Система регуляторных цитокинов и сывороточного интерферона-\Na при хронических диффузных заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Астахин, Александр Владимирович

• Астахин, Александр Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Астахин, Александр Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1.Общее представление о системе цитокинов.

1.2.Состояние системы интерферона в норме и при патологии печени.

1.3.Биологические свойства фактора некроза опухолей, его роль при патологии печени.

1.4.Основные биологические свойства ИЛ-1, его роль при ХГ и ЦП.

1.5.ИЛ-б, основные биологические функции и роль при патологии печени.

1.6.ИЛ-4 как противовоспалительный цитокин при хронических заболеваниях печени.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1.Методы исследования.

2.2.Исследование концентрации ИФН-а, ФНО-а,

ИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-4 в сыворотке крови.

2.3.Определение противовирусной активности ИФН-а в сыворотке крови.

2.4.Определение специфической активности человеческого рекомбинантного ФНО-а.

2. 5.Метод дискретного плазмафереза.

2.6.Клиническая характеристика обследуемых больных

2.7. Методы статистической обработки материала.

ГЛАВА 3. Концентрация и противовирусная активность ИФН-а сыворотки крови у больных с патологией печени.

3.1.Концентрация и противовирусная активность

ИФН-а у больных хроническим гепатитом.

3.2.Концентрация и противовирусная активность

ИФН-а у больных циррозом печени.

ГЛАВА 4. Концентрация ФНО-а, ИЛ-4 и цитолитиче-ская активность ФНО-а в сыворотке крови больных ХДЗП.

4.1.Концентрация ФНО-а, ИЛ-4 и цитолитическая активность ФНО-а у больных хроническими гепатитами.

4.2.Концентрация ФНО-а, ИЛ-4 и цитолитическая активность ФНО-а у больных циррозом печени.

ГЛАВА 5.Концентрация ИЛ-1 в сыворотке крови больных ХГ и ЦП.

ГЛАВА 6. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови больных ХДЗП. б . 1.Концентрация ИЛ-б у больных хроническим гепатитом. б.2.Концентрация ИЛ-б у больных циррозом печени

ГЛАВА 7. Влияние дискретного плазмафереза на состояние ИФН-а и ФНО-а сыворотки крови больных ХДЗП.

ГЛАВА 8. Состояние системы регуляторных цитоки-нов при различных типах портальной гемодинамики у больных ЦП и ХГ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система регуляторных цитокинов и сывороточного интерферона-\Na при хронических диффузных заболеваниях печени»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) являются одним из наиболее актуальных разделов внутренней патологии. Это связано с их широкой распространенностью, тяжестью течения и высокой летальностью. Так, ежегодно во всем мире от цирроза печени умирает более 300000 человек. ХДЗП занимают первое место среди различных причин утраты трудоспособности у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта [8,29,48,148].

В последнее время большое внимание исследователей привлекает проблема роли цитокиновой системы в целом и системы интерферона (ИФН), в частности, в патогенезе ряда заболеваний внутренних органов, механизмы ее взаимодействия с другими ре-гуляторными системами организма. Цитокины - медиаторы межклеточных взаимодействий, являясь полифункциональными полипептидами, играют важную роль в противовирусном иммунитете, процессах гемопоэза, репарации тканей, дифференцировки и роста клеток, в регуляции сосудистого тонуса [77,248]. Столь широкий спектр биологического действия цитокинов обусловливает их участие в патогенезе различных заболеваний, в том числе и ХДЗП [5,12,39,48,211,278]. При заболеваниях печени цитокины участвуют в формировании иммунного ответа на вирусную инфекцию, процессах повреждения, воспаления, регенерации и развития фиброза [10,307]. Таким образом, очевидно, что нарушения продукции регуляторных цитокинов и их биологической активности могут играть важную роль в механизмах хронизации и про-грессирования заболеваний печени. Однако многие аспекты функционирования этой сложной системы остаются неясными, литературные данные носят противоречивый характер. Отсутствуют работы, посвященные взаимосвязи между концентрацией регуля-торных цитокинов и их функциональным состоянием при ХДЗП. Остается открытым вопрос о роли цитокинов в механизмах хрониза-ции гепатотропных вирусных инфекций, в регуляции воспалительного процесса, о их возможном участии в развитии и прогресси-ровании портальной гипертензии и ряда других осложнений ХДЗП.

Несмотря на большие успехи, достигнутые в последнее время в терапии ХДЗП, следует признать, что медикаментозное лечение ХГ и ЦП, по-прежнему, является трудной и зачастую невыполнимой задачей: сохраняется прогредиентность течения, не уменьшаются временная и стойкая нетрудоспособность, остается высокой летальность [49,148,169]. Углубленное исследование патогенетической роли про- и противовоспалительных цитокинов при этой патологии позволит предложить новые пути повышения эффективности лечения ХДЗП, основанные либо на блокировании биологических эффектов медиаторов воспаления (антицитокиновая терапия), либо напротив на их стимуляции. Ряд авторов считает, что расширение комплексной терапии больных с хроническими заболеваниями печени за счет включения плазмафереза повышает эффективность проводимого лечения, улучшает клинико-биохимические показатели, способствует нормализации иммунного статуса [43,115,116]. Но не все механизмы лечебного действия плазмафереза до конца еще ясны. В связи с этим, представляется интересным изучение влияния плазмафереза на состояние системы ИФН-а и других регуляторных цитокинов у больных хроническим гепатитом (ХГ) и ЦП.

При изучении ХДЗП большое значение придается оценке наличия и степени выраженности портальной гипертензии. Цитокины влияют на эндотелий сосудов, включая регуляцию образования и стабилизацию кровяных тромбов, также они могут действовать на вазомоторный тонус сосудов [76,193,384]. В связи с вышеизложенным представлялось интересным сопоставить состояние цито-кинового статуса у больных ХГ и ЦП с параметрами печеночно-воротного кровотока, по данным дуплексного допплеровского сканирования, что позволило бы уточнить патогенетические механизмы развития портальной гипертензии у больных ЦП и в перспективе разработать новые подходы к ее дифференцированной терапии.

Вышеизложенное обусловливает актуальность дальнейшего изучения цитокинового статуса у больных ХДЗП, разработку на основе полученных данных новых диагностических и прогностических критериев.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ; Установить патогенетическое значение системы регуляторных цитокинов и ИФН-а при ХДЗП. На основе полученных данных разработать и усовершенствовать методы диагностики и прогнозирования течения при ХГ, ЦП и их осложнениях .

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить состояние системы ИФН-а в сыворотке крови больных ХГ и ЦП, оценить ее особенности в связи с этиологией и основными клинико-лабораторными синдромами.

2. Установить клинико-патогенетическое и диагностическое значение ИФН-а сыворотки крови при ХДЗП.

3. Определить концентрацию и цитолитическую активность ФНО-а в сыворотке крови при ХГ, ЦП и их осложнениях. Изучить взаимосвязь между этими показателями и функциональным состоянием печени: активностью и степенью компенсации патологического процесса, выраженностью отдельных клинико-лабораторных синдромов, степенью печеночной недостаточности .

4. Исследовать состояние ведущих про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-б, Ил-1(3) в сыворотке крови больных ХГ и ЦП, уточнить их клинико-патогенетическое и диагностическое значение.

5. Изучить взаимосвязь между регуляторными цитокинами сыворотки крови и состоянием печеночно-воротного кровотока у больных хроническим гепатитом и циррозом печени по данным дуплексного допплеровского сканирования.

6. На основе полученных данных о состоянии системы ИФН-а и регуляторных цитокинов разработать прогностические критерии прогрессирования ХГ, ЦП и развития их осложнений.

7. Оценить влияние дискретного плазмафереза на состояние системы ИФН-а и регуляторных цитокинов в сыворотке крови. Разработать методику оценки эффективности стимуляторов интер-фероногенеза у больных ХДЗП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: В настоящей работе впервые предпринято комплексное изучение концентрации ИФН-а и его противовирусной активности, в сыворотке крови больных с различной патологией печени, что позволило уточнить патогенетическое и прогностическое значение этих показателей при ОВГ, ХГ и ЦП. Установлен факт повышения уровня и ПВА ИФН-а сыворотки крови у больных

ОВГ, ХГ, ЦП и нарушения баланса между его количеством и функциональной активностью при ЦП. Определены особенности интер-феронового статуса при различных этиологических формах ХДЗП. Показано, что ПВА сывороточного ИФН-а у больных ХГ зависит от активности заболевания, а на стадии цирроза имеется обратная связь со степенью компенсации. Установлено прогностическое значение определения ИФН сыворотки крови больных ХГ.

Впервые проведено комплексное исследование содержания ФНО-а и его цитолитической активности, концентрации ИЛ-1, ИЛ-б и ИЛ-4 в периферической крови больных хроническими гепатитами и циррозом печени. Проведен анализ изменений уровня этих цитокинов у больных ХДЗП в зависимости от этиологии заболевания, активности патологического процесса, стадии ЦП по градации Child-Pugh, наличия осложнений и степени выраженности основных клинико-биохимических синдромов. Установлено достоверное повышение уровня ФНО-а, его цитолитической активности, а также концентрации ИЛ-4, ИЛ-б в сыворотке крови больных ХГ и ЦП по сравнению с контрольной группой. Показано, что состояние ФНО-а у больных ХДЗП зависит от ряда причин. У больных ХГ - прежде всего от этиологии, выраженности виремии и активности заболевания, при ЦП - в большей степени от стадии и особенностей течения. Впервые выявлена положительная сильная корреляционная связь между цитолитической активностью ФНО-а в сыворотке крови и активностью АЛТ. Определены ведущие механизмы, влияющие на уровень основных регуляторных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4) в периферической крови больных ХДЗП, установлена достоверная связь их сывороточных концентраций с рядом клинико-лабораторных синдромов.

Впервые изучено влияние про- и противовоспалительных цитокинов на состояние печеночно-воротного кровотока у больных ХГ и ЦП, что позволило уточнить некоторые аспекты патогенеза портальной гипертензии.

Впервые получены данные о стимулирующем влиянии дискретного плазмафереза на состояние противовирусной активности сывороточных интерферонов у больных ХДЗП. На основании полученных данных разработаны новые критерии, позволяющие прогнозировать результаты интерфероностимулирующей терапии и особенности течения заболевания.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Для больных ХГ и ЦП характерно повышение концентрации и противовирусной активности ИФН-а в сыворотке крови. Противовирусная активность ИФН-а у больных ХГ повышена в большей степени, чем у больных ЦП, при близких значения концентрации, из чего следует, что на стадии сформировавшегося ЦП наблюдается дисбаланс между продукцией ИФН-а и проявлением его биологических эффектов.

2. У больных ХГ противовирусная активность ИФН-а выше при вирусной этиологии заболевания (ХГВ и ХГС) и находится в прямой зависимости от степени активности патологического процесса. При ХГД наблюдается более низкая противовирусная активность ИФН-а в сопоставлении с ХГВ и ХГС, при близких значениях его концентрации. У больных ЦП по мере прогрессирования заболевания, увеличения градации по классификации Чайльд-Пью происходит снижение как концентрации ИФН-а в сыворотке крови, так и его противовирусной активности.

3. Содержание ФНО-а в сыворотке крови и его специфическая (цитолитическая) активность у больных ХГ и ЦП превышают показатели, характерные для здорового контингента, причем концентрация ФНО-а выше при ЦП, чем при ХГ. Нарастание содержания ФНО-а в сыворотке крови больных ЦП по мере прогрессирования заболевания не сопровождается увеличением его специфической активности, что свидетельствует о накоплении в кровотоке дестабилизированных форм исследуемого цитокина. У больных хроническими гепатитами концентрация ФНО-а зависит от этиологии заболевания, достигая максимальных значений при хронических вирусных гепатитах, при этом его цитолитическая активность не связана с этиологией. На стадии сформировавшегося цирроза печени отсутствует зависимость показателей концентрации и цитолитиче-ской активности ФНО-а от этиологии.

4. Уровень специфической (цитолитической) активности ФНО-а как у больных ХГ, так и ЦП, находится в прямой связи с активностью патологического процесса, являясь отражением цитотоксического эффекта, присущего этому цитокину. При хронических гепатитах имеется сильная прямая корреляционная связь между показателем цитолитической активности ФНО-а и уровнем АЛТ.

5. При хронических гепатитах В и С уровень ИЛ-4 в сыворотке крови достоверно выше, чем в контроле и при ХГД. У больных с репликацией HBV отмечается увеличение синтеза ИЛ-4 по сравнению с интегративной фазой. Формирование и про-грессирование ЦП сопровождается дальнейшим нарастанием уровня сывороточного ИЛ-4.

6. Уровень ИЛ-1 в сыворотке крови больных ХГ и ЦП в среднем достоверно не отличается от такового у здоровых доноров. У больных терминальным ЦП, класс «С» по Чайльд-Пью, содержание сывороточного ИЛ-1 было наибольшим.

7. Установлено, что при ХГ и ЦП концентрация сывороточного ИЛ-б выше при вирусной этиологии заболевания и находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности синдрома мезенхимального воспаления.

8. Дискретный плазмаферез стимулирует противовирусную активность сывороточного ИФН-а у больных ХДЗП, что является одним из механизмов, объясняющих его положительный лечебный эффект. По окончании курса плазмафереза определилось достоверное снижение концентрации ФНО-а в сыворотке крови больных ХГ и ЦП, что коррелировало с положительной динамикой клинико-лабораторных показателей. Следовательно, присущий плазмаферезу детоксикационный эффект в том числе обусловлен и выведением из кровотока избыточных количеств ФНО-а.

9. По мере нарастания портальной гипертензии при ЦП, по данным дуплексного допплеровского сканирования, наблюдается снижение функциональной активности ИФН-а при сохранении его концентрации. Избыточная концентрация ФНО-а в сыворотке крови более характерна для больных ЦП со значительным расширением диаметра воротной вены и повышенным кон-гестивным индексом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Установленные нами закономерности в колебаниях концентрации и функциональной активности ИФН-а, ФНО-а и других исследуемых цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-б,

ИЛ-4) в сыворотке крови больных ОВГ, ХГ и ЦП позволили предложить новые прогностические критерии, отражающие некоторые аспекты патогенеза ХДЗП, разработаны рекомендации по отбору лиц с повышенным риском развития ХГ и ЦП. Использование предлагаемых показателей, в комплексе с другими методами обследования существенно расширяет возможности клинициста, позволяет лучше оценить резервные возможности организма и определять стратегию иммуномодулирующих воздействий. Определение противовирусной активности ИФН-а сыворотки крови рекомендуется использовать в динамике для контроля лечения больных ХДЗП. Выявленные особенности состояния ФНО-а и ИЛ-6 у больных ХГ вирусной и токсической этиологии, позволяют использовать эти показатели при проведении дифференциальной диагностики различных форм ХГ. Обнаруженная прямая сильная корреляционная связь между специфической (цитолитической) активностью ФНО-а сыворотки крови и АЛТ позволяет предложить этот показатель в качестве нового информативного критерия оценки активности патологического процесса у больных ХДЗП.

Показано, что содержание сывороточного ИЛ-б имеет достоверную прямую корреляционную связь с маркерами мезенхимально-го воспаления, в связи с чем этот показатель может служить дополнительным критерием оценки выраженности иммуннопатологи-ческих реакций. Выявленные разнонаправленные нарушения цито-кинового статуса (прежде всего ФНО и его специфической активности) и уточнение их роли в патогенезе ХДЗП, позволят разработать принципы цитокинотерапии, патогенетически обоснованные показания для назначения препаратов, стимулирующих или напротив подавляющих активность исследуемых цитокинов. Полученные данные о стимулирующем действии плазмафереза на функциональную активность ИФН-а подтверждают эффективность использования этого метода в комплексной терапии больных ХГ и ЦП и расширяют диапазон его применения. Сопоставление исходных показателей исследуемых цитокинов в сыворотке крови (прежде всего ИФН-а) с результатами длительного наблюдения за течением заболевания позволило разработать и предложить для практического применения новые прогностические критерии течения и развития осложнений при ХГ и ЦП.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ: Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения АМОКБ №1 г. Астрахани, гастроэнтерологического отделения ГКБ №3. Полученные в результате исследования данные включены в лекционный материал по теме «Хронические диффузные заболевания печени» используются на практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами и курсантами факультета последипломного образования Астраханской государственной академии. С целью практического использования результатов диссертационной работы изданы следующие методические документы: 1) методические рекомендации для врачей гастроэнтерологов и врачей ультразвуковой и функциональной диагностики «Исследование параметров портального кровотока в норме и при хронических диффузных заболеваниях печени» (Астрахань 2000); 2) методическое пособие для гастроэнтерологов, иммунологов, терапевтов, инфекционистов «Диагностическое значение исследования противовирусной активности эндогенного альфа-интерферона в сыворотке крови при хронических диффузных заболеваниях печени» (Астрахань-Москва, 2001); 3) учебнометодическое пособие для гастроэнтерологов, иммунологов, терапевтов «Значение ФНО-а при хронических гепатитах и циррозах печени» (Астрахань-Москва, 2003) . Материалы диссертации изложены в 51 печатной работе, доложены на 5-й, 6-й и 7-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2000, 2001, 2002 г.), 2-й Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург - Гастро-2000» (С.Петербург, 2000 г.). Третьем Российском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2001» (С.-Петербург, 2001 г.), на 5 Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (С.-Петербург, 2003 г.). На 7-й и 8-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2001, 2002 г.). На 7-й и 8-й международных конференциях «Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине» (Сочи, 2000, 2001 г.). На Всеросийской научно-практической конференции с международным участием «Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии» (Ессентуки, 2001 г.). На Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» (С.Петербург, 2001 г.). На второй международной конференции «High medical technologies in XXI century»,(Spain, Benidorm, 2003). На Фальк Симпозиуме «Immunological diseases of liver and gut», (Prague,Czech Republic, 2003) .

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Астахин, Александр Владимирович

303 выводы

1. При ХГ и ЦП наблюдается нарастание концентрации и противовирусной активности ИФН-а в сыворотке крови. Концентрация ИФН-а у больных ХГ достоверно не отличалась от значений при ЦП, в то время, как его противовирусная активность была достоверно выше, что свидетельствует о нарушении соотношения между количеством и функциональной активностью сывороточного ИФН-а при ЦП. Трансформация ХГ в ЦП характеризуется относительным снижением противовирусной активности ИФН-а. У больных ЦП по мере нарастания градации по Child-Pugh, происходит уменьшение концентрации и противовирусной активности сывороточного ИФН-а.

2. Максимальное повышение противовирусной активности сывороточного ИФН-а, наряду с увеличением его концентрации, имело место при хронических гепатитах В и С высокой активности. При хроническом гепатите D, на фоне повышенной концентрации сывороточного ИФН-а, наблюдается его низкая противовирусная активность. При ЦП отсутствует связь между состоянием системы ИФН-а и этиологией заболевания .

3. У больных хроническим вирусным гепатитом высокой активности, с наличием репликации вируса, выявление низкой противовирусной активности ИФН-а и/или ее снижение при динамическом наблюдении, является прогностически неблагоприятным признаком - маркером высокого риска трансформации в ЦП.

4. У 72 % больных ХГ и 84 % ЦП содержание ФНО-а в сыворотке крови и его функциональная активность достоверно превышают показатели, характерные для здоровых лиц. При прогрессировании заболевания, формировании ЦП наблюдается нарастание концентрации ФНО-а, при отсутствии изменений его функциональной активности. Аналогичная закономерность сохраняется по мере нарастания функциональной недостаточности печени по Child-Pugh.

5. Показатели сывороточного ФНО-а у больных ХГ и ЦП, находятся в прямой связи с этиологией и некоторыми клиническими и лабораторными синдромами. Максимальное повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови больных ХГ наблюдалось при вирусной этиологии заболевания. При этом функциональная активность ФНО не зависит от этиологии ХГ. При ЦП отсутствует зависимость показателей сывороточного ФНО-а от этиологии. У больных ХГ наблюдается прямая сильная корреляционная связь (г=0,756) между показателями активности ФНО-а и AJ1T. При ЦП, в отличие от ХГ, имеется достоверная связь между выраженностью внутрипече-ночного холестаза и повышением концентрации и функциональной активности ФНО-а. Развитие анемического синдрома у больных ХГ и ЦП в 77% случаев сопровождается повышением уровня ФНО-а в сыворотке крови.

6. Для больных ХГ и ЦП с положительной динамикой клиниколабораторных показателей характерна тенденция к снижению уровня ФНО-а и его функциональной активности. При сохранении в динамике повышенных показателей ФНО-а отмечается прогрессирование ХГ и у части больных трансформация в ЦП. Чрезмерно высокий уровень ФНО-а (20 и более N) у больных ЦП является крайне неблагоприятным прогностическим признаком, связанным с высоким риском летального исхода.

7. При хронических диффузных заболеваниях печени наблюдается достоверное повышение концентрации сывороточного ИЛ-4. У больных ЦП его уровень в среднем достоверно выше, чем при ХГ. При хроническом гепатите D содержание ИЛ-4 приближалось к значениям, характерным для здоровых лиц и было достоверно ниже, чем при хронических гепатитах В и С. При ЦП отсутствует связь содержания ИЛ-4 в сыворотке крови с этиологией заболевания. По мере увеличения степени функциональной недостаточности печени, происходит нарастание уровня ИЛ-4 в периферической крови.

8. Повышение концентрации ИЛ-1 в сыворотке крови выявлено у

43% больных ХГ и 38% ЦП. У больных ХГ концентрация ИЛ-1 в сыворотке крови была наиболее высокой при вирусной этиологии заболевания. При ЦП отсутствовала связь между уровнем ИЛ-1 и этиологическим фактором. Содержание сывороточного ИЛ-1 у больных ХГ и ЦП не зависело от степени активности патологического процесса, выраженности синдромов цитолиза, иммунного воспаления и холестаза. Максимальный уровень ИЛ-1 в сыворотке крови характерен для больных терминальным ЦП с явными проявлениями печеночной энцефалопатии (стадия II-III).

9. При ХГ в 53% случаев, а при ЦП в 55% наблюдалось повышение уровня сывороточного ИЛ-б. Достоверных различий средних показателей концентрации ИЛ-б у больных ХГ и ЦП выявлено не было. Уровень ИЛ-6 в максимальной степени повышен при вирусной этиологии ХГ и ЦП. Уровень ИЛ-б сыворотки крови находится в прямой корреляционной связи со степенью выраженности синдрома мезенхимального воспаления у больных ХГ и ЦП. При ХГ, в отличие от ЦП, повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови также было прямо связано со степенью выраженности синдромов цитолиза и холе-стаза.

10. Использование в комплексной терапии больных ХДЗП плазмафереза в 77% случаев приводит к активации эндогенного ИФН-а, при этом не наблюдается существенного снижения его концентрации. Отсутствие реакции системы ИФН-а на стимуляцию (23 % больных) свидетельствует о недостаточной реактивности системы, истощении ее резервов. После курса плазмафереза у большинства больных ХДЗП уменьшаются клинические проявления синдрома эндогенной интоксикации, наряду с чем происходит снижение содержания в сыворотке крови ФНО-а, при отсутствии статистически значимого ослабления его функциональной активности.

11. Для больных ХГ и ЦП с положительной динамикой заболевания характерна тенденция к нормализации показателей исследуемых цитокинов в сыворотке крови, параллельно с улучшением функционального состояния печени. Анализ динамики показателей цитокинового статуса, наряду с общепринятыми тестами, может быть использован для прогнозирования течения ХГ и ЦП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Определение показателей цитокинов сыворотки крови может быть использовано в клинической практике в качестве дополнительного критерия оценки активности патологического процесса, этиологии у больных ХГ, тяжести и прогноза ЦП. Диагностическая ценность анализа показателей сывороточных цитокинов (ФНО, ИФН) при ХДЗП существенно повышается при параллельном исследовании их концентрации и функциональной активности.

2. Достоверность результатов прогнозирования характера течения ХГ и ЦП значительно возрастает при исследовании уровня сывороточных цитокинов в динамике.

3. Нормализация уровня и функциональной активности исследуемых цитокинов в сыворотке крови в процессе лечения больных ХГ, наряду с другими клинико-лабораторными тестами, может отражать положительную динамику и быть использовано в качестве одного из критериев улучшения состояния больных.

4. Тенденция к снижению уровня противовирусной активности ИФН-а у больных ХГ на фоне сохраняющихся признаков активности патологического процесса может свидетельствовать о про-грессировании заболевания, трансформации его в ЦП.

5. Использование плазмафереза в комплексной терапии больных ХДЗП может быть рекомендовано с целью стимуляции противовирусной активности эндогенного интерферона- а.

6. Определение динамики противовирусной активности ИФН-а до и после проведения сеанса дискретного плазмафереза, может быть рекомендовано для прогнозирования эффективности интер-феронстимулирующей терапии.

7. Определение концентрации сывороточного ФНО до и после 4-5 процедур дискретного плазмафереза, может использоваться для оценки эффективности детоксикационного эффекта данного метода .

8.При динамическом наблюдении за больными ХГ и ЦП сохранение исходно высоких значений концентрации ФНО-а и/или их нарастание является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о прогрессировании заболевания.

9.Одномоментный анализ активности аланинаминотрансферазы и фактора некроза опухолей-а повышает качество диагностики синдрома цитолиза гепатоцитов и характера печеночноклеточ-ных повреждений при ХГ и ЦП.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Астахин, Александр Владимирович, 2004 год

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н. Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и при патологии // Вопросы биол. мед- и фарм. химии. 1999. - №3. - С.3-16.

2. Аксенов О.А., Ангел В.И. Интерфероновый статус как показатель реактивности при хронических нейроинфекциях.// Нейроиммунология на пороге XXI века. Материалы 3-й научной конференции. С-Петербург. — 1994. — С. 3-5.

3. Андреенко Г.В., Ашмарин И.П., Карабасова М.А. и др. Влияние интерлейкина 1 на животных с дисфункцией фибри-нолиза // Физиол. Журн. СССР. - 1989. - №2. - С 194 -199.

4. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1996. - №5. -С.14-18.

5. Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф., Коваленко А.Л., Аспель Ю.В.// Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном. // Ж. «Лечащий врач». 2000. - №4. - С.17.

6. Ариненко Р.Ю. Интерфероновый статус при различных формах патологии // Дисс. канд. мед.наук. 1999. - С. 83

7. Аруин Л. И. Апоптоз и патология печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -1998. №2. - С.6-10.

8. Бабаева А. Г. Регенерация и система иммуногенеза. М., 1985. - 7-14 с.

9. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей под ред. Ивашкина В.Т. М.: ООО Издатдом М-Вести. -2002. 416с.

10. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 1998. - Т.VIII. - №5. - С.18-21.

11. Буеверов А.О., Тихонова Е.В., Москалева Е.Ю. и др. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах // Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. 2000. - №6. - С. 30-33.

12. Бухарин О. В. с соавт. Феномен апоптоза в выживании энтеробактерий в системе паразит-хозяин // Журнал микробиологии. 2002 - N 1. - С.79-84.

13. Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагности и терапии) // Дис. .д-ра мед. наук. — СПб., 1997.

14. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев, Наукова думка. - 1998. - 317-320 с.

15. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка. - 1998. - 317 с.

16. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информ. Бюллетень. 1999. - № 2(6). - С. 3-11.

17. Гейвандова Н.И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеванийпечени: Автореферат дис. докт. мед. наук — М., 2001. — 27с.

18. Гейвандова Н.И., Горбаков В.В., Ягода А.В. Синтез эндогенного а-интерферона у больных хроническими вирусными заболеваниями печени: возможности прогнозирования эффективности интерферонотерапии. // Рос. медицинские вести. — 2000. № 1. - С. 28-31.

19. Гейвандова Н.И., Ягода А.В., Байда М.А. Цитокиновый профиль больных хроническими вирусными заболеваниями печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №9, 2000. - Т.Х. - №1. -С.21

20. Горбаков В. В. Хронические вирусные гепатиты // Новый мед. журн. 1996. - № 5-6. - С. 24-27

21. Горбарец И.П, Знойко 0.0., ЯшинаТ.Л. и др. Отдаленные исходы острых вирусных гепатитов В, С и Д // Гепатит В, С и Д. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1995. - С. 27

22. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии.- М. : Алтус. -1996. 168 с.

23. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. — М. : Медицина. — 1996. — 515 с.

24. Григорян С.С. Индукторы интерферона: действие на ин-терфероновый статус в норме и патологии.// Автореферат .докт. мед. наук. — 1992. — С.113.

25. Григорян С.С. Оценка интерферонового статуса людей по пробам цельной крови // Вопросы вирусологии 1998. №4.-С.433-437.

26. Григорян С.С., Майоров И.А. и др. Метод исследования интерферонового статуса по пробам цельной крови.// Вопр. вирусол. — 1988. №4. - С. 433-436.

27. Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин Н.Н., Ковальчук JI.B. Роль интерлейкина-lb и фактора некроза опухоли-а у новорожденных детей в норме и при патологии (обзор литературы) // Педиатрия. 1996. - №1. - С.93-97.

28. Диканская Н.В. Особенности интерферонового статуса и интерферонотерапия больных острыми вирусными гепатитами В и С.// Дис.канд. мед. наук. — М., 1998.

29. Дорофейков В.В.,' Фрейдлин И.С., Щербак И.Г. Альфа-2-макроглобулин как главный цитокинсвязывающий белок плазмы крови. // Медицинская иммунология. 1999. - Т.1. - №5. -С. 5-12.

30. Дьяченко А.А., Дьяченко А. Г. Продукция цитокинов при инфекции вирусом гепатита С // Иммунология, инфектология, алергология. Украина, 2001. - С. 17-21.

31. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.- М.:Медицина. 1996.- С 240.

32. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов.// Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Том 3, № 1. - С. 17-24.

33. Ершов Ф.И., Новохватский А.С. Интерферон и его индукторы. М.: Медицина, 1980. - С. 174.

34. Жеребцов Л.А., Псоников А.А., Дорйнеко М.В. и др. Лечебный плазмаферез при ХДЗП.// Гематология и трансфузио-логия. 1991. - №6. -С.14-17.

35. Журкин А.Т. с соавт. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническим гепатитом С // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. N 5. - С.28-31.

36. Зимина И. В., Лопухин Ю. М., Арион В. Я. Иммунология.- 1994. № 1. - С. 8-13.

37. Змызгова А.В. Лечение острых и хронических форм вирусного гепатита В реафероном.//Реаферон. Сборник статей научно-практической конференции. — Кольцово: АО Медикобиологический союз. — 1993. — С. 48-50.

38. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 1998. - Т.VIII. - №5. - С. 13-17.

39. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 1998. - Т.8. - №5. - С.57-60.

40. Исаков В.А., Ершов Ф.И., Коваленко A.JI и др.//НУ и HIV-инфекции: варианты клинического течения, методы терапии: Руководство для врачей Калининград: Издательство Калининградского государственного университета, 1997. — С. 68.

41. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии // Int. J. Immunorehah. 1997. - №6. - P.47-56.

42. Калинин Ю.Т., Каркищенко Н.Н., Афанасьев С. С. и др. Цитокины в профилактике и коррекции постстрессорных состояний // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 8-12 апреля 1997. М. : РЦ «Фармединфо», 1997- С.264.

43. Карканица Л.В., Комаровская М.Е., Невмержицкая Сэ.И. К вопросу о продукции колониестимулирующих факоторов моно-нуклеарами периферической крови человека // Иммунология.- 1990. №4. - С 46 - 49.

44. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов // Вестник АМН. 1994. - №1. -С.11-18.

45. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

46. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1992.- 255 с.

47. Ковальчук JI. В. Иммуноцитокины и локальная иммунокор-рекция // Иммунология. 1995. - №1. - С. 4-7.

48. Ковальчук J1.B. Новый класс биологически активных пептидов иммуноцитокинов в клинической практике // Русский медицинский журнал. - 1997. - V.6. - №1. - С. 59-61.

49. Ковальчук J1.B., Чередеев А.Н. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1991. - Т. 27. -220с.

50. Колосков А.В. Мегакариоциты и фиброз костного мозга // Гематология и трансфузиология. 1997. - т.42. - № 1.- С. 29-31.

51. Кондратенко И. В. Интерлейкин-2 и его роль в развитии иммунодефицитов и других иммунопатологических состояний // Иммунология. 1992. - №4. - С.6-10.

52. Кондратьева Г.А., Екимова Е.Д., Иовлев В.И. Определение противовирусной и антипролиферативной активности интерферона человека микрометодом.// Реаферон. — Ленинград.- 1988. С. 105-109.

53. Корочкина О.В. Пути совершенствования реаферонотерапиипри гепатите В. // Клиническая медицина. 1996. - №4. -С. 22-23.

54. Котов А.Ю. Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах: Дисс. . канд. мед. наук. С.-Петербург, 1999. 21 с.

55. Кузнецов В. П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты.// Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т 43. - № 5. - С. 28-40.

56. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция препаратами интерферона при инфекционных заболеваниях.// Современные аспекты применения интерферонов и других имму-номодуляторов. Сб. научн. трудов. — М: АМН СССР. — 1990.- С. 59-60.

57. Кузнецов В.П., Беляев Д. Л., Бабаянц А.А. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях. //Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1996. - № 5.- С. 104-110.

58. Латышева О. Л. Система естественной цитотоксичности и интерферона у больных рассеянным склерозом. //Автореферат.канд. мед. наук. — 1992. —С.24.

59. Левитан Б.Н Состояние гемостаза и некоторых биологических систем при хронических диффузных заболеваниях печени: Автореферат дис. докт. мед. наук. 1994. - С. 5-18.

60. Левитан Б.Н., Астахин А.В., Чишиева Е.М. с соавт. Диагностическое значение исследования противовируснй активности эндогенного ИФН-а в сыворотке крови при ХДЗП Астрахань - Москва. - 2001. - 7-15 с.

61. Левитан Б.Н., Астахин А.В., Чишиева Е.М., Афанасьев С.С. Биологическая роль ИФН-а в организме, его концентрация и активность у больных с патологией печени // Естественные науки: Журнал фундаментальных и прикладных исследований. 2002 - №5 - С. 12.

62. Луговская С.А. Характеристика гемопоэза при опухолевых и реактивных пролиферациях моноцитов/макрофагов: Дис. докт. мед. наук. Москва, 1998. - 220 с.

63. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. Т8. - №5. - С.13-17.

64. Львов Д.К. Многоликий гепатит // Медицина для всех. — 1996. №1. - С. 2-3.

65. Макаревич Я.А. Портальная гипертензия, портальный криз и эзофагогастральные кровотечения при циррозах печени. -Цирозы печени. Саратов, 1979. - 13-27с.

66. Малиновская В.В., Неумоина М.В., Буданов С.В. Изменение интерферонового статуса у больных острым вирусном гепатитом В при внутримышечном и ректальном введении генно-инженерного алъфа-2-интерферона.// Вопр.вирусол. — 1994. —№6. С.269-272.

67. Малиновская В.В., Неумоина М.В., Ерагина Г.С., Мешкова Е.Н. Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии.// Сб. трудов науч.-практ. конф. СПб., 1997. - С. 31.

68. Малиновская В.В., Темичеева Е.В., Панасюк А.Ф, Семенова Т.Б. Интерфероновый статус при рецидивирующем генитальном герпесе.// Вопр. вирусол. 1991. -№3/2. - С. 254-256.

69. Маслова Н.Н., Семакова Е.В., Мешкова Р. Я. Состояние цитокинового статуса больных в разные периоды травматической болезни головного мозга // Иммунопатология, аллергология, инфектология 2001. - N3. - С.26-30.

70. Медуницын Н.В., Акользина С.Е., Авдеева Ж. И. и др. Цитокины как стимуляторы поствакцинального иммунитета // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»10.15 апреля 1995. М., 1995. - С. 34.

71. Мезенцева М.В. Биологическая активность новых отечественных индукторов интерферона при экспериментальной гриппозной инфекции.// Автореферат. канд.биол.наук. — 1993.- С. 20.

72. Мешкова Е.Н., Менткевич JI.M. Образование кислотола-билъного интерферона, индуцированного в лейкоцитах крови человека вирусом гриппа.// Вопр. вирусол. — 1987. — №1/1.- С.96-99.

73. Мурзабаева Р.Т. Применение реаферона в комплексной терапии больных вирусным гепатитом В.// Дисс. канд.мед. наук. 1988. - С. 186.

74. Насонов E.J1., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. 1999. - N3. - С.66-73.

75. Натан Д.Г., Зифф К.А. Регуляция кроветворения // Гема-тол. и трансфузиол. 1994. - Том. 39. - № 2. - С. 3-10.

76. Новиков B.C. Программированная смерть клетки. — С-Пб.: Наука, 1996. -276 с.

77. Новикова В.М. Координация систем регуляции в антиген-стимулированных Т-клетках// Иммунология. — 1995. — № 1. — С. 7.

78. Орлова Т.Г., Щегловитова О.Н., Шуляк А.Ф., Крюков Н.Н.

79. Кислотостабильный и кислотолабилъный интерфероны, индуцируемые вирусом инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота.// Вопр. вирусол. 1988. —№ 4/1. - С. 437440.

80. Павлова JI.E., Макашова В.В., Токмалаев А.К. Система интерферона при вирусных гепатитах// Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2000. — № 1. — С. 48-49.

81. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия.- М.: Медицина, 1995. 224 с.

82. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология: Пер. с англ. М. Гэотар. Медицина.1998. - 96 с.

83. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоезе // Гематол. Трансфузиол. 1995. - Т.40 - №5. - С.17-25.

84. Подымова С.Д. Болезни печени. — М. : Медицина, 1993. — 544с.

85. Подымова С.Д., Буеверов А. О. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов // Терапевтический архив.- 1996. № 11. - С. 74-77.

86. Покровский В. И., Малиновская В. В. и др. Изменение интерферонового статуса у больных вирусным гепатитом В при использовании генно-инженерного а-интерферона.// Вопр. вирусол. 1993. - №2. - С.135-137.

87. Потапнев М.П. В-лимфоциты. Цитокинобразующая функция //

88. Иммунология. 1994. - №4. - С.4-8.

89. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34-40.

90. Прицкер А.Д., Григорян С.С., Онуфриева С.С. Чирешкин Д. Г., Ершов Ф.И. Интерфероновый статус и циркулирующие иммуноглобулины в процессе интерферонотерапии респираторного папилломатоза детей.// Вопр. вирусол. — 1991. — №5.- С.411-414.

91. Протасова С.Ф. Регуляция систем интерферона и иммунитета модулирующими препаратами как основа совершенствования профилактики гриппа.// Автореферат . докт.мед.наук.- 1996. С. 51.

92. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. — Смоленск., 1997. — С. 12-69.

93. Родионова О. В. Клиника сочетанных респираторно-вирусных и перинатальных инфекций у детей раннего возраста и их терапия препаратами интерферона.// Автореферат . канд.мед. наук. — 1994. — С. 20.

94. Родионова О.В. Прогностические и патогенетические основы терапевтической тактики дифтерии у детей. //Автореферат. докт.мед.наук. — 1997. — С. 29.

95. Роит А. Основы иммунологии. — М. : Мир, 1991. — С. 328.

96. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. и др. Иммунодефицитные состояния: коррекция циклофероном — С.-Петербург.,1998. — С. 42-43.

97. Романцов М.Г., Малашкин А.В., Брагина Г.С., Аникин В.Б. Альфа-2-интерферон в комплексном лечении респираторных аллергозов.// Реаферон. Сборник статей научнопрактической конференции. — Кольцово: АО Медико-биологический союз. — 1993. —С. 78-80.

98. Рыбакина Е.Г., Салаи К., Корнева Е.А. и др. К механизму влияния интерлейкина 1 на уровень глюкокротикоидов в крови // Проблемы эндокринологии. - 1990. - Т.36, №2. -С. 73-76.

99. Салтыков В.П. Интерфероновый статус у больных острым вирусным гепатитом В.// Дис.канд. мед. наук. — 1988. — С. 151.

100. Сальникова Г.Г., Астахин А.В., Левитан Б.Н. Эффективность плазмо- и криофереза в комплексной терапии хронических гепатитов // Новое направление в гепатологии. -Фальк-симпозиум. С-Петербург. 1996. - С. 86.

101. Сальникова Г.Г. Эффекьтивность криафереза в комплексной терапии хронических диффузных заболеваний печени. // Ав-тореф. канд. дисс. мед.наук. 1996. - С.18.

102. Сек Ок Сун, Шапиро И.Я. Цитокиновая активность при циррозе печени // Российский журнал гастроэнтер., гепа-тол., колопроктол. 2001. - №1. - С. 28.

103. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. с со-авт. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний. -М.- 1999. 73 с.

104. Симбирцев А.С. Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного интерлейкина-1в человека // Медицинская иммунология. 1999. - Т.1. - №1-2. - С. 141-146.

105. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. С-Пб.: ТЕЗА, 1997. -306с.

106. Тринус Е.К., Руденко А.А., Дядюн С.Т. Индукторы имму-но- и интерфероногенеза в клинике инфекционных болезней.// Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. Сб. научи, трудов. — М: АМН СССР. 1990. - С. 124.

107. Уманский С. Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биологияж. 1996. - том. 30. вып. 3. - С. 487-502.

108. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Малиновская В.В. и др.

109. Применение рекомбинантного интерферона в виде ректальных свечей при хронических гепатитах В и дельта у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. — 1995. — № 3. — С. 66-70.

110. Филдс Б., Найп Д., Вирусология: В 3-х томах., Т. 2. — М. : Мир, 1989. С. 496.

111. Филимонов П.Н. с соавт. Уровень фактора некроза опухо-ли-альфа в сыворотке и степень фиброза печени у детей с хроническим вирусным гепатитом В, Си В+С при лечении ин-терфероном-альфа. Журнал микробиологии. - 2002. - № 2.- С. 69-72.

112. Фильченков А.А., Абраменко И.В. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека. —К.: ДИА, 2001. —324 с.

113. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз (физиологическая гибель клетки). —К.: Витус, 1995. —24 с.

114. Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов// Клиническая иммунология.- 1995. № 1. С. 81-86.

115. Фрейдлин И.С. От иммунорегуляции к иммунокоррекции.// Актовая речь на заседании Ученого Совета ИЭМ РАМН, С-Петербург. 1995.- С-Петербург. — С. 28.

116. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М. : Медицина, 1984. 272 с.

117. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины // Медицинская иммунлогия. 1999. - Т.1. - №12. - С. 27-36.

118. Хазанов А.И. К вопросу о клиническом значении функциональных проб печени// Рос. журн. гастоэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — № 5. — С. 29-34.

119. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Иммунология №1.-2000.-С.61-64.

120. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы.// Практикующий врач. — 1997. Т. 2. - № 9. - С. 5-13.

121. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО,1995. - 219с.

122. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам/ /Иммунология . 1993.- №6. - С.8-11.

123. Чекнев С.Б., Ашманова И.Г., Прицкер А.Д., Латышева О.Л. Циркулирующий сывороточный интерферон и его влияние на активность естественных киллеров человекам/Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1994. — №118(12) — С.619-622.

124. Чекнев С.Б., Латышева О.Л., Денисов Л.А., Ершов Ф.И.

125. Взаимодействие интерферона с другими иммуномодуляторами в регуляцииактивности естественных киллеров человека.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1992. №113(2) - С.179-182.

126. Чередеев А.Н. Интерлейкины: функциональная роль как медиаторов иммунной системы (обзор литературы) // Лабораторное дело.- 1990.- №.10.- С. 4-11.

127. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: современное состояние проблемы//Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. Сборник трудов. М., 1997 . - С.74-80.

128. Шерлок Ш. Антивирусная терапия хронического гепатита С.// Рус. мед. журн. 1996. -Т. 3, - № 12. - С. 758-762.

129. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

130. Ширинский B.C., СтаростинаН.М., Сенникова Ю.А. и со-авт. Проблемы иммуностимулирующей терапии с позиций доказательной медицины // Медицинская иммунология. 2000. -Т2. - №1. - С.17-25.

131. Ширинский B.C., СтаростинаН.М., Сенникова Ю.А. и соавт. Проблемы иммуностимулирующей терапии с позиций доказательной медицины // Медицинская иммунология. 2000. -Т2. - №1. - С.17-25.

132. Шульпекова О.Ю. Динамика провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С на фоне лечения ИФН-а (на примере роферона А) : Автореф. дис. к.м.н. М., 2002 - 17с.

133. Щегловитова О.Н., Антонов А.С., Кабаева Н.В., Орлова

134. Т.Г. Изучение механизмов образования альфа кислотолабиль-ного интерферона.// Интерферон-92. — М: РАМН. — 1992. — С.79-83.

135. Ющук Н.Д., Знойко 0.0., Климова Е.А. и др. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции // Росс, журнал гастроэнтерол., гепа-тол. и колопроктол. 2000. - № 4. - С. 59-63.

136. Ягода А.В., Гейвандова Н.И., Селезнева Н.Д. и др. Цитокины мононуклеарных клеток в эффектах урсодезоксихо-левой кислоты при хронических вирусных болезнях печени.// Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 8. - С. 37-40.

137. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах// Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-23.

138. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Медицинская иммунология. 1999. -Т.1. - №1-2. - С.37-46.

139. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. -№ 5. - С. 17-24.

140. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и соавт. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клини-ко-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология. 2000. - Т.2. - №1. - С.7-17.

141. Abbas А.К., Murphy K.M., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes // Nature. 1996. - V.383. -P.787-793.

142. Aboagye-Mathiesen G., Toth F.D., Hager H. , Zdravkovic M., Petersen P.M., Villadsen J.A., Zachar V. , Ebbesen P. Human trophoblast interferons.// Antiviral Res. — 1993. — Vol.22(2-3) P.91-105.

143. Abramson S.L., Gallin J.I. IL-4 inhibits superoxide production by human mononuclear phagocytes // J. Immunol. 1990. Vol. 144, № 2. - P. 625-630.

144. Abreu S.L., Bancroft F.S., Stewart W.E. (1979). Interferon priming: Effect on interferon messenger RNA.// J.Biol.Chem. Vol.254. - P.4114-4118.

145. Alexanander B.G. Immunology of hepatitis В virus infection // Brit. Med. Bull. 1990. - Vol. 46, № 2. - P. 354-367.

146. Algire G.H., Legallais F.Y. and Anderson B.F. Vascular reactions of normal and malignant tissues in vivo.Y. Role of hypotension in action of bacterial polysaccharide on tumors // J. Natl. Cancer Inst. 1952. - Vol.12. -P.1279-1295.

147. Alter H.J. To С or not to C: Threse are the questions// Blood. 1995. - V. 85, №7 - P. 1681-1695.

148. Andus Т., Bauer J., Gerok W. Effects of cytokines on the liver // Hepatology. 1991. - Vol. 13. - № 2. - P. 364-375.

149. Andus Т., Holstege A. Cytokines and the liver in health and disease. Effect on liver metabolism and fibrogenesis. // Acta. Gastro-Enteroljgica Belgica. 1994. -Vol.LVII. - № 3-4. - P.236-244.

150. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in patology // Intern.Rev.Exp.Pathol. 1991. - v. 32, P.223-254.

151. Argiles J.M., Lopes-Soriano F.I. The effects of tumour necrosis factor a (cachectin) and tumour growth on hepatic amino acid utilisation in the rat // Biochem. J. -1990. Vol. 266. - P. 123-126.

152. Argiles J.M., Lopes-Soriano F.I. The effects of tumour necrosis factor oc (cachectin) and tumour growth on hepatic amino acid utilisation in the rat // Biochem. J. -1990. Vol. 266. - P. 123-126.

153. Arzt E. et al. Serotonin inhibition of tumor necrosis factor-alpha synthesis by human monocytes // Life Sci.1991. Vol.48(26). - P.2557-2562.

154. Ayala A., Perrin M.M., Meldrum D.R. et al. Hemorrhage induces an increase in serum TNF which is not associated with increased levels of endotoxin // Cytokine 1990. -Vol.2. - P.170 -174.

155. Baglioni C., Maroney P.A. Mechanism of action of human interferons. Induction of 2'5'-oligo (A) polymerase // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 255. P. 8390-8393.

156. Ballou S.P., Kushner I. C-reactive protein and theacute phase response // Adv. Intern.Med. 1992. - v. 37. - P.313-336.

157. Banta I.L., Parnham M.J. Immunomodulatory-antiinflairanatory functions of E-type prostaglandins. Minerewiew with emphasis on macrofage-mediated effects // Intern. J. Immunopharmacol. 1982. - Vol. 4, №1. - P. 103-109.

158. Baron S., Dianzani F. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viral infections.// Antiviral Res. 1994. - Vol. 24(2-3). - P. 97-110.

159. Belardelli F. Role of interferons and other cytokines in the regulation of the immune response.// APMIS. — 1995. -Vol. 103(3). -P. 161-179.

160. Bendtzen K. Cytokines and natural regulatrs of cytokines // Immunology letters. 1994. - № 43. - P. 111-123.

161. Benitz W.E., Han M.Y., Madan A., Ramachandra P. Serial Serum C-Reactive Protein Levels in the Diagnosis of Neonatal Infection // Pediatrics. 1998. - vol. 102 (4). -P.41.

162. Beutler B, Cerami A. The biology of cachectin/TNF: a primary mediator of the host response // Annu Rev Immunol. 1989. -v.7(625).- P.55.

163. Beutler B, Milsark J.W. and Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo // J. Immunology. 1985. - Vol.135.1. P.3972-3977.

164. Beutler B. al. The history, properties, and biological effects of cachectin // Biochemistry 1988. Vol.27(20). - P.7575-7582.

165. Beutler В. et al. Cachectin (tumor necrosis factor): a macrophage hormone governing cellular metabolism and inflammatory responce // Endocr.Rev. 1988. - Vol.9(1). -P.57-66.

166. Beutler В., Cerami A. The common mediator of shock, cahexia, and tumor necrosis. In: Dixon FJ, ed. Advances in immunology. New-York: Academic Press, Inc., 1988. -Vol.42. P.213-231.

167. Bibby D.C., Grimple R.F. Temperature and metabolic changes in rats after various doses of tumour necrosis factor a // J. Phisiol. 1989. - Vol. 410. - P. 367-380.

168. Biondillo D.E., Konicek S.A., Iwamoto G.K. Interferon-y regulation of interleukin 6 in monocytic cells // Amer. J. Phisiol. 1994. - Vol. 267, № 5. - P. 564-568.

169. Bishopric NH, Andreka P, Slepak T, Webster KA. Molecular mechanisms of apoptosis in the cardiac myocyte // Curr. Opin. Pharmacol. -2001. V. 1. - P. 141-150.

170. Blazejevski S., Preaux A.M., Mallat A. et al. Human myofibroblastlike cells by outgrowth are representative of the fibrogenic cells in the liver.// Hepatology. -1995. V.22. - №3. - P.788 - 797.

171. Borden EC. Interferons: pleiotropic cellular modulators.// Clinical Immunology & Immunopathology. — 1992 —1. Vol. 62(1 Pt 2) P. 18-24.

172. Bottomay K.A. Fundial dichotomy in CD4+ T-lymphocytes // Immunol. Today. 1988. - Vol. 9, №9. - P. 268 - 274.

173. Boueverov A.O., Mammaev S.N., Tikhonina E.V. et al. Enchanced apoptosis of peripheral blood leucocytes in chronic viral hepatitis // Gut. 2000. - Vol.47 (suppl. 3). - P. 181.

174. Bredley D.W. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Br Med Bull, 1990. Vol. 46. - P.442-461.

175. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N. and Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1975. - Vol.72. - P.3666-3670.

176. Cavallo MG, Rozzilli P, Thorpe R. Cytokines and autoimmunity // Clin Exp Immunol. 1994. - Vol.96(1). -P.1-7.

177. Celik I; Akalin S; et al. Влияние тиреостатических препаратов на уровень фактора некроза опухолей и интер-лейкина-6. // Eur J. Endocrinology. 1995. - Vol.132(6). -P. 668-672.

178. Celis E., Miller R. W. et al. Isolation and characterization of human T cell lines and clones reactive to rabies virus: antigen specificity and production of inter feron-gamma. // J. Immunol. — 1986— Vol.136. — P. 692697.

179. Cerny A., Chisari F.V., Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence // Hepatology. 1999. - V.3 0.- N3. -P.595-601.

180. Chen M, Sallberg M, Sonnerborg A, et al. Limited humoral immunity in hepatitis С virus infection // Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P.135-143.

181. Chia-Ming C., I-Shian S., Chau-Ting Y. et al. Serum levels of interferon-a and у in acute and chronic hepatitis В virus infection // Dig. Dis. Sci. - 1995. - Vol. 40, № 10. - P.2107-2112.

182. Chizzonite R. , Trutt Т., Killan P. et al. Two high-affinity IL-1 receptors separate gene production // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989. - Vol. 86, № 20. - P.80298033 .

183. Cone R.E. Molecular basis for T-lymphocyte recognition of antigens // Prog. Allergy. 1981. - Vol. 29. - P. 182-221.

184. Consensus Statement. EASL International Consensus Conference on hepatitis С // Hepatology. 1999. - №30. -P.956-961.

185. Cornell RP. Restriction of gut-derived endotoxin impairs DNA synthesis for liver regeneration // Am J Physiol. -1985. Vol.249. - P.563-569.

186. Cramp ME, Carucci P, Rossol S et al. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia // Gut. 1999. -№44. - P.424-429.

187. Cramp ME, Rossol S, Chokshi S, Carucci P, Williams R, Naoumov NV. Hepatitis С virus-specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis С // Gastroenterology. 2000. - Vol.118. -P.346-355.

188. Cross J.C., Roberts M.R. Constitutive and trophoblast-specific expression of a class of bovine interferon genes.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991 - Vol.8. -P. 3817-3821.

189. Cunninghem A.L., Nelson P.A., Fathman C.G., Merigan T.C. Interferon gamma production by herpes simplex virus antigen-specific T cell clones from patients with recurrent herpes labialis.// J.Gen. Virol. — 1985. — Vol.66. — P. 249-258.

190. Dalsgaard A.M., Aboagye-Mathiesen G., Justesen J.,1.

191. Zdravkovic M. , Ebbesen P. Basal and interferon-induced 2',5'-oligoadenylate synthetase activity in human placental trophoblast and trophoblast-derived malignant cell lines.// Placenta. 1995. -Vol. 16(2). - P. 137-146.

192. Daniels HM., Meager A., Eddleston ALWF, Alexander GJM., Williams R. Spontaneous TNF-a and Interleukin -lb production during successful interferon-a therapy in chronic hepatitis В virus infection // Lancet 1990. - N335 -P.875-877.

193. Darnell J.E., Kern I.M., Stark G.K. et al. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to interferons and extracellular signalling proteins // Science. 1994. - Vol. 264, №1. - P. 1415-1421.

194. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Interferon and other regulatory cytokines.// Wiley. — New York. — 1988.

195. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupfer cells) // Eur. J. Biochem. -1990. Vol. 192. - P. 245-261.

196. Descamps-Latscha В., Witko-Sarsat V. Cytokines pro-inflammatoires et cellules phagocytaires // Revue fran-caise d'allergologue et d'immunologie clinique. 1996. -Vol.36. - № 3. - P. 310-314.

197. Dianzani F. The interferon system. Helth Sciences Press, 1993.

198. Diehl AM, Rai R. Review: Regulation of liver regeneration by pro-inflammatory cytokines // J. Gastroenterol Hepatol. 1996. - Vol.11. - P.466-470.

199. Diepolder HM, Gerlach JT, Zachoval R, et al. Immunodominant CD4 + T-cell epitope within nonstructural protein3 in acute hepatitis С virus infection // J. Virol. -1997. -Vol.71. P.6011-6019.

200. Dinarello C.A. Biology of interleukin-1 // FASEB J. -1988. Vol.2, №1. - P. 108-115.

201. Dixon M., Agius L., Yeaman S.J., Day C.P. Inhibition of rat hepatocyte proliferation by transforming growth factor-B and glucagon is associated with inhibition of ERK2 and p70 S6 Kinase // Hepatology. 1999. - V.29. -N5. - P.1418-1424.

202. Dixon M., Agius L., Yeaman S.J., Day C.P. Inhibition of rat hepatocyte proliferation by transforming growth fac-tor-B and glucagon is associated with inhibition of ERK2 and p70 S6 Kinase // Hepatology. 1999. - V.29. - N5. -P.1418-1424.

203. Eckels DD, Tabatabail N, Bian TH et al. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis С virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation // Hum.Immunol. 1999. - №60. - P.187-199.

204. Ertel W. , Morrison M.H., Ayala A., Perrin M.M. and Chaudry I.H. Blocade of prostaglandin production increases cachectin synthesis and prevents depression of macrophage functions after hemorrhagic shock// Ann. Surg. 1991. - Vol.213 (3). - P.265-271.

205. Ertel W. , Morrison M.H., Wang P. et al. The complex pattern of cytokines in sepsis// Ann. Surg. 1991. -Vol.214(2). - P.141-148.

206. Fan XG., Liu WE., Li CZ et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection. Mediator inflamm. 1998. - №7. - P. 295 - 297.

207. Fanci Anthony S. Immunopathogenesis of NIV infection // J. Cell. Biochem. 1990. - Suppl 14 D. - P.83.

208. Fanslow W., Spriggs M. , Rauch C. et al. Identif icatoin of a distinct low-affinity receptor for human interleu-kin-4 on pre-B cells // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 2998-3005.

209. Fattovich G., Glustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosus type C: a retrospective follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. 1997. - Vol.112. - №2. - P.463-472.

210. Faubion W.A., Gores G.J. Death receptors in liver biology and pathobiology // Hepatology. 1999. - Vol.29. -P. 1-4.

211. Fernandez M., Quiroga J.A., Martin J. et al. Impaired interferon induction of human MxA protein in chronic hepatitis В virus infection // J. of medical virology.1997. Vol. 51, № 4. - P.332-337.

212. Ferrante A., Hauptmann В., Seckinger P. et al. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) induced neutrophil respiratory burst by a TNF inhibitor.// Immunology. - 1991. - V.72. - P.440-446.

213. Ferrari C., Penna A., Bertoletti A. et al. Antiviral cell-mediated immune responses during hepatitis В and hepatitis С virus infections. Recent Results Cancer Res.1998. №154. - Зю 330 - 336.

214. Ferrari R. Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine // Cardiovascular Research. 1998. - Vol.37. -P.554-559.

215. Flores I., Mariana T.M., Pestka S. Human interferonomega binds to the alpha/beta receptor.// J.Biol.Chem. — 1991. -Vol.266. -P. 19875-19877.

216. Folks TM., Clouse KA., Justement J., Rabson A., Duh E., Kehrl JH. , Fauci AS. Tumor necrosis factor a induced expression of human immunodeficiency virus in chronically infected T-cell clone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1990. Vol.87. - P.3127-3131.

217. Freund M, Link H, Schmidt RE, Welte K, eds. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology. Berlin: Springer-Verlag, 1994: XXVi. 711 pp.

218. Friedman S.L., Keeffe E.B. Handbook of liver disease. Philadelphia: Churchill Livingstone. 1998. - 510 p.

219. Fu X.Y., Kessler D.S., Veals S.A., Levy D.E., Darnell J.E. ISGF3, the transcriptional activator induced by interferon alpha, consists of multiple interacting polypeptide chains.// Proc. Natl. Acad. Sci .USA. 1990.-Vol.87. - P. 8555-8559.

220. Fujita Т., Kohno S. Studies on interferon priming: cellular response to viral and non viral inducers and requirement of protein synthesis.// Virology. — 1981/ — Vol.112. P. 62-69.

221. Galle P.R., Hofmann W.J., Walczak H. et al. Involvement of the CD 95 (APO-l/Fas) receptor and ligand liver damage.// J. Exp. Med. 1995. V.182. - N5. - P.1223-1230.

222. Galve-de Rochemonteix В., Wiktorowicz K., Kushner I. et al. J. Leukocyte Biol. - 1993. - Vol. 151. - P. 37583766.

223. Gans M. Practical and theoretical considerations concerning Kuffer cell function in protein catabolism// Reticuloendothelial system and the pathogenesis of liver disease. Amsterdam, 1980. - P.79-88.

224. Gariglio M. , PanicoS., GribaudoG., Martinotti M.G., Cavallo G., Landolfo S. Activation of interferon-inducible genes in vivo by synthetic double-stranded RNA, poly rl: rC. / / Microbiologies. 1991 - Vol. 14(3). - P. 179-183.

225. Ghendon Y.Z. World health organization strategy for control of hepatitis В // Control of virus disease. — New York. 1993. - P. 141-164.

226. Gifford G., Flick D.A. Natural production and release of tumor necrosis factor // Tumor necrosis factor and related cytotoxins. London, 1987. - P.3-20.

227. Gong W.R., Pecci A., Roth S. et al. Transformation-depend susceptibility of rat hepatic stellate cells to apoptosis induced by soluble Fas-ligand. // Hepatology. -1998. Vol. 28, №3. - P. 492-502.

228. Gonzales-Amaro R, Garsia-Monzon C., Garsia-B L. et al. Inducing of tumor necrosis factor-a production by liver in chronic hepatitis В // J. Exp. Med. -1995. March. -P.841-848.

229. Guido M., Rugge M., Chemello L. et al. Liver stellate cells in chronic viral hepatitis. The effect of interferon therapy.// J. Hepatol. 1996. - V. 24. - P. 301307.

230. Haranaca K., Satomi N., Sacurai A. Antitumor activity of murine tumor necrosis factor against heterotrans-planted murine tumors and heterotransplanted human tumors in nude mice // Intern. J. Cancer. 1984. - Vol. 34, №1.- P. 263-267.

231. Hertzog P.J., Wright A., Harris G. , Linnane A.W., Mackay LR. Intermittent interferonemia and interferon responses in multiple sclerosis.// Clinical Immunology & Immunopathology. 1991. - Vol. 58(1). - P. 18-32.

232. Herzog C., Muller W. Interleukin-1 und Tumornekrose-faktor // Ztschr. Rheumatol. 1987. - Bd.46, H.5. - S. 213-219.

233. Hibino Y., Kumar C.S., Mariano T.M., Lai D., Pestka S. Chimeric interferon-gamma receptors demonstrate that an accessory factor required for activity interacts with the extracellular domain.// J. Biol. Chem. — 1992.- Vol.267.- P. 3748-3749.

234. Hiramatsu N., Hayashi N., Iwamito A. et al. Immunohis-tochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1994.- VI9. N6. - P.1354-1359.

235. Hiramatsu N. , Sakakibara K. , Itazu I. et al. Improvement of liver fibrosis in chronic hepatitis С patients with natural interferon alpha.// J. Hepatol. — 1995. — V.22. № 2. - P. 135-142.

236. Huang S., Hendricks W. , Althage A., Hemmi S., Blueth-mann H., Kamojo R., Vilcek J., Zinkernagel P.M., Aguet M. Immune response in mice that lack the interferon-gamma receptor.// Science. 1993. -Vol.259. - P. 1742-1745.

237. Huang Y.S., Hwang S.J., Chan C.Y. et al. Serum levels of cytokines in hepatitis С related liver disease: a longitudinal study. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei.) -1999. Vol. 62. - №6. - P. 327-333.

238. Ikeda Т., Pignatelli M., Lever A.M.L. et al. Relationship of HLA protein display to activation of 2-5 A syn-tetase in Hbe antigen or anti-Hbe positive chronic HBV infection.// Gut. 1986. - Vol. 27. - P. 1498-1501.

239. Imakawa K. , Helmer S.D., Nephew KP., Meka C.S., Christenson R.K. A novel role for GM-CSF: enhancement of pregnancy specific interferon production, ovine tropho-blast protein-1.// Endocrinology. 1993. - Vol. 132(4). - P. 1869-1871.

240. Imam A.M.A. , Acrill A.M., Dale Т.е., Kerr I.M., StarkG.R. Transcription factors induced by interferons alpha and gamma.// Nucl. Acids Res. — 1990. — Vol. 18. —1. P. 6573-6580.

241. Isaacs A., Burke D.C. Mode of action of interferon.// Nature. 1958. - Vol. 182. - P. 1073-1076.

242. Izumi S., Hughes R.D., Langley P.G. et al. Extent of the acute phase response in fulminant hepatic failure // Gut. 1994. - Vol.35, № 7. - P. 982-986.

243. Jacobs Richard F., Tabor Dale R. The immunology of sepsis and meningitis cytokine biology // Scand. J. In-fec. Diseases Suppl - 1990. - N73. - P.7-15.

244. Janeway C.A., Travers P., Hunt S., Walport M. Immunobi-ology. The Immune System in Health and Disease.-New-York; London, 1997. 31-57 p.

245. Jaramillo M.L., Abraham N. , Bell J.C. The interferon system: a review with emphasis on the role of PKR in growth control.// Cancer Investigation. — 1995. — Vol. 13(3). P. 327-338.

246. Johnson Y.N., Nick Sheron, Kayhan T.Nouri-Aria et al. Increased tumor necrosis factor-a reseptor number in chronic hepatitis В virus infection. Hepatology. Vol.14, N1. - 1991. - P.44-50.

247. Jones R.A., Johnson V.L. Buck N.R. et al. Fas-mediated apoptosis in mouse hepatocytes involves the processing and activation of caspases // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - №6. - P. 1632-1642.

248. Kadereit S., Galabru J., Robert N. , Mews E.F., Hova-nessian A.G. Characterization of an interferon-induced 48-kD protein immunologically related to the double-stranded RNA-activated protein kinase PKR.// J. Interferon Res. -Vol.14(5) P. 251-257.

249. Kakumu S., Okumura A., Ishikawa T. et al. Serum levels of IL-10, IL-15 and soluble tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) receptors in type С chronic liver disease // Clin, and Exp. Immunol. 1997. - Vol.109. - № 3. -P.458-463 .

250. Kakumu S., Yoshioka K., Fuji A, Tahara H. Interferon-y receptors on T-cells in patients with chronic liver disease // Hepato-gastroenterology. 1988 . - Vol. 35, № 4. - P. 158-161.

251. Kawanishi Y., Hayashi J., Katayama K. et al. Tumor necrosis factor-a and interferon-y inhibit synergisti-cally viral replication in hepatitis В virus-replication cells // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47, № 3. - P. 272-277.

252. Kehrl J.H., Miller A., Fauci A.S. Effect of tumor necrosis factor-a on mitogen-activated human В cells // J. Exp. Med. 1987. - Vol. 166, №3. - P. 786-791.

253. Kelso A. The enigma of cytokine redundancy // Immunol. And Cell Biology. 1994. - N72, issuel. - P.97-101.

254. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptosis: a basic biological phemomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br J. Cancer. 1972. - Vol.26 (2). -P.239-257.

255. Kimchi A. Cytokine triggered molecular pathways that control cell cycle arrest.// J. Cell Biochem. — Vol.50(1). P. 1-9.

256. Kimura K., Ando K. , Ohnishi H. et al. Immunopathogene-sis of hepatic fibrosis in chronic liver injury induced by repeatedly adminisstered concanavalin A // International Immunology. 1999. - Vol. 11. - №9. - P. 14911500.

257. Kimura Т., Nakayama K. et al. Involvment of the IRF-1 transcription factor in antiviral responses to interferons.// Science. 1994. - Vol. 264. - P. 1653-1655.

258. Kisimoto T. Studies on interleukin 6 (IL-6) // Asian Med. J. 1992.- № 2. - P.61-69.

259. Kisimoto Т., Akira S., Narazaki M. , Taga T. Interleu-kin-6 family of cytokines and gp 130 // Blood. 1995. -Vol. 86, № 4. - P. 1243-1254.

260. Klebanoff SJ, Vadas MA, Harlan JM, et al. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor // J. Immunology. 1986. - Vol.136. -P.4220-4225.

261. Knop J., Stremmer R. , Nuemann C., De Maeyer E„ Macher E. Interferon inhibits the suppressor T cell response of delayed-type hypersensitivity.// Nature. — 1982. — Vol.296. P. 775-776.

262. Kolb E. Die Funktion der Interleukine und ihre Bedeu-tung fur das Immunsystem // Monatsh. Veterinarmed. 1989. Bd. 44, H. 18. - S. 650-653.

263. Koziel M.J. Cytokines in Viral Hepatitis. // Seminars in liver disease. 1999. - Vol. 19. - №2. - P. 157-169.

264. Koziel MJ The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection // J.Vir.Hepat. -1997. Vol.4, Suppl.2. -P.31-41.

265. Krams S.M., Fox S.K., Beatty P.R. et al. Human hepato-cytes produce an isoform of FAS that inhibits apoptosis // Transplantation. 1998. - Vol.65. - P.713-721.

266. Kurzrock R., Redman J., Cabanillas F. et al. Serum interleukin 6 level are elevated in lymphoma patients and correllafe with survival in advanced Hodgkin's disease and with В symptoms // Canser Res. 1993. - Vol. 53, №1. - P. 2118-2122.

267. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response // Ann. NY Acad. Sci. 1982. - Vol. 389. - P. 39-48.

268. Lau A.S., Hannigan G.E., Freedman M.H., Williams B.R.G. Regulation of interferon receptor expression in human blood lymphocytes in vitro and during interferon therapy.// J .Clin. Invest. 1986. - Vol.77. - P. 16321638.

269. Lau J. Y.N. , Sheron N. , Nouri-Aria К. T. et al. Increased tumor necrosis factor-a receptor number in chronic hepatitis В virus infection // Hepatology. 1991.- Vol. 14. P.44-50.

270. Lechmann M, Woitas RP, Langhans B, et al. Decreased frequency of HCV core-specific peripheral blood mononuclear cells with type 1 cytokine secretion in chronic hepatitis С In Process Citation.// Hepatology. 1999. -Vol.31. -P.971-978.

271. Lee F.Y., Li Y., Zhu H. et al. Tumor necrosis factor increases mitohondrial oxidant production and induces expression of uncoupling protein-2 in the regenerating ratliver // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - №3. - P. 677687.

272. Lee J.C., Truneh A., Smith M.F., Tsang K.G. Induction of interleukin-2 receptor (TAG) by tumor necrosis factor in YT cell // J. Immunol. 1987. - Vol. 139, №6. - P. 1935-1938.

273. Lee J.D. IL-4 inhibits the expression of TNFCC and (3, IL-lp and -6 and IFNy // Immunol, and Cell Biology. -1995 Vol. 73, issue 1. - P. 57.

274. Lever A.M.L Mechanisms of virally induced liver damage // J. Hepatol. 1987. - - Vol. 3. - P.399-403.

275. Lewis D.B., Pickett K.S., Iarsen A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P.9743.

276. Lewis J.H. Drug-induced liver disease // Curr. Progr. Med. -1999. -V. 2. -P. 249-258.

277. Li X.Ch.// Modern Aspects of Immunobiol.- 2000.-Vol.1, N. 1.- P.14-16.

278. Lidbury B.A. Was exposure to directly antiviral cytokines during primary infection an important selective pressure in the evolution of unique immune evasion strategies by viruses.// Immunology & Cell Biology. — Vol.72(4) P. 347-350.

279. Loffreda S, Rai R, Yang SQ et al. Bile ducts and portaland central veins are major producers of tumor necrosis factor alpha in regenerating rat liver // Gastroenterology. 1997. -Vol.112. - P.2089-2098.

280. MacDonald N.J., Kuhl D. et al. Different pathways mediate virus inducibility of the human IFN-alpha 1 and IFN-beta genes.// Cell. 1990. - Vol.60. - P. 767-779.

281. Magno G. , Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis // Amer. J.Pathol. 1995. - Vol.146, N.l. - P.3-15.

282. Maher J.J. Cytokines: overview // Seminars in liver Disease. 1999. - Vol. 19. - N2. - P.109-115.

283. Malaguarnera M. M., Difasio I., Romeo M.A. et al. Elevation of interleukin 6 levels in patients with chronic hepatitis due to hepatitis с virus // J. of Gastroenterology. 1997. - P. 211-215.

284. Mallat A., Preaux A.M., Blazejewski S. et al. Interferon alfa and gamma inhibit proliferation and collagen synthesis of human Ito cells in culture. // Hepatology. -1995. Vol. 21. - №4. - P. 1003-1010.

285. Mannel D.N., Moore R.N. and Mergenhagen S.E. // Infect. Immun. 1980. - Vol.30. - P.523-530.

286. Marth C., Cronauer M.V., Doppler W., Ofner D., Ullrich A., Daxenbichler G. Effects of interferons on the expression of the proto-oncogene HER-2 in human ovarian carcinoma cells.// International Journal of Cancer. — 1992. — Vol.50(1). P. 64-68.

287. Martinet N. , Charles Т., Vaillant P. et al. Characterisation of tumor necrosis factor-alpha inhibitor activity in canser patients // Am. J. Respir. Cell. Mol. Blot. 1992. - Vol. 5, №5. - P. 510-515.

288. Mary S. Seffell, Albert D. Handbook of human immunology. New York, CRC Press LLC, 1997. - P. 233-266.

289. Matsuoka M. , Pham N.T., Tsukamoto H. Differential effects of interleukin-1 a, tumor necrosis factor a, transforming growth factor beta 1 on cell proliferation and collagen formation by cultured fat-storing cells // Liver. 1989. - № 9. - P. 71-78.

290. McClain C.J., Barbe S., Deadiuc I. Et al. Cytokines in alcoholic liver disease. // Seminars in Liver Disease. -1999. Vol. 19. - №2. - P. 205-219.

291. McNair A.N. Kerr I.M. Viral inhibition of the interferon system.// Pharmacology & Therapeutics. — 1992. — Vol. 56(1). P. 79-95.

292. Melen K. , Ronni Т., Lotta Т., Julkunen I. Enzymatic characterization of inter fer on-induced antiviral GTPases murine мх I and human MxA proteins.// J. Biol Chem. 1994. - Vol. 269(3). - P. 2009-2015.

293. Mestan J., Digel W. , Mittnacht S. et al. Antiviral effects of recombinant tumour necrosis factor in vitro // Nature. 1986. - Vol. 323. - P. 816-819.

294. Milich DR. Pathobiology of acute and chronic hepatitis В virus infection: an introduction // J.Viral Hepat. -1997. Vol.4, Suppl.2. -P. 25-30.

295. Miossec P. Proprietes anti-inflammatoires de 1 inter-leukine 4 //Rev. rhum. et malad. osteo-artic. 1993. -Vol. 60. - №2. - P. 119-124.

296. Misalle G. , Ferrari C., Fiaccadori F. Cytokine in acute inflammation and chronic course of viral hepatitis (editorial) // Ann. Ital. Med. Int. 1995. - Vol.10. - № 1. - P.14-18.

297. Moretta L. , Ciccione E., Mingare M. et al. Human natural killer cells: origin, clonality, specifity and receptors // Adw. Immunol. 1994. - Vol. 55. - P. 341-380.

298. Morris A.G., Lin Y.L., Askonas B.A. Immune interferon release when a cloned cytotoxic T-cell line meets its correct influenza-infected target cell.// Wature. — 1982 .- Vol. 295. P. 150-152.

299. Mosmann T.R., Bond M.W., Coffiman R.L. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol.83. - P.5654.

300. Muller U., Steinhoff U., Reis L.F.L. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense //

301. Science. 1994. - Vol. 264. - P. 1918-1921. 291 Гей

302. Munker R., Gasson J., Ogawa R. Et al. Nature. 1986.- Vol. 323 P.79.

303. Muschen M., Warskulat U., Douillard P. et al. Regulation of CD95 (APO-l/Fas) receptor and ligand expression by lipopolysaccharide and dexamethasone in parenchymal and nonparenchymal rat liver cells // Hepatology. 1998.- V.27. N.1. - P.200-208.

304. Muschen M. , Warskulat U. , Peters-Regehr T. et al. Involvement of CD95 (Apo-l/Fas) ligand expressed by rat Kupffer cells in hepatic immunoregulation. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - №3. - P. 666-667.

305. Mushtaha A.A., Schmalstieg F.C., Haghes Th. K. et al. Chemokinetic effects of exogenous and endogenous tumor necrosis factor alpha on human blood monocytes // Intern. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989. - Vol. 90, №1. - P. 11-15.

306. Nabioullin R. , Sone S., Mizino K. et al. Interleukin-10 is potent inhibitor of tumor cytotoxity by human monocytes and alveolar macrophages // J. Leukocytes Biol. -1994. Vol. 55. - P. 437-442.

307. Nagaki M., Sugiyama A., Osawa Y. et al. Lethal hepatic apoptosis mediated by tumor necrosis factor receptor, unlike Fas-mediated apoptosis, requires hepatocyte sensitization in mice // Hepatology. 1999. - V.31. - N6. -P.997-1005.

308. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Th-1assotiated cytokines.//Hepatology. 1996. - V.24. - N4.- P. 759-765.

309. Nawroth P.P. Stern D.M. Implication of thrombin formation on the endothelial cell surface // Semin. Throm. He-most. 1986. - Vol. 12, № 3. - P. 197-199.

310. Nedwid GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, et al. Human lym-photoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization. // Nucleic Acids Res. 1985. - Vol.13 - P.6361-6373.

311. Nilsen T.W., Maroney P.A., Baglioni C. Double-stranded RNA causes synthesis of 2',5'-oligo(A) and degradation of messenger RNA in interferon-treated cells.// J. Biol. Chem. 1981. - Vol.256. - P. 7806-7811.

312. Ogawa Y. 2',5'-Oligoadenylate syntetase activity in the liver and periferal blood mononuclear cells of chronic hepatitis patients // Gastroenterol. Jap. 1988. - Vol. 23, № 3. - P. 279-286.

313. Oriss Т., Carthy S., Morelet В., et al. Crossregulation between T helper cell (Th) 1 and Th2: inhibition of Th-2 proliferation by IFN-y involves interference with IL-1// J. Immunol. 1997. - Vol.158, №8. - P.3666-3672.

314. Orito E., Mizokami M. , Suzuki K. et al. Interferon-a therapy for individuals with normal serum alanine aminotransferase levels before treatment.// J. Gastroenterol., Hepatol. 1997. - V. 12. - № 1. - P. 58-61.

315. Paul W.E. FASEB J. 1987. - I. - P.456.

316. Paulesu L., Bocci V., King A., Loke Y.M. Immunocyto-chemical localization of interferons in human trophoblast populations.// Journal of Biological Regulators & Homeo-static Agents. 1991. - Vol.5(3). - P. 81-85.

317. Paulus W. How are cytokines activated in heart failure// Eur. J. of Heart Failure. 1999. - v.l. - P.309-312.

318. Pavlovic J., Schroder A., Blank A., Pitossi F., Stae-heli P. Mx proteins: GTPases involved in the interferon-induced antiviral state.// Ciba Foundation Symposium. — 1993. -Vol.176. -P. 233-243.

319. Pelus M.N., Ottman O.G., Noka K.H. et al. Immunolog. -1988. Vol.140. - P.479.

320. Perez C, Albert I, DeFay K, Zacharlades N, Gooding L, Kriegler M. A nonsecretable cell suface mutant of tumor necrosis factor (TNF) kills by cell-to-cell contact // Cell. 1990. -Vol.63. - P.251-258.

321. Pestka S., Langer J.A., Zoon K.C., Samuel C.E. Interferons and their actoins // Annu. Rev. Biochem. 1987. -Vol. 56. - P. 727-777.

322. Philip R. , Epstein L.B. Tumour necrosis factor as immunomodulator and mediator of monocyte cytotoxicity induced by itself, gamma-interferon and interleukin-1 // Nature. 1986. - Vol. 323. - P. 86-89.

323. Piontek G.E. et al. YAC-1 MHC class I variants reveal an association between decreased NK sensitivity and increased H-2 expression after interferon treatment or in vivo passage.// J. Immunol. — 1985. — Vol.135. — P. 42814288.

324. Poitrine A., Chousterman S., Chousterman M. Interferon et foie. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1986. - Vol. 10, № 8-9. - P.589-603.

325. Poli G., Biswas P., Fauci A.S. Interferons in thepathogenesis and treatment of human immunodeficiency virus infection.// Antiviral Research. — 1994. — Vol.24(2-3). P. 221-233.

326. Popper H. Pathologic aspect of cirrosis // Am. J. Path.- 1977. Vol. 87, №1. - P. 228-264.

327. Proietti E., Vanden Broecke et al. Specific interferon genes are expressed in individual cells in the peritoneum and bone marrow of normal mice.// J.Interferon Res. —1992. Vol. 12. - P. 27-34.

328. Ragni M. , Belle S.H., Jeffe R.A. et al. Acquired immunodeficiency syndrom-associated Non-Hodgkin's lymphoma and malignancies in patients with hemophilia // Blood.1993. Vol. 81, № 7. - P. 1889-1897.

329. Rapolle D. et al. Science. - 1988. - Vol. 241. - P. 708-712.

330. Rehermann В et al/ Cell mediated immune response tothe hepatitis С virus. Curr. Top. Microbiolog. Immunolog.- 2000. № 242 - P. 299 - 325.

331. Reis L., Lee Т., Vilcek J. Tumor necrosis factor acts synergistically with autocrine interferon-beta and increases interferon-beta mRNA levels in human fibroblasts.// J. Biol. Chem. 1989. - Vol.264. - P. 1635116354.

332. Reiter Z. Interfer on a major regulator of natural killer cell-mediated cytotoxicity.// J Interferon Res. — 1993. -Vol.13(4). -P. 247-257.

333. Richter M.F., Schwemmie M. , Herrmann C., Wittinghofer A., Staeheli P. Interferon-induced MxA protein. GTP binding and GTP hydrolysis properties.// J Biol Chem. — 1995.- Vol.270(22). -P. 13512-13517.

334. Ritch P.S., Shiller J., Rivkin S. et al. Blood. -1993. (suppl. 1). P. 1453.

335. Roberts R. , Cross J. Interferons as hormones of pregnancy.// Endocrine Rev. 1992. - Vol.13 (3). - P. 432452 .

336. Roberts R.M., Cross J.C., Leaman D.W. Unique features of the trophoblast interferons.// Pharmacology & Therapeutics. 1991. -Vol.51 (3). - P. 329-345.

337. Roberts R.M., Leaman D.W., Cross J.C. Role of interferons in maternal recognition of pregnancy in ruminants.// Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine. 1992. -Vol. 200(1). - P. 7-18.

338. Robins H.I., Grosen E. et al. Whole body hyperthermia induction of soluble tumor necrosis factor receptors: implications for rheumatoid diseases // J Rheumatol. -1999. Vol.26(12). - P.2513-2516.

339. Rodella L., Rezzani R. , Zauli G. Et al. Apoptosis induced by NK cells modulated by the NK-active cytokines IL-2 and IL-12. // International Immunology. 1998. -Vol. 10. - №6. - P. 719-725.

340. Roitt I., Brostoff J., Male D., ed. Immunology. Fifth Edition. London Mosby International Ltd. - 1998.1. P.423 .

341. Role of insulin-like growth factor-1 on the kinetics of human lymphocytes stimulation in serum-free culture medium / R. Schillaci, C.M. Ribaudo, C.M. Rondinone, A. Roldan // Immunol, and Cell Biology. 1994. - Vol. 72, issue 4. - P. 300 - 305.

342. Roolman G.D. Blood cells. 1987. - Vol. 13. - P.171.

343. Rust C., Gores G.J. Apoptosis and liver disease // Am. J. Med. -2000. -V. 108. -P. 567-574.

344. Saile В., Matthes N. , Knittel Т., Ramadori G. Transforming growth factor beta and tumor necrosis factor alpha inhibit both apoptosis and proliferation of activated rat hepatic stellate cells. // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - №1. - P. 196-202.

345. Salnicova G.G. Clinical and immunoconstitutive effe-ciency of creapheresisi chronic hepatitive // Liver Cir-chosis and its develop. №115. - 1999. - Basel. Switzerland. - P. 110-112.

346. Salomon G.D., Kasid A., Cromack D.T. and et al. The local effects of Cachectin/Tumor Necrosis Factor on Wound Healing // Ann. Surg. 1991. - Vol.214(2). - P.175-180.

347. Samid D., Chang E.H., Friedman R.M. Biochemical correlates of phenotypic reversion in interferon-treated mouse cells transformed by a human oncogene.// Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1984. - Vol.119. - P. 21-28.

348. Samuel C.E. Antiviral actions of interferon. Inter-feron-regulated cellular proteins and their surprisingly selective antiviral activities.// Virology. — 1991. — Vol. 183 (1). P. 1-11.

349. Sasayama S., Matsumori A., Kihara Y. New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure // Cardiovascular Research. 1999. -v.42. - P.557-564.

350. Scheglovitova O.N., Balabanova K.M., Kulieva A.M., Seilanov L.S„ Anikina N.V., Orlova T.G. Interferon system in patients with rheumatoid arthritis and sclerodermia systematica.// Acta Virologica. — 1993. — Vol. 37(1).— P. 54-60.

351. Schober Y. , Braun R. , Reiser H. et al. T lymphocytes are the producer cells of interferon gamma.// Exp. Cell. Res. 1984. - Vol. 152(2). - P. 348-356.

352. Schwager I., Jungi T.W. Blood. - 1994. - Vol. 83. -№1.- P. 152-160.

353. Schwemmle M. , Richter M.F., Herrmann C., Nassar N. , Staeheli P. Unexpected structural requirements for GTPase activity of the interferon-induced MxA protein.// J. Biol Chem. 1995. - Vol.270(22). - P. 13518-13523.

354. Sehgal P.B. The interferon genes.// Bio-chem.Biophys.Acta. 1982. - Vol.695. - P. 17-33.

355. Sekellick M.J., Marcus P.I. Interferon induction by viruses. VIH. Vesicular stomatitis virus: (+/-)DI-011 particles induce interferon in the absence of standard virions.// Virology. 1982. - Vol.117. - P. 280-285.

356. Sekiyama K.D., Yoshida M. , Thomson A.W. Circulating proinflammatory cytokines (IL-ip, TNF-a and IL-6) and IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) in fulminant hepatic failure and acute hepatitis // Clin, and Exp. Immunol. 1994. Vol. 98, № 1. - P. 71-77.

357. Sheil A.G.R., Amiss N. Canser analysis in dialysis and transplant patients // In Disney A.P.S., ed. , XII report of Australia and New Zeland Combiniend dualysis and transplant Registry. 1989. - P. 101-110.

358. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis С viral infection// J. Hepatol. 1995. - V. 23. - № 2. -P. 3-7.

359. Sheron N. , Lau J.N. , Daniels H.M. et al. Increased production of tumour necrosis factor-a in chronic hepatitis В virus infection // J. Hepatol. 1991. - № 12. - P. 241-245.

360. Siegel D.S., Le J., Vilcek J. Modulation oflymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis by interferon-gamma and "type I" interferons.// Cell.Immunol. — 1986. — Vol.101. P. 380-390.

361. Silverman R.H. et al. rRNA cleavage as an index of ppp(A2'p)nA activity in interferon-treated encephalomyo-carditis virus-infected cells.// J. Virol. — 1983. — Vol.46. P. 1051-1055.

362. Silverman R.H. Fascination with 2-5A-dependent RNase: a unique enzyme that functions in interferon action.// J. Interferon Res. 1994. - Vol. 14(3). - P. 101-104.

363. Simpson K.J., Lukacs N.W., Colletti L. et al. Cytolines and the liver. // Journal of hepatology. 1997. - Vol. 27. - №6. - P. 1120-1132.

364. Smith RA, Baglioni C. The activ form of tumor necrosis factor is a trimer // J. Biol. Chem. 1987. - N2 62. -p.6951-6954.

365. Socha P., Janas R., Socha J. et al. Can TNF-alpha and IL-6 be helphul in assessment of chronic hepatitis in children? // Wiad. Lek. - 1994. - Vol. 47. - № 13-14. -P. 493-496.

366. Soiffer R.J., Murray C., Ritz J. et al. Recombinant interleukin-2 infusions and decreased IgG2 subclass concentration // Blood.- 1995. Vol.85.- № 4.- P.925-928.

367. Solary E., Dubrez L., Eymin B. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Eur. Res-pir. J. -1996. -V. 9. -P. 1293-1305.

368. Southern C., Schulster D., Green I.C. Inhibition of insulin secretion by interleukin-lB and tumor necrosis factor-a via an L-arginine-dependent nitric oxide generating mechanism //FEBS Lett. 1990. - Vol.276. - Nl-2. -P.42-44.

369. Sportn M., Roberts A. Nature. - 1988. - Vol. 322. - № 3. - P.217-219.

370. Street N., Mosmann T. IL-4 and IL-5: The role of mul-tifonctional cytokines and their peace in the network of cytokine interactions // Biotherapy. 1990. - № 2. - P. 347-362.

371. Sztein M.B., Steeg P.S., Johnson H.M., Oppenheim J.J.

372. Regulation of human peripheral blood monocyte DR antigen expression in vitro by lymphokines and recombinant inter ferons.// J. Clm. Invest. 1984. - Vol. 73. - P. 556565.

373. Takahashi Т., Tanaka M. , Inazawa J. Human Fas ligand: gene structure, chromosomal location and species specificity. // International Immunology. 1994. - Vol. 6. -№10. - P. 1567-1574.

374. Takehara Т., Hayashi N. , Mita E. et al. Delayed Fas-mediated hepatocyte apoptosis during liver regeneration in mice: hepatoprotective role of TNF-alpha. // Hepatol-ogy. 1998. - Vol.27. - №6. - P. 1643-1651.

375. Takehara Т., Hayashi N., Tatsumi T. et al. Interleukin-1B protects mice from Fas-mediated hepatocyte apoptosis and death. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - №3. - P. 661-668.

376. Takeuchi E., Yanagava H. , Yano S. et al. Induction by interleukin-15 on human killer cell activity against lang cancer cell lines and its regulatory mechanisms // Jap. J. Cancer Res. 1996. - Vol. 87. - P. 1251-1258.

377. Tartaglia LA, Goeddel DV. Two TNF receptors // Immunol. Today. 1992. -№13. - P.151-153.

378. Taub R. , Greenbaum L.E., Peng Y. Transcriptional Regulatory signals define cytokine-dependent and independent pathways in liver regeneration. // Seminars in liver disease. - 1999. - Vol.19. - №2. - P. 117-127.

379. Tedeschi B. Interferon a candidate mediator of cell growths.// Advances in Experimental Medicine & Biology. — 1995. - Vol.321.-P. 53-56.

380. Thomson A. The cytokine handbook. — San Diego: Acad. Press. 1994. - P. 750.

381. Tilg H., Vogel M., Herold M. Et al. Cachexia and tumor necrosis factor alpha in cytomegalovirus infection //J. Clin. Pathol. 1991. - Vol.44, N6. - P.519-520.

382. Tilg H. , Vogel W. , Wiedermann C.J et al. Circulating IL-1 and tumor necrosis factor antagonists in liver disease // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 1132-1138.

383. Tilg H., Wilmer A., Vogel W. et al. Serum levels of cytokines in chronic liver diseases //Gastroenterology. -1992. Vol. 119. - P. 264-274.

384. Tolentino P., Dianzani F., Zucca M. , Giacchino R. Decreased interferon response by lymphocytes from children with chronic hepatitis.// J Interferon Res. — 1992. Spec. No. — P. 3-6.

385. Torre D, Zeroli C., Giola M. et al. Serum levels of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor in patients with acute viral hepatitis // Clin. Infect. Dis. 1994. - Vol. 18. - №. 2. - P.194-198.

386. Tovey M.G., Streuli M. , Grosser I. et al. Interferon messenger RNA is produced constitutively in the organs of normal individuals.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1987.- Vol.84. -P. 5038-5042.

387. Toylor P.M., Wraith D.C., Askonas В .A. Control of immune interferon release by cytotoxic T-cell clones specific for influenza.// Immunology. — 1985. — Vol.54. — P. 607-614.

388. Tracey K.J., Beutler В., Lowry S.F. Shock and tissueinjury induced by recombinant human cachectin // Science. 1986. - Vol. 232. - P. 977-980.

389. Tracey KJ, Cerami A. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease // Annu Rev. Cell Biol. 1993. - №9. -P.317-343.

390. Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia // Nature. 1987. - Vol.330. - P.662-664.

391. Tsai J.F., Jeng J.E., Chuang L.Y. et al. Urinary transforming growth factor beta 1 levels in hepatitis С virus-related chronic liver disease: correlation between high levels and severity of disease. // Hepatology. 1997. -Vol. 25. - №5. - P. 1141-1146.

392. Tufano M.A., Cipollero de L'Его G. Antimicrobial agents induce monocytes to releas IL-la, IL-6 and TNF, and induce lymphocytes to releas IL-4 and INF-g // Immunophar-macol. and Immunotoxicol. 1992. - Vol.14, N4. - P.769-782.

393. Van Snick J. Ann. Rev. Immunol. 1990. - Vol. 8. - P 253 .

394. Van Thiel D.H., Friedlander L., Kania R.J. et al. A preliminary experience with GM-CSF plus interferon in patients with HBV and HCV resistant to interferon therapy

395. Viral Hepatitis. 1997. - Vol. 4, S. 1. - P.101-106.

396. Varrichio F., Obiri N.I., Haas G.P., Puri R.K. Immu-nostating of interleukin-4 receptor on human renal cell carcinoma // Limphokine and Cytokine Res. 1993. - Vol. 12. - P. 465-469.

397. Velde A.A., Huijbens R.J.F., Heijek K. et al. Interleukin-4 (IL-4) inhibits secretion of IL-1(3, tumor necrosis factor a, and IL-6 by human monocytes // Blood. -1990. Vol. 76. - № 7. - P.1392-1397.

398. Viale M. , Morn A., Bacigalupo A. Analysis at the clonal level of T-cell phenotype and function in severe aplastic anemia patients // Blood. 1991. - Vol. 78, №5. - P. 1268-1274.

399. Vilcek J, Lee TH. Tumor necrosis factor: new insights into the molecular mechanisms of its multiple actions // J. Biol. Chem. 1991. - Vol.266. -P.7313-7316.

400. Vingerhoets J., Michielsen P., Vanham P.J. et al. HBV-specific lymphoproliferative and cytokine responses in patients with chronic hepatitis B. // J. Hepatology. -1998. Vol. 28. - №1. - P. 8-16.

401. Wagner F., Fisher N. , Lersh Ch. et al. Interleukin 4 inhibits the interleukin 2 induced production of its functional antagonist interferon gamma // Immunol. Letters. 1989. - Vol. 21, № 3. - P. 237-242.

402. Wallach D. Interferon-induced resistance to the killing by NK cells: a preferential effect of IFN-gamma.// Cell.Immunol. 1983 - Vol.75. - P. 390-395.

403. Wanebo H. J. , Ridey Т., Katz D. et al. Indomethacinsensitive supressoe cell activity in head and neck canser patient: the role of adherent mononuclear cells // Canser. 1988. - Vol. 61, №3. - P. 462-474.

404. Weber J., Gunn H., Yang J. Et al. J. Clin. Oncol. -1993. Vol. 11. - P 499.

405. Wegner CD, Gundel RH, Reilly P, Haynes N, Letts LG, Rothlein R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma // Science. 1990. -Vol.247. - P.456-459.

406. Wells V., Mallucci L. Cell cycle regulation (Gl) by autocrine interferon and dissociation between autocrine interferon and 21,5'-oligoadenylate synthetase expression.// J Interferon Res. 1992. - Spec No. - P. 51-60.

407. Wigmore S.J., Fearon K.C.H., Mayngay J.P. et al. Interleukin 8 can mediate acute-phase protein production by isolated human hepatocytes // Amer. J. Phisiol. 1997. -Vol. 273, № 4, Pt.2. - P. 720-726.

408. Woitas RP, Lechmann M, Jung G et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripheral blood T lymphocytes // J.Immunology. 1997. -Vol.159. - P.1012-1018.

409. Wong G.H.W., Goeddel D.V. Tumour necrosis factor a and |3 inhibit virus replication and synergize with interferons // Nature. 1986. - Vol. 323. - P. 819-822.

410. Wyllie A.H., Kerr J.F., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol. 1980. —V. 68. -P. 251-306.

411. Yagoda A.V., Geyvandova N.I., Tsuprunova D.S., Boyeva O.I Synthesis of tumor necrosis factor-alpha and interleukin 6 in chronic viral liver diseases // World Congress of Gastroenterol. Austria, Vienna.-Sept. 6-11, 1998. Abstr.:ExhB2297.

412. Yamada H., Ochi K., Nakada S., Nemoto Т., Horiguchi-Yamada J. Changes of cell cycle-regulating genes in in-terferon-treated Daudi cells.// Molecular & Cellular Biochemistry. 1994. -Vol.136(2). - P. 117-123.

413. Yamada Y.K., Meager A., Yamada A., Ennis F.A. Human interferon alpha and gamma production by lymphocytes during the generation of influenza virus-specific cytotoxic T lymphocytes.// J. Gen Virol. 1986.- Vol.67. - P. 2325-2334.

414. Yamashita N. , Hoshida S. et al. Involvement of cytokines in the mechanism of whole-body hyperthermia-induced cardioprotection // Circulation. 2000. - Vol.102 (4). -P. 452-457.

415. Yokes E.E. The promise of biochemical modulation in combined modality therapy.// Seminars in Oncology. — 1994. Vol.21(6Suppl 14). -P.29-33.

416. Yokota S., Geppert T.D., Lipsky P.E. Enhacement of antigen- and mitogen-induced human T-lymphocyte proliferation by tumor necrosis factor alpha // J. Immunol. 1985. Vol. 140, №2. - P. 531-536.

417. Yoshioka K. , Kakumu S., Arao M. et al. Tumour necrosisfactor a production by in chronic hepatitis В virus infection peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic liver disease // Hepatology. 1989. - Vol. 10. - P. 769-773.

418. Zachoval R. , Abb J., Zachoval V. et al. Interferon alpha in hepatitis type В and non-A, non-B// J. Hepatol. 1988. - № 6. - P. 364-368.

419. Zinkernagel R. , Doherty P. Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic systems// Nature. 1974. - Vol.248. - P. 701-702.

420. Zoller В., Ozato K., Kroemer G., Auffray C., Jungwirth C. Interferon induction of chicken MHC class I gene expression: phylogenetic conservation of the interferon-responsive element.// Virology. — 1992. — Vol.191(1). — P. 141-149.

421. Zuber C.E., Galizzi J.-P., Harade N. et al. Interleu-kin-4 receptor on human blood mononuclear cells // Cell.

422. Zylberberg H, Rimaniol AC, Pol S et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity // Hepatology. 1999. - №30. - P. 185-191.