Особенности гуморального иммунного ответа к эндогенному интерферону при хронических гепатитах и циррозах печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ефимова, Елена Эрнестовна

• Ефимова, Елена Эрнестовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ефимова, Елена Эрнестовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Общее представление об иммуном ответе.

1.2.Состояние системы интерферона в норме и при па- 13 тологии печени.

1.3. Особенности гуморального иммунного ответа к 25 эндогенному интерферону при различной патологии.

ГЛАВА 2 . Материалы и методы.

2.1.Методы исследования.

2 . 2 .Исследование концентрации ап1::1-ИФН-а и ИФН-а в сыворотке крови.

2.3.Определение противовирусной активности ИФН-а в сыворотке крови.

2.4.Клиническая характеристика обследуемых больных.

2.5.Методы статистической обработки материала.

ГЛАВА 3. Концентрация естественно образующихся антител к ИФН-а и состояние системы ИФН-а при заболеваниях печени(результаты собственных исследовании).

3.1. Концентрация естественно образующихся антител к 54 ИФН-а и состояние системы ИФН-а у больных хроническим гепатитом.

3.2. Концентрация естественно образующихся антител к 74 ИФН-а и показатели интерферонового статуса у больных циррозом печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности гуморального иммунного ответа к эндогенному интерферону при хронических гепатитах и циррозах печени»

Актуальность проблемы. В настоящее время среди заболеваний желудочно-кишечного тракта одну из наиболее актуальных проблем представляют хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП). Прежде всего, это обусловлено их широкой распространенностью, прогредиентным течением, неясностью многих патогенетических механизмов развития, недостаточной эффективностью современной терапии. ХДЗП занимают первое место среди различных причин утраты трудоспособности и летальности у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта [41,120]. В большинстве стран Европы, в том числе и в России, не только не отмечается снижения частоты летальных исходов при циррозе, но, напротив, наблюдается тенденция к ее увеличению. Ежегодно во всем мире от цирроза печени умирает более 300000 человек [26] .

Известно, что течение и прогноз ХДЗП в значительной степени определяется состоянием иммунного статуса организма. Изучение иммунологических аспектов ХДЗП позволяет с новых позиций подойти к решению вопросов диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечения. На всех этапах иммунного ответа активное участие в нем принимает система цитокинов в целом и система интерферона в частности. Интерфероны являются ключевыми регуляторами не только защитных, но и многих физиологических процессов, протекающих в организме [14,15,22]. Однако многие аспекты функционирования системы интерферона остаются неясными, литературные данные, порой, носят противоречивый характер. Вероятно, это объясняется тем, что механизмы регуляции интерферонового ответа отличаются сложностью и многообразием. Исследования особенностей иммунного ответа привели к созданию концепции, согласно которой молекулы, подобные интерферонам, не являются иммуногенными в гомологичных системах, потому, что антитела обычно не производятся против «своих» антигенов [202]. В тоже время были обнаружены естественно образующиеся антитела у пациентов с различными аутоиммунными расстройствами [235,293]. Согласно современным представлениям, аутоиммунитет является пограничным процессом между защитно-адаптационными механизмами, направленными на поддержание гомеостаза организма, элиминацию отживших структур, продуктов жизнедеятельности, и аутоагрессивными состояниями, определенными аутоиммунными феноменами.

В доступной литературе достаточно широко освещена проблема формирования пула терапевтически-индуцированных антител к ИФН у больных хроническими вирусными заболеваниями печени на фоне лечения препаратами интерферона. Все больше сообщений указывают, что рецидивы заболевания после успешной терапии препаратами ИФН совпадают с формированием терапевтически-индуцированных, нейтрализующих антител к ИФН [239,278]. В тоже время остается открытым вопрос о роли естественно образующихся антител к ИФН (ап^-ИГЛ-а) в дисбалансе функционирования как самой системы ИФН, так и иммунной системы в целом. Практически отсутствуют данные о соотношении концентраций ап^-ИШ-а и ИФН-а в сыворотке крови и его биологической активности. Недостаточно изучена взаимосвязь данных факторов с ведущими клинико-лабораторными синдромами ХДЗП, активностью, степенью компенсации и продолжительностью заболевания. Углубленные исследования особенностей гуморального иммунного ответа к эндогенному интерферону при ХГ и ЦП помогут глубже понять механизмы хронизации и развития заболевания, определить тактику лечения и прогнозировать его исход.

Вышеизложенное обусловливает актуальность дальнейшего комплексного изучения функционирования системы ИФН и особенностей иммунного ответа к нему у больных хроническими гепатитами и циррозами печени, и является основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Установить патогенетическое и клинико-диагностическое значение естественно образующихся антител к интерферону-а при хронических гепатитах и циррозах печени.

Задачи исследования:

1. Определить концентрацию естественно образующихся антител к интерферону-а в сыворотке крови здоровых лиц, при хронических гепатитах и циррозах печени.

2. Изучить особенности антителообразования к эндогенному интерферону-а при ХГ и ЦП в связи с этиологией и основными клинико-лабораторными синдромами.

3. Сопоставить особенности функционирования эндогенного интерферона и антителообразования к нему при ХГ и ЦП.

4. Установить диагностическое значение комплексного определения естественно образующихся антител к интерферону-а и показателей интерферонового статуса при хронических гепатитах и циррозах печени.

Научная новизна работа!: В настоящей работе впервые, на большом клиническом материале проведено комплексное изучение продукции естественно образующихся антител к интерферону-а и показателей интерферонового статуса (концентрации ИФН-а, его противовирусной и удельной активности) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП, что позволило уточнить патогенетическое и диагностическое значение этих показателей при ХДЗП. Установлено достоверное повышение уровня ап^-ИФН-а в сыворотке крови у части больных ХГ и ЦП, не получавших лечение препаратами интерферона и его индукторами. Показано, что по мере прогрес-сирования заболевания, формирования ЦП, отмечается увеличение продукции естественно образующихся антител к эндогенному ин-терферону-а, что является одной из причин снижения показателей функциональной активности ИФН-а у больных ХГ и ЦП.

Определены особенности иммунного ответа к эндогенному интерферону при различных этиологических формах ХДЗП. Проведен анализ изменений уровня ап^-ИФН-а у больных ХДЗП в зависимости от активности патологического процесса, стадии ЦП по градации С11:11с1-Рид11, наличия осложнений и степени выраженности основных клинико-биохимических синдромов.

Впервые показано, что нарастание концентрации ап^-ИФН-а у больных ХГ, прежде всего, связано с продолжительностью заболевания, вирусной и аутоиммунной этиологией, активностью процесса; при ЦП - со стадией, выраженностью иммунновоспали-тельного синдрома, а также длительностью болезни.

Практическое значение работы. Установленные нами закономерности изменений уровня аутоантител к эндогенному интерфе-рону-а и показателей интерферонового статуса (концентрации и функциональной активности ИФН-а) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП позволили уточнить некоторые аспекты патогенеза ХДЗП. Использование предлагаемых показателей в комплексе с другими методами обследования существенно расширяет диагностические возможности клинициста, позволяет лучше оценить резервные возможности организма и определять стратегию иммуномодулирую-щих воздействий. Выявленные особенности продукции ап^-ИФН-а у больных ХГ вирусной, аутоиммунной и алкогольной этиологии позволяют использовать этот показатель при проведении дифференциальной диагностики различных форм ХГ. Показано, что содержание естественно образующихся антител к эндогенному ИФН-а имеет достоверную прямую корреляционную связь с маркерами ме-зенхимального воспаления, в связи с чем этот показатель может служить дополнительным критерием оценки выраженности иммунно-патологических реакций и оценки активности патологического процесса у больных ХДЗП. Выявление связи уровня аутоантител к эндогенному ИФН-а с состоянием интерферонового статуса (с продукцией ИФН и его функциональной активностью) позволили предложить дополнительные патогенетически обоснованные показания к раннему проведению противовирусной терапии препаратами интерферона.

Положения, выносимые на защиту:

1. У части больных ХГ и ЦП повышена продукция естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке крови. Их концентрация при ЦП повышена в большей степени, чем при ХГ.

2. У больных хроническими гепатитами концентрация а^л.-ИФН-а связана с этиологии заболевания, достигая максимальных значений при аутоиммунном гепатите, тогда как при ХГ алкогольной этиологии не свойственно повышение продукции а^л.-ИФН-а. Для больных хроническим вирусным гепатитом характерно нарастание с течением времени явлений продукции естественно образующихся антител к эндогенному ИФН-а.

3. У больных ХВГ, АИГ и компенсированными ЦП продукция естественно образующихся антител к ИФН-а находится в прямой зависимости от степени выраженности иммуновоспалительного синдрома.

4. На стадии сформировавшегося цирроза печени наблюдается дисбаланс между продукцией ИФН и проявлением его функциональных свойств, одной из причин которого является увеличение продукции естественно образующихся антител к ИФН-а.

5. По мере прогрессирования цирроза печени, перехода в терминальную стадию (класс «С» по классификации Чайлд-Пью) происходит снижение как концентрации anti-ИФН-а, так и показателей интерферонового статуса. При циррозах печени отсутствует зависимость показателей концентрации естественно образующихся антител к ИФН-а от степени активности патологического процесса. Для алкогольных ЦП, в отличие от вирусных, не свойственно повышение продукции anti-ИФН-а.

Внедрение результатов работы: Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения AMОКБ №1 г. Астрахани. Полученные в результате исследования данные включены в лекционный материал по теме «Хронические диффузные заболевания печени», используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией Астраханской государственной медицинской академии.

Апробация материалов диссертации:

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции сотрудников Астраханской государственной медицинской академии и практикующих врачей области (2006 год), на 11-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006 г.), на Всероссийской конференции, посвященной 85-летию Астраханского областного научного медицинского общества хирургов «Актуальные вопросы современной хирургии» (Астрахань, 2006 г.).

Апробация диссертации проведена на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханской медицинской академии и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы №1 (2006).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ефимова, Елена Эрнестовна

120 ВЫВОДЫ

1. У 28% больных хроническим гепатитом и 43% циррозом печени содержание естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке крови достоверно превышают показатели, характерные для здоровых лиц. У больных ЦП их уровень в среднем достоверно выше, чем при ХГ и в контрольной группе. Концентрация и противовирусная активность ИФН-а у больных ХГ и ЦП достоверно повышены по сравнению с контрольной группой.

2. При увеличении продолжительности заболевания, прогресси-ровании ХГ и формировании ЦП происходит нарастание концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а. При этом у больных ЦП, в отличие от ХГ, наблюдается снижение противовирусной активности при сохранении повышенного содержания ИФН-а в сыворотке крови.

3. Максимальное повышение концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а, наблюдается при аутоиммунном гепатите. У 34% больных хроническим вирусным гепатитом содержание данных антител также достоверно превышает норму. Нарастание концентрации естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в большей степени выражено при высокой активности хронических гепатитов и находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности иммуновоспалительного синдрома.

4. Для алкогольных поражений печени, в отличие от вирусных, как на стадии хронического гепатита, так и сформировавшегося цирроза печени, не характерно появление в крови повышенного уровня естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а.

5. Уровень естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а в сыворотке крови находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности синдрома мезен-хиального воспаления у больных компенсированными циррозами печени. У больных терминальными циррозами (класс «С» по классификации СЬ11с1-РидЬ)наблюдается достоверное снижение концентрации ап^-ИФН-а и показателей интерфероно-вого статуса. Степень активности патологического процесса, выраженность цитолитического и холестатического синдромов, при циррозе печени, существенно не влияют на продукцию естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а и показатели интерферонового статуса (концентрация ИФН-а, его противовирусная активность).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение концентрации естественно образующихся антител к ИФН-а может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия оценки сроков давности заболевания, активности патологического процесса, этиологии у больных ХГ.

Диагностическая ценность анализа показателей естественно образующихся антител к ИФН-а при ХДЗП существенно повышается при параллельном исследовании их концентрации и показателей интерферонового статуса (концентрация ИФН-а, его функциональная и удельная активность).

Нарастание уровня естественно образующихся антител к эндогенному интерферону-а, по мере увеличения продолжительности заболевания у больных ХВГ, является основанием для более раннего назначения противовирусной терапии препаратами интерферона. Выявление повышенного уровня естественно образующихся антител к ИФН-а может быть использовано в качестве прогностического маркера резистентности к терапии препаратами ИФН-а у больных ХВГ.

Тенденция к увеличению уровня естественно образующихся антител к ИФН-а у больных ХГ может свидетельствовать о про-грессировании заболевания, трансформации его в ЦП.

Исследование продукции естественно образующихся антител к ИФН-а у больных ХВГ, АИГ и компенсированными циррозами печени может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия оценки выраженности иммуно-воспалительного синдрома.

123

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ефимова, Елена Эрнестовна, 2007 год

1. Абатуров А.Е., Вурник А.Г., Ивашкина В,И. Клинико-иммуноло-гические особенности ОРВИ у часто болеющих детей раннего возраста //Пульмонология детского возраста: Тез. докл.2 Всесоюзного конгресса,- Челябинск, 1991. С. 72.

2. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников H.H., Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и при патологии // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. -1999.- №3.- С.3-16.

3. Абрамов В.В., Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В., Козлов В.А. Нервная и иммунная системы в канцерогенезе. Новосибирск, 1998.- 102с.

4. Аксенов O.A., Ангел В.И. Интерфероновый статус как показатель реактивности при хронических нейроинфекциях// Нейро-иммунология на пороге XXI века. Материалы 3-й научн. конф,-С-Петербург, 1994,- С.3-5.

5. Аксенов O.A., Гвоздилова Д.А., Руденко В.И., Смородинцев A.A. Метод количественной гемадсорбции для титрования интерферона в организме мышей и человека// Проблемы патогенеза и иммунологии респираторных вирусных инфекций. — Ленинград, 1969.- С. 157-163.

6. Алёшкин В.А., Астахин A.B., Афанасьев С.С. и др. К механизму лечения плазмоферезом заболеваний печени // IX Росс, нац. Конгр. «Человек и лекарство» 8-12 апреля 2002 г.- М. , 2002.- С.18.

7. Алёшкин В.А., Афанасьев С.С., Лобачёв Н.В. и др. Место иммунологических препаратов в восстановительной коррекции функционального состояния пожилого человека // Клиническая геронтология.- 2001,- Т.7, №8.-74 с.

8. Алёшкин В.А., Афанасьев С.С.,Рубальский О.В. и др. Перспективы использования иммунобиологических препаратов при непарентеральном способе применения в лечении инфекционных заболеваний // Аллергология и иммунология. -2000.- Т.1, №2. 15-16 с.

9. Алёшкин В.А., Башкина O.A., Афанасьев С.С., и др. Контролируемые исследования эффективности терапии реафероном и КИП при рецидивирующих заболеваниях органов дыхания у детей // Проблемы инфекционных болезней. Сб. Науч.тр.- М.,2 000.-ч.2.-С.108.

10. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. Спб.,1996.- № 5.-С.14-18.

11. Астахин A.B. Система регуляторных цитокинов и сывороточного интерферона при диффузных заболеваниях печени: Авто-реф. дис. . д-ра мед. наук.- Волгоград, 2004.- 24с.

12. Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алёшкина В.А., Феклисова JI.B., Афанасьев М.С., Алёшкин A.B. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. М., 2005.-75с.

13. Бондарь И.А. Клинические, метаболические и иммунные особенности формирования разных осложнений сахарного диабета: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 1997. - 45с.

14. Виноградова E.H. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диаг-ности и терапии): Дисс. . д-ра мед. наук.- СПб., 1997 .-194214 с.

15. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка, 1998.- 317-320с.

16. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информ. Бюллетень. -1999.-№ 2(6).-С.3-11.

17. Волкова М.А. Интерфероны// Клиническая онкогематология.-М., 2001.- 77-85с.

18. Гейвандова Н.И., Горбаков В.В., Ягода A.B. Синтез эндогенного а-интерферона у больных хроническими вирусными заболеваниями печени: возможности прогнозирования эффективности интерферонотерапии // Рос. медицинские вести. -2000.-№ 1.- С.28-31.

19. Горбаков В. В. Хронические вирусные гепатиты // Новый мед. журн. 1996.-№ 5-6. - С.24-27.

20. Горбарец И.П., Знойко 0.0., Яшина T.JI. и др. Отдаленные исходы острых вирусных гепатитов В, С и Д // Гепатит В, Си Д. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1995.- 27с.

21. Грачёва JT.A. Цитокины в онкогематологии.- М.: Алтус, 1996.- 168с.

22. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. — М.: Медицина,1996.- 515с.

23. Григорян С.С, Иванова A.M., Ходжаев Ш.Х., Ершов Ф.И. Ин-терферониндуцирующая активность амиксина и его влияние наинтерфероновый статус//Вопр. вирусологии.-1990.-№1/1.-С. 61-64.

24. Григорян С.С, Майоров И.А. и др. Метод исследования интерферонового статуса по пробам цельной крови// Вопр. вирусологии. -1988.- № 4.-С.433-436.

25. Григорян С.С. Индукторы интерферона: действие на интерфероновый статус в норме и патологии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. 1992.— 113 с.

26. Джумиго П.А., Семенова Т.Е. Применение реаферона и анти-оксидантов как комплексный метод лечения простого рецидивирующего герпеса// Современные аспекты применения интер-феронов и других иммуномодуляторов// Сб. науч. тр. — М. : АМН СССР. 1990.- С.29-30.

27. Диканская Н.В. Особенности интерферонового статуса и ин-терферонотерапия больных острыми вирусными гепатитами В и С : Дис. . канд. мед. наук. М., 1998.-218 с.

28. Дорофейков В.В., Фрейдлин И.С., Щербак И.Г. Альфа-2-макроглобулин как главный цитокинсвязывающий белок плазмы крови // Медицинская иммунология. -1999.- Т.1. №5.- 5-12 с.

29. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.-М.:Медицина, -1996.-240 с.

30. Ершов Ф.И., Готовцева Е.Л. Интерфероновый статус в норме// Вопр. вирусол.-1989.- № 1.- С. 16-22.

31. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов// Инфекции и антимикробная терапия.-2001 .- Т.3,№ 1.-С.17-24.

32. Ершов Ф.И., Новохватский A.C. Интерферон и его индукторы. — М.: Медицина, 1980. — 174с.

33. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Циклоферон: от эксперимента -в клинику. Калининград,1997.- 89с.

34. Жуков И.В. Клинико-иммунологическая характеристика гепатита С при инфицировании различными генотипами вируса: Ав-тореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002.- 15с.

35. Змызгова A.B. Интерферонотерапия вирусных гепатитов. М., 1999.- 109 с.

36. Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н., Лукина Е.А. Особенности имму-ного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-СПб.,2001.-№ 3.- С.24-30.

37. Иоаниди Е.А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармокотерапии. 2000.-№8.- С.3-6.

38. Йоклик В. К. Интерфероны // В кн. Вирусология: Пер. с англ.: В 3 т. / Под ред. Б.Филдса, Д. Найпа.-М.: Мир, 1989.-Т.2.-35-88 с.

39. Каверина О.В., Чернова Л.Г., Фабриков А.П., Малиновская

40. В.В. , Касимова Н.В., Карпенко С.Ф., Слувко Е.И., Черенова О.Р. Состояние системы интерферона и естественной цитоток-сичности у больных острыми вирусными гепатитами А и В// Терапевтический архив. -1994.-№2.- С.7-9.

41. Казимирова Е.И., Афанасьева С.С., Черкасов Н.С. и др. Использование интерферона-альфа у детей грудного возраста// IX Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». М.,8-12 апр. 2002г.-М.,2002.-С.187.

42. Карканица JI.B., Комаровская М.Е., Невмержицкая С. И. К вопросу о продукции колониестимулирующих факторов мононук-леарами периферической крови человека // Иммунология. -1990.-»4.-С.46-49.

43. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С, Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ,1992.- 255с.

44. Козлова С.Н., Савельев Е.В., Михайлова И.В., Аверьянова Щ.Ю. Эффективность применения препаратов интерферона у детей в лечении ЦМВ инфекции // Тез. докл. VII Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство» 10-14 апр. 2000г.-М.М.,РЦ «Фармединфо».2000.-С.214.

45. Кондратьева Г.А., Екимова Е.Д., Иовлев В.И. Определение противовирусной и антипролиферативной активности интерферона человека микрометодом// Реаферон. Ленинград,1988.—1. С. 105-109.

46. Коробко И.В., Титов Л.П., Петренко C.B. Функционирование системы интерферона и иммунитета в условиях воздействия малых доз радиации // Интерферон 92.- М.: Изд-во РАМН, 1992.-С.199-205.

47. Котов А.Ю. Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных ци-токинов при воспалительных процессах: Дисс. . канд. мед. наук.- СПб,1999.-21 с.

48. Кузнецов В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты// Антибиотики и химиотерапия.-1998.- Т.43,№ 5.-28-40 с.

49. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция препаратами интерферона при инфекционных заболеваниях// Современные аспекты применения интерферонов и других иммуно-модуляторов. Сб. научн. трудов.- М.: АМН СССР, 1990.— 59-60 с.

50. Латышева О.Л. Система естественной цитотоксичности и интерферона у больных рассеянным склерозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук.—1992.— 24 с.

51. Левитан Б.Н. Состояние гемостаза и некоторых биологических систем при хронических диффузных заболеваниях печени: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. 1994.- 518 с.

52. Левитан Б.Н., Астахин A.B., Чишиева Е.М., Афанасьев С.С. Биологическая роль ИФН-a в организме, его концентрация и активность у больных с патологией печени // Естественные науки: Журнал фундаментальных и прикладных исследований. -2002.- №5.- С.12.

53. Левитан Б.Н., Прошина П.П., Дедов A.B., Попов Е.А. Участие антигенов гистосовместимости в адаптационных процессах у больных хроническими дельта-вирусными заболеваниями печени// Сб. Медико-экологические аспекты адаптации. Астрахань, 1996.- С.105-112.

54. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрёстный синдром: Пер. с нем.- М.: Анахарсис, 2005.-176 с.

55. Львов Д. К. Многоликий гепатит // Медицина для всех. — 1996.- №1.- С. 2-3.

56. Малиновская B.B. Внедрение нового отечественного препарата виферон в педиатрическую и акушерскую практику// Тез. докл. V Росс.нац.конгр. «Человек и лекарство» 21-25 апр. 1998 г., Москва. М.:РЦ «Фармединфо»,1998.- С. 296.

57. Малиновская В.В., Неумоина М.В., Буданов C.B. Изменение интерферонового статуса у больных острым вирусном гепатитом В при внутримышечном и ректальном введении генно-инженерного альфа-2-интерферона // Вопросы вирусологии. —1994.— №6. С.269-272.

58. Малиновская В.В., Темичеева Е.В., Панасюк А.Ф, Семенова Т.Б. Интерфероновый статус при рецидивирующем генитальном герпесе// Вопросы вирусологии. —1991.— №3/2.-С.254-256.

59. Мачулайтене Е.Р., Ласунская Е.Б., Нефёдова Ю.Б., Перекалина Т.А. Применение интерферона-альфа (реоферона) у больных хроническим миелолейкозом // Тер. Архив.-1996.-Т.68/ №10.-С.44-47.

60. Медуницын Н.В., Акользина С.Е., Авдеева Ж.И. и др. Цито-кины как стимуляторы поствакцинального иммунитета // II Российский нац. конгресс «Человек и лекарство» 10-15 апреля 1995.- М.,1995,-С. 34.

61. Мезенцева М.В. Биологическая активность новых отечественных индукторов интерферона при экспериментальной гриппозной инфекции: Автореферат, дис. . канд. биол. наук. 1993.- 20 с.

62. Мешкова E.H., Менткевич Л.М. Образование кислотолабиль-ного интерферона, индуцированного в лейкоцитах крови человека вирусом гриппа // Вопросы вирусологии. —1987,— №1/1.1. С.96-99.

63. Мурзабаева Р.Т. Применение реаферона в комплексной терапии больных вирусным гепатитом В: Дисс. . канд. мед. наук. -1988.-186с.

64. Недогода В.В. Фармокотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармокотерапии. -2000.- № 6.- С.3-16.

65. Никитин И.Г., Кузнецов C.JI., Сторожаков Г.И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000,- №3. С.32-36.

66. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2001.-№ 3.- С.7-11.

67. Новикова В.М. Координация систем регуляции в антигенсти-мулированных Т-клетках// Иммунология. —1995.— № 1. С.7.

68. Орлова Т.Г., Щегловитова О.Н., Шуляк А.Ф., Крюков H.H. Кислотостабильный и кислотолабильный интерфероны, индуцируемые вирусом инфекционного ринотрахеита крупного рогатогоскота // Вопросы вирусологии. -1988.— № 4/1.- С.437-440.

69. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепа-тологии. -2001.- №3.- С.2-6.

70. Павлова J1.E. Клинико-прогностическое значение состояния систем иммунитета и интерферона у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих интерферонотерапию: Автореф. дис. . канд. мед.наук. М.,2002.- 24 с.

71. Павлова JI.E., Макашова В.В., Токмалаев А.К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2000.- № 1.- С.48-49.

72. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология: Пер. с англ.- М. : Гэотар. Медицина,199896-98с.

73. Подымова С.Д. Болезни печени.— М. : Медицина, 1993.-544 с.

74. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов // Терапевтический архив. — 1996.- № 11.-С. 74-77.

75. Покровский В. И., Малиновская В. В. и др. Изменение ин-терферонового статуса у больных вирусным гепатитом В при использовании генно-инженерного а-интерферона// Вопросы вирусологии. -1993.- №2.-С.135-137.

76. Пол У. Иммунология: Пер. с англ. М.: 1989.- т.1-3. -58 с.

77. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. -1995.- № 4.- С.34-40.

78. Прицкер А.Д., Григорян С.С., Онуфриева С.С., Чирешкин Д.Г., Ершов Ф.И. Интерфероновый статус и циркулирующие иммуноглобулины в процессе интерферонотерапии респираторного папилломатоза у детей // Вопросы вирусологии. -1991.- № 5. С.411-414.

79. Протасова С.Ф. Регуляция систем интерферона и иммунитета модулирующими препаратами как основа совершенствования профилактики гриппа: Автореф. дис. . докт. мед. наук. 1996.— 51 с.

80. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. — Смоленск,1997.- 12-69 с.

81. Родионова О. В. Клиника сочетанных респираторно-вирусных и перинатальных инфекций у детей раннего возраста и их терапия препаратами интерферона: Автореф. дис. . канд. мед. наук. 1994.- 20 с.

82. Роит А. Основы иммунологии. — М.: Мир, 1991.- 328 с.

83. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. и др. Иммунодефицитные состояния: коррекция циклофероном.— СПб, 1998.— 42-43 с.

84. Романцов М.Г., Малашкин A.B., Брагина Г.С., Аникин В.Б. Альфа-2-интерферон в комплексном лечении респираторных ал-лергозов// Реаферон. Сборник статей науч.- практ. конф. —

85. Кольцово: АО Медико-биологический союз. 1993.— С. 78-80.

86. Рубальский О.В. Рекомбинантные цитокины и их влияние на инфекционный процесс: Дисс. . докт. мед. наук. М. , 2000.162 с.

87. Салтыков В.П. Интерфероновый статус у больных острым вирусным гепатитом В: Дисс. . канд. мед. наук. 1988.— 151 с.

88. Сальникова Г.Г., Астахин A.B., Левитан Б.Н. Эффективность плазмо и криофереза в комплексной терапии хронических гепатитов // Новое направление в гепатологии. - Фальк-симпозиум. СПб.,1996.- С. 86.

89. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С. С, Алешкин В. А. и др. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний. М., 2000.-106 с.

90. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С.С, Денисов JI.A., Рубальский О.В. Цитокины в иммунореабилитации инфекционных больных/ /Военно-медицинский журнал-1999.- Т.320,№3. С. 41-50.

91. Смольская Т.Т., Змушко Е.И., Коваленко A.A., Аспель Ю.В. Интерфероны и их индукторы в терапии ВИЧ-инфекции// Методические рекомендации для врачей. СПб, 1999.- 60 с.

92. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: ТЕЗА, 1997.306 с.

93. Тефанова В., Приймячи Д., Талло Т. Функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов и системы интерферонов у наркоманов с маркерами инфекции HBV и HCV// Мед. Иммунология. -2002.-№2. -С. 262.

94. Тринус Е.К., Руденко A.A., Дядюн С.Т. Индукторы иммунои интерфероногенеза в клинике инфекционных болезней// Современные аспекты применения интерферонов и других иммуно-модуляторов. Сб. научн. трудов. — М. : АМН СССР, 1990.— С. 124.

95. Устинова О.Ю., Малиновская В.В. Опыт применения виферона в комплексной терапии больных клещевым энцефалитом// Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии. Сб. трудов научн. практ. конф. — СПб, 1997.— С.9-11.

96. Феклисова JI.B., Мескина Е.Р., Покатилова А.И. и др. Новые комбинированныеиммунобиологические препараты в лечении вирусно-бактериальных инфекций у детей// Пособие для врачей. М., 2002С.16.

97. Феклисова JI.B., Новокшонова В.А., Мескина Е.Р. и др. Ре-комбинантные интерфероны в лечении вирусных и вируснобакте-риальных инфекций у детей//Методические рекомендации. М., 1996.- С.11.

98. Филдс Б., Найп Д. Вирусология: В 3-х т., Т. 2, M. : Мир, 1989,- 496с.

99. Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов// Клиническая иммунология. — 1995.- №1 -С.81-86.

100. Фрейдлин И.С. От иммунорегуляции к иммунокоррекции// Актовая речь на заседании Ученого Совета ИЭМ РАМН, Санкт-Петербург. СПб.,1995.- С. 28.

101. Хазанов А.И. К вопросу о клиническом значении функциональных проб печени// Росс. журн. гастоэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. —1998.— № 5. С. 29-34.

102. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунология. М., 2000. - 6164 с.

103. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО, 1995.- 219 с.

104. Халдин A.A., Малиновская В.В. Виферон в терапии простого герпеса// Тез. докл. VII Росс. нац. конг. «Человек и лекарство» 10-14 апр. 2000г.- М.М., РЦ «Фармединфо», 2000.-С.224.

105. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам //Иммунология. -1993. -№б. С.8-11.

106. Чередеев А.Н., Ковальчук JT.B. Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: современное состояние проблемы//Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. Сб. трудов. М. , 1997.-С.74-80.

107. Чишиева Е.М. Клинико-патогенетическое значение противовирусной активности эндогенного интерферона при хронических диффузных заболеваниях печени: Дис. . канд. мед. наук. Астрахань, 2001.- 96 с.

108. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.: Гэотар. Медицина, 1999.- 864 с.

109. Щегловитова О.Н., Антонов A.C., Кабаева Н.В., Орлова Т.Г. Изучение механизмов образования альфа кислотолабиль-ного интерферона// Интерферон-92. —М. : РАМН, 1992.— С.79-83.

110. Ющук Н.Д., Знойко 0.0., Климова Е.А. и др. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. -2000. № 4. - С. 59-63.

111. Ягода A.B., Гейвандова Н.И., Селезнева Н.Д. и др. Цито-кины мононуклеарных клеток в эффектах урсодезоксихолевой кислоты при хронических вирусных болезнях печени//Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.- № 8.- С. 37-40.

112. Ярилин A.A. Апоптоз и его место в иммунных процессах//

113. Иммунология. -1996.- № б. С.10-23.

114. Aboagye-Mathiesen G., Toth F.D., Hager H. et al. Human trophoblast interferons//Antiviral Res. -1993.- Vol. 22, № 2-3. P.91-105.

115. Abreu S.L., Bancroft F.S., Stewart W.E. Interferon priming: Effect on interferon messenger RNA// J.Biol.Chem. -1979. -Vol.254. P.4114-4118.

116. Afanasjev S.S., Rubalsky O.V., Alyoshkin V.A. et al. -Cytokine preparates in therapy of familial trichomoniasis// 8th International Congress on Infectious Diseases. Boston, Massachusetts, USA, May 15-18, -1998. P. 90.

117. Aguet M., Grobke M., Dreiding P. Various human interferon alpha subclassescross react-with common receptors: their binding affinities correlate with their specific biological activities//Virology. -1984.-V. 132. P. 211-216.

118. Aichison R., P. Allen, S. Schey, and A. C. Newland. Antiinterferon antibodies in alpha interferon treated with chronic myeloid leucaemia//Br. J. Haematol.-1991. P.465-467.

119. Alter H.J. To С or not to C: These are the questions// Blood. -1995. V. 85, №7. - P.1681-1695.

120. Antonelli G., Currenti M., Turriziani 0., Dianzani F. Neutralizing antibodies to interferon-a: relative frequency in patients treated with different interferon preparations// J. Infect. Dis. 163. -1991. P.882-885.

121. Antonelli G., Currenti M., Turriziani 0., Riva E., F. Dianzani F. Relative frequency of nonneutralizing antibodies to interferon (IFN) in hepatitis patients treated with different (IFN) //J. infect. Dis.165. 1992. - P.593-594.

122. Aszalos A., Grimley P.M., Balint E. et al. On the mechanism of action of interferons: interaction with nonsteroidal anti-inflammatory agents, pentoxifylline (Trental) and cGMP inducers// J. Med, -1991. V. 22, №4-5. - P. 255271.

123. Balkwill F.R., Stevens M.H., Griffin D.B., Thomas J.A., Bodmer J.G. Interferons in oncology: current status and future directions// Eur.J.Cancer Clin.Oncol. —1987.— Vol.23.- P.101-106.

124. Baron A.A., Cavalheiro N.P., Suematsu S. Respons in patients with chronic HCV hepatitis to treatment with inter-feron-alpha//Baz J. Inter Dis. -1999. -V. 3(3).-P.118-28.

125. Baron S., Dianzani F. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viral infections //Antiviral Res. -1994.- Vol.24(2-3).- P.97-110.

126. Bekisz J.B., Enterline J.C. and K.C. Zoon. Antibodies to interferon in the sera of juvenile laryngeal papillomatosis patients treated with interferon// J. Interferon Res. -1990. Vol. 10. - P.12-13.

127. Belardelli F. Role of interferons and other cytokines in the regulation of the immune response //APMIS. —1995.—Vol. 103(3).- P.161-179.

128. Bentzen K., M. Svenson, V. Jonsson, Jonsson, and E. Hippe. Autoantibodies to cytokines friends of foes? //Immunol Today. -1990.-Vol.11. - P.167-169.

129. Bogdan C. The function of type I IFNs in antimicrobial immunity // Curr, Opinion in Immunol. -2006. -V. 12, №4.- P.419-424.

130. Borden E.C. Interferons: pleiotropic cellular modulators// Clinical Immunology & Immunopathology. -1992. V. 62 (1 Pt 2). - P.18-24.

131. Bredley D.W. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis// Br. Med. Bull. -1990. Vol. 46. - P.442-461.

132. Cavallo M., Rozzilli P., Thorpe R. Cytokines and autoimmunity// Clin. Exp. Immunol. -1994. Vol.96(1). - P.1-7.

133. Celis E., Miller R. et al. Isolation and characterization of human T cell lines and clones reactive to rabies virus: antigen specificity and production of interferon-gamma// J.Immunol. -1986.- Vol.136. P. 692-697.

134. Cerny A., Chisari F.V., Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence// Hepatology. -1999.- V.30, N3. P.595-601.

135. Chan H., Hui A., Wong V., Chim A., Wong M., Sung J. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine combination treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis B// Hepatology.-2005.-Vol.41. P.1357-1364.

136. Consensus Statement. EASL International Consensus Conference on hepatitis C // Hepatology. -1999. №30.1. P.956-961.

137. Craxi A., V. Di Marco, R.Voples, Palazzo U. Anti-alpha interferon antibodies after alpha interferon treatment in patients with chronic viral Hepatitis// Hepato-gastroenterol.-1988. Vol. 35. - P. 304-305.

138. Cross J.C., Roberts M.R. Constitutive and trophoblast-specific expression of a class of bovine interferon genes// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991.- Vol.8. P. 3817-3821.

139. Cunninghem A.L., Nelson P.A., Fathman C.G., Merigan T.C. Interferon gamma production by herpes simplex virus antigen-specific T cell clones from patients with recurrent herpes labialis// J.Gen. Virol. -1985.- Vol.66. P. 249258.

140. Dalsgaard A.M., Aboagye-Mathiesen G., Justesen J. et al. Basal and interferon-induced 21,5'-oligoadenylate synthetase activity in human placental trophoblast and tro-phoblast- derived malignant cell lines// Placenta. -1995. -V. 16, № 2. P. 137-146.

141. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Interferon and other regulatory cytokines// Wiley. —New York, 1988. 322 p.

142. De Wit R., Bakker P., Danner S., Goudsmit J., Veenhof K. (1990). Low incidence of anti-interferon- alpha antibodies in patients treated with interferon-alpha-2a for AIDS-associated Kaposi's sarcoma// Int. J. STD AIDS 1. -1990. -P. 256-258.

143. Dianzani F. The interferon system// Helth Sciences Press. -1993. P.389-463.

144. Diepolder H., Gerlach J., Zachoval R. et al. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection // J. Virol. -1997. -Vol.71 P.6011-6019.

145. Dwyer J.M. Manipulating the immune system with immune globulin// N. Engl. J. Med. -1992. Vol.» 326.-P.107-116.

146. Fanci Anthony S. Immunopathogenesis of NIV infection // J. Cell. Biochem. -1990. Suppl 14 D. - P.83.

147. Figlin R.A. and Itri L.M. Anti-interferon antibodies: a perspective //Sem. Hematol. -1988. Vol.3, № 25. - P.9-15.

148. Flores I., Mariana T.M., Pestka S. Human interferon omega binds to the alpha/ beta receptor// J. Biol. Chem. -1991.- Vol.266. P.19875-19877.

149. Frese M., Pietschmann T, Moradpour D., Haller 0., Bartenschlager R. Interferon-alpha inhibits hepatitis C virus subgenomic RNA replication by an MxA-independent pathway// J. Gen. Virol. -2001. Vol.82. - P.723-733.

150. Fu X.Y., Kessler D.S., Veals S.A., Levy D.E., Darnell J.E. ISGF3, the transcriptional activator induced by interferon alpha, consists of multiple interacting polypeptide chains// Proc. Natl. Acad. Sci USA. -1990.- Vol.87. P. 8555-8559.

151. Gariglio M., Panico S., Gribaudo G. , Martinotti M.G., Cavallo G., Landolfo S. Activation of interferon-inducible genes in vivo by synthetic double-stranded RNA, poly rl:rC// Microbiologies. -1991.- Vol.14(3). 179-183p.

152. Ghendon Y.Z. World health organization strategy for control of hepatitis B // Control of virus disease. — New York, 1993. 14l-164p.

153. Gish R. G., Nelson D., Arora S. et al. Virologic response and safety outcomes in therapy-naive patients and treated for chronic hepatitis C with viramidine in combination with pegylated interferon alfa-2a// J. Hepatol. -2005.- Vol.42 (Suppl 2). P.39.

154. Glue P., Fang J.W., Rouzier-Panis R. et al. Pegylated interferon alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and preliminary efficacy data. Hepatitis C Intervention Therapy Group// Clin. Pharmacol Ther. -2000. - Vol.68.- P.556-567.

155. Goodbourn S., Maniatis T. Overlapping positive and negative regulatory domains of the human beta-interferongen// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. Vol.85. - P.1447-1451.

156. Gugliotta L., Catani L., Vianelli N., Belmonte M.M., M.L.Cascione, Bendandi M., Fanin R., Michieli M.G., Baccarani M., Tura S. Essential thrombocytemia: Interferonalfa therapy// Hematologia.- 1991. -Vol.76. P.374-377.

157. Gupta S.L., Raziuddin A., Sarcar F.H. Receptors for human alpha interferon: are gangliosides involved// J. Interferon Res. -1984.- Vol.4. P.305-314.

158. Harada H., Fujita T., Miyamoto M. et al. Structurally similar but functionally distinct factors, IRF-1 and IRF-2, bind to the same regulatory elements of I FN and IFN-inducible genes// Cell.- 1989.- Vol.58. P.729-739.

159. Hauptmann R., Swetly P. A novel class of human type I interferons // Nucleic Acids Res. -1985. Vol. 13 - P.4739-4741.

160. Hertzog P.J., Hwang S. Y., Kola I. Role of interferons in the regulation of cell proliferation, differentiation, and development // Molecular Reproduction & Development. -1994. V. 39, № 2. - P.226-232.

161. Hertzog P.J., Wright A., Harris G., Linnane A.W., Mackay LR. Intermittent interferonemia and interferon responses in multiple sclerosis// Clinical Immunology & Immunopathology. -1991.- Vol. 58(1). P.18-32.

162. Hou C., Chuang W.L., et al. Yu M.L. Incidenct and associated factors of neutralizing anti-interferon antibodies among chronic hepatitis C patients treated with interferon in Taiwan // Scand J Gastroenterol. -2000. № 20. - P. 1288-93.

163. Huang S., Hendricks W., Althage A., Hemmi S., Bluethmann H., Kamojo R., Vilcek J., Zinkernagel P.M., Aguet M. Immune response in mice that lack the interferon-gamma receptor// Science. -1993.- Vol. 259. P.1742-1745.

164. Ichimura H.,K. Shimase,I.Tamura,E. Kaneto, Kurimura O., Aramitsu Y., Kurimura T. Neutralizing antibody and Interferon-a in cerebrospinal fluids and sera of acute aseptic meningitis// J. Med. Virol. -1985. № 15. - P.231-237.

165. Ikeda, Y., Toda G., Hashimoto N., Umeda N., Miyake K., Yamanaka M., and Kurokowa K. . Naturally occurring anti-interferon-a2a antibodies in patients with acute viral hepatitis// Clin. Exp. Immunol.-1991. Vol.85. - P.80-84.

166. Imakawa K. , Helmer S.D., Nephew K.P., Meka C.S., Chris-tenson R.K. A novel role for GM-CSF: enhancement of pregnancy specific interferon production, ovine trophoblast protein-1// Endocrinology. -1993.- Vol. 132(4). P.1869-1871.

167. Imam A.M.A., Acrill A.M., Dale T.C. et al. Transcription factors induced by interferons alpha and gamma// Nucl. Acids Res. -1990. Vol. 18. - P.6573-6580.

168. Inglada L., Porres J.C., LaBanda F., Mora I., and Carreno V. Anti-IFN-alpha titers during interferon therapy// Lancet II. -1987. P.1521.

169. Izumi S., Hughes R.D., Langley P.G. et al. Extent of the acute phase response in fulminant hepatic failure // Gut. -1994. Vol.35, № 7. - P. 982-986.

170. Jacobs S.L., and Kelsey D.K. Antibodies in patients with hairy-cell leukemia receiving alpha-2b interferon// N.Engl.J.Med.-1986. Vol.315. - P.1418.

171. Jaramillo M.L., Abraham N., Bell J.C. The interferon system: a review with emphasis on the role of PKR in growth control// Cancer Investigation. — 1995.— Vol. 13, №3. P. 327-338.

172. Joller-Jemelka H.I., E.F. Fischer. Detection of antibodies to interferon alpha in various patient groups without prior administration of interferon// The 1986 ISIR-TNO meeting on the Interferon System, Finnland 7-12 Sept. 1986. P.342-367.

173. Kadereit S., Galabru J., Robert N. et al. Characterization of an interferon-induced 48-kD protein immunologically related to the double-stranded RNA-activated protein kinase

174. Kelso A. The enigma of cytokine redundancy // Immunol. And Cell Biology. -1994. №72. - P.97-101.

175. Kimura T., Nakayama K. et al. Involvment of the IRF 1 transcription factor in antiviral responses to interferons// Science. -1994. Vol.264. - P.1653-1655.

176. Knop J., Stremmer R., Nuemann C., De Maeyer E., Macher E. Interferon inhibits the suppressor T cell response of delayed-type hypersensitivity// Nature. —1982.— Vol.296. -P.775-776.

177. Kotenko S.V., Gallagher G., Baurin V. et al. IFN-lambda's mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex// Natur. Immunol. -2003. Vol.4, № 1. - P.69-77.

178. Koziel M.J. Cytokines in Viral Hepatitis// Seminars in liver disease. -1999. Vol.19, №2. - P.157-169.

179. Lau A.S., Hannigan G.E., Freedman M.H., Williams B.R.G. Regulation of interferon receptor expression in human blood lymphocytes in vitro and during interferon therapy// J. Clin. Invest. -1986. Vol.77. - P.1632-1638.

180. Leung N. Liver disease-significant improvement with lamivudine// Journal of Medicine Virologe. -2000. № 61. -P.380-385.

181. Levy-Koenig R.E., Mundy M.J., and Paucker K. Immunulogy of interferons I. Immune response to protective and nonpro-tective interferons//J. Immunol.-1970.- Vol. 104. P. 785790.

182. Lewis J.H. Drug-induced liver disease// Curr. Progr. Med.-1999.- Vol. 2. P.249-258.

183. Lundblad D., Landberg G., Roos G., Lundgren E. Ki 67 as a marker for cell cycle regulation by interferon// Anticancer Research. -1991. Vol. 11, № 6. - P.2131-2136.

184. Mac Donald N.J., Kuhl D. et al. Different pathways mediate virus inducibility of the human IFN-alpha 1 and IFN-beta genes// Cell. -1990.- Vol.60. P.767-779.

185. Mangia A., Santoro R., Minerva N., Ricci G.L., Carretta v., Pérsico M., Vinelli F. et al.: Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype or 3// N Eng.l J. Med.-2005.- Vol. 352. P. 2609-2617.

186. Mao QG, Luo KX, Liu DL, Zhang MX, Hou JL. Clinical significance of neutralizing anti-interferon antibodies in chronic hepatitis B patients treated with recombinant interferon-alpha //Zhonghua Gan Zand Bing Za Zhi. -2004. -Vol. 12, №4. P.205.

187. Marth C., Cronauer M.V., Doppler W., Ofner D., Ullrich A., Daxenbichler G. Effects of interferons on the expression of the proto-oncogene HER-2 in human ovarian carcinoma cells// International Journal of Cancer. — 1992. — Vol.50, №1. P.64-68.

188. Mary S. Seffell, Albert D. Handbook of human immunology. New York, CRC Press LLC, -1997. 233-266p.

189. McNair A.N. Kerr I.M. Viral inhibition of the interferon system// Pharmacology & Therapeutics. —1992,— Vol. 56, №1. P.79-95.

190. Middelhoff G., and I.Boll. A long-term clinical trial of interferon alpha-therapy in essential trombocytemia// Ann. Hematol.-1992.-Vol.64. -P.207-209.

191. Morris A.G., Lin Y.L., Askonas B.A. Immune interferon release when a cloned cytotoxic T-cell line meets its correct influenza-infected target cell// Wature. —1982.— Vol. 295. P.150-152.

192. Muller M., Briscoe J., Laxton C. et al. The protein tyrosine kinase JAK1 complements defects in INF-alpha/ beta and -gamma signal transduction// Nature. -1993. Vol.366. - P.129-135.

193. Muller U., Steinhoff U., Reis L.F.L. Functional role oftype I and type II interferons in antiviral defense// Science. -1994.-Vol. 264. P.1918-1921.

194. Nabioullin R., Sone S., Mizino K. et al. Interleukin-10 is potent inhibitor of tumor cytotoxity by human monocytes and alveolar macrophages// J. Leukocytes Biol. -1994. -Vol.55. P.437-442.

195. Oberg K. and Aim G. Development of neutralizing interferon antibodies after treatment with recombinant interferon alfa-2b in patients with malignant carcinoid tumors// J. Interferon Res.- 1989. Vol.9. - P.45-49.

196. Panem S., Check I.J., Henriksen, and Vilcek J. Alpha interferon and antibody to alpha interferon in a patient with systemic lupus erythematosus// J. Immunol. -1982. -Vol. 129. P.1-3.

197. Panitch H.S. Interferons in multiple sclerosis a review of the evidence// Drugs. 1992.-Vol.44, №6.-P.946-962.

198. Patten P.A., Stemmer W.P.C. Methods and compositions for polypeptide engineering. 2002. - 64p.

199. Paulesu L., Bocci V., King A., Loke Y.M. Immunocyto-chemical localization of interferons in human trophoblast populations// J. of Biological Regulators & Homeostatic Agents. -1991. V.5, № 3. - P.81-85.

200. Pavlovic J., Schroder A., Blank A. et al. Mx proteins: GTPases involved in the interferon-induced antiviral state// Ciba Foundation Symposium. -1993. Vol.17 6. - P. 233-243.

201. Perrillo R.P., Thuluvath P.J., Rothstein K. et al. Improved work productivity, safety and quality of life with pegylated (40kDa) interferon-alpha2a (PEGaSYSTM) therapy in the treatment of chronic hepatitis C// Hepatology.-2000. -Vol.32(suppl). P.362.

202. Pestka S., Langer J.A., Zoon K.C., Samuel C.E. Interferons and their actions// Annu. Rev. Biochem. -1987.- Vol. 56. P. 727-777.

203. Pfeffer L.M., Dinarello C.A., Herbeman R.B. et al. Biological properties of les alpha- inerferons: 40th anniversary of the discovery of interferons// Cancer Res. -1998. -Vol. 58, № 12. P.2489-2499.

204. Porres J.C., Carreno v., Ruiz M., Marron J.A., Bartolome J. Interferon antibodies in patients with chronic HBV infection treated with recombinant interferon// J. Hepatol. -1989. Vol. 8. - P. 351-357.

205. Pozzetto B., Mogensen K.E., Tovey M. G., Gresser I. Characteristics of autoantibodies to human interferon in a patient with Varicella-Zoster Desease// J. Infect. Dis. -1984. -Vol. 150. P. 707-713.

206. Prelog M. Aging of the immune system: a risk factor for autoimmunity? //Autoimmune Rev.-2006. VS.-№2. - P.136-139.

207. Proietti E., Vanden Broecke et al. Specific interferon genes are expressed in individual cells in the peritoneum and bone marrow of normal mice// J.Interferon Res.—1992.— Vol. 12. P. 27-34.

208. Prummer 0. Interferon-alpha antibodies in patients with renal cell carcinoma treated with recombinant interferon-alpha-2a in an adjuvant multicenter trial// Cancer 71. -1993. P.182-196.

209. Priimmer 0., Seyfarth C., Scherbaum A., Drees N., and Porzsolf F. Interferon-a antibodies in autoimmune diseases //J. Interferon Res.-1989. Vol. 9, Suppl. 1. - P. 67-74.

210. Prummer 0., Frickhofen N., Digel W., Heimpel H., Porzsolf F. Spontaneous interferon-a antibodies in partient with pure red cell aplazia and recurrent cutaneous carcinomas// Ann. Hematol.-1991.- Vol.62. -P.76-80.

211. Quesada J.R., Rios A., Swanson D., Town P., and Gutter-man J.U. Antitumor activity of recombinant-deriver interferon alpha in metastatic renal cell carcinoma//J. clin. Oncol.-1985. Vol. 3. - P. 1522-1528.

212. Ralph S.J., Wines B.D., Payne M.J., Grubb D.,

213. Rapolle D. et al. Science. -1988. Vol. 241. - P.708-712.

214. Roberts R., Cross T. Interferons as hormones of pregnancy// Endocrine Rev. -1992. Vol.13, №3. - P.432-452.

215. Roberts R.M., Cross J.C, LeamanD.W. Unique features of the trophoblast interferons// Pharmacology & Therapeutics. -1991. Vol.51, № 3. - P.329-345.

216. Ross C., M.B. Hansen, T. Schyberg, K. Berg. Autoanti-dodies to crude human leucocyte interferon (IfN), native human IFN, recombinant human IFN-a2b and human IFN y in healthy blood donors// Clin. Exp. Immunol.-1990.-Vol. 88. -P. 57-62.

217. Scheglovitova O.N., Balabanova K.M., Kulieva A.M., Seilanov L.S., Anikina N.V., Orlova T.G. Interferon system in patients with rheumatoid arthritis and sclerodermia systematica// Acta Virologica. -1993.- Vol. 37,№1. P. 54-60.

218. Schmidt H., E. Heidemann, A. Vallbracht, and H. D. Waller. Antibodies to human leukocyte interferon alpha after half a year of interferon treatment// Tumordiagn, Ther. -1985. Vol.6. - P.37-41.

219. Schober Y., Braun R., Reiser H. et al. T lymphocytes are the producer cells of interferon gamma// Exp. Cell. Res. — 1984.- Vol. 152(2). P.348-356.2 67. Sehgal P.B. The interferon genes // Biochem. Biophys. Acta. -1982.- Vol.695. P. 17-33.

220. Spiegel R.J., J.R. Spicehandler, S.L. Jacobs, and E.M. Oden. Low incidence of serum neutralizing factor in patients receiving recombinant alfa-2b interferon (Intron A) //Am. J.-1986. P. 223-228.

221. Spengler U, Natterman J. Immunopatogenesis in hepatitis C virus circhosis//Clin. Sci, London. 2007.- V.112,№3.-P.141-196.

222. Stancek D., Fuchsberger N., Oitman M. et al. Significance of anti-interferon-alpha2 and sICAM-1 activities in the sera of viral hepatitis B and C patients treated withhuman recombinant interftron-alpha2// Acta Virol. -2001.-Vol. 45 (5-6) . P.287-92.

223. Strassburg C.P., Manns M.P.: Primary biliary liver cirrhosis and overlap syndrome// Diagnosis and therapy Internist (Berl). 2004.-Vol. 45, №1. - P. 16-26.

224. Tedeschi B. Interferon a candidate mediator of cell growths// Advances in Experimental Medicine & Biology. -1995. Vol.321. - P.53-56.

225. Thiel D.J., le Du M.H., Walter R.L. et al. Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex// Structure. Fold. Des. 2000. -Vol.8, № 9. - P.927-936.

226. Thomson A. The cytokine handbook. — San Diego: Acad. Press.-1994.-750p.

227. Thurmand L.M., Brand C.M., Dennin B.G., Connell E.V., Palleroni, Quesada J., Gutterman J.U. Antibodies to human leucocyte interferons in cancer patients// Lancet. 1 -1983.1. P.81-84.

228. Tong F, Tang Y, Bai J. The influence of interferon-alpha neutralizing antibodies on the therapeutic effectiviness in patients with chronic viral hepatitis// Zhonghua Shi Yan He Lin Cyuang Bing Du Xue Za Zhi. -1999. Vol.13, №4. -P.345.

229. Tovey M.G., Streuli M., Grosser I. et al. Interferon messenger RNA is produced constitutively in the organs of normal individuals// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1987.— Vol.84. P.5038-5042.

230. Toylor P.M., Wraith D.C., Askonas B.A. Control of immune interferon release by cytotoxic T-cell clones specific for influenza// Immunology. -1985. Vol.54. - P.607-614.

231. Trown P. W., Kramer M.J., Dennin jr R.A., Connell E.V., Palleroni Quesada J., and Gutterman J.U. Antibodies to human leukocyte interferons in cancer patients //Lancet.-1983.- P. 81-84.

232. Vilcek J. Novel interferons// Nature Immunol. -2003.-Vol. 4, № 1.- P. 8-9.

233. Von Wagner M., Huber M., Berg T., Hinrichsen H., Rasenack J., Heintges T., Bergk A. et al. Peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C// Gastroenterology -2005.-№129. P.522-527.

234. Von Wussow P., Freund M., Dahle S., Jakschies D., Poliwoda H. and Deicher H. . Immunogenicity of different types of interferons in the treatment of hairy-cell leukemia//N. Engl.J. Med.-1988. Vol. 319. - P. 1226-1227.

235. Wells V., Mallucci L. Cell cycle regulation (Gl) by autocrine interferon and dissociation between autocrine interferon and 2',5'-oligoadenylate synthetase expression// J. Interferon Res. -1992. P.51-60.

236. Yamada Y.K., Meager A., Yamada A., Ennis F.A. Human interferon alpha and gamma production by lymphocytes during the generation of influenza virus-specific cytotoxic T lymphocytes// J. Gen Virol.-1986.- Vol.67.-P.2325-2334.

237. Yokes E.E. The promise of biochemical modulation in combined modality therapy// Seminars in Oncology.—1994. — Vol. 21(Suppl 14). P.29-33.