Клинико-диагностическое значение антител к микробным эндотоксинам при хронических гепатитах и циррозах печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Умерова, Аделя Равильевна

• Умерова, Аделя Равильевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Умерова, Аделя Равильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭНДОТОКСЕМИЯ И АНТИЭНДОТОКСИНОВЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Понятие эндотоксикоза (эндогенной интоксикации) в современной клинической практике.

1.2. Микробные эндотоксины и эндогенная интоксикация.

1.3. Эндотоксин грамотрицательных микроорганизмов: структура и функции 18 1.4.Значение синдрома эндотоксемии при патологии печени.

1.4.1. Эндотоксемия и холестаз

1.4.2. Эндотоксемия, цитокинемия и апоптоз гепатоцитов

1.4.3.Другие механизмы участия эндотоксинов в патогенезе ХДЗП.

1.4.4. Эндотоксемия при ХГ и ЦП.

1. 4.5. Эндотоксемия и ДВС-синдром при ХГ и ЦП.

1 . 5 . антиэндотоксиновый иммунитет и антиэндотоксиновые антитела.

1.5.1.Механизмы естественной детоксикации эндотоксина

1.5.2.Антиэндотоксиновый иммунитет при заболеваниях печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.1.1. Клиническая характеристика больных хроническим гепатитом.

2.1.2. Клиническая характеристика больных циррозами печени

2.2. Методы исследования.

2. 2.1 .Лабораторная диагностика хронических диффузных заболеваний печени

2.2.2 Принципы определения антиэндотоксиновых (антигликолипидных) антител методом иммуноферментного анализа.

2.2.3. Принципы исследования концентрации ФНО-a методом иммуноферментного анализа

2.2.4. Определение специфической активности человеческого рекомбинантного ФНО-a

2 . 3. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНЫХ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ (АЭА) ПРИ ХДЗП.

3.1.Содержание АЭА в норме, при ХДЗП и некоторых других формах патологии желудочно-кишечного тракта.

3.2. Содержание сывороточных АЭА при хронических гепатитах.

3.3. Содержание сывороточных АЭА при циррозах печени.

3.4. Клинико-лабораторные особенности ХГ и ЦП у больных с высоким и низким уровнем АЭА.

3.4.1. Клинико-лабораторные особенности хронических гепатитов в зависимости от уровня АЭА.

3.4.2. Клинико-лабораторные особенности циррозов печени в зависимости от уровня АЭА.

3.5. Концентрация и функциональная активность фактора некроза опухолейальфа при хронических гепатитах и циррозах печени и содержание АЭА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение антител к микробным эндотоксинам при хронических гепатитах и циррозах печени»

Актуальность работы

Хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени (ЦП) характеризуются тяжелым, прогредиентным течением и являются одной из основных причин смертности в развитых странах [29, 45] .

Известно, что основными этиологическими факторами развития ХГ и ЦП являются гепатотропные вирусы, токсические агенты, особенно алкоголь, нарушения метаболизма [11,25,60,94]. Вместе с тем, патогенез хронических заболеваний печени является сложным, многокомпонентным, не вполне изученным в ряде своих аспектов. В частности, недостаточно ясна роль кишечной микрофлоры и связанной с ней эндотоксемии и значение образования антител к липополисахаридам грам-отрицательных бактерий, которые большинством авторов признаются в качестве бактериальных эндотоксинов.

Известно, что и в норме в небольших количествах эндотоксин проникает из кишечника в портальный и системный кровоток [62, 119] . При этом он умеренно активирует иммунную систему, в частности, через клетки Купфера [64]. При многих заболеваниях, включая ХГ и ЦП, степень эндотоксемии резко возрастает, что может вызвать срыв ряда компенсаторных, адаптивных механизмов. Есть данные о важной роли кишечной эндотоксемии в патогенезе многих заболеваний внутренних органов и их осложнений [35,65]. При заболеваниях печени количество эндотоксина в крови значительно повышается. При этом иммунный ответ с образованием антител на эндотоксин, по мнению ряда исследователей, снижается, а, по мнению других, возрастает [36, 53, 98, 119]. В целом, единое мнение по этому вопросу еще не сформировалось, а клиническая значимость этих фактов при ХГ и ЦП не вполне ясна и подлежит изучению. В то же время понимание механизмов взаимодействия эндотоксинов с печенью позволяет уяснить процесс развития воспаления в органе, который имеет много общих черт вне зависимости от вызвавшего его этиологического фактора [28]. Поэтому перспективным представляется изучение особенностей иммунного ответа, в частности, антителооб-разования на антигены липополисахаридов грамотрицательных микроорганизмов, являющихся основной причиной эндотоксемии, и определение возможности клинического применения полученных результатов. Все вышеупомянутое явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Усовершенствование диагностики синдрома эндотоксемии и состояния антиэндотоксинового иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени на основе изучения концентрации сывороточных антител к липополисахаридам грамотрицательных микроорганизмов .

Задачи исследования

1. Определить концентрацию суммарных сывороточных антител к эндотоксину - липополисахариду грамотрицательных микроорганизмов у больных хроническими гепатитами и циррозами печени .

2. Выявить статистически значимые ассоциации между особенностями клиники, отдельными симптомами и синдромами, лабораторными и инструментальными показателями при хронических гепатитах и циррозах печени и концентрацией сывороточных ан-тиэндотоксиновых антител.

3. Обосновать значение исследования уровня антиэндотоксиновых антител и фактора некроза опухолей-а в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени для определения наличия и выраженности синдрома эндотоксемии, оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета.

Научная новизна В настоящей работе впервые проведено количественное исследование концентрации суммарных сывороточных антител к ли-пополисахариду грамотрицательных микроорганизмов - антиэндо-токсиновых антител при циррозах печени. Установлено, что у больных хроническими гепатитами и циррозами печени имеется выраженная гетерогенность по содержанию антиэндотоксиновых антител в крови. Изучены клинические особенности хронических гепатитов и циррозов печени в зависимости от уровня антиэндотоксиновых антител.

Впервые обосновано патогенетическое значение антиэндотоксиновых антител при хронических гепатитах и циррозах печени. Показано, что при прогрессировании заболевания высокий их уровень в крови является отрицательным фактором.

Впервые проведено сопоставление параметров, характеризующих состояние фактора некроза опухолей-а как одного из основных маркеров синдрома эндотоксемии, и концентрации сывороточных антиэндотоксиновых антител - ведущего показателя антиэндотоксинового иммунитета.

Практическое значение работы Показано, что количественное определение концентрации антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови является высокочувствительным методом диагностики состояния антиэндотоксино-вого иммунитета при хронических гепатитах и циррозах печени.

Обнаружение у больных хроническим гепатитом и циррозом печени высокого уровня антиэндотоксиновых антител является косвенным лабораторным признаком наличия синдрома эндотоксе-мии. Сохранение повышенных концентраций антител свыше года после установления диагноза отражает неблагоприятное течение хронических диффузных заболеваний печени.

Для повышения качества диагностики синдрома эндотоксемии при хронических гепатитах и циррозах печени предложено проводить параллельное исследование в сыворотке крови концентраций антиэндотоксиновых антител и фактора некроза опухолей-а, что позволяет оценивать как выраженность эндотоксемии, так и состояние антиэндотоксинового иммунного ответа.

Основные положения, выносимые на Защиту

1. Имеется выраженная гетерогенность по содержанию антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени.

2. Существует связь между концентрацией антиэндотоксиновых антител в крови и этиологией хронических гепатитов и циррозов печени. Уровень антиэндотоксиновых антител имеет максимальные значения в случаях, связанных с вирусом гепатита «В».

3. При хронических гепатитах и циррозах печени имеется зависимость между концентрацией сывороточных антиэндотоксиновых антител и рядом клинических синдромов, лабораторных и инструментальных показателей.

4. Обнаружение высоких показателей антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови свыше года после установления диагноза хронического гепатита и цирроза печени имеет отрицательное клинико-прогностическое значение.

5. В группах больных хроническими гепатитами и циррозами печени с высокими значениями сывороточных антиэндотоксиновых антител по сравнению с остальными пациентами имеется значительное повышение концентрации фактора некроза опухолей-а.

Внедрение в практику

Полученные при выполнении работы результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинской 1-й областной клинической больницы г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии .

Апробация материалов диссертации

Основные положения и материалы диссертации докладывались на II Астраханской областной научно-практической конференции работников фармацевтической отрасли и практического здравоохранения «Лекарство и здоровье человека», 2003; 9-й Российской конференции «Гепатология сегодня», Москва,2004; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва,2004; Российской конференции «Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия HBsAg)» - Москва, 2004; III Конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа, Ростов,2004; межкафедральной конференции АГМА, 2004 .

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Умерова, Аделя Равильевна

выводы

1. Установлена выраженная гетерогенность больных хроническими диффузными заболеваниями печени по содержанию антиэндотоксиновых антител в крови. В 51,8% проценте случаев при хронических гепатитах и 4 6,5% - при циррозах печени уровень сывороточных АЭА был повышен по сравнению с нормой. Снижение концентрации АЭА наблюдалось у 4 0,6% больных хроническим гепатитом и 4 4,2% - циррозом печени.

2. Выявлены различия средних показателей уровня АЭА в зависимости от этиологии ХДЗП. При вирусных хронических гепатитах и циррозах печени содержание АЭА было выше, чем при алкогольных. Установлена прямая корреляционная связь между концентрацией АЭА при ХДЗП и наличием в крови маркеров вируса гепатита «В» и, в меньшей степени, «С».

3. Отсутствует достоверная связь между концентрацией АЭА и активностью хронического гепатита, выраженностью синдромов цитолиза, холестаза. Высокие титры АЭА при хронических гепатитах ассоциированы с наличием язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, гепатомегалией.

4 . При циррозах печени повышенное содержание АЭА ассоциировано с классом тяжести «С» по Чайльд-Пью, высокой активностью синдрома цитолиза, длительностью заболевания свыше года, наличием синдрома гепато-спленомегалии и гиперспленизма, а также со степенью варикоза вен пищевода 3-4. Вместе с тем, на титр АЭА при циррозах печени не влияло наличие у больных портальной гипертензии и асцита.

5. Имеются некоторые клинические особенности хронического гепатита и цирроза печени в группах больных с высокими и низкими показателями АЭА в сыворотке крови. У лиц с повышенной концентрацией антител наблюдается большая выраженность синдромов эндотоксемии, гиперспленизма, более значительная циркуляция в крови иммунных комплексов.

6. Обнаружена достоверная прямая зависимость между нарастанием в крови уровня АЭА и концентрацией ФНО-а. В группе больных ХГ и ЦП с высокими значениями АЭА концентрация ФНО-а была значительно повышена, по сравнению с остальными пациентами. При этом существенных различий показателей цитолитиче-ской активности цитокина в сравниваемых группах не наблюдалось .

Практические рекомендации

1. Определение концентрации антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови является высокочувствительным диагностическим тестом, отражающим состояние антиэндотоксинового иммунитета, который рекомендуется к внедрению в клиническую практику при хронических гепатитах и циррозах печени.

2. Обнаружение повышенного уровня АЭА при ХГ и ЦП является косвенным свидетельством наличия у больного синдрома эндотоксемии и может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного маркера для оценки выраженности данного синдрома .

3. Параллельное исследование в сыворотке крови больных ХГ и ЦП содержания АЭА и фактора некроза опухолей-а позволяет характеризовать как выраженность синдрома эндотоксемии, так и адекватность антиэндотоксинового иммунного ответа, способствует повышению качества диагностики эндотоксикоза.

4. Определение концентрации АЭА открывает дополнительные возможности для обоснования патогенетической терапии ХГ и ЦП, направленной на уменьшение проявлений синдрома эндогенной интоксикации, и проведения контроля ее эффективности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Умерова, Аделя Равильевна, 2004 год

1. Аниховская И. А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: Авто-реф.дис. . канд.мед.наук.- М, 2001, 18 с.

2. Анохин В.А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антиэндотоксической защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис. . докт .мед.наук.-Казань, 1994 .-40с.

3. Аполлонин А.В., Волчкова Е.В., Дмитриева Е.В. и др. Функциональная активность антиэндотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В// Вестн. РАМН.-1995.-№12.-С.38-41

4. Апросина 3. Г Хронический активный гепатит как системное заболевание. -М. : Медицина, 1981.

5. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-№2. С.6-10.

6. Астахин А.В. Клинико-патогенетическое значение плазменного фибронектина при хронических диффузных заболеваниях печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград.- 1992.

7. Барштейн Ю.А., Персидский Ю.В., Гутман М.И. Взаимосвязь структурной перестройки эндотелия микрососудов печени с изменениями в клетках Купфера и гепатоцитах при развитии грамот-рицательной инфекции // Арх. патол.- 1990.- № 12.- С. 33-38.

8. Белокуров Ю.Н., Рыбачков В.В., Панков А.Г. Об эндогенной интоксикации при острой печеночной недостаточности и возможностях ее устранения // Вестн. хир.- 1985,- № 1. -С.60-64.

9. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. -1998.-№4. С.15-23.

10. Ю.Бельчик Ю.Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф.дис. .канд .мед. наук. М., 1998 .

11. Болезни печени и желчевыводящих путей. Рук-во для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина.-М. ООО Издат.дом М.-Вести.-2002.-416с.

12. Бондарев В.И, Бузяк А.П., Аблицов Н.П. Применение наружного дренирования грудного протока и лимфосорбции в комплексном лечении острого разлитого перитонита // Клин, хир.-1991.- № 4.- С.28-30.

13. Буеверов А. О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8.-№5. - С.18-21.

14. Валышев А.В., Гилыиутдинова Ф.Г., Третьяков А.А. и др. Роль персистирующей условнопатогенной микрофлоры кишечика при дисбиозе в возникновении заболеваний гепатобилиарной системы// Журн. микробиол.- 1997.-№4.-С.87-8 8.

15. Варбанец Л.Д. Эндотоксины грамотрицательных бактерий: структура и биологическая роль // Микробиол. журн. —1994. —Т. 56.- №3.-С.76-97.

16. Васильев Н.В., Луцкж Н.Б., Палий Г.К. и др. Биохимия и иммунология микробных полисахаридов. Томск, 1984.

17. Вестник клинико-диагностического общества.-М.,2002.-В. 3.- С.6-9 (Редакц. статья).

18. Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Механизмы нарушения биоэнергетических функций мембран митохондрий при тканевой гипоксии // Кардиология.- 1981.- № 1.- С.82-85.

19. Возианов А.Ф. Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка. -1998. 317 с.

20. Воробьев А.А., Иноземцева Л. О., Несвижский Ю.В. и др. Особенности микрофлоры толстого кишечника при инфекционном эндокардите //Журн. микробиол.- 1996.-№ 1.- С.70—74.

21. Габриелям Н.И., Дмитриев А.А., Кулаков Г. П. и др. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях // Клин, мед.- 1981.-№ 10.- С.38-42.

22. Гарбузенко Д. В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени//Росс. Журн. гастроэнтерол, гепатол и коло-проктол.- 2002- №5.- С.23-28.

23. Гейвандова Н.И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеваний печени: Автореф. дис. докт. мед. наук — М., 2001. — 27с.

24. Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р., Багдатьев В.Е. и др. Печеночно-почечный синдром как компонент полиорганной недостаточности у больных с инфекционно-токсическим шоком // Анестезиол. и реаниматол.- 1985.- № 4. -С.3-6.

25. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. — М. : Медицина. — 1996. — 515 с.2 6.Ерюхин И.А., Белый В.Я., Вагнер В.К. Воспаление как общебиологическая реакция: на модели острого перитонита. Л., 1989а.

26. Жадкевич М.М., Каралкии А.В., Баширов А.Д. и др. Фагоцитарная система печени у больных перитонитом // Хирургия.-1988.- № 2.- С.88-93.

27. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт.-1998.-№5.-С.13-17

28. Ивашкин В.Т., Буеверов А. О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., коло-прокт. 2002.-№1. - С.4-9.

29. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С, Лукина Е.А. и др. Особенности обмена железа у больных хроническими вирусными гепатитами различной этиологии // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., коло-прокт. 1998.- Т.8.- приложение № 5. - С.167.

30. Книрель Ю.А., Кочетков Н.К. Строение липополисахаридов грамотрицательных бактерий. III. Структура О-специфических полисахаридов // Биохимия. —1994 . -Т. 59.- №12. -С. 1784-1851.

31. Кригер А.Г., Линденберг А.А. Эндогенная интоксикация при перитоните // Вести, хир.- 1985.- № 3.- С. 130-133.

32. Кубышкин В.А., Жадкевич М.М., Болдин Б.В. и др. Печеночная недостаточность при панкреонекрозе // Вестн. хир.- 1989.- № 4.- С.28-32.

33. Лаберко Л.А., Родоман Г.В., Луканин Д.В. Среднемолеку-лярные соединения биологических жидкостей в оценке развития эн-дотоксикоза при распространенном перитоните / Современные проблемы практической хирургии. М,- 2000.- С.67-78.

34. Лиходед В.Г., Юшук Н Д, Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии// Арх. патол.-1996.- №2.-С. 8-13.

35. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю, Мосежный А.И. Антиэндоток-синовый иммунитет в физиологии и патологии// Медицина экстремальных ситуаций.-1999.-№1.-С.22-2 6.

36. Луговская С.А. Характеристика гемопоэза при опухолевых и реактивных пролиферациях моноцитов / макрофагов: Дисс. докт. мед. наук. Москва. - 1998. - 220с.

37. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. 1998. - Т.8.-№5. - С. 1317 .

38. ЗЭ.Лыткин М.И., Костин Э.Д., Костюченко А.Л., Терешин И.М. Септический шок. Л.:Медицина, 1980.

39. Малахова М.Я. Формирование биохимического понятия «субстрат эндогенной интоксикации» / Эндогенные интоксикации. СПб.- 1994.- С.38.

40. Маргулис Г.У., Бартова JI.M., Кульберг Л.Я. Участие продуктов катаболизма иммуноглобулинов в регуляции иммунного процесса // Успехи соврем, биол.- 1986.- Т.101.- Вып. 2.- С. 237-248.

41. Маянский Д.Н., Виссе Э., Декер К. /Новые рубежи гепа-тологии. Новосибирск.-1992.4 3.Пермяков П.К., Яковлев М.Ю., Таланкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита // Арх. патол.- 1989.- № 5. С.3-11.

42. Савельев B.C., Буянов В.М., Огнев Ю.В. Острый панкреатит. М.:Медицина.- 1983.

43. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. и др. Комплексное лечение панкреонекроза // Анн. хир. гепатол. 2000.-№ 2. С.61-66.

44. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И. и др. Оптимизация лечения панкреонекроза: роль активной хирургической тактики и рациональной антибактериальной терапии // Анн. хир. 2000. № 2. С. 12-17.

45. Саркисов Д.С., Пальцын А.А., Колкер И.И. и др. Синтез РНК при активации нейтрофила // Арх. патол.- 1986. -№ 12. -С. 6-13.

46. Созинов А.В., Аниховская И.А., Еналеева Д.Ш и др. Функциональная активность факторов связывающих эндотоксин, при хронических вирусных гепатитах В и С // Журн. микробиологии . -2001 . -№б . -С . 5 6-59 .

47. Таболин В.А.,Яковлев М.Ю.,Ильина А.Я. и др. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) // Русский мед. журнал. 2003. - №3.-С.126-129.

48. Фильченков А.А., Абраменко И. В. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека. — Киев: ДИА. 2001. - 324с.5 6.Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов // Клин, иммунология. 1995.-№1. - С.81-86.

49. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина 1984. - 272с.

50. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1998. - 301с.

51. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. М.:Анахарсис.-2003.-96 с.

52. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР Медицина - 2002. - 864с.

53. Шехтман М.М., Токова 3.3. Материнская заболеваемость и смертность при экстрагенитальной патологии //Акуш. и гин. -1991.-С.54-57.

54. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксемии и воспаления// Казан, мед. журн.-1988.-№5.-С.353-358.

55. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок // Казан, мед. журн. 1987.- № 3.- С. 207-211.

56. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дис. . докт . мед. наук. М.-1993.-55с.

57. Яковлев М.Ю. Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человека//Сборник трудов 1-ой сессии РМАПО.-М.-1995.-с.10-11.

58. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Медицинская иммунология. -1997.-№5. С.7-14.

59. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоп-тоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных. // Медицинская иммунология. 2000. - Т.2.-№1. - С.7-17.

60. Яровая Г.А., Васильев И.Т., Пешкова Е.А. Новые аспекты патогенеза перитонита // Хирургия. 1996. № 1.- С.77-79.

61. Abastado J. P. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res. Immunol. 1996. - V.147. - P.443-456.

62. Aggarwal B.B., Aiyer R.A., Pennica D. et al. Human tumour necrosis factors: structure and receptor interactions / Tumour necrosis factor and related cytotoxins. Chichester: J. Wiley & Sons - 1987. - P.39-51.

63. Andus T,Baner J, Gerok W. Effects of cytokines on the liver // Hepatology.- 1991.-V.13.-P.364-75.

64. Arthur M.J.P. Progress in liver fibrosis // Cells of the Hepatic Sinusoid / Eds. E. Wisse et al. Kuppfer Cell Found. Leiden, 1995. - V.5. - P.372-376.

65. Bakker CM, Knot EAR, Stibbe J. et al. Disseminated intravascular coagulation in liver cirrhosis // J. Hepatol.-1992.-V.15.-P.330-335.

66. Bauer KA, Rosemberg RD. The pathogenesis of the pre-thrombotic state in humans: insights from studies using markers of hemostatic system activation // Blood.- 1987.-V.70.-P.343-50.

67. Belli L., Romani F., Sansalone C. et al. Portal thrombosis in cirrhotics. A retrospective analysis // Ann Surg.-1986.-V.203.-P.286-291.

68. Beutler B, Milsark J., Cerami A. Cachectin/tumour necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo // J. Immunology. 1985. - V.135. - P.3972-3977.

69. Beutler B. et al. Cachectin (tumor necrosis factor): a macrophage hormone governing cellular metabolism and inflammatory response // Endocr. Rev.-1988. -V.9(1).-P.57-66.

70. Beutler В., Cerami A .The biology of Cachectin / TNF:a primary mediator of the host response // Annu. Rev. Immunol. 1989.-№7. -P.625-655.

71. Beutler В., Cerami A. The common mediator of shock, cachexia, and tumor necrosis. In: Dixon FJ, ed. Advances in immunology. // New-York: Academic Press, Inc., 1988.1. V.42. P.213-231.

72. Bhat U., Carlson R., Busch M. et al. Distribution and phylogenetic significance of 27-hydroxyoctacosanoic acid in lipopolysaccharides from bacteria belonging to the alpha-2-subgroup of proteobacteria // Int.J.Syst.Bact. —1991. —V.41, №2. -P.213-217.

73. Bibby D.C., Grimple R.F. Temperature and metabolic changes in rats after various doses of tumour necrosis factor a // J. Phisiol. 1989.- V.410.- P.367-380.

74. Bird G., Shcron N., Goka A. et al. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis// Ann. Intern. Med.- 1998.-V.112.-P.917-20.

75. Bjamason I. Peters TJ. Wise RJ. The leaky gut of alcoholism: possible route of entry for tonic compounds// Lancet.- 1984.-Nl.-P.179-82.

76. Bode C. Kugler V. Bode JC. Endotoxemia in patients with alcoholic and non-alcoholic cirrhosis and in subjects with no evidence of chronic liver disease following acute alcohol excess// J.Hepatol.- 1987.-N4.-P.8-14.

77. Bode C. Vollmer L., Hug J. et al. Increased permeability of the gut in polyethylene glycol and dextran in rats fed alcohol// Ann NY Acad. Sci.-1984-V.46.-P.817- 40

78. Bode JC. Alcohol and the gastrointestinal tract// Er-geb Inn. Med. Kindehcilkd.- 1980.-V.45.-P.1-75.

79. Bode J., Bode C., Heidelbach R. et al. Jejunal microflora in patients with chronic alcohol abuse// Hepatogastro-enlerology.- 1984 .-V.31.-P.30-34 .

80. Boivin A., Mesrobeanu L. Recherches les antigens somatique et sur les endotoxines des bacteries // J.Rev. Immunol. -1935. -P.553-569.

81. Bolder U, Ton-Nu N-T, Schteingart CD, Frick E, Hofmann AFHepatocyte transport of bile acids and organic anions inendotoxemic rats: impared uptake and secretion// Gastroenterology . -1 997 . -V . 112.-P.214-225.

82. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis// Chest.- 19 92.-V.101.-P.1644-1655.

83. Bone RC. The pathogenesis of sepsis// Ann Intern Med.-1991.-V.l.-№15.-P.457-469.

84. Brandenburg K., Seydel U. Investigation into the fluidity of lipopolysaccharide and free lipid A membrane systems by Fourier-transform infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry // Eur.J.Biochem. —1990. —V. 191. — P.229-236.

85. Buschenfelde K.H.M., Lohse A. W. Autoimmune hepatitis // N. Engl. J. Med. 1995.-V.333.-P.1004-1005.

86. Cahill P.A., Wu Y.P., Sitzmann J.V. Nitric oxide synthase activity in portal hypertension// Hepatology. — 1993. -V.18.-P.141A.

87. Carr M. Disseminated intravascular coagulation in cirrhosis// Hepatology.-1989.-V.10.-P.103-110.

88. Chagneau C., Tazi K.A., Heller J. et al. The role of nitric oxide in the reduction of protein kinase С — induced contractile response in aortae from rats with portal hypertension // J. Hepatol. 2000.- V.33.- P.26-32.

89. Chan C.C., Hwang S.J.,Lee F.Y. et al. Prognostic value of plasma endotoxin levels in patients with cirrhosis //Scand.J. of Gastroenter.-1997.-V.32.-P.942-946

90. Coleman M., Finalyson N., Bettigole R. et al. Fibrinogen survival in cirrhosis: improvement by "low dose" heparin// Ann. Intern. Med.- 1975.-V.83.-P.79-81.

91. Colucci M, Balconi G, Lorenzet R, Pietra A, Locati D. Cultured human endothelial cells generate tissue factor inresponse to endotoxins// J. Clin. Invest.- 1983.-V.71.-P.1893-1896.

92. Crimi G., Antonelli M., De Blast R.A. Cell metabolic failure in septic shock // Septic Shock. Berlin,1987.- P.l-12.

93. Curran KD. Ferrari FK. Kispert PH et al. Nitric oxide and nitric oxide-generating compounds inhibit hepatocyte protein synthesis// Faseb. J.- 1991.-N5.-P.2085-2092.

94. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells)// Eur. J. Biochem.- 1990.-V.192.-P.245-61.

95. Deitch E., Berg R. Endotoxin but not malnutrition promotes bacterial translocation of the gut flora in burned mice. // Trauma.- 1987.-V.-27.-P.161-166.

96. Deventer Van SJH, Buller HR, ten Cate JW et al. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways// Blood.- 1990.-V.12.-P.2520-2526.

97. Ertel W., Morrison M.H., Ayala A. et al. Blockade of prostaglandin production increases cachectin synthesis and prevents depression of macrophage functions after hemorrhagic shock // Ann. Surg. 1991. - V.213. - P.265-271.

98. Fantone JC, Ward PA. Role of oxygen-derived free radicals and metabolites in leukocyte-dependent inflammatory reactions// Am. J. Pathol.- 1982.-V.107.-P.397-418.

99. Fernando M., Garcia-Pagan J-C., Casadcvall M. et al. Evidence against a role for inducible nitric oxide synthase in the hyperdynamic circulation of portal hypertension// Gastroenterology.- 1995.-V.108.-P.1487-1495.

100. Fox ES. Broitman SA. Thomas P. Bacterial cndoloxins and the liver// Lab. Inv.- 1990.-V.63.-P.733-741.

101. Freudenberg MA, Kumazawa Y, Meding S. et al. Gamma interferon production in endotoxin-responder and nonresponder mice during infection// Infect. Immun.- 1991.-V.59.-P.3484-91.

102. Fukui H, Brauner B, Bode J. et al. Plasma endotoxin concentrations in patients with alcoholic and non-alcoholic liver disease: revaluation with an improved chromogenic assay// J.Hepatol.- 1991.-V. 12.-P.162-9.

103. Fukui H. Brauner B. Bode J. et al. Chromogenic en-doloxin assay in plasma. Selection of plasma prelreaiment and production of standard curves// J. Clin. Chem. Clin. Bio-chem.- 1989.-V.27.-P.941-6.

104. Genesca J., Gonzalez A., Segura B. et al. Inter-leukin-6, nitric oxide, and clinical and hemodynamic alterations of patients with liver cirrhosis // Amer. J. Gastroenterol. 1999. - V. 94. - P.169-177.

105. Graham DY,Smith JL. The course of patients after variceal hemorrhage // Gastroenterology.- 1981.-V.80.-P.800-809.

106. Grunfeld C., Soued M., Adi S. et al. Interleukin 4 inhibits stimulation of hepatic lipogenesis by tumor necrosis factor, interleukin 1 and interleukin 6 but not by interferon alpha // Cancer Res. 1991. - V.51. - P.2803-2807

107. Guarner C., Soriano G., Tomas A. et al. Increasead serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis:relationship to endotoxemia // Hepatology. — 1993. — V. 18. P.1139-1143.

108. Gut and the Liver /Ed. by H. E. Blum et al. Proceedings of the Falk Symposium 100 (Part III of the Intestinal Week in the Black Forest 1997) Freiburg. Germany. May 29-30. 1997

109. Harlan JM. Marker LA. Reidy MA. et al. Lipopolysac-charide-mediated bovine endothelial cell injury in vitro// Lab. Invest.-1998.-V.18.-P.269-74.

110. Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - V.12. -P.223-226.

111. Hewett J., Schultze A., Vancise S. et al. Neutrophil depletion protects against liver injury from bacterial endotoxin // Lab. Invest.- 1992.-V.66.-P.347-361.

112. Hori N., Takahashi H., Okanoue T. et al. Nitric oxide production in patients with chronic liver diseases // Hepatology. 1993. - V. 18.- № 5. - P. 101A.

113. Kelso A. The enigma of cytokine redundancy // Immunol. And Cell Biology. 1994-V.72.- issue 1. - P.97-101.

114. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics// Br. J. Cancer.- 1972.-V.26.-P.239-247 .

115. Klebanoff S.J., Vadas M.A., Harlan J.M., et al. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor // J. Immunol. 1986. - V.136. - P.4220-4225.

116. Korninger C, Stassen JM, Collen D. Turnover of human exstrinsic (tissue-type) plasminogen activator in rabbits// Thromb Hemost.- 1981.-V.46.-P.658-61.

117. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response // Ann. NY acad. Sci. 1982. - V.389. - P.39-48.

118. Leist M, Gantner F, Bohlinger I. et al. Tumor necrosis factor-induced hepatocyte apoptosis precedes liver failure in experimental murine shock models // Am. J. Pathol.-1995.-V.146.-P.1220-1234.

119. Lindor K. NASH and NAFL in 2004// World Gastroent. News.-2004.-V.9.-P.17-19.

120. Liehr H. Endotoxins and pathogenesis of hepatic and gastrointestinal diseases // Erdeb. Inn. Med. Kinderheilkd. 1982.- V.48- P.117-193.

121. Loffreda S., Rai R., Yang S. et al. Bile ducts and portal and central veins are major producers of tumour necrosis factor alpha in regenerating rat liver // Gastroenterology. 1997.-V.112 - P.2089-2098.

122. Loscalzo J, Vaughan DE. Tissue plasminogen activator promotes platelet disaggregation in plasma// J. Clin. Invest.- 1987.-V.79.-P.1749-1755.

123. Luderitz 0. Freudenberg M. A., Galanos С. et al. Lipopolysaccharide of gram-negative bacteria // Curr. Top. Membr. Transport. -1982. -V.17. -P.79-134.

124. Lumsden AB, Henderson JM, Kutner MH. Endotoxin levels measured by a chromogenic assay in portal, hepatic and peripheral blood in patients with cirrhosis // Hepatology.-1988.-V.8.-P.232-236.

125. Mayer AMS, Spitzer JA. Continuous infusion of Escherichia coli endotoxin in vivo primes in vitro superoxide anion release in rat polymorphonuclear leukocytes and Kupffer cells in a tine-dependent manner // Infect. Immun.- 1991.-V.59.-P.4590-4598.

126. McCuskey R.S., McCuskey P.A., Urbaschek R. et al. Species differences in Kupffer cells and endotoxin sensitivity // Infect. Immun.- 1984.- V.45.- P.278-280

127. Meier PJ. Molecular biology of cholestasis. In: Alvaro 0. Bcnedetti A. editors. Vanishing bile duct syndrome. Lancaster: Kluwcr: 1997.-P.107-16.

128. Meyrick BO. Ryan US. Brigham KL. Direct effects of E. coli endotoxin on structure and permeability of pulmonary endothelial monolayers and the endothelial layer of intimal ex-plants // Am. J. Pathol.- 1986.-V.122.-P.140-51.

129. Michie H., Manogue K., Spriggs D. et al. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration // N. Engl. J. Med.- 1988.-V.318.-P.1481-1486.

130. Mombelli G, Monotti R, Haeberli A. et al. Relationship between fibrinopeptide A and fibrinogen/fibrin fragment E in thromboembolism, DIC, and various non-thromboembolic diseases // Thromb. Haemost.- 1987.-V.58.-P.758-63.

131. Nikaido H. Outer membrane / In: Neidhardt F.C., Cur-tiss IR, Ingraham J.L. et al. Escherichia coli und Salmonellatyphimurium, Cellular and Molecular Biology. 2d ed. Washington, DC: American Society for Microbiology.-1996.—P.29-47.

132. Nikaido H. Permeability of the lipid domains of bacterial membranes / In: Aloia R.C., Curtain C.C., Gordon L.M. eds. Membrane Transport and Information Storage. Advances in Membrane Fluidity. New York: Alan Riss. —1990. —4 —P. 165190.

133. Nikaido H., Vaara M. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability // Microbiol. Rev. —1985. —V. 49. -P.1-32.

134. Nolan J. P. The role of intestinal endotoxins in gastrointestinal and liver disease // Bacterial endotoxins: pathophysiological effects, clinical significance, pharmacological control. N.Y., 1988.-P.147-159.

135. Nolan J. P. Intestinal endotoxins as mediators of hepatic injury an idea whose time has come again // Hepatology." 1989.-V.10.-P.887-891.

136. Nolan J. P. The role of endotoxin in liver injury // Gastroenterology.- 1975.-V.69.-P.134 6-5 6.

137. Oberhammer F, Bursch W, Tiefenbacher R. el al. Apop-tosis is induced by transforming growth factor-beta 1 within 5 hours in regressing liver without significant fragmentation of the DNA // Hepatology.- 19 93.-V.18.-P.1238-6.

138. Pateron D., Tazi K.A., Sogni P. et. al. Role of aortic nitric oxide synthetase 3 in the systemic vasodilatation of portal hypertension // Gastroenterology. — 2000. — V.119.-P.196-200.

139. Peter ME, Kischkel FC, Hellbardt S. et al. CD95(APO-1/Fas)-associating signalling proteins // Cell Death Diff.-1996.-V.3.-P.61-70.

140. Petrark RA, Balk RA, Bone RC. Prostaglandins, cyclo-oxygenase inhibitors, and thromboxane synthetase inhibitorsin the pathogenesis of multiple organ systems failure // Crit. Care Clin.- 1989.-V.5.-P.303-14.

141. Quiglcy E., Marsh M. Shatter J. et al. Hepatobiliary complications of total parenteral nutrition // Gastroenterology.- 1993.-V.87.-P.286-301.

142. Qureshi N., Kaltashov I., Walker K. et al. Structure of the monophosphoryl lipid A moiety obtained from the lipopolysaccharide of Chlamidia trachomatis // J. Biol.Chem. -1997. -V. 272. -P. 10594-10600.

143. Qureshi N., Takayama K., Meyer K. et al. Chemical reduction of 3-oxo and unsaturated groups in fatty acids of Rhodopseudomonas sphaeroides // J. Biol. Chem. —1991. —V. 266. -P. 6532-6538.

144. Radzievska-Lebrecht J., Shashkov A. Structure and epitope characteristic of O-specific polysaccharide of Proteus mirabilis 028 containing amides of D-galacturonic acid with L-serine and L-lysine // Eur.J.Biochem. —1995.—V.230.— P.705-712.

145. Rangel-Frauslo MS., Piltcl D., Costigan M. et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) // J. Am. Med Assoc.- 1995.-V.273.-P.117-23.

146. Ratnoff O.D. Disordered hemostasis in hepatic disease. In: Schiff L, Schiff R, editors. Disease of the liver. New York: Lippincott; 1987.-P.187-207.

147. Ringoir S.M., van Landschoot N., de Smet R. Inhibition of phago-sytosis by a middle molecular fraction from ul-trafiltrate // Clin. Nephrol.- 1980.- V. 13.- P.109-112.

148. Rubin D.B. Endotoxin induced redox signal: flux of GSH to GSNO // J. Endotoxin Res.- 2000. V. 6.- P.132-133.

149. Scribner B.H., Babb A.L. Retrospective support of the middle molecules hypothesis // 7th International Congress Nephrology. Basel. 1978.- P.663-667.

150. Semeraro N, Biondi A, Lorenzet R. et al. Direct induction of tissue factor synthesis by endotoxin in human macrophages from diverse anatomical sites // Immunology.-1983.-V.5.-P.529-35.

151. Shinagawa T, Yoshioka K, Kakumu S et al. Apoptosis in cultured rat hepatocytes: the effect of tumour necrosis factor alpha and interferon gamma // J. Pathol.- 1991.-V.165.-P.247-53.

152. Shindo K. Machida M. Miyakawa K. et al. A syndrome of cirrhosis, achlorhydria, small intestinal bacterial overgrowth, and fat malabsorplion // Am. J. Gastroenterol.-1993.-V.88.-P.2084-2091

153. Spitzer JA, Mayer AMS. Hepatic neutrophil influx: ei-cosanoid and superoxide formation in endotoxemia // J. Surg. Res.- 1993.-V.55.-P.60-67.

154. Sprengers E., Kluft C. Plasminogen activator inhibitors // Blood.- 1987.-V.69.-P.381-7.

155. Strickland D., Kessler C. Biochemical and functional properties of protein С and protein S // Clin. Chim. Acta.-1987.-V.170.-P.1-23.

156. Sturk A. Joop K. ten Cate J.W. et al. Optimatization of a chromogenic assay for endotoxin in blood // Prog. Clin. Biol. Res.- 1985.-V.189.-P.117-37.

157. Suzuki S, Nakamura S, Serizawa A. et al. Role of Kupffer cells and the spleen in modulation of endotoxin- induced liver injury after partial hepatectomy // Hepatology.-1996.-V.24.-P.219-25

158. Tarao K., So K., Moroi T. et al. Detection of endotoxin in plasma and ascitic fluid of patients with cirrhosis: its clinical significance // Gastroenterology.- 1977.-V.73.-P.539-42.

159. Tracey К., Beutler В., Lowry S. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin // Science.- 1986.-V.234.-P.470-474.

160. Urbanic-Sypniewska Т., Seydel U., Greek M. Chemical studies on the lipopolysaccharide of Rhizobium meliloti 10406 and its lipid A region // Arch.Microbiol. —1989. —V. 152. — P.527-532.

161. Vaara M. Antibiotic-supersusceptible mutants of Escherichia coli and Salmonella typhimurium // Antim-icrob.Agents Chemother.-19 93.-V.37.-P.22 55-22 60.

162. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Hyperfibrinoly-sis increases the risk of gastrointestinal hemorrhage in patients with advanced cirrhosis // Hepatology.- 1992.-V.15.-P.672-6.

163. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Ongoing prothrombotic state in the portal circulation of cirrhotic patients // Thomb. Haemost.- 1997.-V.77.-P.44-47 .

164. Violi F, Ferro D, Basili S. et al. Hyperfibrinolysis resulting from clotting activation in patients with different degrees of cirrhosis // Hepatology.- 1993.-V.17.-P.78-83.

165. Wegner C.D., Gundel R.H., Reilly P. et al. Intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma // Science. 1990. - V.247. - P.456-459.

166. Wendel A. Biochemical pharmacology of inflammatory liver injury in mice // Meth. Enzymol.- 1990.-V.186.-P.67 580.

167. Westphal 0. Bacterial endotoxins // Int. Arch. Appl. Immunol.- 1975.- V. 49.- P.1-49.

168. Westphal O., Luderitz 0., Bister F. Uber die extar-tion von bacterien mit phenol // Z. Naturforsch.—1952. — Teil B7.- P.148-155.

169. Whiting J., Green R., Rosenbluth A. et al. Tumor necrosis factor-alfa decreases hepatocyte bile salt uptake and mediates endotoxin- induced cholestasis // Am. J. Physiol.-1995.- V.22.-P.1273-1278

170. Wiese A., Brandenburg K., Ulmer A. et al. The dual role of lipopolysaccharide as effector and target molecules // J.Biol.Chem. -1999. -V.380. -P.767-784.

171. Yakovlev M. Bulletin of CDS // Moscow-Paris.-2000 . -V.2-P.12-14

172. Yakovlev M. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxemia, endotoxin aggression and endotoxin insufficiency // Endotoxin research.-2000,-V.6.- P.120-127

173. Zimmerman H., Fang M., Ulili R. et al. Jaundice due to bacterial infection// Gastroenteology.- 1979.-V.77.-P.362