А. Аниховская, Д.Ш. Еналеева и др. // Журнал микробиологии. -2001. №6. - С. 56-59.

61. Соколов, Д.И. Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 и продукции хемокина IL-8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов, С.А. Кузнецова, А.Ю. Котов // Медицинская иммунология- Нордмедиздат 2000. Т.2. - С.25-33.

62. Соколов, Д.И. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции интерлейкина-8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов, А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев, И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2002. -№1. - С.32-37.

63. Суровцева, Е.В. Новый штамм-продуцент фактора некроза опухолей человека на основе E.coli / E.B. Суровцева, T.B. Кузнецова, В.Г. Хоменков // Биоорганическая химия.- 2005.- №5.- С. 1-8.

64. Степанец, О.В. Растворимые рецепторы ФНОа с молекулярной массой 55 кДа при ревматоидном артрите: клиническое значение / О.В. Степанец, Н.В. Чичасова, М.Б. Насонова // Клин, мед.- 2003.- №4.-С.42-47

65. Таболин, В.А. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) / В.А. Таболин, М.Ю. Яковлев, А.Я. Ильина и др. // Русский медицинский журнал. 2003. - №3. - С. 126-129.

66. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин / СПб.: Наука, 2000.- С. 27-29.

67. Топчиева, З.С. Динамика активности цитокинов сыворотки крови больных ревматоидным артритом / З.С. Топчиева, Т.П. Гладилин, Н.И. Зрячкин // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2008.- №4.-С. 56-58.

68. Фильченков, A.A. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека / A.A. Фильченков, И.В. Абраменко / Киев: ДИА, 2001. - 324 с.

69. Фрейдлин, И.С. Роль изменений иммунной системы в формировании бронхиальной астмы / И.С. Фрейдлин, A.A. Тотолян / Бронхиальная астма" С.Петербург: Мед. информ.агентство. - 1996 - С.54-69.

70. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей / И.С. Фрейдлин Санкт-Петербург: НТФФ Полисан. - 1998. -103 с.

71. Фрейдлин, И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. - 1998. - №6. - С.23-25

72. Фрейдлин, И.С. Физиология и патология иммунной системы / И.С. Фрейдлин Глава коллективного руководства под ред. Шулутко Б.И. "Внутренняя медицина: Руководство для врачей" в 2 томах. - Т.1. -СПб.: Левша, 1999-С.14-76

73. Фрейдлин, И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы / И.С. Фрейдлин Глава коллективной монографии "Иммунодефицитные состояния" Под ред. В.С.Смирнова, И.С.Фрейдлин.- СПб.: Фолиант - 2000, С. 17 -90

74. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. -2001. № 5. -С.47.

75. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, A.A. Тотолян // СПб.: Наука, 2001.- 390 с.

76. Фрейдлин, И.С. Регуляторные клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин // Медицинская Иммунология. 2005. - Т.7.- №4. -С.347-354

77. Хаитов, P.M. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология.- 1997.- №3.- С.4-7.

78. Царегородцева, Т.М. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова, Л. Ю. Ильченко // Тер.арх. 2004. - N4.-C.69-72.

79. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова / М.: Анахарсис, 2003. - 96 с.

80. Шапиро, И. Я. Клинико-молекулярные механизмы течения и исходов хронических заболеваний печени, ассоциированных с вирусом гепатита В: Автореф. дис. . д.м.н. / И.Я. Шапиро СПб., 2007. - 61 с.

81. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство / Ш. Шерлок, Дж. Дули / Пер. с англ.; Под ред. З.Г. Апросиной, H.A. Мухина. М.: ГЭОТАР Медицина - 2002. - 864 с.

82. Шульпекова, Ю.О. Цитокиновый профиль сыворотки крови у больных хроническим вирусным гепатитом С: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.О. Шульпекова М., 2001, 36 с.

83. Ягода, А.В. Фактор некроза опухоли альфа при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции /

84. A.В. Ягода, Н.И. Гейвандова, Ш.М. Хубиев // Иммунология.-2000,1. B.2.- С.36-38.

85. Яковенко, А.В. Цирроз печени: вопросы терапии / А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. 2006. - Т.8. - №7. - С. 13-17.

86. Яковенко, Э.П. Метаболические заболевания печени: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, В.П. Григорьева и др. // Качество жизни. 2004. - №2. - С. 53-58.

87. Яковлев, М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксемии и воспаления / М.Ю. Яковлев // Казанский мед. журн. 1988. - №5. - С. 353-358.

88. Яковлев, М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дис. докт. мед. наук / М.Ю. Яковлев. Москва, 1993.-55 с.

89. Яковлев, М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных / М.Ю. Яковлев // Успехи совр. биологии. 2003. - №1. - С. 31-40.

90. Яковлев, М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека / Яковлев М.Ю. // Физиология человека.-2003.-Т.29.-№4.-С.98-109.

91. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997 - № 5. - С. 7 14

92. Ярилин, А.А. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А.А. Ярилина, М.Ф. Никонова// Мед. иммунология.-2000. -Т.2. №1. -С.7-17.

93. Abbas, A. Cellular and molecular immunology. / A. Abbas, A. Lichtman, J. Pober//New York.: W. B. Saunders Company, 1991.-237p.

94. Aderka, D. The potential biological and clinical significance of the soluble tumor necrosis factor receptors / D. Aderka Cytokine Growth Factor Rev.-1996.-N7.-P.231 -240.

95. Andus, T. High concentrations of soluble tumor necrosis factor receptors in ascites. / T. Andus, V. Gross, A. Holstege // Hepatology.- 1992.-V.16.-N3.-P.749-55.

96. Anker, S. D. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia / S.D. Anker, T.P. Chua, P. Ponikowski // Circulation.- 1997.-V.96.-P.526-34.

97. Ansari, A. Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart: current prespective/A. Ansari Progr. Cardiovasc. Dis.- 1987.-V.30.-P.45-60.

98. Arkan, M.C. IKK-(3 links inflammation to obesity-induced insulin resistance. / M.C. Arkan, A.L. Hevener, F.R. Greten // Nat. Med. 2009. - N. 11. - P. 191-198

99. Arthur, M.J.P. Progress in liver fibrosis / M.J.P. Arthur Cells of the Hepatic Sinusoid. Eds. E. Wisse et al. Kuppfer Cell Found. - Leiden, 1995. - V.5. -P.372-376.

100. Auguet, T. A study on the TNF-alpha system in Caucasian Spanish patients with alcoholic liver disease / T. Auguet, F. Vidal, M. Lopez-Dupla // Drug Alcohol Depend.- 2008.-V.92.-N1-3.-P.91-9.

101. Barash, J. Tumor necrosis factor (TNF) alpha and its soluble receptor (sTNFR) p75 during acute human parvovirus B19 infection in children / J. Barash, D. Dushnitzki, Y. Barak // Immunol. Lett.- 2003.-V.88.-N2.-P.109-12.

102. Baggiolini, M. Chemokines and leukocyte traffic / M. Baggiolini Nature.-1998.-V. 392.-P. 565- 568.

103. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families /F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med.- 1996.-V. 334.-P. 1717-25.

104. Bataller, R. Liver fibrosis / R. Bataller, D.A. Brenner // J. Clin. Invest.-2005.-V.115.-N2.-P.209-18. Review. Erratum in: J Clin Invest. 2005.-V.l 15.-N4.-P.1100.

105. Bemelmans, M.H. Tumor necrosis factor: function, release and clearance / M.H. Bemelmans, L.J. van Tits, W.A. Buurman // Crit. Rev. Immunol.-1996.-V. 16.-N 1 .-P. 1-11.

106. Bigda, J. Dual role of the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptor in TNF cytotoxicity / J. Bigda, I. Beletsky, C. Brakebusch // J. Exp. Med.- 1994.-V. 180.-P. 445-60.

107. Bhowmick, B. Novel anti-inflammatory treatments for asthma / B. Bhowmick. D. Singh // Expert Review of Respirat. Med.-2008.- V. 2.- N. 5, P. 617-629.

108. Bode, C. Endotoxemia in patients with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis and in subjects with no evidence of chronic liver disease following acute alcohol excess / C. Bode, V. Kugler, J. Bode // J. Hepatol. 1987. - N4. - P. 8-14.

109. Boyer, J.L. Phylogenic and ontogenic expression of hepatocellular bile acid transport / J.L. Boyer, B. Hugenbuch, F. Suchy // Proc. Natl. Acad. Sci. -1993.-V. 90.-P. 435-438.

110. Brockhaus, I. Identification of two types of tumor necrosis factor receptors on human cell lines by monoclonal antibodies /1. Brockhaus, M. Schoenfeld, H.J. Schlaeger//Proc. Natl. Acad. Sci.- 1990.-V. 87.- P.3127-31.

111. Cai, D. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-(3 and NF-k(3/ D. Cai, M. Yuan, D. Frantz // Nat. Med. -2006. -Nil.-P.183-190.

112. Caradonna, L. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance / L. Caradonna, L. Amati, T. Magrone // J. Endotox. Res. 2000. - V.6. - P. 205212.

113. Cavallo, M.G. Cytokines and autoimmunity / M.G. Cavallo, P. Rozzilli, R. Thorpe // Clin. Exp. Immunol. 1994. - V.96.- N1. - P. 1-7.

114. Cerny, A. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence / A. Cemy, F.V. Chisari // Hepatology. -1999. V.30.- N3.- P.595-601.

115. Chen, G. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway / G. Chen // Science.-2002.-V. 296.-P.1634-35.

116. Chisari, F.V. Hepatitis B virus immunopathogenesis / F.V. Chisari, C. Ferrari //Annu Rev. Immunol.- 1995.-V.13.- P.29-60.

117. Cohen, M.C. Cytokine function: a study in biologic diversity / M.C. Cohen. S Cohen// Am. J. Clin. Pathol. 1996,- V.105.-P.589-98.

118. Crespo, J. Gene expression of tumour necrosis factor a and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients / J. Crespo, A. Cayon, P. Fernandez-Gil // Hepatol. 2001. - N 34. - P. 1158-1163.

119. Curry, M.P. Expansion of peripheral blood CD5- B-cells is associated with mild disease in chronic hepatitis C virus infection / M.P. Curry, L. Golden-Mason, N. Nolan //Hepatol.-2000.-V.32.-Nl.-P. 121-125.

120. Daniel, P. Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and its receptors: sTNF-alpha RI and sTNF-alpha RII in chronic pancreatitis / P. Daniel, A. Mokrowiecka, A. Gasiorowska // Pol. Arch. Med. Wewn.- 2005.- V.114.-N1.-P.639-43.

121. Davas, E.M. Serum IL-6,TNF-alpha, p55 srTNF-alpha, p75 sr TNF-alpha, sr IL-2 alpha levels and disease activity in systemic lupus erythematosus / E.M. Davas, A. Tsirogianni, I. Kappou// Clin. Rheumatol.- 1999.-V. 18,- P. 17-22.

122. Day, C.P. Natural History of NAFLD: Remarkably benign in the absence of cirrhosis / C.P. Day Gastroenterology. - 2005. - V.129. - P. 375-378.

123. De Beaux, A.C. Serum concentrations of inflammatory mediators related to organ failure in patients with acute pancreatitis / A.C. De Beaux, A.S. Goldie, J. A. Ross // Br. J. Surg. 1996.- V.83.- P.349-353.

124. Deventer Van, S. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways / Van S. Deventer, H. Buller // Blood. 1990. - V. 12. - P. 2520-2526.

125. Diez-Ruiz, A. Soluble receptors for tumour necrosis factor in clinical laboratory diagnosis / A. Diez-Ruiz, G.P. Tilz, R. Zangerle // Eur. J. Haematol.- 1995.-V.54.-N1.-P.8

126. Doyama, K. Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patients with heart failure / K. Doyama, H. Fujiwara, M. Fukumoto // Int J. Cardiol.-1996.- V54.-N 217-25.

127. Esteve, E. Soluble TNF-alpha receptor 2 produced by alternative splicing is paradoxically associated with markers of liver injury / E. Esteve, P. Botas, E. Delgado // Clin. Immunol.- 2007.-V.123.-N1.-P.89-94.

128. Feitelson, M. New Animal Models of Hepatitis B and C / M. Feitelson, J. Larkin // ILAR Journal. 2001. - V.42. - N2. -P. 127-138

129. Feldman, A.M. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure / A.M. Feldman, A. Combes, D. Wagner // Am. Co. Cardio.-2000.- V.35.- P.537-44.

130. Ferrari, R. Tumor necrosis factor-soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure / R. Ferrari, T. Bachetti, R. Confortini // Circulation.- 1995.- V.92.-P. 1479-86.

131. Fernández-Real, J.M. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance / J.M. Fernández-Real, M. Broch, W. Ricart// Diabetes.- 1998.-V.47.-N11.-P. 1757-62.

132. Garcia, R.P. Soluble interleukin-2 and tumor necrosis factor receptor in liver cirrhosis. Relationship with clinical severity and prognosis / R.P. Garcia, L.J. Canora, R.A. Diez // Med. Clin. (Bare).- 2004.- V.12.- P.441-443.

133. Genesca, J. Increased tumour necrosis factor alpha production in mesenteric lymph nodes of cirrhotic patients with ascites / J. Genesca, R. Marti, F. Rojo // Gut.- 2003.-V.52.-N7.-P. 1054-9.

134. Genesca, J. Cytokines and liver cirrhosis / J. Genesca, M. Buti // Med Clin (Bare).- 2004.-V.122.-N12.-P.457-8.

135. Giroir, B.P. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia / B.P. Giroir, J.B. Johnson, T. Brown // J. Clin. Invest.-1992.-V. 90.-P. 693-8.

136. Graziewicz, M.A. An endogenous TNF-alpha antagonist induced by splice-switching oligonucleotides reduces inflammation in hepatitis and arthritis mouse models / M.A. Graziewicz, T.K. Tarrant, B. Buckley // Mol. Ther.-2008.-V.16.-N7.-P. 1316-22.

137. Grell, M. "The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor / M. Grell, E. Douni, H. Wajant // Cell.- 1995.-V.83.-N5.-P.793-802.

138. Grivennikov, S.I. Intracellular signals and events activated by cytokines of the tumor necrosis factor superfamily: From simple paradigms to complex mechanisms / S.I. Grivennikov, D.V. Kuprash, Z-G. Liu // Int. Rev. Cytol.-2006.-V. 252.-P.129-161.

139. Griinhage, F. Elevated soluble tumor necrosis factor receptor 75 concentrations identify patients with liver cirrhosis at risk of death / F. Griinhage, B. Rezori, M. Neef// Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008.- V.6.-N11.-P.1255-62.

140. Gruss, H.J. The significance of serum levels of soluble 60kDa receptors for tumor necrosis factor in patients with Hodgkin's disease / H.J. Gruss, G. Dolken, M.A. Brach it Leukemia.- 1993.-N7.-P.1339-1343.

141. Gustot, A. Profile of soluble cytokine receptors in Crohn's disease / A. Gustot, B. Lemmers, E. Louis // Gut.- 2005.-V.54.-P.488-495.

142. Haber, H.L. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure / H.L. Haber, J.A. Leavy, P.D. Kessler // N. Engl. J. Med.- 1991.-V. 324.-P. 353-8.

143. Habib, F.M. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopath / F.M. Habib, D.R. Springall, G.J. Davies // Lancet.-1996.-V. 93.-P.704-11.

144. Hakoshima, T. Crystallization and preliminary X-ray investigation reveals that tumor necrosis factor is a compact trimer furnished with 3-fold symmetry / T. Hakoshima, K. Tomita // J. Mol. Biol.- 1988.- V.201.-N2.-P.455-7.

145. Hanck, C. Presence of plasma endotoxin is correlated with tumour necrosis factor receptor levels and disease activity in alcoholic cirrhosis / C. Hanck. S. Rossol, U. Bocker // Alcohol1998.-V.33.-N6.-P.606-8.

146. Hohmann, H.P. Two different cell types have different major receptors for human tumor necrosis factor (TNF alpha) / H.P. Hohmann, R. Remy, M. Brockhaus // J. Biol. Chem.- 1989.- V.264.-N25.-P. 14927-34.

147. Huang, Y.S. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study /Y.S. Huang, S.J. Hwang, C.Y. Chan // Chung Hua I Hsuch Tsa Chin Taipei-1999.-V.62.-N6.-P.327-333.

148. Hung, C.H. Association of inflammatory and anti-inflammatory cytokines with insulin resistance in chronic hepatitis C / C.H. Hung, C.M. Lee, C.H. Chen// Liver Int.- 2009.- V.29.-N7.- P. 1086-93.

149. Ierardi, E. Tumour necrosis factor alpha in segmental colitis associated with diverticula / E. Ierardi, G. Meucci, C. Hassan // Dig. Dis. Sci.-2008.- V.53.-N7.-P.1865-8.

150. Ilonen, I. Cytokine profiles in acute liver failure treated with albumin dialysis / I. Ilonen, A.M. Koivusalo, H. Repo // Artifical Organs.- 2008.-V.32.-N1.-P.52-60

151. Itoh, Y. Serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors and effects of interferon therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection / Y. Itoh, T. Okanoue, N. Ohnishi // Am. J. Gastroenterol.- 1999,- V.94.-N5.-P.1332-40.

152. Janeway, CA. The Immune System in Health and Disease / C.A. Janeway -5 ed.-New-York; London, 2001. -441 p.

153. Jurisic, V. The role of cytokine in regulation of the natural killer cell activity / Y. Jurisic, S. Stojacic-Djenic, N. Colovic // Srp. Arh. Celok. Lek.- 2008.-V.136.-N7-8.-P.423-9.

154. Kafrouni, M.I. The role of TNF-TNFR2 interactions in generation of CTL responses and clearance of hepatic adenovirus infection / M.I. Kafrouni, G.R. Brown, D.L. Thiele // J. Leukoc. Biol.- 2003.- V74.-N4.-P.564-71.

155. Kakumu, S. Serum levels of IL-10, IL-15 and soluble tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) receptors in type C chronic liver disease / S. Kakumu, A. Okumura, T. Ishikawa// Clin. Exp. Immunol.- 1997.- V.109.- P.458-63.

156. Kallinowski, B. Induction of tumour necrosis factor (TNF) receptor p55 and p75 in patients with chronic hepatitis C (HCV) virus infection / B. Kallinowski, K. Haseroth, G. Marinos // Clin. Exp. Immunol.- 1998.-V.l 11.- P. 269-277

157. Kapadia, S. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration / S. Kapadia, J.R. Lee, G. Torre-Amione //J. Clin. Invest. 1995.-V.96.- P.1042-52.

158. Kaufmann, P. Elevated plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptor reflect severity of acute pancreatitis / P. Kaufmann, G.P. Tilz, A. Lueger// Intensive Care Med.- 1997.- V.23.- P.841 848.

159. Kim, S. TNFR1 promoter -329G/T polymorphism results in allele-specific repression of TNFR1 expression / S. Kim, S.M. Moon, Y.S. Kim // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2008.- V.368.-N2.-P.395-401.

160. Kim, K.N. Viral IL-10 and soluble TNF receptor act synergistically to inhibit collagen-induced arthritis following adenovirus-mediated gene transfer / K.N. Kim, S. Watanabe, Y. Ma et al // J. Immunol.- 2000. V.164.-N3.- P. 1576-81.

161. Kriegler, M. A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex physiology of TNF / M. Kriegler, C. Perez, K. DeFay et al //Cell.- 1988,- V.53.-N1.-P.45-53.

162. Kiisters, S. In vivo evidence for a functional role of both tumor necrosis factor (TNF) receptors and transmembrane TNF in experimental hepatitis / S. Kiisters, G. Tiegs, L. Alexopoulou // Eur. J. Immunol.- 1997.- N21-N11.- P.2870-5.

163. Lau, J.Y. Increased tumor necrosis factor-alpha receptor number in chronic hepatitis B virus infection / J.Y. Lau, N. Sheron, K.T. Nouri-Aria // Hepatology.- 1991.- V.14.- N1.- P.44-50.

164. Leevy, C.B. Immunology of alcoholic liver disease / C.B. Leevy, H.A. Elbeshbeshy// Clin. Liver Dis.- 2005,- V.9.-N1.- P.55-66.

165. Levine, B. Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, I. Mayer // New Engl. J. Med. 1990,- V.223.- P.236-41.

166. Lister, M.I. Endotoxin-induced cytokine gene expression and excretion in the liver / M.I. Lister, D.R. Germolec, T. Yoshida // Hepatology.- 1994.-V.19.-N2.-P.480-8.

167. Li, Z. Innate immunity in the liver. / Z. Li, A.M. Diehl // Curr. Opin. Gastroenterol.- 2003.- V.19.- N6.- P.565-71.

168. Li, Z. Association between genetic polymorphism of tumor necrosis factor and chronic severe hepatitis B in patients / Z. Li, H.Q. Li, Y. Yan // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2007.-V.87.-N.30.-P.2105-8.

169. Lin, S.Y. Increased serum leptin concentrations correlate with soluble tumour necrosis factor receptor levels in patients with cirrhosis / S.Y. Lin, Y.Y. Wang, W.H. Sheu // Clin. Endocrinol. (Oxf.).- 2002.-V.57.-N6.- P.805-11.

170. Lin, S.Y. Increased serum soluble tumor necrosis factor receptor levels are associated with insulin resistance in liver cirrhosis / S.Y. Lin, Y.Y. Wang, W.H. Sheu//Metabolism. -2004.-V.53.-N7.-P. 922-926.

171. Lindor, K. NASH and NAFL in 2004 / K. Lindor World Gastroent. News. -2004. - V.9. -P. 17-19.

172. Mackay, F. Differential responses of fibroblasts from wild-type and TNF-R55-deficient mice to mouse and human TNF-alpha activation / F. Mackay, J. Rothe, H. Bluethmann // J. Immunol.- 1994.-V.153.- N11.- P.5274-84.

173. Macias, J. Minimal liver injury in chronic hepatitis C virus infection is associated with low levels of soluble TNF-alpha/Fas receptors and acquisition in childhood / J. Macias, A. Sânchez-Quijano, J.A. Pineda // Liver.- 2001.- V.21.-N6.- P.410-4.

174. Majno, P.E. Mini-review: tumor necrosis factor (TNF) and TNF soluble receptors (TNF-sR) in liver disease and liver transplantation / P.E. Majno, P. Morel, G. Mentha // Swiss. Surg.- 1995.- N3.- P. 182-5.

175. Mak, T.W. Signaling for survival and apoptosis in the immune system / T.W. Mak, W.H. Yeh // Arthritis Res.- 2002.-V. 4 (Suppl.3).- P.243-252.

176. Matsumori, A. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy / A. Matsumori, T. Yamada, H. Suzuki // Br. Heart J.-1994.-V.72.-P.561-6.

177. Matsumori, A. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclear cells. A possible mechanism for its effect in heart failure / A. Matsumori, K. Ono, R. Nishio // Circulation.- 1997.- V.96.-P.1386-9.

178. Maymon, E. The tumor necrosis factor a and its soluble receptor profile in term and preterm partuition / E. Maymon, F. Ghezzi, S.S. Edwin //Am. J. Obstet. Gynecol.- 1999.-V. 181 .-P. 1142-8.

179. McDermott, M.F. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes / M.F. McDermott, I. Aksentijevich, J. Galon // Cell.- 1999.- V.97.-P.133 144.

180. McCuskey, R. Species differences in Kupffer cells and endotoxin sensitivity / R. McCuskey, P. McCuskey, R. Urbaschek*// Infect. Immun. 1984. -V.45.-P. 278-280.

181. McMurray, J. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronoc heart failure / J. McMurray, I. Abdulian, H.J. Dargie // Br. Heart J.- 1991.- V.66.-P. 356-8.

182. Medvedev, A.E. Distinct roles of two tumor necrosis factor (TNF) receptors in modulating TNF and lymphotoxin a effects / A.E. Medvedev, T. Espevik, S. Ranges // J. Biol. Chem.- 1996.- V.271.- P.9778-84.

183. Michie, H. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration / H. Michie, K. Manogue, D. Spriggs // N. Engl. J. Med.-1988.-V.318.-P. 1481-1486.

184. Mohler, E.R. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. / E.R. Mohler, L.C. Sorensen, J.K. Ghall // J. Am. Coll. Cardiol.- 1997.- V.30.-P.35-41.

185. Mookerjee, R.P. Tumor necrosis factor alpha is an important mediator of portal and systemic haemodynamic derangerments in alcoholic hepatitis / R.P. Mookerjee, S. Sen, N.A. Davies // Gut.- 2003.-V.52.-P.1182-6

186. Moura, A.S. Soluble inflammatory markers as predictors of liver histological changes in patients with chronic hepatitis C virus infection / A.S. Moura, R.A. Carmo, A.L. Teixeira // Eur.J.Clin. Microbiol. Infect. Dis.- 2010.-V.29.-N9.-P.1153-61.

187. Nagai, H. Changes of cytokines in cirrhosis patients with advanced hepatocellular carcinoma treated by intra-arterial chemotherapy / H. Nagai, D. Miyaki, T. Matsui // Cancer Chemother. Pharmacol. 2007.- V.6.-P.321-328.

188. Naveau, S. Plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptors p55 and p75 in patients with alcoholic liver disease of increasing severity / S. Naveau, D. Emilie, A. Balian // J. Hepatol.- 1998.- V.28.-N5.-P.778-84.

189. Naveau, S. Balance between pro and anti-inflammatory cytokines in patients with acute alcoholic hepatitis / S. Naveau, A. Balian, F. Capron // Gastroenterol. Clin. Biol. 2005.-V.29.-N3.- P.269-74.

190. Neumann, D. Viral myocarditis leading to cardiomyopathy: do cytokine contribute to pathogenesis? / D. Neumann, J. Lane, G. Allen // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1993.-V.68.-P.181-90.

191. Niebauer, J. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study / J. Niebauer, H.D. Volk, M. Kemp // Lancet.-1999. V.29. -N353. - P. 1838-1842.

192. Nelson, D.R. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis C virus infection / D.R. Nelson, H.L. Lim, C.G. Marousis // Dig. Dis. Sci.- 1997.-V.42.-N 12.-P.2487-94.

193. Olsen, T. Tissue levels of tumor necrosis factor-alpha correlates with grade of inflammation in untreated ulcerative colitis / T. Olsen, R. Goll, G. Cui // Scand. J. Gastroenterol.- 2007.-V.42.-N11.-P. 1312-20.

194. Olsson, I. Tumor necrosis factor (TNF) binding proteins (soluble TNF receptor forms) with possible roles in inflammation and malignancy / U. Olsson, T. Gatanaga, U. Gullberg // Eur. Cytokine Netw.- 1993.-V. 4.-P.169-80.

195. Olszanecka-Glinianowicz, M. The effect of weight loss on serum concentrations of nitric oxide, TNF-alpha and soluble TNF-alpha receptors / M. Olszanecka-Glinianowicz, B. Zahorska-Markiewicz, J. Janowska // Endokrynol. Pol.- 2006-V.57.-N5.-P.487-93.

196. Oo, Y.H. The role of chemokines in the recruitment of lymphocytes to the liver / Y.H. Oo, D.H. Adams // J. Autoimmun-. 2010.-V.34.-N1.-P.45-54.

197. Pandey, M. Divergent roles for p55 and p75 TNF-alpha receptors in the induction of plasminogen activator inhibitor-1 / M. Pandey, G. Tuncman, G.S. Hotamisligil // Am. J. Pathol.- 2003.- V.162.-N3.- P.933-941.

198. Pastor, I.J. A polymorphism of tumor necrosis factor alpha gene (TNFA) is associated with alcoholic liver cirrhosis in alcoholic Spanish men / I.J. Pastor, F.J. Laso, A. Romero // Alcohol. Clin. Exp. Res.- 2005 V.29.-N11.-P. 1928-31.

199. Peng, R. Changes of plasma D lactate, diamine oxidase and endotoxine in patients with liver cirrhosis / R. Peng, Z. Gong, Q. Zhang // Hepatobil. Pancreat. Dis. Int.- 2004.- V.3.- N1.- P.58-61.

200. Petit, J.M. Decreased plasma adiponectin concentration are closely related to steatosis in hepatitis C virus-infected patients / J.M. Petit, A. Minello, V. Jooste // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2005.- V.90.- P.2240-2243.

201. Picardi, A. TNF-a and Growth Hormone Resistance in Patients with Chronic Liver Disease / A. Picardi, U. Vespasiani Gentilucci, E.M. Zardi // J. Interferon & Cytokine Res.- 2003.- V.23.-N5.- P.229-235.

202. Pinckard, J.K. Constitutive shedding of both p55 and p75 murine TNF receptors in vivo / J.K. Pinckard, K.C. Sheehan, C.D. Arthur// J. Immunol.-1997,- V.158.- P.3869 3873.

203. Pitrescu, F. Tumor necrosis factor-alpha serum levels in healthy smokers and nonsmokers / F. Pitrescu, S.C. Voican, I. Silosi // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis.- 2010.-V.5.-P.217-22.

204. Pye, M. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure / M. Pye, A.P. Rae, S.M. Cobbe // Br. Heart. J.- 1990.-V. 63.-P. 228-30.

205. Radko, B. Characterization of the variable light and heavy chain genes of high-affinity monoclonal antibody against human Tumor Necrosis Factor / B. Radko, V.E. Boitchenko, S.A. Nedospasov // Russ. J. Immunol.-2002.- N 7.- P.371-374.

206. Reichel, C. Elevated soluble tumour necrosis factor receptor serum concentrations and short-term mortality in liver cirrhosis without acute infections / C. Reichel, T. Sudhop, B. Braun // Digestion.- 2000.-V.62.-N1.-P.44-51.

207. Rodriguez-Rodriguez, E. Cytokine levels in acute alcoholic hepatitis: a sequential study / E. Rodriguez-Rodriguez, E. Gonzalez-Reimers, F. Santolaria-Fernandez // Drug. Alcohol. Depend.- 1995.- V.39.-N1.-N23-7.

208. Romero-Gomez, M. Insulin resistance and hepatitis C / M. Romero-Gomez World J Gastroenterol.- 2006 .-V.12.- N.44.-P.7075-80.

209. Samuel, V.T. Cytokine signaling proteins in hepatic steatosis, insulin resistance, and the metabolic syndrome in the mouse / V.T. Samuel, Z.-X. Liu, X. Qu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004. V. 101. - P. 1042210427.

210. Satoh, M. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy / M. Satoh, M. Nakamura, G. Tamura // J. Am. Coll. Cardiol.- 1997.-V.29.-P.716-24.

211. Scheriibl, C. Colocalization of endogenous TNF with a functional intracellular splice form of human TNF receptor type 2 / C. Scherübl, W. Schneider-Brachert, S. Schütze // J. Inflamm. (Lond).- 2005.-N2.-P.7-11.

212. Sharma, S. Association of TNF polymorphisms with sarcoidosis, its prognosis and tumour necrosis factor (TNF)-alpha levels in Asian Indians / S. Sharma, B. Ghosh, S.K. Sharma // Clin. Exp. Immunol-. 2008.-P. 151.-N2.-P.251-9.

213. Sharma, R. Elevated circulating levels of inflammatory cytokines and bacterial endotoxin in adults with congenital heart disease / R. Sharma, A. B olger, W.Li//Am. J. Cardiol. 2003. - V. 15. - P. 188-193.

214. Shindo, K. A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorplion / K. Shindo, M. Machida, K. Miyakawa // Am. J. Gastroenterol. 1993. - V.88. -P. 2084-2091.

215. Spoettl, T. Serum soluble TNF receptor I and II levels correlate with disease activity in IBD patients / T. Spoettl, M. Hausmann, F. Klebl // Inflamm. Bowel. Dis.- 2007.-V. 13.-N6.-727-32.

216. Stenvinkel, P. The role of inflammation in the anaemia of end-stage renal disease / P. Stenvinkel Nephrol. Dial. Transplant.- 2001.-V. 16,- Suppl 7.-P.36-40.

217. Sumida, A. TH1/TH2 immune response in lung fibroblasts in interstitial lung disease / A. Sumida, Y. Hasegawa, M. Okamoto // Arch. Med. Res.-2008.-V.39.-N5.-P.503-10.

218. Suzuki, S. Role of Kupffer cells and the spleen in modulation of endotoxin-induced liver injury after partial hepatectomy / S. Suzuki, S. Nakamura, A. Serizawa// Hepatology. 1996. - V.24. - P. 219-225.

219. Szabo, G. Innate immune response and hepatic inflammation / G. Szabo,,P. Mandrekar, A. Dolganiuc // Semin. Liver Dis. 2007. - V.27. - №4. - P. 339350.

220. Tacke, F. Inflammatory pathways in liver homeostasis and liver injury / F. Tacke, T. Luedde, C. Trautwein // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2009. -V.36. - №1. - P. 4-12.

221. Takakura, M. Possible involvement of cytokine gene polymorphisms in fulminant hepatitis / M. Takakura, K. Tokushige, N. Matsushita // J. Gastroenterol. Hepatol.- 2007.-V.22.-N8.-P. 1271-7.

222. Tartaglia, A. Ligand passing: the 75kDa tumor necrosis factor (TNF) receptor recruits TNF for signaling by the 55-kDa TNF receptor / A. Tartaglia, D. Pennica, D.V. Goeddel // J. Biol. Chem.- 1993.-V.268.-P. 18542-8.

223. Tesar, V. Soluble cytokine receptors in renal vasculitis and lupus nephritis / V. Tesar, M. Jirsa, T. Zima // Med. Sci. Monit.- 2002.-N 8.- P.24-29.

224. Testa, M. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension / M. Testa, M. Yeh, P. Lee // J. Am. Coll. Cardiol.- 1996.-V.28.-P. 964-71.

225. Tilg, H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A. Diehl // N Engl J Med 2000; 343: 1467-76.

226. Tilg, H. How to modulate inflammatory cytokines in liver diseases / H. Tilg, A. Kaser, A.R. Moschen // Liver. Int.- 2006.-V.26.-N9.-P. 1029-39.

227. Tilg, H. Alcoholic hepatitis. Liver under constant attack from fat to viruses / H. Tilg - Springer, 2009.-P.121-130.

228. The Cytokine Handbook. /Ed. A.W. Thomson and M.T. Lotze London, San Diego: Academic Press, 2003.-211 p.

229. Torre-Amione, G. Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium / G. Torre-Ami one, S. Kapadia, J. Lee // Circulation.- 1995.-V 92.-P. 1487-93.

230. Torre-Amione, G. Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors in the failing heart / G. Torre-Amione, S. Kapadia, J. Lee // Circulation.- 1996.-V.93.-P.704-11.

231. Urbaschek, R. Endotoxin, endotoxin-neutralizing-capacity, sCD14, sICAM-1, and cytokines in patients with various degrees of alcoholic liver disease / R. Urbaschek, R.S. McCuskey, V. Rudi // Alcohol. Clin. Exp. Res.- 2001,-V.25.-N2.-P.261-8.

232. Valenti, L. TNF alpha genotype affects TNF alpha release, insulin sensitivity and the severity of liver disease in HCV chronic hepatitis / L. Valenti, E. Pulixi, A.L. Fracanzani // J. Hepatol.- 2005.-V.43.-N6.-P.944-50.

233. Van der Poll, T. Tumor necrosis factor in sepsis: mediator of multiple organ failure or essential part of host defense? / T. Van der Poll, S. F. Lowry // Shock.-1995.- V.3.-P.1-12.

234. Verma, V. Cytokine levels of TGF-beta, IL-10, and sTNFalphaRII in type C chronic liver disease / V. Verma, A. Chakravarti, P. Kar // Dig. Dis. Sci.-2008.- V.53.-N8.-P.2233-7.

235. Vilcek, J. From IFN to TNF: a journey into realms of lore / J. Vilcek Nat. Immunol.- 2009.-V. 10.-N6.-P.555-7.

236. Wang, A.M. Molecular cloning of the complementary DNA for human tumor necrosis factor / A.M. Wang, A.A. Creasey, M.B. Ladner // Science.-1985.-V.228(4696).-P. 149-54.

237. Wallach, D. Sensitization and desensitization to lethal effects of tumor necrosis factor and IL-1 / D. Wallach, H. Holtmann, H. Engelmann // J. Immunol.- 1988 .-V.140.-N9.-P.2994-9.

238. Wada, H. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) plays a protective role in acute viralmyocarditis in mice: A study using mice lacking TNF-alpha / H. Wada, K. Saito, T. Kanda//Circulation.- 2001.-V.103.-N5).-P.743-749.

239. Windhagen, A. IL-12 induces human T cells secreting IL-10 with IFN-g / A. Windhagen, D.E. Anderson, A. Carrizosa // J. Immunol.- 1996.-V.157.-P.l 127-31.

240. Willuweit, A. Chronic inflammation and protection from acute hepatitis in transgenic mice expressing TNF in endothelial cells / A. Willuweit, G. Sass, A. Schôneberg// J. Immunol.- 2001.-V. 167.-N7.-P.3944-52.

241. Wolf, D. TNF-alpha-induced expression of adhesion molecules in the liver is under the control of TNFR1-relevance for concanavalin A-induced hepatitis / D. Wolf, R. Hallmann, G. Sass //J. Immunol. 2001.- V.166.- N2.- P. 1300-7.

242. Wong, M. TNFalpha blockade in human diseases: mechanisms and future directions / M. Wong, D. Ziring, Y. Korin // Clin. Immunol.- 2008.-V.126.-N2.-P.121-36.

243. Yamamura, M. Cytokine patterns of immunologically mediated tissue damage / M. Yamamura, X.H. Wang, J.D. Ohmen // J. Immunol. 1992. 149:1470-1475.

244. Zangerle, R. Increased serum concentrations of soluble tumor necrosis factor receptors in HIV-infected individuals are associated with immune activation / R. Zangerle, H. Gallati, M. Sarcletti // J. Acquir. Immune Defic. Syndr.-199.-V.7.-P.79-85.

245. Zekri, A.R. Cytokine profile in Egyptian hepatitis C virus genotype-4 in relation to liver disease progression / A.R. Zekri, M.D. Ashour, A. Hassan // World J. Gastroenterol.- 2005.- V.l 1,- N42.- P.6624-6630.

246. Zhang, M. Tumor necrosis factor / M. Zhang, K.J. Tracey // In: Thompson A.W., ed. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998.-P.515-548.

247. Zhao, S.P. Effect of tumor necrosis factor alpha on cholesterol efflux in adipocytes / S.P. Zhao, S.Z. Dong // Clinica Chimica Acta.- 2007.- V. 387.-P. 419-429.

248. Ziegenhagen, M.W. Serum level of soluble tumour necrosis factor receptor II (75 kDa) indicates inflammatory activity of sarcoidosis / M.W. Ziegenhagen, J. Fitschen, N. Martinet // J. Intern. Med.- 2000.-V.248.-P.33-41.

249. Zografos, T.A. Adiponectin: a new independent predictor of liver steatosis and response to lFN-alpha treatment in chronic hepatitis C / T.A. Zografos, C. Liaskos, E.l. Rigopoulou // Am. J. Gastroenterol.- 2008.-V.103.-N3.-P. 605-14.

250. Zylberberg, H. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity / H. Zylberberg, A.C. Rimaniol, S. Pol // J. Hepatol.- 1999.- V.30.- P. 185 191.