Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухолей-альфа при хронических гепатитах и циррозах печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Дудина, Ольга Сергеевна

• Дудина, Ольга Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дудина, Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Механизмы иммунного ответа

1.2 Цитокины, их основные функции

1.3 Фактор некроза опухолей: биологическиеойства, роль в патогенезе заболеваний

1.4 Роль апоптоза при хронических поражениях печени

1.5 Роль цитокинов при хронических заболеваниях печени

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика обследуемых больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Лабораторная диагностика хронических диффузных заболеваний печени

2.2.2 Исследование концентрации ФНО-а

2.2.3 Определениеецифической активности человеческого рекомбинантного ФНО-а

2.2.4 Методыатистической обработки материала

ГЛАВА 3. Концентрация и цитолитическая активность

ФНО-а у больных хроническими гепатитами

ГЛАВА 4. Концентрация и цитолитическая активность

ФНО-а у больных циррозом печени

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухолей-альфа при хронических гепатитах и циррозах печени»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) привлекают к себе внимание ввиду их широкой распространенности, неясности многих патогенетических механизмов развития, наличия полиморфной клинической картины, возможностью тяжелых исходов, нерешенностью проблем лечения и профилактики [9, 57, 75]. ХДЗП занимают первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности у лиц 20-60 лет с патологией желудочно-кишечного тракта [9, 57, 165].

Хронический гепатит (ХГ) и цирроз печени (ЦП) являются наиболее распространенными хроническими заболеваниями печени.

В последние два десятилетия все больше внимания исследователей и клиницистов, как в нашей стране, так и за ее пределами, привлекает проблема роли цитокиновой системы в патогенезе ряда заболеваний внутренних органов, механизм ее воздействия на другие регуляторные системы организма.

Цитокины, являясь полифункциональными полипептидами, играют важную роль в гемопоэзе, противовирусном иммунитете, го-меостазе, репарации тканей, дифференцировке и росте клеток, в регуляции сосудистого тонуса [67, 116]. Столь широкий спектр биологического действия цитокинов обусловливает их участие в патогенезе различных заболеваний, в том числе и ХДЗП [43, 118]. Одним из таких цитокинов является провоспалительный ци-токин, относящийся к группе иимуномодуляторов, фактор некроза опухолей - альфа (ФНО-а).

В настоящее время ФНО-а уделяется большое внимание, изучается его роль при различи ых патологических состояниях. ФНО-а оказывает важное действие на метаболизм гепатоцитов [22, 92, 218], что обусловливает интерес ученых к исследованию патогенетического значения этого цитокина при заболеваниях печени. Известны работы, где изучалось содержание ФНО-а в сыворотке крс-зи больных ХГ и ЦП вирусной этиологии [14, 15/ 29, 148, 214 и др.], проводилась сравнительная оценка динамики цитокинов у больных хроническими гепатитами А, В, С, изучалось влияние интерферонотерапии на уровень различных цитокинов, в том числе ФНО-а [114].

Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных роли ФНО-а в развитии ХДЗП, многие аспекты остаются неясными, полученные результаты порой носят противоречивый характер.

Вероятно, это объясняется тем, что факторы, влияющие на особенности цитокинового ответа, отличаются сложностью и многообразием.

Остается открытым вопрос о роли цитокинов в регуляции воспалительного процесса и фиброза печени, не учитываются клинические особенности заболевания. В проведенных исследованиях изучалось лишь содержание ФНО-а в сыворотке крови больных различными формами хронических диффузных заболеваний печени. В доступной литературе мы не нашли сообщений о функциональном состоянии этого цитокина при ХГ и ЦП.

Все это обусловливает целесообразность дальнейшего изучения как количественных, так и функциональных параметров ФНО-а у больных хроническими гепатитами и циррозами печени.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Установить патогенетическое и клинико-диагностическое значение ФНО-а сыворотки крови и его функциональной активности при хронических гепатитах и циррозах печени.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Исследовать концентрацию ФНО-а и его функциональную активность в сыворотке крови у больных хроническими гепатитами и циррозами печени.

2. Изучить изменения концентрации и функциональной активности ФНО-а при ведущих клинико-лабораторных синдромах хронических гепатитов и циррозов печени.

3. Исследовать состояние сывороточного ФНО-а в динамике клинического течения хронических гепатитов и циррозов печени.

4. Установить диагностическое значение исследования концентрации, функциональной активности и их сочетанного определения при хронических гепатитах и циррозах печени.

5. Обосновать участие ФНО-а в механизмах хронизации и прогрессирования ХДЗП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА;

Впервые изучена функциональная активность ФНО-а в сыворотке крови у больных ХГ и ЦП. Установлена связь состояния сывороточного ФНО-а с ведущими клинико-лабораторными синдромами хронических гепатитов и циррозов печени. Впервые проведен анализ изменения концентрации ФНО-а и его цитолитической активности в зависимости от этиологии, активности патологического процесса в печени, степени декомпенсации ХГ и ЦП.

Полученные данные позволили предложить новые диагностические критерии, отражающие некоторые аспекты патогенеза ХДЗП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Сочетание клинико-лабораторных методов исследования и методов определения концентрации и цитолитической активности ФНО-а сыворотки крови у больных хроническими гепатитами и циррозами печени позволяет повысить диагностические возможности клинициста при оценке функционального состояния печени и прогнозирования характера течения заболеваний.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных хроническими гепатитами и циррозами печени наблюдается повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови и его цито-литической активности, которые находятся в прямой зависимости от активности патологического процесса и функционального состояния печени.

2. У больных хроническими гепатитами концентрация ФНО-а зависит от этиологии заболевания, достигая максимальных значений при хронических вирусных гепатитах. При этом его функциональная активность не связана с этиологией хронического гепатита. У больных циррозами печени отсутствует зависимость показателей концентрации и цитолитической активности ФНО-а от этиологии.

3. При хронических гепатитах имеется выраженная корреляционная связь между показателем функциональной активности ФНО-а и уровнем AJIT, что является дополнительным критерием оценки выраженности цитолитического синдрома.

4. Параллельное исследование концентрации и функциональной активности ФНО-а в сыворотке крови существенно повышает возможности прогнозирования течения хронических заболеваний печени. Достоверность результатов возрастает при исследовании показателей в динамике.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные при выполнении настоящей работы результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Алек-сандро-Мариинской 1-й областной клинической больницы г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии АГМА.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Дудина, Ольга Сергеевна

выводы

1. У больных ХГ и ЦП наблюдается достоверное повышение средних значений концентрации и функциональной активности ФНО-а в сыворотке крови. Прогрессирование заболевания, формирование ЦП сопровождается нарастанием концентрации ФНО-а, не отражаясь при этом на уровне его функциональной активности.

2. Максимальное повышение концентрации ФНО-а наблюдалось при вирусной этиологии хронического гепатита. При этом функциональная активность цитокина не зависит от этиологии. У больных ЦП отсутствовала зависимость содержания ФНО-а и его функциональной активности от этиологии заболевания.

3. Концентрация ФНО-а и его функциональная активность у больных ХГ и ЦП находятся в прямой связи с активностью патологического процесса в печени. При ХГ имеется положительная сильная корреляционная связь (г=0,75б) между функциональной активностью ФНО-а и уровнем АЛТ.

4. Повышение концентрации ФНО-а в сыворотке крови больных ХГ и ЦП в 77% случаев сопровождается развитием анемического синдрома. При ЦП, в отличие от ХГ, имеется достоверная связь повышения концентрации и функциональной активности ФНО-а с выраженностью внутрипеченочного холестаза.

5. У больных ХГ с положительной динамикой клинико-лабораторных показателей характерна тенденция к снижению уровня ФНО-а и его функциональной активности. При сохранении в динамике повышенных показателей ФНО-а отмечается прогрессирование ХГ и у части больных трансформация в цирроз печени.

6. У больных ЦП по мере прогрессирования печеночно-клеточной недостаточности происходит дальнейшее нарастание исходно повышенной концентрации ФНО-а при отсутствии изменений его функциональной активности. Чрезмерно высокий уровень ФНО-а (20 и более N) является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение концентрации и функциональной активности ФНО-а в сыворотке крови может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия оценки активности патологического процесса, этиологии у больных ХГ, тяжести и прогноза ЦП.

2. Достоверность результатов прогнозирования характера течения ХГ и ЦП значительно возрастает при исследовании ФНО-а в динамике.

3. Тенденция к нормализации уровня ФНО-а и его функциональной активности в процессе лечения больных ХГ отражает положительную динамику и может быть использована, наряду с другими клинико-лабораторными тестами, в качестве одного из критериев улучшения состояния больных,

4. При динамическом наблюдении за больными ХГ и ЦП сохранение исходно высоких значений концентрации ФНО-а и/или их нарастание является неблагоприятным прогностическим признаком.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дудина, Ольга Сергеевна, 2003 год

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников H.H. Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasI» в норме и при патологии // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1999. - №3. - С.3-16.

2. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1996. - №5. -С.14-18.

3. Арефьева H.A., Азнабаева Л.Ф., Коваленко А.Л., Аспель Ю.В. // Продукция иитошноз у больных риносинуситом при лечении циклофероном. // Ж. «Лечащий врач». 2000. -№4. - С.17.

4. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -1998. №2. - С.6-10.

5. Бабаева А. Г. Регенерация и система иммуногенеза. М., 1985. - 7-14 с.

6. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей под ред. Ивашкина В. Т. М.: ООО Издатдом М-Вести. 2002. - 416с.

7. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 1998. - Т.VIII. - »5. - С.18-21.

8. Буеверов А.О., Тихонова Е.В., Москалева Е.Ю. и др. Апоп-тоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологииг колопроктологии. 2000. - №6. - С. 30-33.

9. Бухарин О.В. с соавт. Феномен алолтоза в выживании энте-робактерий в системе паразит-хозяин // Журнал микробиологии. 2002 - N 1. - С.79-84.

10. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка. - 1998. - 317 с.

11. Гейвандова Н.И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеваний печени: Автореферат дис. докт. мед. наук — М., 2001. — 27с.

12. Гейвандова Н.И., Ягода A.B., Байда М.А. Цитокиновый профиль больных хроническими вирусными заболеваниями печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение »9, 2000. - Т.Х. - №1.е.21

13. Горбаков B.B. Хронические вирусные гепатиты // Новый мед. журн. 1996. - № 5-6. - С. 24-27

14. Горбарец И.П, Знойко 0.0., ЯшинаТ.Л. и др. Отдаленные исходы острых вирусных гепатитов В, С и Д // Гепатит В, С и Д. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1995. - С. 27

15. Грачева JI.A. Цитокины в онкогематологии.- М.: Алтус. -1996. 168 с.

16. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. — М.: Медицина. — 1996. — 515 с.

17. Дьяченко A.A., Дьяченко А.Г. Продукция цитокинов при инфекции вирусом гепатита С // Иммунология, инфектология, алергология. Украина, 2001. - С. 17-21

18. Е.Е. Орлова, Н.В. Пив«нь, Л.М. Беляева. Иммумофермеитный анализ интеряейкина-4 и интерферона-g при поллинозе у детей // Ж. Иммунопатология 2002. - №2 - С. 23.

19. Журкин А.Т. с соавт. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническим гепатитом С // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2001. N 5. - С.28-31.

20. Зимина И. В., Лопухин Ю. М., Арион В. Я. Иммунология. - 1994. - № 1. - С. 8-13.

21. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 1998. - Т.VIII. - №5. - С. 13-17.

22. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 1998. - Т.8. - №5. - С.57-60

23. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии // Int. J. Iiranunorehah. 1997. - №6. - P.47-56.

24. Калинин Ю.Т., Каркищенко H.H., Афанасьев С.С. и др. Цитокины в профилактике и коррекции постстрессорных состояний // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 8-12 апреля 1997. М.: РЦ «Фармединфо», 1997 - С.264

25. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения ре-комбинантных цитокинов // Вестник АМН. 1994. - №1. -С.11-18.

26. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета // Иммунология. 1995. - »3. - С.30-44

27. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1992. - 255с.

28. Ковальчук JI. В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррек-ция // Иммунология. 1995. - №1. - С. 4-7.

29. Ковальчук JI. В., Чередеев А. Н. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии // Итоги науки и техники. Сер. Иммунология. Т. 27. - М., 1991. - С.

30. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов -.иммуноцитокинов в клинической практике // Русский медицинский журнал. 1997. - V.6. - №1. - С. 59-61.

31. Колосков A.B. Мегакариоциты и фиброз костного мозга // Гематология и трансфузиология. 1997. - т.42. - № 1.-С. 29-31.

32. Кондратенко И.В. Интерлейкин-2 и его роль в развитии им-мунодефицитов и других иммунопатологических состояний // Иммунология. 1992. - №4. - С.6-10.

33. Котов А,Ю. Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах: Дисс. . канд. мед. наук. С.-Петербург, 1999. 21 с.

34. Левитан Б.Н Состояние гемостаза и некоторых биологических систем при хронических диффузных заболеваниях печени: Автореферат дис. . докт. мед. наук. 1994. - С. 518.

35. Левитан Б.Н., Астахин A.B., Чишиева Е.М. с соавт. Диагностическое значение исследования противовируснй активности эндогенного ИФН-а в сыворотке крови при ХДЗП Астрахань - Москва. - 2001. - 7-15 с.

36. Левитан Б.Н., Астахин A.B., Чишиева Е.М., Афанасьев С.С. Биологическая роль ИФН-а в организме, его концентрация и активность у больных с патологией печени // Естественные науки: Журнал фундаментальных и прикладных исследований.- 2002 №5 - С. 12

37. Луговская С.А. Характеристика гемопоэза при опухолевых и реактивных пролиферациях моноцитов/макрофагов: Дис. докт. мед. наук. Москва, 1998. - 220 с.

38. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998. Т8. - №5. - С.13-17.

39. Львов Д.К. Многоликий гепатит // Медицина для всех. — 1996. №1. - С. 2-3

40. Медуницын Н.В., Акользина С.Е., Авдеева Ж.И. и др. Цито-кины как стимуляторы поствакцинального иммунитета // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 10-15 апреля 1995. М., 1995. - С. 34.

41. Маслова H.H., Семакова Е.В., Мешкова Р.Я. Состояние ци-токинового статуса больных в разные периоды травматической болезни головного мозга // Иммунопатология, аллергология, инфектология 2001. - N3. - С.26-30.

42. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология- 1999- - N3, - С,66-73

43. Новиков B.C. Программированная смерть клетки. С-Пб.: Наука, 1996. -276 с.

44. Новикова В.М. Координация систем регуляции в антигенсти-мулированных Т-клетках // Иммунология. 1995. - №1. -С.7

45. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. -М.: Медицина, 1995. 224с.

46. Петров Р-В- // Иммунология- 1999- - №1- - С-4-9

47. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология: Пер. с англ. м. Гэотар. Медицина.1998. - 96 с.

48. Подымова С.Д. Болезни печени. — М.: Медицина, 1993. -544с.

49. Потапнев М.П. В-лимфоциты. Цитокинобразующая функция // Иммунология. 1994. - »4. - С.4-8

50. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев- С.С., Алешкин- В.А. с соавт. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний- М--1999. - 5-8 с.

51. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. С-Пб.: ТЕЗА, 1997. -306с.

52. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы /7 Молекулярная биологияж. 1996. - том. 50. - вып. 3. - С. 487-502.

53. Филимонов П.Н. с соавт. Уровень фактора некроза опухоли-альфа в сыворотке и степень фиброза печени у детей с хроническим вирусным гепатитом В, Си В+С при лечении интерфероном-альфа. Журнал микробиологии. - 2002. - № 2. - С. 69-72.

54. Фильченков A.A., Абраменко И.В. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека. —К.: ДИА, 2001. —324 с.

55. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз (физиологическая гибель клетки). ^К.: Витус, 1995. —24 с.

56. Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов // Клиническая иммунология. 1995. - № 1. - С. 81-86.

57. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984. 272 с.

58. Фрейдлин И.С. // Иммунология. 1998. - №6. - С.23-25

59. Хазанов А.И. К вопросу о клиничееком значении функциональных проб печени// Рос. журн. гастоэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. № 5. — С. 29-34

60. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО,1995. - 219с.

61. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Иммунология №1.-2000.-С.61-64

62. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Иммунология.-1995.-№4.-С.3-8

63. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам/ /Иммунология. 1993.- №6. - С.8-11

64. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: современное состояние проблемы//Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. Сборник трудов. М., 1997. - С.74-80

65. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

66. Ширинский B.C., СтаростинаН.М., Сенникова Ю.А. и соавт. Проблемы иммуностимулирующей терапии с позиций доказательной медицины // Медицинская иммунология. 2000. -Т2. - №1. - С.17-25.

67. Шульпекова О.Ю. Динамика провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С на фоне лечения ИФН-а (на примере роферона А) : Автореф. дис. к.м.н. М., 2002 - 43с.

68. Щепкин И.А., Гердынцева Н.Е. .-Васильев Н.В. // Иммунология. 1994. - №1 - С. 4-7

69. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. - Т 6. - С. 10-23.

70. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Медицинская иммунология. 1999. -Т.1. - »1-2. - С.37-46.

71. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Ж. Иммунология. 1997.- № 5. С. 7-14.

72. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и соавт. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при кяини-ко-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология. 2000. - Т.2. - №1. - С.7-17.

73. ДЬЬав А,К., Murphy К.М., sher h. Functional cio-versity of helper T lymphocytes // Nature. 1996. - V.383. -P.787-793.

74. Abastado J.-P. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res.Immunol. 1996. - v.147. - P.443-456.

75. Aggarwal B.B., Aiyer R.A., Pennica D., Gray P.W. and Goeddel D.V. Human tumor necrosis factors:structure and receptor interactions// Tumour necrosis factor andrelated cytotoxins. Chichester: J.Wiley & Sons, 1987. - P. 39-51.

76. Algire G.H., Legallais F.Y. and Anderson B.F. Vascular reactions of normal and malignant tissues in vivo.Y. Role of hypotension in action of bacterial polysaccharide on tumors // J. Natl. Cancer Inst. ^ 1952* Voli124 - P.1279-1295*

77. Alter H.J. To С or not to C: Threse are the questions// Blood. 1995. - V. 85, »7 - P. 1681-1695

78. Andus Т., Bauer J., Gerok W. Effects of cytokines on the liver // Hepatology. 1991. - Vol. 13. - № 2. - P. 364375.

79. Andus Т., Holstege A. Cytokines and the liver in health and disease. Effect on liver metabolism and fibrogenesis. // Acta. Gastro-Enteroljgica Belgica. 1994. -Vol.LVII. № 3-4. - P.236-244.

80. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in patology // Intern.Rev.Exp.Pathol. 1991. - v.32, P.223-254.

81. Argiles J.M., Lopes-Soriano F.I. The effects of tumour necrosis factor a (cachectin) and tumour growth on hepatic. amino, acid. utilisation. in. the. rat. // BiochfiHU. Jt1990. Vol. 266. - P. 123-126

82. Arzt E. et al. Serotonin inhibition of tumor necrosis factor-alpha synthesis by human monocytes // Life Sci.1991. Vol.48(26). - P.2557-2562.

83. Ayala A., Perrin M.M., Meldrum D.R. et al. Hemorrhage induces an increase in serum TNF which is not associated with increased levels of endotoxin // Cytokine 1990. -Vol.2. - P.170 -174.

84. Ballou S.P., Kushner I. C-reactive protein and the acute phase response // Adv. Intern.Med. 1992. - v.37. -P.313-336.

85. Bendtzen K. Cytokines and natural regulators of cyto-kins//Immunology letters. 1994.- №43,- P.111-123

86. Benitz W.E., Han M.Y., Madan A., Ramachandra P. Serial Serum C-Reactive Protein Levels in the Diagnosis of Neonatal Infection // Pediatrics. 1998. - vol. 102 (4). - P.41.

87. Beutler B, Cerami A. The biology of cachectin/TNF: a primary mediator of the host response // Amu Rev Immunol. 1989. -v.7(625).- P.55.

88. Beutler В, Milsark J.W. and Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo // J. Immunology. 1985. - Vol.135. -P.3972-3977.

89. Beutler в. al. The history, properties, and biological effects of cachectin // Biochemistry ^ 1988. ~ Vol.27(20). P.7575-7582.

90. Beutie* B, et ai. Caeheetin (Ъшш nee*esis fasten) : a macrophage hormone governing cellular metabolism and inflammatory responce // Endocr.Rev. 1988. - Vol.9(1).- P.5T-6"6".

91. Beutler В., Cerami A. The common mediator of shock, ca-hexia, and tumor necrosis. Inr Dixon FJ, ed. Advances in immunology. New-York: Academic Pres-s-, Inc., 1988. -Vol,42. P.213-231,

92. Boueverov A.O., Mammaev S.N., Tikhonina E.V. et .al. Enchanced apoptosis of peripheral blood: leucocytes- inchronic viral hepatitis // Gut. 2000. - Vol.47 (suppl. 3). - P. 181.

93. Bredley D.W. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Br Med Bull, 1990. Vol. 46. - P.442-461

94. Bumgardner G.L., Li J., Apte S. et al. Effect of tumor necrosis factor -a and intercellular adhesion molecule -1 expression on immunogenicity of murine liver cells in mice // Hepatology. 1998. - V.28. - N2.- P.466-474.

95. Cacciarelli Т., Martinez 0., Gish P., et al. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis С virus infection: pre- and posttreatment with interferon alpha // Hepatology. 1996. - Vol. 24, №1. - P.6 - 9.

96. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N. and Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1975. - Vol.72. - P.3666-3670.

97. Cavallo MG, Rozzilli P, Thorpe R. Cytokines and autoimmunity // Clin Exp Immunol. 1994. - Vol.96(1). -P.1-7.

98. Celik I; Akalin S; et al. Влияние тиреостатических препаратов на уровень фактора некроза опухолей и интерлей-кина-6. // Eur J. Endocrinology. 1995. - Vol.132(6). -P. 668-672

99. Cerny A., Chisari F.V., Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence // Hepatology. 1999. - V.30.- N3. -P.595-601.

100. Chen M, Sallberg M, Sonnerborg A, et al. Limited humoral immunity in hepatitis C virus infection // Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P.135-143

101. Consensus Statement. EASL International Consensus Conference on hepatitis C // Hepatology. 1999. - »30. -P.956-961.

102. Cornell RP. Restriction of gut-derived endotoxin impairs DNA synthesis for liver regeneration // Am J Physiol. -1985. Vol.249. - P.563-569.

103. Cramp ME, Carucci P, Rossol S et al. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia // Gut. 1999. -№44. - P.424-429

104. Cramp ME, Rossol S, Chokshi S, Carucci P, Williams R, Naoumov NV. Hepatitis C virus-specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C // Gastroenterology. 2000. - Vol.118. -P.346-355.

105. Daniels HM., Meager A., Eddleston ALWF, Alexander GJM., Williams R. Spontaneous TNF-a and Interleukin -lb production during successful interferon-a therapy in chronic hepatitis B virus infection // Lancet 1990. -N335 - P.875-877.

106. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupfer cells) // Eur. J. Biochem. -1990. Vol. 192. - P. 245-261

107. Diehl AM, Rai R. Review: Regulation of liver regeneration by pro-inflammatory cytokines // J. Gastroenterol Hepatol. 1996. - Vol.11. - P.466-470

108. Diepolder HM, Gerlach JT, Zachoval R, et al. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection // J. Virol. 1997. -Vol.71. - P.6011-6019

109. Dixon M., Agius L., Yeaman S.J., Day C.P. Inhibition of rat hepatocyte proliferation by transforming growth fac-tor-B and glucagon is associated with inhibition of ERK2 and p70 S6 Kinase // Hepatology. 1999. - V.29. - N5. -P.1418-1424

110. Eckels DD, Tabatabail N, Bian TH et al. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis C virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation // Hum.Immunol. 1999. - №60. - P.187-199.

111. Ertel W., Morrison M.H., Ayala A., Perrin M.M. and Chaudry I.H. Blocade of prostaglandin production increases cachectin synthesis and prevents depression of macrophage functions after hemorrhagic shock// Ann. Surg. 1991. - Vol.213 (3). - P.265-271.

112. Ertel W., Morrison M.H., Wang P. et al. The complex pattern of cytokines in sepsis// Ann. Surg. 1991. -Vol.214(2). - P.141-148132» Fanci Anthony S-. Immunopathogenesis of NIV infection // J. Cell. Biochem. 1990. - Suppl 14 D. - P.83

113. Fanslow W., Spriggs M., Rauch C. et al. Identificatoin of a distinct low-affinity receptor for human interleu-kin-4 on pre-B cells // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 2993-3Gt>5.

114. Faubion W.A., Gores G.J. Death receptors in liver biology and pathobioloyy // Hepatology. 1999. Vol.Z9". - P. 1-4.

115. Ferrante Ä., Hauptmann B., Seckinger P. et al. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) induced neutrophil respiratory burst by a- TNF inhibitor.// Immunology.- - 1991 - - V-72- - P-440-446.

116. Ferrari R. Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine // Cardiovascular Research. 1998. - Vol.37. -P.554-559.

117. Freund M, Link H, Schmidt RE, Welte K, eds. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology. Berlin: SpringerVerlag, 199~4: XXVi. 711 pp.

118. Fu X.Y., Kessler D.S., Veals S.A., Levy D.E., Darnell J.E. ISGF3-, the transcriptional activator induced- by interferon alpha-, co-ns-is-ts- of multiple- interacting polypeptide chains // Proc- Natl Acad- Sei- USA. -1990.- Vol.87. - P. 8555-8559.

119. Galle P.R., Hofmann W.J., Walczak H. et al. Involvement of the CD 95 (APO-l/Fas) receptor and ligand liver damage.// J. Exp. Med. 1995". V.182. - N5. - P.I223-I230.

120. Galve-de Rochemonteix B., Wiktorowicz K., Kushner I. et al. J. Leukocyte Biol. - 199-3-. - Vol. 151. - P. 37583166.

121. Gans M. Practical and theoretical considerations concerning Kuffer cell function in protein catabolism// Reticuloendothelial system and the pathogenesis of liver disease. Amsterdam, 1980. - P.79-88.

122. Ghendon Y.2. World health organization strategy for control of hepatitis B // Control of virus disease. — New York. 1993. - P. 141-164

123. Jacobs Richard F., Tabor Dale R. The immunology of sepsis and meningitis cytokine biology // Scand. J. In-fec. Diseases Suppl - 1990. - N73. - P.7-15

124. Janeway C.A., Travers P., Hunt S., Walport M. Immunobi-ology. The Immune System in Health and Disease.-New-York:; London, 1997. 31-57 p.

125. Jaramillo M.L., Abraham N., Bell J.C. The interferon system: a review with emphasis on the role of PKR in growth control.// Cancer Investigation. — 1995. — Vol. 13(3). P. 327-338.

126. Johnson Y.N., Nick Sheron, Kayhan T.Nouri-Aria et al. Increased tumor necrosis factor-a reseptor number in chronic hepatitis B virus infection. Hepatology. -Vol.14, N1. - 1991. - P.44-50

127. Kakumu S., Okumura A., Ishikawa T. et al. Serum levels of IL-10, IL-15 and soluble tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) receptors in type C chronic liver disease // Clin, and Exp. Immunol. 1997. - Vol.109. - № 3. -P.458-463.

128. Kawanishi Y., Hayashi J., Katayama K. et al. Tumor necrosis factor-a and interferons inhibit synergistically viral replication in hepatitis B virus-replication cells // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47, № 3. - P. 272-277.

129. Kelso A. The enigma of cytokine redundancy // Immunol. And Cell Biology. 1994. - N72, issuel. - P.97-101

130. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptosis: a basic biological pfteffiomendTi with ~wide-Ira'rigirig Triplications ^tissue kinetics // Br J. Cancer. 1972. - Vol.26 (2). -P.239-257.

131. Lee J.D. IL-4 inhibits the expression of TNF-a and B, I1-1B and -6 and IFN-g // Immunology and Cell Biology. -1995. Vol. 73., issue 1. - P. 5T.

132. Lewis J.H. ürug-induced liver disease // Curr. Progr. Med. -19*9. -V. 2. -P. 249-258.

133. Li X.Ch.// Modern Aspects of Iramunobiol.- 2000.-Vol.1, N.1.- P.14-16.

134. Loffreda S, Rai R, Yang SQ et al. Bile ducts and portal and central veins are major producers of tumor necrosis factor alpha in regenerating rat liver // Gastroenterology. 1997. -Vol.112. - P.2089-2098.

135. Luster M.I., Germolec R.D., Yoshida T. et al. Endotoxin-induced cytokine gene expression and excretion in the liver // Hepatology. 1994. - Vol. 19. № 2. - P. 480488.

136. Magno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis // Amer. J.Pathol. 1995. - Vol.146, N.l. - P.3-15.

137. Maher J.J. Cytokinesr overview // Seminars in liver Disease. 199&. - Vol. 19. - N2. - P.109-115.

138. Mannel D.N.r Moore R.&. and Mergenhagen S.E. // Infect. Ijpmyji- 198,0. Vol- 2.^23-530

139. Matsuoka M., Pham N.T., Tsukamoto H. Differential effects of interleukin-1 a, tumor necrosis factor a, transforming growth factor beta 1 on cell proliferation and collagen formation by cultured fat-storing cells // Liver. 1989. - № 9. - P. 71-78.

140. Mes-tan J., Dige-1 W., Mittnacht S. et al. Antiviral e-f*-fects of recombinant tumour necrosis factor in vitro // Natir o, 1986. - Vol. 323. - P. 816-819.

141. Milich DR. Pathobiology of acute and chronic hepatitis B virus infection: an introduction // J.Viral Hepat. -1997. Vol.4, Suppl.2. -P. 25-30.

142. Musehen M., Warskulat U., Douillard P. et al. Regulation of CD9S (APO-l/Fas) receptor and ligand expressionby lipopolysaccharide and dexamethasone in parenchymal and nonparenchymal rat liver cells // Hepatology. 1998. V.27. - N.l. - P.200-208.

143. Nagaki M., Sugiyama A., Osawa Y. et al. Lethal hepatic apoptosis mediated by tumor necrosis factor receptor, unlike Fas^mediated apoptosis, requires hepatocyte sensitization in mice // Hepatology. 1999. - V.31. - N6.- P.997-1005.

144. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Th-1-assotiated cytokines.//Hepatology. 1996. - V.24. - N4.- P. 759-765

145. Nedwid GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, et al. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization, // Nucleic Acids Res. 1985. - Vol.13 - P.6361-6373.

146. Nelson DR, Lau JY. Host immune response in hepatitis C virus infection // Viral Hepat. 1996. - №2.- P.37-48.

147. Ohyashiki K. IL-7 enhances colony growth and induced CD20 antigen of a Ph+ aqute lymphoblastic leukemia cell line OM 9, 22 // Leukemia. 1993. - Vol.7, N7. - P.1034- 1040.

148. Oriss T., Carthy S., Morelet B., et al. Crossregulation between T helper cell (Th) 1 and Th2: inhibition of Th-2 proliferation by IFN-y involves interference with IL-1// J. Immunol. 1997. - Vol.158, »8. - P.3666-3672.

149. Pattlus W. How are cytokines activated in heart failure// Eur. J. of Heart Failure. 1999. - v.l. - P.309-312.

150. Perez C, Albert I, DeFay K, Zacharlades N, Gooding L, Kriegler M. A nonsecretable cell suface mutant of tumor necrosis factor (TNF) kills by cell-to-cell contact // Cell. 1990. -Vol.63. - P.251-258.

151. Rapolle D. et al. Science. - 1988. - Vol. 241. - P. 708-712

152. Rust C., Gores G.J. Apoptosis and liver disease // Am. J. Med. -2000. -V. 108. -P. 567-574.

153. Salomon G.D., Kasid A., Cromack D.T. and et al. The local effects of Cachectin/Tumor Necrosis Factor on

154. Wound Healing // Ann. Surg. 1991. - Vol.214 (2). -P.175-180.

155. Sasayama S., Matsumori A., Kihara Y. New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure // Cardiovascular Research. 1999. -v.42. -P.557-564.

156. Schwager I., Jungi T.W. Blood. - 1994. - Vol. 83. -»1.- P. 152-160.

157. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis C viral infection// J. Hepatol. 1995. - V. 23. - № 2. -P. 3-7

158. Sheron N., Lau J.N., Daniels H.M. et al. Increased production of tumour necrosis factor-a in chronic hepatitis B virus infection // J. Hepatol. 1991. - № 12. - P. 241-245.

159. Sheron N., Lau JYN, Daniels H., Goka J et al. Increased production of tumor necrosis factor-a in chronic hepatitis B infection // J. Hepatology. 1991; N12. - P.241 -245.

160. Smith RA, Baglioni C. The activ form of tumor necrosis factor is a trimer // J. Biol. Chem. 1987. - N262. -p.6951-6954.

161. Solary E., Dubrez L., Eymin B. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Eur. Respir. J. -1996. -V. 9. -P. 1293-1305.

162. Southern C., Schulster D., Green I.e. Inhibition of insulin secretion by interleukin-lB and tumor necrosis factor-a via an L-arginine-dependent nitric oxide generating mechanism //FEBS Lett. 1990. - Vol.276. - N1-2.- P.42-44

163. Sportn M.f Roberts A. Nature. - 1988. - Vol. 322. - № 3. - P.217-219.

164. Tartaglia LA, Goeddel DV. Two TNF receptors // Immunol. Today. 1992. -»13. - P.151-153.

165. Thomson A. The cytokine handbook. — San Diego: Acad. Press. 1994. - P. 750

166. Tilg H., Vogel M., Herold M. Et al. Cachexia and tumor necrosis factor alpha in cytomegalovirus infection //J. Clin. Pathol. 1991. - Vol.44, N6. - P.519-520

167. Tilg H., Vogel W., Wiedemann C.J et al. Circulating IL-1 and tumor necrosis factor antagonists in liver disease // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 1132-1138.

168. Tilg H.r Wilmer A., Vogel W. et al. Serum levels of cytokines in chronic liver diseases //Gastroenterology. -1992. Vol. 119. - P. 264-274.

169. Torre D, Zeroli C., Giola M. et al. Serum levels of in-terleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor in patients with acute viral hepatitis // Clin. Infect. Dis. 1994. - Vol. 18. - №. 2.- P.194-198.

170. Tracey K.J., Beutler B.r Lowry S.F. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin // Science.- 1986. Vol. 232. - P. 977-980.

171. Tracey KJ, Cerami A. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease // Annu Rev. Cell Biol. 1993. - »9.- P.317-343.

172. Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia // Nature. 1987. - Vol.330. - P.662-664.

173. Tufano M.A., Cipollero de L'Ero G. Antimicrobial agents induce monocytes to releas IL-la, IL-6 and TNF, and induce lymphocytes to releas IL-4 and INF-g // Immunophar-macol. and Immunotoxicol. 1992. - Vol.14, N4. - P.769-782

174. Vilcek J, Lee TH. Tumor necrosis factor: new insights into the molecular mechanisms of its multiple actions // J. Biol. Chem. 1991. - Vol.266. -P.7313-7316.

175. Wegner CD, Gundel RH, Reilly P, Haynes N, Letts LG, Rothlein R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma // Science. 1990. -Vol.247. - P.456-459.

176. Woitas RP, Lechmann M, Jung G et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis C virus core-specific peripheral blood T lymphocytes // J.Immunology. 1997. - Vol.159. - P.1012-1018.

177. Wigmore S.J., Fearon K.C.H., Mayngay J.P. et al. Inter-leukin 8 can mediate acute-phase protein production by isolated human hepatocytes // Amer. J. Phisiol. 1997.

178. Vol. 273, № 4, Pt.2. P. 720-726.

179. Wong G.H.W., Goeddel D.V. Tumour necrosis factor a and 3 inhibit virus replication and synergize with interferons // Nature. 1986. - Vol. 323. - P. 819-822.

180. Wyllie A.H., Kerr J.F., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol. 1980. — V. 68. -P. 251-306.

181. Yagoda A.V., Geyvandova N.I., Tsuprunova D.S., Boyeva 0.1 Synthesis of tumor necrosis factor-alpha and inter-leukin 6 in chronic viral liver diseases // World Congress of Gastroenterologyst Austria, Vienna.-Sept. 6-11, 1998. Abstr.:ExhB2297.

182. Yamashita N., Hoshida S. et al. Involvement of cytokines in the mechanism of whole-body hyperthermia-induced cardioprotection // Circulation. 2000. - Vol.102 (4) . - P. 452-457.

183. Yoshioka K., Kakumu S., Arao M. et al. Tumour necrosis factor a production by in chronic hepatitis B virus infection peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic liver disease // Hepatology. 1989. -Vol. 10. - P. 769-773.

184. Zylberberg H, Rimaniol AC, Pol S et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity // Hepatology. 1999. - №30. - P. 185-191.