Клиническое значение мелатонина в течении и прогрессировании гиперпластических процессов эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Гарипова, Гульнара Хусаиновна

• Гарипова, Гульнара Хусаиновна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гарипова, Гульнара Хусаиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия.

1.2. Мелатонин и его связь с нарушениями репродуктивной функции. / ; > >

1.2. Апоптоз при гиперпластических процессах эндометрия.;.

ГЛАВА 11. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общая клиническая характеристика больных .42'

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА111. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Клиническая характеристика больных с гиперпластическими процессами, эндометрия.

3.2. Содержание мелатонина сульфата, ФСГ, ЛГ, пролактина и стероидных гормонов яичника у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

3.3. Результаты иммуногистохимического анализа эндометрия больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

3.4. Оценка результатов лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение мелатонина в течении и прогрессировании гиперпластических процессов эндометрия»

Актуальность проблемы. В структуре гинекологических заболеваний значительное место занимают различные формы гиперпластических процессов эндометрия, частота которых по различным авторам колеблется от 4 до 63% (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1995; Шахламова М.Н., Бахтияров K.P., 2005; Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., 2005; Адамян JI.B, Глякин Д.С., Самойлова A.B., Гунин А.Г., 2007). В последние годы отмечен рост этой1 патологии, что связывают как с увеличением продолжительности жизни женщины, так и с неблагоприятной экологической обстановкой и увеличением числа хронических соматических и гинекологических заболеваний. Актуальность проблемы, кроме того, определяется сочетанием гиперплазии эндометрия с опухолями яичников, миомой матки, аденомиозом, заболеваниями молочных желез, риском малигнизации (Полищук JI.3., Винниченко В.Н., 1988; Пашков В.М., Бахтияров K.P., 2004; Yoshinaga К., Sasano Н., Fu-, rukawa Т. et al., 1998; Kairi-Vassilatou E., Kontogianni K., Salamalekis M. et al., 2004). Многочисленные исследования показали, что нарушение пролиферации эндометрия, происходящее при гиперплазии эндометрия, возникает на, фоне гиперандрогении, длительной и некомпенсированной гиперэстрогении при низком уровне секреции прогестерона (Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996; Дедов И.И., Андреева E.H., 2001; Межевитинова Е.А., Ревазова Ф.С., Куземин A.A., 2006; Побединский Н.М., Кузнецова И.В., Томилова М.В., 2007; Legro R.S., Kunselman A.R., Miller S.A., Satyaswaroop P.G., 2001; Touraine P., 2003; Jongen V.H., Hollema H., van der Zee A.G. et al., 2003; Graziani G., Tentón L., Portarena I. et al., 2003; Utsunomiya H., Suzuki Т., Ito K. et al., 2003; Montgomery B.E., Daum G.S., Dunton C.J., 2004). В то же время причина развития предрака и рака эндометрия на фоне гиперэстрогении остается не совсем ясной. Оценивая участие эстрогенов необходимо учитывать новые данные в понимании молекулярно-генетических механизмов действия эстрогенов на гормоночувствительные клетки: 1) множественность изоформ ядерных a-,ß. и неядерных) эстрогеновых рецепторов, имеющих различные, часто противоположные функции; 2) участие в проведении гормониндуци-руемых внутриядерных сигналов факторов транскрипции, обладающих различной специфичностью в отношении связывания с молекулой ДНК и экспрессии эстрогензависимых генов; 3) полиморфизм генов, кодирующих рецепторы эстрогенов; 4) широкое распределение эстрогеновых рецепторов в органах й тканях (Киселев ВШ:, МуйжнекЕ.Л., 2006).

Одним из ведущих и наиболее известных механизмов формированиями развития пролифёративных процессов матки является нарушение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов (Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М., 2005; Skrzypczak М., Bieche I., Szymczak S. et al., 2004; Arnett-Mansfíeld R.L., De Fazio A., Mote P.A., Clarke G.L., 2004). По данным многих исследователей концентрация рецепторов эстрадиола и. прогестерона в эндометрии при гиперпластических процессах изменена, но сведения, об этих изменениях противоречивы. Кроме того, объяснить развитие и течение/ГЭ только нарушением рецепторного статуса эндометрия оказалось невозможным. Все - большее число исследований патогенеза пролифёративных! заболеваний эндометрия убедительно показывают, что в модуляции этих изменений, важная роль принадлежит не только повышенной пролиферации клеток,, но ш нарушениям механизмов их запрограммированной; гибели (Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Сметник В.П. и др., 2005). Но остается малоизученным клиническое значение экспрессии РЭ, РП, маркера апоптоза.Ьс1-2, маркера пролиферации Ki-67, белка р53 при различных формах ГЭ;

Известно, что на функцию гипоталамуса оказывает влияние шишковидная железа, и ее влияние обусловлено образованием в эпифизе гормонов, основным из которых является мелатонин (Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Кореневский A.B. и др., 2001; Vijayalaxmi, Reiter R.J., Tan D;X. et al:, 2004). Эпифиз рассматривается в качестве, адаптогена, который с помощью мелато-нина осуществляет тонкую регуляцию физиологических функций в зависимости от ситуации, возникающей внутри и вне организма. Нарушение количественной продукции и ритма его выделения является пусковым моментом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхроноза, за которым следует развитие органической патологии (Малиновская Н.К., 1998). Мелатонин является самым известным до данного времени антиоксидантом (Зенков Н.К., Душкин М.И., Меныцикова Е.Б. и др., 1996; Семичева Т.В., Га-рибашвили А.Ю., 2000; Gitto Е., Romeo С., Reiter RJ. et al, 2004; Karanth S., Yu W.H., Mastronardi C.A., McCann S.M., 2004; Gorgum F.M., Kokoglu E., Gumustas M.K. et al, 2004; Leon J., Acuna-Castroviejo D., Sainz R.M. et al., 2004; Erol F.S., Topsakal C., Ozveren M.F. et al., 2004). Показано иммуномоду-лирующее действие мелатонина (Слепушкин В.Д, Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. и др., 1990; Cardinali D.P., Garcia А.Р., Cano Р., Esquifíno A.I., 2004). Мелатонин стимулирует выработку интерферона (Кветной И.М., Ингель И.Э., 2000; Martins Е., Ferreira A.C., Skorupa A.L. et al. 2004), активизирует Т- и В-звенья иммунитета (Андреева H.A., Аснина В.В., Либерман С.С., 1999).

Мелатонину свойствен противоопухолевый эффект (Герман C.B., 1993; Веснушкин Г.М., Плотникова H.A., Анисимов В.Н., 2007; Blask D.E., Dauchy R.T., Sauer L.A., Krause J.A., 2004; Moore C.B., Siopes T.D., 2004). В настоящее время общепризнано, что экспериментальные воздействия, которые активизируют функцию пинеальной железы или введение мелатонина, сокращают число случаев возникновения и развития опухолей, в то время как пи-неалэктомия стимулирует рост опухолей (Schernhammer E.S., Schulmeister К., 2004, 2004). Важным моментом в понимании роли мелатонина в канцерогенезе является его тормозящее влияние на деление клеток. Одним из наиболее интересных проявлений антиопухолевой активности мелатонина является его способность препятствовать росту опухоли, блокируя стимулирующие эффекты других гормонов и факторов роста. Продемонстрировано, что мелатонин может блокировать митогенные эффекты пролактина (Кветная Т.В., Князысин И.В., 2003). Опубликованы сообщения, касающиеся ингибирующе-го действия мелатонина на рост клеток, зависимых от половых стероидных гормонов, а также на развитие экспериментальных злокачественных опухолей в условиях in vivo и in vitro (Анисимов В.Н., 2007; Sanchez-Barcelo Е.J., Cos S., Fernandez R., Mediavilla M.D., 2003). Во многих ситуациях одним из вариантов реакции на развитие опухолей является уменьшение содержания мелатонина.

- Механизм действия мелатонина на половую функцию окончательно не , изучен. У людей в разные возрастные периоды выявлена взаимосвязь между активностью эпифиза и гипоталамо-гипофизарной-гонадной оси (Tripodi L., Tripodi A., Marrará С. et al., 2004). В ряде исследований мелатонин рассматривается как универсальный ингибитор эндокринных функций и, прежде всего, в отношении оси гипоталамус - гипофиз - гонады (Чазов Е.И., Весело-ва С.П., Кривошеев О.Г., Исаченков В.А., 1976; Кветной И.М., Райхлин Н.Т., ■ Южаков В.В., Ингель И.Э., 1999; Graham L.H., Swanson W.F., Wildt D.E., Brown J.L., 2004). В то же время имеются данные, что стимуляция функции шишковидной железы не всегда дает эффект ингибирования гонадотропной функции системы гипоталамус-гипофиз (Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982; Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Ованесов К.Б., 1988; Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Кореневский A.B. и др., 2001).

Связь между нарушением синтеза, метаболизмом мелатонина и патогенезом рака тела матки показана во многих работах (Regelson W., Pierpaoli W., 1987). Снижение уровня синтеза и секреции мелатонина рассматривается как дополнительный фактор риска для развития рака тела матки, так как мелатонин обладает антиэстрогенными свойствами (Кветная Т.В., 2003; Sanchez-Barcelo E.J., Cos S., Fernandez R., Mediavilla M.D., 2003). Следовательно, сам факт нарушения продукции мелатонина может стать причиной различных патологических состояний женского организм в связи с возникающей диско-ординацией в системе эпифиз - гипоталамус - гипофиз — гонады — матка.

Имеющиеся в современной литературе данные о влиянии мелатонина на различные уровни регуляции овуляторно-менструальной функции, пролиферацию клеток и канцерогенез позволили нам предположить возможную роль мелатонина в возникновении гиперпластических процессов эндометрия.

Цель работы - изучение роли мелатонина в течении и прогрессирова-нии гиперпластических процессов эндометрия и обоснование использования мелатонина для лечения женщин с этой патологией. *

Для ее достижения поставлены следующие задачи:

1. Изучить уровень мелатонина у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пре- и перименопаузальном периоде и его связь с формой гиперпластического процесса и клинической характеристикой больных.

2. Выявить степень изменения гормонов - ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина у женщин с гиперплазией эндометрия* и различными значениями мелатонина.

3. Изучить экспрессию рецепторов стероидных гормонов, процессы, апоптоза и пролиферации, локального иммунного ответа при гиперпластических процессах эндометрия в связи с изменением уровня мелатонина.

4. Обосновать необходимость определения значений мелатонина как диагностического и прогностического фактора, а также применение препаратов мелатонина при лечении больных с гиперпластическими процессами эн-; дометрия.

Научная новизна. Получены новые данные о разнонаправленном из- г, менении продукции мелатонина у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия - резкое снижение уровня мелатонина, как при атипической гиперплазии, так и без атипии у 63,3% и повышение его значений у 36,7%, больных. Проведенный анализ показал, что снижение мелатонина наблюдается у женщин с метаболическими нарушениями и длительно текущим гиперпластическим процессом в эндометрии. Повышение связано с сопутствующей гормонозависимой гинекологической патологией - миомой матки, аденомиозом, опухолями яичников.

Впервые установлена связь низких значений мелатонина и снижения экспрессии рецепторов к эстрадиолу, прогестерону, пролиферативной активности в эндометрии при всех вариантах гиперпластических процессов, сочетающихся с нарушениями процессов апоптоза.

Доказано, что высокий уровень мелатонина участвует в контроле за процессами пролиферации и сохранением апоптоза в эндометрии, при атипической гиперплазии и простой форме без атипии. Снижение продукции мелатонина и активация Т-лимфоцитов в эндометрии может быть прогностическим критерием аденокарциномы. ' - • Низкий уровень мелатонина снижает эффективность гормонотерапии, увеличивает частоту рецидивов гиперпластического процесса," и введение: в комплекс лечения экзогенного мелатонина улучшает результаты лечения^ и уменьшает частоту оперативных вмешательств у больных с.гиперплазией'без атипии. ■ ■

Практическая' знанимость. Практически важными являются новые данные патогенеза гиперпластических процессов эндометрия, полученные в результате . оценки уровня мелатонина у больных пременопаузального возраста с атипической гиперплазией и без атипии. Связь мелатонина и экспрессии : рецепторов эстрадиола, прогестерона, пролиферативной: активности, апоптоза в эндометрии при гиперплазии позволяет обосновать .необходимость использования экзогенного мелатонина при лечении ¡ больных. Низкий, уровень мелатонина снижает эффективность традиционной гормонотерапии, ■ и она составляет 51,9%, включение в комплекс лечения препарата мелатонина увеличивает эффективность терапии до 86,7% и уменьшает частоту оперативных вмешательств при гиперплазии эндометрия в 3,9 раза.

Практически важным является определение низких значений мелатонина от. 10,6 нг/мл до 48,0 нг/мл в сочетании с активацией Т-лимфоцитов в> строме эндометрия по данным иммуногистохимического анализа - критерий малигнизации эндометрия. " . ':

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделении ГУЗ РКБ №3 МЗ РТ, 4-го онкогинекологического отделения ГУЗ «КОД», а также в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии №1 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР».

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на: конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2005, 2007), Республиканской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Чебоксары в 2003), Международном конгрессе по менопаузе «Новые горизонты заместительной гормонотерапии» (Москва, 2003), Межрегиональной 40-й научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы здравоохранения, проблемы, пути решения» (Ульяновск, 2005), заседании общества акушеров-гинекологов (Казань, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. При гиперпластических процессах эндометрия наблюдается как повышение, так и снижение уровня мелатонина, что связано с высокой частотой различной соматической экстрагенитальной и генитальной патологии женщин, а также тяжестью изменений состояния эндометрия.

2. Снижение продукции мелатонина сопровождается увеличением уровня прогестерона в сыворотке крови, снижением экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона, угнетением процессов апоптоза, и активацией Т-лимфоцитов в эндометрии. Повышение содержания мелатонина, напротив, сопряжено с активацией рецепторов эстрадиола и прогестерона, процессов пролиферации и апоптоза в эндометрии.

3. Эффективность гормональной терапии гиперпластических процессов зависит от продукции мелатонина, снижение уровня связано с высокой частотой рецидивов и низкой эффективностью терапии. Включение экзогенного > мелатонина в комплекс лечения больных с гиперпластическими процессами без атипии повышает эффективность терапии до 86,7% против 51,9% при традиционной терапии

11

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Гарипова, Гульнара Хусаиновна

ВЫВОДЫ

1. При гиперпластических процессах эндометрия происходят разнонаправленные нарушения секреции мелатонина по сравнению со здоровыми женщинами - как повышение его уровня, так и снижение. У больных с атипической гиперплазией высокий уровень мелатонина отмечен у 44%, низкий - у 56%, с гиперплазией без атипии у 32% и 68% соответственно. Снижение уровня мелатонина связано с длительностью течения гиперпластического процесса, метаболическими нарушениями (ожирение, желчнокаменная, болезнь, инсулинорезистентность), повышение - с гормонозависимыми гинекологическими заболеваниями - аденомиозом, миомой матки, опухолями яичников. Клинической особенностью больных с гиперпластическими процессами эндометрия является высокая частота (89,1%) соматической патологии, сопутствующих гинекологических заболеваний и патологии молочных желез (36,4%).

2. Особенностью гормонального фона у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия является зависимое от уровня мелатонина содержание прогестерона в сыворотке крови - снижение значений мелатонина сопровождается достоверным повышением уровня прогестерона, тогда как эстрадиол, тестостерон, а также пептидные гормоны ФСГ, ЛГ соответствуют значениям здоровых женщин и не зависят от колебаний мелатонина. Пролак-тин в крови повышен у больных независимо от формы гиперплазии эндометрия, но возрастание количества мелатонина сопряжено с увеличением уровня пролактина.

3. Экспрессия рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии связана с продукцией мелатонина. Низкий уровень мелатонина сопровождается снижением экспрессии РЭ независимо от формы гиперплазии, повышенный - сопряжен с высокой, равномерной экспрессией рецепторов эстрадиола и прогестерона. Низкие значения мелатонина сопровождаются снижением экспрессии РП в строме у больных с атипией эндометрия и отсутствием реакции у 50% женщин без атипии.

4. Активность пролиферативных процессов и апоптоза в эндометрии связана с колебаниями уровня мелатонина. При низких значениях мелатонина имеется невысокая степень пролиферативной активности и угнетение процессов апоптоза независимо от варианта гиперпластического процесса эндометрия. Повышение продукции мелатонина сопровождается усилением пролиферации в эндометрии с одновременной активацией процессов апоптоза. Сочетание низких значений мелатонина и активации Т-лимфоцитов стро-мы эндометрия по данным иммуногистохимии может быть критерием малиг-низации процесса.

5. Снижение продукции мелатонина связано с худшими изменениями иммуногистохимических параметров эндометрия и низкой эффективностью гормональной терапии. Использование экзогенного мелатонина в комплексном лечении больных с гиперплазией без атипии повышает эффективность лечения до 86,7% против 51,9% при традиционной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин с гиперпластическими процессами эндометрия целесообразно исследование уровня мелатонина в суточной моче. В пременопаузаль-ном возрасте нормальные значения мелатонина составляют 86,9±10,5 нг/мл, низкие - ниже 33,7±2,8 нг/мл, высокие - выше 156,2±13,3 нг/мл.

2. Высокие значения мелатонина при гиперплазии эндометрия связаны с аденомиозом, миомой матки, опухолями яичников, диагноз которых следует провести и рационально построить тактику лечения.

3. Низкие значения мелатонина наблюдаются у больных с ожирением, желчнокаменной болезнью, хроническими гастритами, панкреатитами, хроническими воспалительными заболеваниями гениталий, рецидивирующими гиперпластическим процессами эндометрия. В комплекс лечения этих больных следует включать мелатонин по 3 мг ежедневно в течение 3 месяцев.

4. Уровень мелатонина в пределах от 10,6 нг/мл до 48,0 нг/мл и активация Т-лимфоцитов в строме эндометрия по иммуногистохимическому анализу является прогностическим признаком трансформации в аденокарциному.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гарипова, Гульнара Хусаиновна, 2008 год

1. Адамян Л.В. Воспалительный процесс в этиологии и патогенезе рака эндометрия / Л.В Адамян, Д.С. Глякин, A.B. Самойлова, А.Г. Гунин // Проблемы репродукции. 2207. - № 1. — С.21-25.

2. Андреева H.A. Мелатонин: фармакологические свойства и клиническое применение / H.A. Андреева, В.В. Аснина, С.С. Либерман // Химико-фармацевтический журнал. 1999. - Т. 33, № 8. - С.49-52.

3. Анисимов В.Н. Эпифиз (шишковидная железа) и опухолевый-рост / В.Н. Анисимов // Вопросы онкологии. 1980. - Т. XXVI, № 8. - С. 97-105.

4. Анисимов В.Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения / В.Н. Анисимов // Успехи геронтологии. 1998 - Т.2. - С.74-81.

5. Анисимов В.Н. Мелатонин, роль в организме, применение в клинике /

6. B.Н. Анисимов. С-Пб: Система, 2007. - С.40.

7. Анисимов В.Н. Эволюция концепций в геронтологии / В.Н. Анисимов, М.В. Соловьев. С-Пб: Эскулап, 1999. - 130 с.7j Анисимов В.Н. Эпифиз, и рак / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи современной биологии. 1980. - Т. 89, Вып. 2: — С. 283291/

8. Арушанян Э.Б. К фармакологии мелатонина / Э.Б. Арушанян7/ Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - Т. 55, № 5. - С. 72-77.

9. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в организации устойчивости к ней-ротропным средствам / Э.Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - Т. 58, № 1. - С. 59-65.

10. Арушанян Э.Б. Модуляторные свойства эпифизарного мелатонина / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 37, № 3. - С. 65-68.

11. Арушанян Э.Б. Фармакология эпифиза / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян, К.Б. Ованесов // Фармакология и токсикология. 1988. - Т. LI, № 5. — С. 105-111.

12. Ашрафян Л.А. Некоторые особенности воздействия, тамоксифена на эндометрий у пациенток в постменопаузе / Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, Н.Л. Чазова и др. // Вопр. онкологии. 2005. - Т.51. - №2. - С.200-205.

13. Балан В.Е. Системные эффекты дефицита прогестерона в периме-нопаузе / В.Е. Балан // Гинекология. 2002. - Прил. - С.9-10.

14. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека / Л. С. Бассалык. М.: Медицина, 1987. - 224 с.

15. Берштейн Л.М. Заместительная гормонотерапия в менопаузе и использование стероидных контрацептивов как онкологическая и эпидемиологическая проблема: риск и / или благо/ Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. — 2005. Т.51, №6, - С.636-646.

16. Берштейн Л.М. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы / Л.М1. Берштейн, A.C. Барчук, Э.Д. Гершфельд и др. // Вопросы онкологии. 2007. - Т.53'.,- №1. -С.7-13.

17. Болдырева С.Н. Прогнозирование гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного периода при патологии щитовидной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Н; Болдырева. Барнаул, 2001. - 23 с.

18. Бондаренко Л.А. Мелатонин и пролактин: суточные и сезонные ритмы / Л.А. Бондаренко, И.М. Песоцкая // Физиологический журнал. 1987. - Т. 33, №4.-С. 98-101.

19. Бохман Я.В Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. — М.: Медицина, 1989.-464 с.

20. Бохман Я. В. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Я.В. Бохман, В.А. Прянишников, О.Ф. Чепик. — JL: Медицина, 1979.-272 с.

21. Бочкарева Н.В Сочетание гиперплазии и рака эндометрия с миомой матки: роль половых гормонов, их рецепторов и ферментов метаболизма эстрогенов / Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51, №4. - С.427-433.

22. Веропотвелян П.Н. Влияние серотонина и мелатонина на нейросек-рецию гипоталамуса / П.Н. Веропотвелян, Г.В. Зубков, Н.Г.Сергиенко, Л.П. Крючкова // Экспериментальная и клиническая медицина. 1980. - №6.- С. 600-604.

23. Веселова С.П. Эпифиз и гипоталамо-гонадные связи: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.П. Веселова. М., 1975. - 32 с.

24. Веснушкин Г.М. Угнетающее влияние мелатонина на канцерогенез кожи, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей / Г.М. Веснушкин, H.A. Плотникова, В.Н.Анисимов // Вопросы онкологии. 2007. - Т53. - №1. - С.60-65.

25. Вихляева Е. М. Клинико-прикладное значение исследования гормональной рецепции при стойкой гиперпластической трансформации эндометрия / Е. М. Вихляева, Р.Н. Щедрина, М.Л. Алексеева и др. // Акушерство и гинекология. 1988. -№11. - С. 26-30.

26. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии / Е.Е. Вишневская. Мн.: Беларусь, 1994. - 432 с.

27. Гафарова Е.А. Клиническое значение мелатонина в развитии симптомов патологического климакса: автореф. . канд. мед. наук / Е.А. Гафарова. Казань., 2005. - 24 с.

28. Герман C.B. Мелатонин у человека / C.B. Герман // Клиническая медицина. 1993. - № 3. - С. 22-30.

29. Голиков П.П. Влияние эпифизэктомии на суточный ритм глюкокор-тикоидной, андрогенной, эстрогенной и гестагенной функций эндокринных желез / П.П. Голиков, A.C. Бобкова // Проблемы эндокринологии. — 1976. — Т. XXII, №5.-С. 77-81.

30. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов миометрия: автореф. . канд. мед. наук / Н.Ю. Григорьева. М., 2003. - 24 с.

31. Гриневич Ю.А. Возрастные особенности функционального состояния вилочковой железы, эпифиза и коры надпочечников у практически здоровых людей / Ю.А. Гриневич, И.Ф. Лабунец // Физиологический журнал. -1985. Т. 31, № 3. - С. 356-360.

32. Грищенко В.И. Некоторые итоги и перспективы изучения роли эпифиза в акушерстве и гинекологии / В.И. Грищенко, Г.В. Зубков // Акушерство и гинекология. -1974. № 5. - С. 4.

33. Гунин А.Г. Эстроген-индуцированный гистогенез в матке при эндокринном дисбалансе: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Г. Гунин. — М., 1996.-36 с.

34. Дедов И.И. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение: методическое пособие для врачей / И.И. Дедов, E.H. Андреева. -М., 2001.-32 с.

35. Зенков Н.К. Ингибирование мелатонином окисления липопротеинов низкой плотности / Н.К. Зенков, М.И. Душкин, Е.Б. Меныцикова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996. - Т. 122, № 10. — С. 399-402.

36. Зряков О.Н. Циркадные изменения активности пролактостатина и пролактолиберина в эпифизе крыс / О.Н. Зряков // Физиологический журнал. -1979. T. LXV, № 9. - С. 1324-1327.

37. Каппушева JI.M. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе / JI.M. Каппушева, C.B. Комарова. З.А. Ибрагимова, О.М. Коган // Акушерство и гинекология. — 2005. №6.- С.37-42.

38. Кветная Т.В. Мелатонин в диагностике и оценке прогноза злокачественных опухолей у пожилых людей / Т.В. Кветная // Успехи геронтологии. -2003. Вып.12. - С. 132-142.

39. Кветная Т.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии / Т.В. Кветная, И.В. Князькин. С-Пб: Медицина, 2003. - 93 с.

40. Кветной И.М. Мелатонин и опухолевый рост / И.М. Кветной, И.М. Левин // Экспериментальная онкология. 1986. - Т. 8, № 4. - С. 11-15.

41. Кветной И.М. Гормональная функция неэндокринных клеток: роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза / И.М. Кветной, И.Э. Ингель // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 2000. - Т. 130, №11. - С. 483-487.

42. Кветной И.М. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейро-эндокринной регуляции гомеостаза / И.М. Кветной, Н.Т. Райхлин, В.В. Южа-ков, И.Э. Ингель // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1999. Т. 127, № 4. - С. 364-370.

43. Керкешко Г.О. Влияние мелатонина на гипоталамическую регуляцию репродуктивной функции крыс при хроническом воздействии ксенобиотиков / Г.О. Керкешко, М.Г. Степанов, A.B. Кореневский и др. // Нейрохи-мия. 2001. - Т. 18, № 1. - С. 67-74.

44. Киселев В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В.И. Киселев, E.JI. Муйжнек // Акушерство' и гинекология. 2006. - №3. - С.55-59.

45. Коган Е.А. Соотношение процессов пролиферации и апоптоза в разных гистологических типах лейомиом / Е.А. Коган, В.Е. Игнатова, A.JI. Унанян, И.С. Сидорова // Архив патологии. 2005. - Т. 67, № 4. - С. 32-36.

46. Котиков А.Р. Экспрессия рецепторов эндометрия к эстрогенам и прогестерону при бесплодии, обусловленным хроническим эндометритом / P.A. Котиков, А.Э. Али-Риза, А.Н. Смирнов и др. // Проблемы репродукции.- 2006. №2. — С.7-10.

47. Лушников Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов. М. : Медицина, 2001. - 192 с.

48. Макаров О.В. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия / О.В: Макаров, П:В: Сергеев, E.H. Карева и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 3. - С. 32-36.

49. Малеева А. Клиническое значение определение рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях матки / А. Малеева, В. Милков // Акушерство и гинекология. — 1991. № 5. - С. 55-56.

50. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека / Н.К. Малиновская // Клиническая медицина. 1998.- №10.- С.15-19.

51. Межевитинова Е.А. Нарушения менструального цикла и дюфастон / Е.А. Межевитинова Е.А., Ф.С. Ревазова, A.A. Куземин // Гинекология. 2006.1. Т.8. №2. — С.24-26.

52. Миннебаев М.М. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и патологии: методическое пособие / М.М. Миннебаев, C.B. Бойчук. Казань: КГМУ, 2002. - 34 с.

53. Миннулина Ф.Ф. Состояние эндометрия у женщин репродуктивного возраста при рецидивирующем бактериальном вагинозе: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ф.Ф. Миннуллина. Казань, 2004. - 24 с.

54. Морозов В.Г. Влияние экстракта из эпифиза на течение экспериментальных опухолей и лейкозов / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Экспериментальная хирургия и анестезиология. — 1974. № 1. — С. 34-38.

55. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков. С-Петербург, 1996. - 276 с.

56. Новикова Е.Г. Предрак и начальный рак у женщин репродуктивного возраста / Е.Г. Новикова, О.В. Чулкова, С.М. Пронин. М.: ООО МИА, 2005. -136 с.

57. Пашков В.М. Клинические аспекты гормональной терапии больных с гиперплазией эндометрия / В.М. Пашков, К.Р. Бахтияров // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т.З. - №2. - С.47-49.

58. Пестрикова Т.Ю. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия / Т.Ю. Пестрикова, Н. И. Безрукова, В. А, Беликов // Акушерство и гинекология. 2003. - №3. - С. 36-40.

59. Петров C.B. Морфофункциональная характеристика шишковидной железы при раке различной локализации / C.B. Петров // Вопросы онкологии. — 1984. T. XXX, № 9. - С. 29-34.

60. Побединский Н.М. Развитие гиперпластических процессов эндометрия при хронической ановуляции / Н.М. Побединский, И.В. Кузнецова, М.В. Томилова // Акушерство и гинекология. 2007. - №1. - С.30-34.

61. Подзолкова Н.М. Селективные модуляторы стероидных рецепторов (обзор литературы) / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода // Проблемы репродукции. 2005. - №3. - С.6-13.

62. Полищук JI.3. Поиск и частота факторов риска развития железистой гиперплазии эндометрия у женщин разного возраста / JI.3. Полищук, В.Н. Винниченко // Акушерство и гинекология. — 1988. — № 11. С. 23-26.

63. Попов A.B. Влияние мелатонина и эпифизэктомии на состояние мо-ноокигеназной системы печени крыс / A.B. Попов, В.В. Зарубин, Э.Б. Аруша-нян, Т.М. Лунева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1990. Т. СХ, № 11. - С. 478-480.

64. Попова Т.В. Хронические эндометриты / Т.В. Попова // Акушерство и гинекология. 1990. - №8. - С.13-15.

65. Путырская Н. П. Реализация антиэстрогенного эффекта тамоксифена при аденоматозе эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Н.П. Путырская, Г.Е. Чернуха // Акушерство и гинекология. 1993. - №6. - С. 43-46.

66. Райхлин Н.Т. 5-метокси-№-ацетилтриптамин (мелатонин) и его роль в физиологических, и патологических процессах в организме / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной // Патофизиологическая физиология и экспериментальная терапия. 1976. - № 1. - С. 76-79.

67. Райхлин Н.Т. Мелатонин в сыворотке крови онкологических больных / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной, Е.С. Тюрин // Клиническая медицина. £ 1980.-№5.-С. 77-79.

68. Родкина P.A. Состояние апудоцитов при гиперпластических процессах и раке эндометрия / P.A. Родкина, И.М. Кветной, Е.С. Столярова // Акушерство и гинекология. — 1991. №3. - С.57-60.

69. Розен В.Б. Рецепторы и стероидные гормоны / В.Б. Розен, А.Н. Смирнов. -М.: Изд-во Московского Университета, 1981. 310 с.

70. Ром-Бугославская Е.С. Роль мелатонина в регуляции эндокринной системы / Е.С. Ром-Бугославская // Проблемы эндокринологии. 1981. - Т. XXVI1, № 2. - 1981. - С. 81-88.

71. Ром-Бугославская Е.С. Эпифиз (пинеальная железа) в норме и патологии / Е.С. Ром-Бугославская // Советская медицина. 1981. - №8. - С. 68-73.

72. Ром-Бугославская Е.М. Эпифиз и щитовидная железа / Е.М. Ром-Бугославская // Вестник Академии мед. наук СССР. 1985. - № 8. - С. 88-93.

73. Ром-Бугославская Е.С. Влияние недостатка и избытка тиреоидных гормонов в организме на метаболизм индоламинов в эпифизах крыс / Е.С. Ром-Бугославская, JI.A. Бондаренко // Проблемы эндокринологии. 1984. - Т. XXX.-№5.-С. 82-85.

74. Савельева Г.М. Предрак эндометрия / Г.М. Савельева, В.Н. Серов. — М.: Медицина, 1980. 168 с.

75. Савельева Г.М. Состояние гепатобилиарной системы у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в период менопаузы / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Д.Г. Палинкаши и др. // Акушерство и гинекология. — 1980. — № 3. — С. 36-38.

76. Савицкий Г.А. Локальная гиперэстрадиолемия матки в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия / Г.А. Савицкий // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37, № 2. - С. 179-184.

77. Семичева Т.В. Эпифиз: современные данные о физиологии и патологии / Т.В. Семичева, А.Ю. Гарибашвили // Проблемы эндокринологии. -2000. Т. 46. - № 4. - С. 38-44.

78. Сергеев П.В. Прогестерон: рецепторный механизм действия в норме и при опухолевом росте / П.В. Сергеев, Н.Ю. Ткачева. E.H. Карева, М.М. Высоцкий // Акушерство и гинекология. 1994. - № 5. - С. 6-8.

79. Серов В.Н. Информативность некоторых показателей гомеостаза в формировании групп риска по развитию рака эндометрия / В.Н. Серов, Л.И. Стерлигова // Акушерство и гинекология. 1991. - №4. - С.48- 50.

80. Сингаевский С.Б. Лечение гиперпластических процессов эндометрия, агонистами люлиберина в перименопаузе / С.Б. Сингаевский, В.К. Ярослав-, ский, Е.В. Турлак и др. // Проблемы репродукции. 2005. - №1. - С.60-63

81. Слепушкин В.Д. Эпифиз и адаптация организма / В.Д. Слепушкин, В.Г. Пашинский. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1982. -210 с

82. Слепушкин В.Д. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологиии / В.Д. Слепушкин, В.А. Виноградов, М.И. Титов. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988.-144 с.

83. Слепушкин В.Д. Эпифиз, иммунитет и рак (теоретические и клинические аспекты) / В.Д. Слепушкин, В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон и др.. — Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990. -148 с. . ,

84. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Ту-милович. С-Пб., 1995.

85. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии / Н.Т. Старковой. С-Пб.: Питер, 1996. - 544 с.

86. Сухих Г.Т. Активность Ca2+/Mg2+- зависимой эндонуклезы как био-логичнского маркера апоптоза при гиперпластических процессах и.раке эндометрия / Г.Т. Сухих, В.Н. Серов, М.М. Дементьева и др. // Акушерство и гинекология. 2000. -№ 4. - С. 41-45.

87. Сухих Г.Т. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазиро-ванном эндометрии / Г.Т. Сухих, Г.Е. Чернуха, В.Н. Сметник и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 5. — С. 25-29.

88. Уварова Е.В. Клинико-патогенетическое обоснование врачебной, тактики при сочетанных доброкачественных гиперпластических процессах матки у больных репродуктивного возраста / Е.В. Уварова // Акушерство и гинекология. 1989. - № 7. - С. 19-24.

89. Уварова Е.В. Системный подход к диагностике сочетанных доброкачественных гиперпластических заболеваний матки у больных репродуктивного возраста / Е.В. Уварова // Акушерство и гинекология. -1989. № 10. — С. 65-70.

90. Фаттахова Ф.А. Значение шишковидной железы в нейроэндокрин-ном гомеостазе женщины / Ф.А. Фаттахова // Каз. мед. журнал. 1987. — Т. LXV111, № 2. - С. 121-124.

91. Хавинсон А.Х. Регулирующее влияние эпиталона на эндокринные клетки желудка пинеалэктомированных крыс / А.Х. Хавинсон, В.В. Попучиев, И.М. Кветной.и др. // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 2000. - Т. 130, № 12. -С. 651-653.

92. Хавинсон В.Х. Пептидные регуляторы ингибируют апоптоз / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2000. - Т. 130, № 12. — С. 657-659.

93. Хелимский A.M. Эпифиз (шишковидная железа) / A.M. Хелим-ский. М.: Медицина, 1969. - 183 с.

94. Хохлова И.Д. Диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия / И.Д. Хохлова, Е.А. Кудрина // Акушерство и гинекология. — 1996.-№4.-С. 50-55.

95. Цыганкова JI.А. Меры профилактики рака эндометрия при гиперпластических процессах / JI.A. Цыганкова // Воен.-мед. журнал. 1998. — Т. 319, №10.-С. 43-47.

96. Чазов Е.И. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции / Е.И. Чазов, В.А. Исаченков. М.: Наука. - 1974. - 238 с.

97. Чамов П. Дисфункциональное маточное кровотечение. Клиника и лечение. Медицина и физкультура / П. Чамов. София, 1971. - 197 с.

98. Чеботникова Т.В. Период перименопаузы у женщин с синдромом поликистозных яичников в анамнезе / Т.В. Чеботникова, Г.А. Мельниченко // Проблемы репродукции. 2007.- №1. - С.50-56.

99. Шарапова О.В. Гормональный статус женщин с гиперпластическими процессами эндометрия / О.В. Шарапова, A.A. Осипова* A.B. Самойлова и др. // Проблемы репродукции. 2006. - №3. - С.31-36.

100. Шахламова М.Н. Диагностика и лечение атипической гиперплазии эндометрия в репродуктивном периоде / М.Н. Шахламова, K.P. Бахтияров // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т. 4. - №2. -С.21-26.

101. Al-Azemi М. Prevalence of endometrial proliferation in pipelle biopsies in tamoxifen-treated postmenopausal women with breast cancer in Kuwait / M. Al-Azemi, N.S. Labib, M.M. Motawy et al. / /Med Princ Pract. 2004. - V. 13(1). -P.30-34.

102. Aldhaus M.E. Radioimmunoassay for 6-sulphatoxymelatonin in urine using an iodinated tracer / M.E. Aldhaus, J. Arendt // J. Interdiscipl. Cycle Res. -1988.-V. 25.-P. 298-303.

103. Arendt J. Immunoassay of 6-hidroxymelatonin sulfate in human plasma and urine: abolition of the urinary 24-hour rhythm with atenolol / J. Arendt, C.I. Bo-jrowski, C. Franeu et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - V. 60. - P. 11661173.

104. Arnett-Mansfield R.L. Subnuclear distribution of progesterone receptors A and B in normal and malignant endometrium / R.L. Arnett-Mansfield, A. De Fazio, P.A. Mote, C.L. Clarke // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - V. 89 (3). - P. 1429-1442.

105. Ayhan A. Abnormal expression of cripto and p53 protein in endometrial carcinoma and its precursor lesions / A. Ayhan, Z.S. Tuncer, S. Ruacan et al. / Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1998. -V. 19(3). -P.316-318.

106. Bartsch G. Melatonin in clinical oncology / C. Bartsch, H. Bartsch, M. Karasek // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - V. 23, Suppl. 1. - P. 30-38.

107. Bartsch C. Unidentified pineal substances with anti-tumor activity / C. Bartsch // In: The Pineal Gland and Cancer C. Bartsch, H Bartsch, D.Gupta et al., eds.. London, Tubingen: Brein Res. Promotion, 1988. - P. 369-376.

108. Bayarri M.J. Melatonin binding sites in the brain of European sea bass (Dicentrarchus labrax) / M.J. Bayarri, R. Garcia-Allegue, J.A. Munoz-Cueto et al. // Zoolog Sei. 2004. - V. 21(4). - P.427-434.

109. Berstein L.M. Tumor estrogen content and clinico-morphological and endocrine features of endometrial cancer / L.M. Berstein, A.E. Tchernobrovkina V.B. Gamajunova et al. // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2003. - V. 129 (4). - P. 245-249.

110. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland? // In: The Pineal Gland / D.E. Blask, R.J. Reiter. Eds. New-York: Raven Press, 1984. - P.253-284.

111. Boss S.M. Effects of raloxifene hydrochloride on the endometrium of postmenopausal women / S.M. Boss, WJ. Huster, J.A. Neild et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - V. 77(6). - P. 1458-1464.

112. Cardinali D.P. Melatonin 1A mammalian pineal hormone /D.P. Cardinali // Endocr. Rev. 1981. - V. 2 (3). - P. 327-346.

113. Cardinali D.P. Pineal and melatonin actios in reproductive endocrinology / D.P. Cardinali // Arch. Biol. Med. Exp. 1984. - V. 17 (3-4). - P. 239-247.

114. Cardinali D.P. Melatonin role in experimental arthritis / D.P. Cardinali, A.P. Garcia, P. Cano, A.I. Esquifino // Curr. Drug. Targets Immune Endocr Me-tabol. Disord. 2004. - V. 4(1). -P. 1-10.

115. Chen G. Melatonin in Chinese medicinal herbs / G. Chen, Y. Huo, D.X. Tan et al. // Life Sci. 2003. - V. 73(1). -P.19-26.

116. Chen Y. Study of estrogen and progesterone receptors in endometrial carcinoma / Y. Chen, Z. Peng // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2000. - V. 31 (l).-P. 98-100.

117. Dahmoun M. Apoptosis, proliferation, and hormone receptors in endometrial carcinoma: results depending on methods of analysis / M. Dahmoun M. Dahmoun, T. Backstrom et al. // J. Oncol. 2003. - V. 22 (1). - P. 115-122.

118. Dalrymple A. Localization and signaling of the prolactin receptor in the uterus of the common marmoset monkey / A. Dalrymple, H.N. Jabbour // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - V. 85(4). - P. 1711 -1718.

119. Dardente H. MT1 melatonin receptor mRNA expressing cells in the pars tuberalis of the European hamster: effect of photoperiod / H. Dardente, P. Klosen, P. Pevet, M. Masson-Pevet // J Neuroendocrinol. 2003. - V. 15(8). -P.778-786.

120. Dören M. Postmenopausal hormone therapy /M. Dören // Dtsch. Med. Wochenschr. 2004. -V. 129(31-32). - P. 1689-1693.

121. Emmons G. Hormonal interactions in endometrial cancer / G. Emmons, G. Fleckenstein, B. Hinney et al. // Endoer. Relat. Cancer. 2000. - V.7. - P. 227242.

122. Erol F.S. Protective effects of melatonin and vitamin E in brain damage due to gamma radiation: an experimental study / F.S. Erol, C. Topsakal, M.F. Oz-veren et al. // Neurosurg Rev. 2004. - V. 27(1). - P.65-69.

123. Falsetti L. Profiles and endocrine correlatios in endometrial carcinoma / L. Falsetti, U. Omodei, D. Dordoni et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1983. - V. 4. - P. 30-34.

124. Farquhar C.M. An evaluation of risk factors for endometrial hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual bleeding / C.M. Farquhar A. Lethaby, M. Sowter et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - V. 81 (3): - V. 525529.

125. Felty Q. Estrogen-induced mitochondrial peactive oxygen species as signal-transducing messengers / Q. Felty, W.C.Xiong, D. Sun et al. // Biochemistry. 2005. - V.44. - P. 6900-6909.

126. Franshini F. The pineal gland / F.Franshini, R. Collu, L. Marin. London: Churahill, 1976. - 234 p.

127. Galabova-Kovacs G. Steroid receptors in canine endometrial cells can be regulated by estrogen and progesterone under in vitro conditions / G. Galabova-Kovacs, I. Walter, C. Aurich, J.E. Aurich // Theriogenology. 2004. - V. 61(5). -P.963-976.

128. Gambacciani M. Hormone replacement therapy and endometrial, ovarian and colorectal cancer / M: Gambacciani, P. Monteleone, A. Sacco, A.R. Genaz-zani // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - V. 17 (1). - P. 139-147.

129. Gambrell R.D. Use of progestogen therapy / R.D. Gambrell // Am. J. Obstet. Gynecol.-1987.-V. 156 (5).-P. 1304-1313.

130. Gambrell R.D. Role of estrogens and progesterone in the etiology and prevention of endometrial cancer: review / R.D. Gambrell, C.A. Bagnell, R.B. Greenblatt // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. - V. 146 (6). - P. 696-707.

131. Gao L. Inhibitory effect of melatonin on the development of pituitary prolactin-producing tumors induced by 17-beta-estradiol / L. Gao, R.K. Xu, C.S. Pang et al. // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2001. - V.,23(l). - P. 49-53.

132. Gerdin M.J. Mutagenesis studies of the human MT2 melatonin receptor / M.J. Gerdin, F. Mseeh, M.L. Dubocovich // Biochem Pharmacol. 2003. - V. 66(2).-P.315-320.

133. Gerdin M.J. Melatonin-mediated regulation of human MT(1) melatonin receptors expressed in mammalian cells / MJ. Gerdin, M.L Masana, M.L. Dubocovich // Biochem Pharmacol. 2004. - V. 67(11). - P.2023-2030.

134. Gitto E. Melatonin reduces oxidative stress-in surgical neonates / E. Gitto, C. Romeo, R.J. Reiter et al. // J. Pediatr. Surg. 2004. - V. 39(2). - P. 184189.

135. Gorgun F.M. Effects of melatonin on plasma S-nitrosoglutathione and, glutathione in streptozotocin-treated rats / F.M. Gorgun E. Kokoglu, M.K. Gumustas et al. // J. Toxicol. Environ. Health A. 2004. - V. 67(13). - P.979-986.

136. Graham L.H. Influence of oral melatonin on natural and gonadotropin-induced ovarian function in the domestic cat / L.H. Graham, W.F. Swanson, D.E. Wildt, J.L. Brown // Theriogenology. 2004. - V. 61(6). - P. 1061-1076.

137. Graziani G. Valproic acid increases the stimulatory effect of estrogens on proliferation of human endometrial adenocarcinoma cells / G. Graziani, L. Ten-tori, I. Portarena et al. // Endocrinology. 2003. - V. 144(7). - P. 2822-2828.

138. Gull B. Factors associated with endometrial thickness and uterine size in a random sample of postmenopausal women / B. Gull, B. Karlsson, I. Milsom, S. Granberg // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - V. 185 (2). - P. 386-391. .

139. Harlap S. The benefits and risks of hormone replacement therapy: an epidemiologic overview / S. Harlap // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - V. 166 (6 Pt 2). - P. 1986-1992.

140. Haskell S. G. Selective estrogen receptor modulators / S.G. Haskell // South. Med. J. 2003. - V. 96 (5). - P. 469-476.

141. Havelka P. Comparison of apoptosis expression in the secretory endometrium during a normal menstrual cycle / P. Havelka, I. Oborna, V. Lichnovsky et al. // Ceska Gynekol. 2004. - V. 69 (1). - P. 15-19.

142. Hayter C.L. Pharmacological but not physiological concentrations of melatonin reduce iron-induced neuronal death in rat cerebral cortex / C.L. Hayter, G.M. Bishop, S.R. Robinson // Neurosci Lett. 2004. - V. 362(3). - P. 182-184.

143. Henderson G.C. Bcl-2 is down-regulated in atypal endometrial hyperplasia end adenocarcinoma / G.C. Henderson, K.A. Brown, S.L. Perkins // Mod. Pathol. 1996. - V. 9 (4). - P.430-438.

144. Hoijman E. Involvement of Bax protein in the prevention of glucocorti-coid-induced thymocytes apoptosis by melatonin / E. Hoijman, L. Rocha Viegas, M.I. Keller Sarmiento et al. // Endocrinology. 2004. - V. 145(1). - P.418-425.

145. Imai A. Prolactin binds to human endometrial fibroblastas and inhibitis mitogenicity of an endometrial carcinoma extract / A. Imai, T. Furui, T. Ohno et al. // Proc. Soc. Exp. Biol .Med. 1993. - V.203. - P. 117-122.

146. Ito K. Prognostic significance of p53 overexpression in endometrial carcinoma / K. Ito, K. Watanabe //Cancer Res. 1994. - V. 54. - P.4667-4670.

147. Johnston J.D. Photoperiodic regulation of prolactin secretion: changes in intra-pituitary signalling and lactotroph heterogeneity / J.D. Johnston // J. Endocrinol. 2004. - V. 180(3). - P.351-356.

148. Jongen V.H. Ovarian stromal hyperplasia and ovarian vein steroid levels in relation to endometrioid endometrial cancer / V.H. Jongen, H. Hollema, A.G. van der Zee et al. // BJOG. 2003. - V. 110 (7). - P. 690-695.

149. Kairi-Vassilatou E. A clinicopathological study of the relationship between adenomyosis and other hormone-dependent uterine lesions / E. Kairi-Vassilatou, K. Kontogianni, M. Salamalekis et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2004. V. 25(2). - P.222-224.

150. Karanth S. Inhibition of melatonin-induced ascorbic acid and LHRH release by a nitric oxide synthase and cyclic GMP inhibitor / S. Karanth, W.H. Yu, C.A. Mastronardi, S.M. McCann // Exp. Biol. Med. Maywood. 2004. - V. 229(7). -P.650-656.

151. Kershah S.M. Expression of estrogen receptor coregulators in normal and malignant human endometrium / S.M. Kershah, M.M. Desouki, K.L. Koterba, B.G. Rowan // Gynecol. Oncol. 2004. - V. 92 (1). - P. 304-313.

152. Kin N.M. Secretion of melatonin in healthy elderly subjects: a longitudinal study /N.M. Kin, N.P. Nair, G. Schwartz et al. // Ann. N. Y. Acad S.- 2004. -V. 1019. P.326-329.

153. Kiss R. Effect of prolactin and estradiol on cell proliferation in the uterus and the MXT mouse mammary neoplasm / R. Kiss, Y. de Launoit, M. L'Hermite Baleriaux // J. Natl .Cancer. Inst. 1987. - V.78. - P. 993-998.

154. Kohler M.F. Mutation of the p53 tumor-suppressor gene is not a feature of endometrial hyperplasias / M.F. Kohler, H. Nishii, P.A. Humphrey et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - V. 169(3). - P.690-694.

155. Krause D.N. Melatonin receptors / D.N. Krause, M.L. Dubocovich // Annu, Rev. Pharmacol. Toxicol. 1991. - V. 31. - P. 549-568.

156. Kunduzova O.R. Prevention of apoptotic and necrotic cell death, cas-pase-3 activation, and renal dysfunction by melatonin after ischemia/reperfusion / O.R. Kunduzova, G. Escourrou, M.H. Seguelas et al. // FASEB J. 2003. - V. 17(8). — P.872-874.

157. Kvetnoy I. Extrapineal melatonin in pathology: new perspectives for diagnosis, prognosis and treatment of illness / I.Kvetnoy // Neuro Endocrinol Lett. -2002. V. 23, Suppl 1. - P. 92-96.

158. Lax S.F. Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenotypical to a molecular-based classification / S.F. Lax // Vir-chows Arch. 2004. - V. 444(3). - P.213-223.

159. Legro R.S. Role of androgens in the growth of endometrial carcinoma: an in vivo animal model / R.S. Legro, A.R. Kunselman, S.A. Miller, P.G. Satyas-waroop // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - V. 184 (3). - P. 303-308.

160. Leon J. Melatonin and mitochondrial function / J. Leon, D. Acuna-Castroviejo, R.M. Sainz et al. // Life Sei. 2004. - V. 75(7). - P.765-790.

161. Lincoln G.A. Clock genes and the long-term regulation of prolactin secretion: evidence for a photoperiod/circannual timer in the pars tuberalis / G.A. Lincoln, H. Andersson, D. Hazlerigg // J. Neuroendocrinol. 2003. - V. 15(4). - P.390-397.

162. Lysenko O.N. Immunohistochemical study of the expression of receptors to steroid hormones' in endometrial hyperplastic processes / O.N. Lysenko, M.Kh. Ashkhab, N.V. Strizhova, I.I. Babichenko // Arkh Patol. 2004. - V. 66(2). -P.7-10.

163. Mac Phee H.A. The effect of melatonin on steroidogenesis by the human ovary in vitro / H.A. Mac Phee, F.E. Cole, B.F. Rise // J. Clin. Endocrin. Me-tab. 1975. - V. 40. - P. 688-690.

164. Maia H. P53 expression in spontaneous and estradiol-induced endometrial hyperplasia during menopause / H. Maia, A. Maltez, C. Athayde et al. // Maturitas. 2003. - V. 44(3): pi75-80.

165. Martins E. Tryptophan consumption and indoleamines production by peritoneal cavity macrophages / E. Martins, A.C. Ferreira, A.L. Skorupa et aL. // J. Leukoc. Biol. 2004. -V. 75(6). -P.l 116-1122.

166. Michaud M. Circadian rhythm of restless legs syndrome: relationship with biological markers / M. Michaud, M. Dumont, B. Selmaoui et al. // Ann. Neurol. 2004. - V. 55(3). - P.372-380.

167. Miguez J.M. Changes in serotonin level and turnover in discrete hypo-tolamic nuclei after pinealectomy and melatonin administration to rats / J.M. Miguez, F.J. Martin //Neurochem. Int. 1996. - V. 29 (6). - P. 651-658.

168. Misztal T. Effects of melatonin on luteinizing hormone secretion in anestrous ewes following dopamine and opiate receptor blockade / T. Misztal, K.

169. Romanowicz, B. Barcikowski // Anim. Reprod. Sci. 2004. - V. 81(3-4). - P.245-259.

170. Montgomery B.E. Endometrial hyperplasia: a review / B.E. Montgomery, G.S. Daum, CJ. Dunton //Obstet. Gynecol. Surv. 2004. - V. 59(5). - P.368-378.

171. Moore C.B. Spontaneous ovarian adenocarcinoma in the domestic turkey breeder hen (Meleagris gallopavo): effects of photoperiod and melatonin / C.B. Moore, T.D. Siopes // Neuro Endocrinol Let. 2004. - V. 25(1 -2). - P.94-101.

172. Mounts M.J. Apoptosis and apoptosis-associated parameters in relation to tamoxifen exposure in postmenopausal endometrium / M.J. Mourits, H. Hollema, E.G. De Vries et al. //Comment In: Comment In: RefSource:Hum Pathol. 2003. -V. 34(4). -P.410-411.

173. Ocatani Y. Changes in noctural melatonin secretion in perimenopausal women: correlation with endogenous eatrogen concentrations / Y. Ocatani, N. Mori-oka, A. Wakatsuki // J. Pineal Res. 2000. - V. 28 (2). - P. 111-118

174. Oner H. Possible effects of melatonin on thymus gland'after pinealec-tomy in rats / H. Oner, I. Kus, J. Oner et al. // Neuro Endocrinol Lett. 2004. - V. 25(1-2).-P.l 15-118.

175. Pang S.F. Neuroendocrinology of melatonin in reproduction: recent developments / S.F. Pang, L. Li, E.A. Ayre et al. // J. Chem. Neuroanat. 1998. - V. 14.-P. 157-166.

176. Paterson M.E. Endometrial disease after treatment with oestrogens and progestogens in the climacteric / M.E. Paterson, T. Wade-Evans, D.W. Sturdee et al. // Br. Med. J. 1980. - V. 280 (6217). - P. 822-824.

177. Peiro G. Cellular apoptosis susceptibility gene expression in endometrial carcinoma: correlation with Bcl-2, Bax, and caspase-3 expression and outcome / G. Peiro, J. Diebold, G.B. Baretton et al. // J. Gynecol. Pathol. 2001. - V. 20(4). — P.359-367.

178. Randolph J.F. The effect of insulin on aromatase activity in isolated human endometrial glands and stroma / J.F. Randolph, S. Kipersztok, J.W. Ayers et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - V. 157 (6). - P. 1534-1539.

179. Rasmussen D.D. Suppression of hypothalamic pro-opiomelanocortin (POMC) gene expression by daily melatonin supplementation in aging rats / D.D. Rasmussen, B.T. Marck, B.M. Boldt et al. // J. Pineal. Res. 2003. - V. 34 (2). -P. 127-133.

180. Regelson W. Melatonin: a rediscovered antitumor hormone / W. Regel-son, W. Pierpaoli //Cancer Invest. 1987. - V. 6. - P.276-283

181. Reiter R.J. The pineal and hormones in the control of reproduction in mammals / R.J. Reiter // Endocr. Rev. 1980. - V. 1. - P. 109-131.

182. Requintina P.J. Differential effects of lipopolysaccharide on lipid peroxidation in F344N, SHR rats and BALB/c mice, and protection of melatonin and

183. NAS against its toxicity / P J. Requintina, G.F. Oxenkrug // Ann. N. Y. Acad Sci.-2003.-V. 993. -P.325-333.

184. Rohr U.D. Melatonin deficiencies in women /U.D. Rohr, J. Herold // Maturitas. 2002.-Suppl. 1. - V. 15 (41).-P. 85-104.

185. Saegusa M. Changes in expression of estrogen receptors alpha and beta in relation to progesterone receptor and pS2 status in normal and malignant endometrium / M. Saegusa, I. Okayasu // Jpn. J. Cancer. Res. 2000. - V. 91(5). - P:510-518.

186. Sanchez-Barcelo EJ. Melatonin and mammary cancer: a short review / E J. Sanchez-Barcelo, S. Cos, R. Fernandez, M.D. Mediavilla // Endocr. Relat. Cancer. 2003. - V. 10(2). - P.153-159.

187. Schernhammer E.S. Light at night and cancer risk / E.S. Schernhammer, K. Schulmeister // Photochem Photobiol. 2004. - V. 79(4). - P. 316-318.

188. Schernhammer E.S. Melatonin and cancer risk: does light at night compromise physiologic cancer protection by lowering serum melatonin levels? /E.S. Schernhammer, K. Schulmeister // Br. J. Cancer. 2004. - V. 90(5). - P.941-943.

189. Sener G. Melatonin reverses urinary system and aorta damage in the rat due to chronic nicotine administration / G. Sener, C. Kapucu, K. Paskaloglu et al. // J. Pharm. Pharmacol. 2004. - V. 56(3). - P. 359-366.

190. Senkus-Konefka E. The effects of tamoxifen on the female genital tract / E. Senkus-Konefka, T. Konefka, J. Jassem // Cancer. Treat Re. 2004. - V. 30(3). -P.291-301.

191. Siu A.W. Effects of melatonin on the nitric oxide treated retina / A.W. Siu, G.G. Ortiz, G. Benitez-King et al. // Br. J. Ophthalmol. 2004. - V. 88(8). -P.1078-1081.

192. Sjoblom M. Melatonin-induced calcium signaling in clusters of human and rat duodenal enterocytes / M. Sjoblom, B. Safsten, G. Flemstrom // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2003. - V. 284(6). - P.G1034-1044.

193. Skrzypczak M. Evaluation of mRNA expression of estrogen receptor beta and its isoforms in human normal and neoplastic endometrium / M. Skrzypczak, I. Bieche, S. Szymczak et al. // J. Cancer. 2004. - V. 110 (6). - P. 783-787.

194. Sturdee D.W. The endometrial response to sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy / D.W. Sturdee, L.G. Ulrich, D.H. Barlow et al.// BJOG. 2000. - V. 107 (11). - P. 1392-1400.

195. Sutter C. Molecular analysis of endometrial hyperplasia in HNPCC-suspicious patients may predict progression to endometrial carcinoma / C. Sutter, G. Dallenbach-Hellweg, D. Schmidt et al. // J. Gynecol. Pathol. 2004. - V. 23(1). -P. 18-25.

196. Tolino A. The role of prolactin in endometrial lesions / A. Tolino, C. Di Serio, G.B. Caracciolo et al. // Minerva Ginecol. -1991. V.43. - P. 495-497.

197. Topai T. Exogenously administered and endogenously produced melatonin reduce hyperbaric oxygen-induced oxidative stress in rat lung / T. Topai, S. Oter, A. Korkmaz et al. // Life Sci. 2004. - V. 75(4). - P.461-467.

198. Touraine P. SERMs et uterus / P. Touraine // Ann. Med. Interne. (Paris).-2003.-V. 154 (2).-P. 103-108.

199. Tresserra F. Endometrial hyperplasia with secretory changes / F. Tresserra, M. Lopez-Yarto, P.J. Grases et al. // Gynecol. Oncol. 2003. - V. 88 (3).-P. 386-393.

200. Tripodi L. Pharmacological effects of melatonin on reproductive activity: experimental bioimplants with sustained-release polymeric systems / L. Tripodi,

201. A. Tripodi, C. Mammi et al. // Clin Exp Obstet Gynecol. 2004. - V. 31(2). -P.117-119:

202. Vienonen A. Expression of nuclear receptors and cofactors in human endometrium and myometrium / A. Vienonen, S. Miettinen, M. Blauer et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2004. - V. 11 (2). - P. 104-112.

203. Vijayalaxmi Melatonin as a radioprotective agent: a review / Vijay-alaxmi, R.J. Reiter, D.X. Tan et al. // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. - V. 59(3)/ - P.639-653.

204. Wang S. Mechanisms involved in the evolution of progestin resistance in human endometrial hyperplasia-precursor of endometrial cancer / S. Wang J. Pudney, J. Song et al. // Gynecol. Oncol. 2003. - V. 88 (2). - P. 108-117.

205. Wang Y.P. Melatonin ameliorated okadaic-acid induced Alzheimer-like lesions / Y.P. Wang, X.T. Li, S.J. Liu et al. // Acta Pharmacol Sin. 2004. - V. 25(3). - P.276-280.

206. Westhoff C. Risk factors for hyperplasia-associated versus atrophy-associated endometrial carcinoma / C. Westhoff, D. Heller, S. Drosinos, L. Tancer // Am. J: Obstet. Gynecol. 2000. - V. 182(3). - P.506-508.

207. Wetterberg L. Melatonin in humans physiological and clinical studies / L. Wetterberg // J. Neural. Transmis. 1978. - Suppl. 13. - P. 289-310.n

208. Whitehead M.I. Controversies concerning the safety of estrogen replacement therap / M.I. Whitehead, D. Fraser // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. -V. 156 (5).-P. 1313-1322.

209. Yamauchi H. Effects of night work on urinary excretion rates of 6-sulfatoxymelatonin, norepinephrine and estriol in pregnant women / H. Yamauchi // Ind Health. 2004. - V. 42(2). - P. 268-276.

210. Yamazawa K. A case-control study of endometrial cancer after antipsychotics exposure in premenopausal women / K. Yamazawa, H. Matsui, K. Seki, S. Sekiya // Oncology. 2003. - V. 64 (2). - P. 116-123.

211. Yoshinaga K. The PTEN, BAX, and IGFIIR genes are mutated in endometrial atypical hyperplasia / K. Yoshinaga, H. Sasano, T. Furukawa et al. // Jpn. J. Cancer. Res. 1998. -V. 89(10). -P.985-90.

212. Young P.C. Cytoplasmic progesterone and estradiol receptors in normal; hyperplastic, and carcinomatous endometrial therapeutic implications / P.C. Young, R.E. Cleary // Am. J. Obstet. Gynecol. 1981. - V. 141 (5). - P. 539-546.

213. Zheng Y. A study of Bcl-2 expression in normal endometrium and endometrial carcinoma / Y. Zheng, Z. Peng, H. Wang // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1999. - V. 30 (1). - P. 92-95.

214. Zisapel N. Melatonin receptors revisited / N. Zisapel //J. Neural. Transmis. 1988. - V.73 (1). - P.l-5.