Иммуногистохимическое исследование пролиферативных, гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат медицинских наук Ковязин, Владимир Анатольевич

• Ковязин, Владимир Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ковязин, Владимир Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НОРМАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИЯ.

1.1. Структурные изменения эндометрия под действием стероидных гормонов.

1.2. Механизм действия стероидных гормонов.

1.3. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин в течение нормального менструального цикла.

1.4. Апоптоз и его значение.

1.5. Молекулярные основы апоптоза.

1.6. Экспрессия факторов апоптоза в клетках эндометрия в ходе нормального менструального цикла.

ГЛАВА II. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ И НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ.

2.1. Гистологические характеристики гиперплазии эндометрия и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия.

2.2. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах и высокодифференцированной аденокарциноме эндометрия.

2.3. Экспрессия факторов апоптоза при гиперпластических процессах и в высокодифференцированной аденокарциноме эндометрия.

ГЛАВА III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Характеристика материала.

3.2. Методы исследования.

ГЛАВА IV. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Гистологические и иммуногистохимические характеристики циклических изменений в неизмененном эндометрии.

4.1.1. Морфологические особенности циклических изменений железистого компонента эндометрия.

4.1.2. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при циклических перестройках эндометрия.

4.1.3. Экспрессия анти- и проапоптозных факторов в различные фазы цикла неизмененного эндометрия.

4.1.4. Количественная оценка апоптоза по ходу фаз нормального менструального цикла.

4.1.5. Корреляционный анализ факторов апоптоза и рецепторов к стероидным гормонам в неизмененном эндометрии.

4.2. Морфологические и иммуногистохимические особенности гиперпластических и неопластических процессов эндометрия.

4.2.1. Гистологические характеристики гиперплазии эндометрия и высокодифференцированной аденокарциномы эндометриоидного типа строения.

4.2.2. Клинико-морф о логические характеристики гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия.

4.2.3. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при гиперплазии и аденокарциноме высокой степени дифференцировки.

4.2.4. Экспрессия анти- и проапоптозных факторов при гиперплазии эндометрия и высокодифференцированной аденокарциноме.

4.2.5. Количественная оценка апоптоза в гиперпластическом и неопластическом эндометрии.

4.2.6. Корреляционный анализ факторов апоптоза и рецепторов к стероидным гормонам при гиперплазии эндометрия и аденокарциноме высокой степени дифференцировки.

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическое исследование пролиферативных, гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии женщин»

Актуальность проблемы

В основе циклических перестроек эндометрия лежат «тонкие» молекулярные механизмы, обеспечивающие морфо-функциональные изменения эндометрия в различные фазы нормального менструального цикла (Pierro Е. etal., 2001).

Известно, что важным внутриклеточным процессом в эндометрии является апоптоз, который поддерживает клеточный гомеостаз в течение менструального цикла путем элиминации стареющих клеток из функционального слоя эндометрия матки (Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., 2001). При этом нарушения процессов апоптоза и связанные с ним патологические изменения клеток лежат в основе гиперпластических и неопластических заболеваний эндометрия (Сохова З.М. и др., 2002).

Анализ литературы показал, что до настоящего времени механизмы апоптоза в эндометрии человека еще полностью не изучены, остается предметом споров роль белков, участвующих в процессах апоптоза - BCL-2, В АХ и Р53 - в неизмененном эндометрии и при развитии патологических состояний (McLaren J. et al., 1997; Otsuki Y. et al., 1994; Tao X.-J. et al., 1997; Watanabe H. et al., 1997).

Имеющиеся данные относительно значения вышеназванных белков в биологии аденокарцином противоречивы (Nakamura Т. et al., 1997; Crescenzi Е. et al., 2000; Morsi H.M. et al., 2000a,b; Sakuragi N. et al., 1998; Trogovac T.C. et al., 1995; Peiro O.G. et al., 2001; Takai N. et al., 2002), дальнейшие исследования в этом направлении помогут пролить свет на молекулярно-биологические механизмы, лежащие в основе неопластической трансформации железистых клеток эндометрия.

Существуют сведения, что апоптоз в эндометрии находится под воздействием половых стероидов (Moulton B.C. et al., 1997). Однако окончательно взаимосвязь между факторами апоптоза и стероидными гормонами яичников не выяснена (Saegusa M. et al., 1996; Bozdogan О. et al., 2002).

Как известно слизистая оболочка матки является гормонозависимым органом: функциональная активность эндометрия находится под контролем циклической секреции гормонов яичников (Kounelis S. et al., 2000), неадекватная гормональная стимуляция может привести к функциональным изменениям в клетках. Поскольку действие стероидных гормонов на клетку осуществляется посредством их взаимодействия со специфическим внутриклеточным рецептором (Сергеев П.В. и др., 1999), представляется актуальным изучить распределение рецепторов к эстрогенам и прогестерону в нормальной и патологически измененной слизистой оболочке полости матки и проследить связь этих рецепторов с факторами апоптоза в ходе фазовых изменений эндометрия, а также при его патологических состояниях.

Актуальность исследований молекулярных механизмов апоптоза определяется и тем фактом, что в структуре злокачественных новообразований рак эндометрия занимает 3 место, а темпы роста показателей заболеваемости раком эндометрия значительно выше таковых при других злокачественных опухолях репродуктивной системы у женщин (Берштейн Л.М., 2004; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002).

Анализ литературных данных показал, что имеющиеся в настоящее время морфологические критерии для дифференциальной диагностики доброкачественных, предраковых и раковых заболеваний эндометрия ненадежны (Чепик О.Ф., 2004; Bergeron С. et al., 1999; Kendall B.S. et al., 1998; Marsden D.E., Hacker N.F., 2001; Scov В.G. et al., 1997), поскольку не позволяют объективно оценить состояние исследуемого эндометрия и поставить правильный диагноз (Dietel M., 2001). Это обстоятельство диктует необходимость поиска новых критериев. (Эллиниди В.Н., Пожарисский К.М., 1999). В связи с этим является актуальным разработка новых объективных методов в морфологии (Автандилов Г. Г., 2005).

В последние годы в развитии патологических состояний организма человека особое значение придается молекулярно-генетическим факторам (Берштейн Л.М., 2004). Для решения подобных задач перспективным направлением является исследование экспрессии факторов, контролирующих развитие апоптоза (Бабиченко И.И., 2001). Особенно интересным представляется изучение нового фактора развития апоптоза - НЬОР (Костанян И.А. и др., 1995), который открывает новые возможности в изучении молекулярных механизмов апоптоза в эндометрии человека.

Настоящее комплексное иммуногистохимическое исследование эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в слизистой оболочке полости матки, а также экспрессии факторов, связанных с процессами апоптоза, имеет особую актуальность, поскольку дает возможность расширить представления о механизмах функционирования нормального эндометрия и направлено на решение проблемы ранней диагностики предраковых и раковых заболеваний эндометрия.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось выявление ранних изменений, происходящих на молекулярном уровне в ходе нормального менструального цикла, при гиперпластических и неопластических изменениях эндометрия.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1) изучение динамики экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в ходе фазовых изменений менструального цикла в железах неизмененного эндометрия человека;

2) исследование особенностей экспрессии антиапоптозного фактора ВСЬ-2 и проапоптозных факторов ВАХ, Р53 и фактора НЬОБ в эпителиальных клетках в различные фазы нормального менструального цикла;

3) изучение особенностей экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону в гиперпластическом и неопластическом эндометрии;

4) изучение особенностей экспрессии белков, регулирующих процессы апоптоза ВСЬ-2, ВАХ, Р53 и фактора НЬБР при гиперпластических процессах и высокодифференцированной аденокарциноме эндометрия;

5) изучение корреляции между факторами апоптоза ВСЬ-2, ВАХ и экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону в неизмененном, гиперпластическом и неопластическом эндометрии.

Основные результаты и новизна исследования

В работе впервые проведено комплексное иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов к стероидным гормонам и белков, характеризующих процессы апоптоза в клетках: ВСЬ-2, ВАХ, Р53 и НЬБР в неизмененном, гиперпластическом и неопластическом эндометрии женщин. Подобный комплексный подход к изучению эпителиальных клеток эндометрия позволяет оценить границы изменений экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону и белков, регулирующих апоптоз в ходе нормального менструального цикла, и выявить характеристику начальных анапластических изменений эндометрия.

Установлены взаимосвязи между стадиями менструального цикла и экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону в ядрах эпителия желез эндометрия. Максимальная экспрессия рецепторов к эстрогенам в железистых клетках эндометрия отмечена в среднюю и позднюю стадии пролиферации, к прогестерону - в позднюю пролиферацию и раннюю секрецию.

Определен уровень рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических и неопластических процессах. При типичной гиперплазии более 90% клеток желез содержат рецепторы к стероидным гормонам, при атипичной гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциноме наблюдается увеличение числа атипичных железистых клеток с низким содержанием рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Показаны особенности экспрессии апоптозных факторов ВСЬ-2, ВАХ, Р53 и нового фактора апоптоза НЬБР в различные фазы нормального менструального цикла, при гиперпластических и неопластических процессах.

В пролиферативной фазе менструального цикла экспрессия фактора НЬОР была выявлена на поверхности эпителиальных клеток, сочетаясь с высокой концентрацией антиапоптозного белка ВСЬ-2 и отрицательной иммуногистохимической реакцией к проапоптозному белку ВАХ. Напротив, в конце менструального цикла, когда фактор НЬБР диффузно выявлялся в цитоплазме, наблюдалась сильная иммуногистохимическая реакция к белку ВАХ, а экспрессия ВСЬ-2 была снижена.

Экспрессия антиапоптозного белка ВСЬ-2 была высокой при типичной гиперплазии эндометрия, а в случаях атипической гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциномы снижена. Напротив, экспрессия стимулирующего процессы апоптоза белка ВАХ значительно возрастала в анапластическом эндометрии.

Проапоптозный белок Р53 не выявлен в неизмененном эндометрии и при типичной гиперплазии эндометрия. В свою очередь, в некоторых случаях атипической гиперплазии и во всех случаях высокодифференцированной аденокарциномы была обнаружена экспрессия продуктов мутантного гена р53.

Фактор НЫЛ7 выявлялся на поверхности эпителиальных клеток при типичной гиперплазии, тогда как при неопластических процессах антитела к данному фактору диффузно окрашивали цитоплазму. Антитела к фактору НЬЭР окрашивали в коричневый цвет апоптозные тельца и ядра клеток, в которых только начинались процессы апоптоза, что позволило определить апоптотический индекс в неизмененном и патологическом эндометрии. Апоптотические процессы увеличиваются к концу нормального менструального цикла, а также в анапластически измененном эндометрии.

Выявлена непосредственная связь между факторами апоптоза и рецепторами к стероидным гормонам в неизмененном эндометрии и при типичной гиперплазии эндометрия. Между иммунореактивностью антиапоптозного белка ВСЬ-2 и экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону обнаружена положительная корреляция, между проапоптозным белком ВАХ и экспрессией рецепторов к стероидным гормонам выявлена отрицательная корреляция. В анапластических тканях эндометрия данные факторы не коррелировали.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе показаны молекулярно-клеточные механизмы, характеризующие циклические изменения в неизмененном эндометрии и при его неопластической трансформации.

Выявлены особенности распределения рецепторов к стероидным гормонам яичников в железистом компоненте эндометрия в различные фазы нормального менструального цикла, а также при гиперпластических и неопластическх процессах.

Показана важная роль апоптоза в поддержании тканевого гомеостаза в эндометрии и его непосредственная связь с рецепторами к стероидным гормонам.

Определены иммуногистохимические характеристики гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия по содержанию рецепторов к эстрогенам и прогестерону и факторам апоптоза. Выявлены молекулярные критерии начальных стадий анапластических процессов.

Полученные в работе данные позволяют расширить представления о клеточной биологии эндометрия в норме и при патологических состояниях и могут быть использованы для улучшения дифференциальной диагностики гиперпластических и неопластических процессов эндометрия.

Практическая ценность работы

Описанный в настоящей работе комплексный иммуногистохимический подход к оценке неизмененного эндометрия и эндометрия при гиперпластических и неопластических процессах представляет практическую ценность для верификации диагноза и прогноза предраковых и раковых заболеваний эндометрия, а также для целесообразности назначения гормональной терапии при данных видах патологии.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Биологическое действие стероидных гормонов на эпителиальный компонент эндометрия определяется уровнем рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках желез: высокая чувствительность эпителия желез к эстрогенам в течение фазы пролиферации стимулирует развитие секреторного аппарата клетки для его дальнейшей функции в фазе секреции, в свою очередь увеличение чувствительности железистого эпителия к прогестерону в секреторную фазу цикла тормозит пролиферацию тканей, вызванную эстрадиолом, и способствуют развитию секреторной активности эндометрия.

2. Система регуляции синтеза стероидных рецепторов находится под влиянием уровня эстрогенов и прогестерона в крови. Эстрогены стимулируют синтез собственных рецепторов и рецепторов к прогестерону. Прогестерон угнетает синтез как собственных рецепторов, так и рецепторов к эстрогенам.

3. Половые стероиды, воздействуя на экспрессию про- и антиапоптозных белков, контролируют процессы апоптоза в эндометрии человека. Падение уровней эстрогенов и прогестерона к концу менструального цикла приводит к снижению пролиферативных процессов и активации в железистых клетках апоптоза.

4. На пути неопластической трансформации клетки эндометрия утрачивают способность к восприятию стероидных гормонов, в них снижается уровень экспрессии белка ВСЬ-2, препятствующего развитию апоптоза и увеличивается содержание проапоптозного фактора ВАХ и Н1ЛЖ Увеличение уровня апоптотических процессов при неопластической трансформации эндометрия является следствием повышения уровня пролиферативных процессов и направлено на удаление злокачественных клеток.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Ковязин, Владимир Анатольевич

выводы

1. Комплексное иммуногистохимическое исследование экспрессии про-(НЫЛ7, ВАХ, Р53) и антиапоптозных факторов, а также рецепторов к эстрогенам и прогестерону в железистых клетках эндометрия позволяет провести морфо-функциональную оценку состояния эндометрия.

2. В эпителиальных клетках эндометрия в ходе нормального менструального цикла у женщин происходят фазовые изменения экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, при этом динамика экспрессии рецепторов к эстрогенам опережает экспрессию рецепторов к прогестерону на одну стадию менструального цикла.

3. Антиапоптозный белок ВСЬ-2 и проапоптозный белок ВАХ определяются во все стадии нормального менструального цикла с разной интенсивностью иммуногистохимического окрашивания, экспрессия проапоптозного белка Р53 для неизмененного эндометрия не характерна.

4. Фактор ШЛЭР обладает проапоптозным действием и характеризует запрограммированную клеточную гибель в конце менструального цикла. НЫЗР выявляется во все фазы менструального цикла, при этом в пролиферативную фазу, а также в раннюю стадию секреторной фазы НЬБР был выявлен в виде коричневой полоски на поверхности железистых клеток эндометрия. В среднюю и позднюю стадию секреторной фазы и менструальную фазу НЫЛ7 фактор распределяется в цитоплазме железистых клеток эндометрия.

5. В неизмененном эндометрии, находящемся в пролиферативной фазе цикла, и при его типичной гиперплазии более 90% клеток желез содержат рецепторы к стероидным гормонам, по мере неопластической трансформации эпителия эндометрия количество рецепторов в клетках снижается.

6. Антитела к фактору НЬБР и Р53 являются маркерами начальных стадий анапластических изменений в эндометрии.

7. Использование фактора НЫЭР в роли специфического маркера апоптоза свидетельствует об относительном увеличении процессов апоптоза в конце менструального цикла и при неопластической трансформации клеток.

8. Баланс про- и антиапоптозных факторов находится под влиянием стероидных гормонов, изменение этого баланса может привести к нарушению клеточного гомеостаза железистых клеток и вызвать патологические состояния в эндометрии.

Практические рекомендации

Выявленные в настоящем исследовании особенности клеточной биологии эндометрия в норме и при патологических состояниях могут оказать помощь в постановке правильного диагноза.

Антитела к фактору Н1Л)Р позволяют провести дифференциальную диагностику между доброкачественными и злокачественными процессами в эндометрии человека, и могут быть использованы в качестве нового иммуногистохимического маркера для выявления ранних стадий анапластических процессов. Фактор Н1Х)Р выявляется на поверхности эпителиальных клеток при типичной гиперплазии, тогда как при неопластических процессах антитела к данному фактору диффузно окрашивают цитоплазму.

Иммуногистохимическое исследование рецепторов к стероидным гормонам также может служить дополнительным критерием для дифференциальной диагностики между неопластическим и неизмененным эндометрием, находящимся в пролиферативной фазе цикла. В неизмененном пролиферативном и гиперпластическом эндометрии без атипии более 90% клеток желез содержат рецепторы к стероидным гормонам, при неопластической трансформации наблюдается увеличение числа атипичных железистых клеток с низким содержанием рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Фактор Р53 может быть использован в качестве надежного онкомаркера: выявление его в железистом компоненте эндометрия свидетельствует о злокачественном фенотипе клеток, и являться дополнительным дифференциально-диагностическим признаком в диагностике атипической гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ковязин, Владимир Анатольевич, 2005 год

1. Автандилов Г.Г., Лысенко О.Н. Плоидометрия в диагностике гиперпластических процессов эндометрия // Российские медицинские вести. 2004. - Т.9, № 1. - С.22-27.

2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. — М.: Медицина, 2002. -238с.

3. Берпггейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? // Практическая онкология. -2004. Т.5, №1. — С.1-8.

4. Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик. О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. М.: Медицина, 1979. - 272с.

5. Вихляева Е.М., Самедова Н.Ч. и др. Гиперпластические процессы репродуктивной системы женщин. М., 1983 — С.67-75.

6. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: ООО «Медицинское инфармационное агенство», 2000. - 768с.

7. Давыдов С.Н. Негормональное лечение расстройств менструальной функции и климактерия. Л.: Медицина, 1974. — 174с.

8. Захарцева Л.М., Воробьева Л.И., Манжура Е.П. Морфологические и иммуиогистохимические критерии прогноза при раке эндометрия. // Онкология. 2001. - Т.З, №4. - С.252-256.

9. Кондриков Н.И. Структурно-фунциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. // Практическая гинекология. —1999. Т.1, №1. - С.20-25.

10. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия.2000. Т.65, №1. - С.5-33.

11. Костанян И.А., Астапова М.В., Старовойтова Е.В., Драницына С.М. Выделение и изучение механизма действия пептидно-белковых факторов дифференцировки, вырабатываемых активированными клетками HL-60. // Цитология. 1994. - Т.З6, №6. - С.525.

12. Кухта В.К., Морозкина Н.В., Богатырева Е.В., Сокольчик Е.Г. Молекулярные механизмы апоптоза. // Белорусский медицинский журнал. 2004. - №1. - С.35-38.

13. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Сравнительная морфология апоптоза и некроза клеток опухолей. // Тезисы I Белорусского съезда патологоанатомов и судебных медиков. Минск. 1991. - №2. - С. 299300.

14. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001. - 192с.

15. Лысенко О.Н., Ашхаб М.Х., Стрижова Н.В., Бабиченко И.И. Иммуиогистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии // Архив патологии. 2004. - Т.66, №2. - С.7-10.

16. Манских В.Н. Морфологические методы верификации и количественной оценки апоптоза. // Бюллетень сибирской медицины. 2004. — Т.1. — С.63-70.

17. Новикова B.C. Программированная клеточная гибель. / Под ред. B.C. Новикова. СПб.: Наука, 1996. 77с.

18. Новожилова А.П., Плужников H.H., Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. / Под ред. B.C. Новикова. СПб.: Наука, 1996. - С.9-29.

19. Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н. Апоптоз основные механизмы развития и роль в онкологической практике. / Под ред. C.B. Петрова, Н.Т. Райхлина. // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. - Казань, 2000. - С.250-265.

20. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия. // Акушерство и гинекология. -№3.-2000. -С.5-8.

21. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. // Архив патологии. 2000. - №1. - С.3-10.

22. Савицкий Г.А. Локальная гиперэстрадиолемия в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. //Вопросы онкологии. 1991. - №2. - С. 164-169.

23. Самуилов В.Д. Биохимия программируемой клеточной смерти (апоптоза) у животных // Соровский образовательный журнал 2001. -Т.7, №10. - С.18-25.

24. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград: «Семь ветров», 1999. -538с.

25. Серебров А.И. Рак матки. Л.: Медицина, 1968. - 326с.

26. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2001. - С.54-81.

27. Сохова З.М., Артемьев В.Е., Старцева Н.М. Проблема апоптоза и процессов его регуляции в формировании акушерской патологии // Вестник РУДН. 2002. - №1. - С.242-249.

28. Топчиева О.И., Прянишников В.А., Жемкова З.П. Биопсии эндометрия. -М.: Медицина, 1978. 232с.

29. Фанченко Н.Д. Адамян Л.В. и др. Гиперпластические процессы репродуктивной системы женщин. М., 1997. - №7. — С.26-27.

30. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак. Киев: Морион, 1999. -184с.

31. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: СОТИС, 2000. - 336 с.

32. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия. // Практическая онкология 2004. - Т.5, №1. - С.9-15.

33. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. - 264 с.

34. Эллиниди В.Н., Пожарисский К.М. Ядрышковые организаторы и митотический режим в гиперпластических изменениях и раке эндометрия. // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45, №6 — С. 636-639.

35. Ярилин А.А. Апоптоз Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. и экспер. терапия. — 1998. — Т.2, №1. С.38-48.

36. Ambros R.A., Sheehan С.Е., Kallakury B.V., Ross J.S., Malfetano J., Paunovich E., Figge J. MDM2 and p53 protein expression in the histologic subtypes of endometrial carcinoma. // Mod. Pathol. 1996. - V.9. - P.l 1651169.

37. Amezcua C.A., Zheng W., Muderspach L., Felix J.C. Down regulation of bcl-2 is a potential mark of the efficacy of progestin therapy in treatment of endometrial hyperplasia. // Gynecol. Oncol. 1999. - V.73, №1. - P. 126-136.

38. Ashkenazi A. Targeting death and decoy receptors of the tumour-necrosis factor superfamily // Nat. Rev. Cancer 2002. - V.2. - P.420-30.

39. Athanassiadou P., Petrakakon E., Liossi A. et al. Prognostic significance of P53 bcl-2 and EGFR in carcinoma of endometrium. // Acta. Cytol. 1999. -V.43, №6. - P.1030-1044.

40. Baak J.P.A., Mutter G.L. EIN and WH094. // J. Clin. Pathol. 2005. - V.58, №1. -P.l-6.

41. Balint E.E., Vousden K.H. Activation and activities of the p53 tumour suppressor protein. //Br. J. Cancer. -2001. -V.85. -P.1813-1823.

42. Basu A., Haldar S. The relationship between Bcl-2, Bax and P53: consequences for cell cycle progression and cell death. // Mol. Hum. Reprod. 1998. —V.4. - P. 1099-1109.

43. Baudendistel L.J., Ruh M.F., Nadel E.M., Ruh T.S. Cytoplasmic estrogen receptor replenishment: oestrogems versus anti-oestrogens. // Acta Endocrinol. 1978. - V.89, №3. -P.599-611.

44. Bayard F., Damilano S., Robel P., Banlin E.E. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. - V.46, №4. -P.635-648.

45. Beato M. Transcriptional control by nuclear receptors. // FASEB J. 1991. — V.4, №:5. — P.2044-2051.

46. Bergeron C., Ferenezy A., Toft D., Shyamala G. Immunocytochemical study of progesterone receptors in hyperplastic and neoplastic endometrial tissues. // Cancer Res. 1988. - V.48. - P.6132-6136.

47. Bergqvist A., Ferno M. Oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium: comparison of different cycle phases and ages. // Human Reproduction. 1993. - V.8. - P.2211-2217.

48. Bhagavan B.S., Parmley T.H., Rosenshein N.B., Jefferys J.L., Grisso J.-A., Stolley P.D. Comparison of estrogen-induced hyperplasia to endometrial carcinoma. // Obstet. Gynecol. 1984. - V.64. - P.12-15.

49. Boise L.N., Gonzalez-Garcia M., Postema C.E., Ding L., Lindsten T., Turka L.A., Mao X., Nunez G. and Tompson C.B. Bcl-x, a bcl-2 related gene that functions as dominant regulator of apoptotic cell death. // Cell 1993. - V.74. -P.597-608.

50. Bokhman J.V. Two pathogenic types of endometrial carcinoma. // Gynecol. Oncol. 1983. - V. 15. - P. 10-17.

51. Bouchard Ph., Marraoui J., Masai M.R. et al. Immunohistochemical localization of oestradiol and progesterone receptors in human endometrium: a tool to assess endometrial maturation. // Baillieres Clin. Obstet. Gynecol. -1991. V.5, №1. — P. 107-115.

52. Bozdogan O., Atasoy P., Erekul S., Bozdogan N., Bayram M. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2002. — V.21, №4. — P.375-382.

53. Bratton S.B., Cohen G.M. Apoptotic death sensor: an organelle's alter ego? // Trends. Pharmacol. Sci. 2001. - V.22. - P. 306-315.

54. Brustmann H., Naude S. Expression of nm23 in normal, hyperplastic and neoplastic endometrial tissues. // Pathol. Res. Pract. 1999. - V.195. - P.829-834

55. Buckley C.H., Fox H. Biopsy pathology of the endometrium. // Raven Press, New York.-P. 149-165.

56. Buendia B., Santa-Maria A., Courvalin J.C. Caspase-dependent proteolysis of integral and peripheral proteins of nuclear membranes and nuclear pore complex proteins during apoptosis. // J. Cell Sci 1999. - V.112 - P.1743-1753.

57. Casper R.F. Regulation of estrogen/progesterone receptors in the endometrium. // Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. 1996. - V.41, №1. - P. 1621.

58. Chan W.K., Mole M.M., Levison D.A., Ball R.Y., Lu Q.-L., Patel K., Hanby A.M. Nuclear and cytoplasmic bcl-2 expression in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma. // J. Pathol. 1995. - V.177. - P.241-246.

59. Chittenden T., Harrington E.A., O'Connor R., Flemington C., Lutz R.J., Evan G.I. and Guild B.C. Induction of apoptosis by the Bcl-2 homologue Bak. // Nature 1995. - V.374. - P.731-733.

60. Creasman W.T. Prognostic significance of hormone receptors in endometrial cancer. // Cancer. 1993. -V.71. - P. 1467-1470.

61. Crescenzi E., Criniti V., Pianese M., Tecce M.F., Palumbo G. Differential expression of antiapoptotic genes in human endometrial carcinoma: bcl-XL succeeds bcl-2 function in neoplastic cells. // Gynecol. Oncol. 2000. - V.77, №3.-P.419-428.

62. Critchley H.O., Tong S., Cameron S.T., Drudy T.A., Kelly R.W. and Baird D.T. Regulation of bcl-2 gene family members in human endometrium by antiprogestin administration in vivo // J. Reprod. Fertil. 1999. - V.115. -P.389-395

63. Dahmoun M, Boman K, Cajander S, Westin P, and Backstrom T. Apoptosis, proliferation and sex steroid receptors in superficial parts of human endometrium at the end of the secretory phase. // Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. V.84. - P.1737-1743.

64. Dallenbach-Hellweg G., Poulsen H. // Atlas of endometrial histopathology. -1996.

65. Deligdisch L., Cohen C.J. Histologic correlation and virulence implications of endometrial carcinoma associated with adenomatous hyperplasia. // Cancer. — 1985. V.56. -P.1452-1455.

66. Diebold J., Barretton G., Felchner M., Meier W., Dopfer K., Schmidt M. and Lohrs U. Bcl-2 expression, p53 accumulation and apoptosis in ovarian carcinoma cell lines. // Am. J. Clin. Pathol. 1996. - V.105. - P.341-349.

67. Dietel M. The histological diagnosis of endometrial hyperplasia. Is there a need to simplify? // Virch. Archiv. 2001. - V.439, №5. - P.604-608.

68. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrares, and function during apoptosis. // Annu. Rev. Biochem. 1999. - V.68. - P.383-424.

69. Elhafey A.S., Papadimitriou J.C., El-hakim M.S. et al. Computerized image analysis of p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in begin, hyperplastic and malignant endometrium. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2001. - V.125. — P.872-879.

70. Erdem O., Erdem M., Dursun A. et al. Angiogenesis, p53, and bcl-2 expression as prognostic indicators in endometrial cancer: comparison with traditional clinicopathologic variables. // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2003. -V.22. P.254-260.

71. Feinmesser M., Halpern M., Fenig E. et al. Expression of the apoptosis-related oncogenes Bcl-2, Bax and P53 in merkel cell carcinoma: can they predict treatment response and clinical outcome? // Hum. Pathol. 1999. — V.30. - P.1367-1372.

72. Ferenczy A., Gelfand M. The biologic significance of cytologic atypia in progestogen-treated endometrial hyperplasia. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1989. V.160. — P.126-131.

73. Fox H. The endometrial hyperplasias. // Obstet. Gynecol. Annu. 1984. -V.13.- P. 197-209.

74. Fox H., Backley C.H. The endometrial hyperplasias and their relationship to endometrial neoplasia. // Histopathology. 1982. - V.6. - P.493-510.

75. Fox H., Backley C.H. Pathology for gynaecologists. 2nd edn. Edward Arnold, //London.-1991.-P.l 18-160.

76. Garcia-Velasco J., Arid A. Apoptosis and the pathgenesis of endometriosis. // Semin. Reprod. Med. -2003. V.21. - P. 165-172.

77. Geisler J.P., Geisler H.E., Wiemann M.C. et al. Lack of bcI-2 persistence: an independent prognostic indicator of poor prognosis in endometrial carcinoma. //Gynecol. Oncol. 1998. - V.71, №2. -P.305-307.

78. Genz T., Eiletz J., Kreuzer G. et al. Endocrine regulation of the endometrium throughout the menstrual cycle. // Geburtshilfe Frauenheikd. 1980. - V.40. -P.990-999.

79. Giatromanolaki A., Sivridis E., Konkonrakis M.I., Harris A.L., Gatter K.C. Bcl-2 and p53 expression in stage I endometrial carcinoma. // Anticancer Res. 1998. -V.18. - P.3689-3693

80. Glasser S.R., Aplin J.D., Guidice L.C., Tabibzadeh S. The Endomitrium. // London&New York; Taylor&Francis. 2002. - 674 p.

81. Gomez-Benitez J., Diaz-Chico B.N. Time course of anterior pituitary estrogen receptor after low 17 beta-estradiol doses in ovariectomized rats. // J. Steroid Biochem. 1985. - V.23, №1. - P.77-80.

82. Gompel A., Sabourin J.C., Martin A., Yaneva H., Audouin J., Decroix Y. and Poitout P. Bcl-2 expression in normal endometrium during the menstrual cycle. // Am. J. Pathol. 1994. - V.144. - P. 1195-1202.

83. Gorczyca W., Gong J., Darzynkiewicz Z. Detection of DNA strand breaks in individual apoptotic cells by the in sith terminal deoxynuclejtidyl transferase and nick traslation assys. // Cancer Res. 1993. - V.53. - P. 1945-1951.

84. Gottlieb R.A. Mitochondria: execution central // FEBS Letters. 2000. -V.482 - P.6-12.

85. Grio R., Curti A., Gobbi F., Piacentino R. Estrogen and progestin treatment in postmenopause. Effects on the endometrium. // Minerva Ginecol. 1998. -V.50., №12. - P.553-556.

86. Hadcock J.R., Malbon C.C. Regulation of receptor expression by agonists: transcriptional and post-transcriptional control. // Trends Neurosci. — 1991. — V.14. -P.242-247.

87. Harada T., Kaponis A., Iwabe T., Taniguchi F., Makrydimas G., Sofikitis N., Paschopoulos M., Paraskevaidis E. and Terakawa N. Apoptosis in human endometrium and endometriosis // Human Reproduction Update 2004. — V.10, №1 — P.29-38.

88. Haunstetter A., Izumo S. Apoptosis: Basic Mechanisms and Implications for Cardiovascular Disease. // Circ. Res. 1998. - V.82. - P.l 111-1129.

89. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis. // Carcinogenesis. -2000. V.21. -P.427-433.

90. Hendrickson M.R., Ross J.C., Kempson R.L. Toward the development of morphologic criteria for well-differentiated adenocarcinoma of the endometrium. // Am. J. Surg. Pathol. 1983. - V.7. -P.819-838.

91. Henzl M.R., Segre E.H. Physiology of human menstrual cycle and early pregnancy. A review of recent investigations. // Contraception. 1970. — V.l. -P.315-338.

92. Hernandez E. Pathological findings and prognosis from uterine malignancies. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1993. - V.5. - P.480-485.

93. Ho S.P., Tan K.T., Pang M.W., Ho T.H. Endometrial hyperplasia and the risk of endometrial carcinoma. // Singapore Med. 1997. - V.38. - P.l 1-15.

94. Hopwood D., Levison D.A. Atrophy and apoptosis in the cyclical human endometrium. // J. Pathol. 1976. - V.l 19, №3. - P.159-166.

95. Horn L.C., Bilek K., Schnurrbusch U. Endometrial hyperplasias: histology, classification, prognostic significance and therapy. // Zentralbl. Gynecol. -1997. V.119. — P.251-259.

96. Hudock J.A., Hanau C.A., Christen R., Bibbo M. Expression of estrogen and progesterone receptors in cytologic specimens using various fixatives. // Diagn. Cytopathol. 1996. - V.l5, №1. - P.78-83.

97. Hunter J.E., Tritz D.E., Howell M.G., DePriest P.D., Gallion H.H., Andrews S J. et al. The prognostic and therapeutic implications of cytologic atypia in patients with endometrial hyperplasia. // Gynecol. Oncol. 1994. - V.55. -P.64.71.

98. Hussain S.P., Hollstein M.N., Harris C.C. The p53 tumor supressor gene: at the crossroads of molecular carcinogenesis, molecular epidemioogy and cancer risk assessment. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - V.919. - P.79-85.

99. Inoue M., Okayama A., Fujita M., Enomoto T., Sakata M., Tanizawa O., Neshima H. Clinicopathological characteristics of P53 overexpression in endometrial cancers. // Int. J. Cancer 1994. - V.58. - P. 14-19.

100. Isola J J. Immunohistochemical demonstration of adrogen receptor in breast cancer an its relationship to other prognostic factors // J. of Pathology. 1993.- V.170, №1. -P.31-35.

101. Jackel M.C., Dorudian M.A., Marx I., Brinck U., Schauer A., Steiner W. Spontaneous apoptosis in laryngeal squmous cell carcinoma is independent of Bcl-2 and Baxprotein expression. // Cancer. 1999. - V.85. - P.591-599.

102. Jacques S.M., Qureshi F., Munkarah A., Lawrence W.D. Interinstitutional surgical pathology review in gynecologic oncology: endometrial cancer in hysterectomy specimens. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1998. - V.17. - P.42-45.

103. Janicek M.F., Rosenshein N.B. Invasive endometrial cancer in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia. // Gynecol. Oncol. — 1994. V.52. — P.373-378.

104. Janne O., Isomaa V., Isotalo H., Kokko E., Vierikko P. Uterine estrogen and progestin receptors and their regulation. // Ups. J. Med. Sci. Suppl. -1978. -V.22 P.62-70

105. Jensen E.V. Steroid hormones, receptors, and antagonists. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996.-V.784.-P.1-17.

106. Jensen E.V., Jacobson H.I. Basic guides to the mechanism of estrogen action. // Recent. Prog. Horm. Res. 1962. - V.18. - P.387.

107. Jones R.K., Searle R.F., Stewart J.A., Turner S., Bulmer J.N. Apoptosis, bcl-2 expression, and proliferative activity in human endometrial stroma and endometrial granulated lymphocytes. // Biol. Reprod. 1998. - V.58. - P.995-1002.

108. Kaku N., Kamura T., Hirakawa T., Sakai K., Amada S., Kobayashi H., Nakano H. Endometrial carcinoma associated with hyperplasia — immunohistochemical study of angiogenesis and p53 expression. // Gynecol. Oncol. 1999. - V.72. - P.51-55.

109. Kassis J.A., Gorski J. On the mechanism of estrogen receptor replenishment: recycling, resynthesis and/or processing. // Mol. Cell. Biochem. 1983. -V.52, №1. - P.27-36.

110. Kerr J.F.R., Wyllie F.N., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics. // Brit. J. Cancer. 1972. - V.26, №2. - P.239-257.

111. Khong T., Abdul Rahman H. Bcl-2 expression delays postpartum involution of pregnancy-induced vascular changes in the human placental bed. // int. J. Gynecol. Pathol. 1997. -V. 16, №2. - P. 138-142.

112. Kiechle M., Hinrichs M., Jacobsen A., Luttges J., Pfisterer J., Kommoss F., Arnold N. Genetic imbalances in precursor lesions of endometrial cancer detected by comparative genomic hybridization. // Am. J. Pathology 2000. — V.156. -P.1827-1833.

113. King W.J., Desombre E.R., Jensen E.V., Green G.L. Comparison of immunocytochemical and steroid binding assaya for estrogen receptor in human tumors. // Cancer. 1985. - V.45. - P.293.

114. King S.A., Adas A. A., LiVolsi V.A. Expression and mutation analysis of the p53 gene in uterine papillary serous carcinoma. // Cancer. 1995. -V.75. -P.2700-2705.

115. Kinzler K.W., Vogelstein B. Live (and death) in malignant tumor. // Nature. -1996. V.379. -P.19-20.

116. Kistner R. Estrogens and endometrial carcinoma // Obstet. Gynecol. — 1976. — V.48. -P.479-482.

117. Koh E.A., Illingworth P.J., Duncan W.C., Critchley H.O. Immunolocalisation of bcl-2 protein in human endometrium in the menstrual cycle and simulated early pregnancy. // Hum. Reproduction 1995. - V. 10, №6 - P. 1557-1562.

118. Kokawa K., Shikone T., Nakano R. Apoptosis in human uterine endometrium during the menstrual cycle. // Journal of Clin. Endocrinol, and Metab. 1996.- V.81, №11. P.4144-4147.

119. Kokawa K., Shikone T., Otani T., Nishiyama R., Ishii Y., Yagi S. and Yamoto M. Apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium. // Hum. Reproduction 2001a. -V.16, №10. -P.2211-2218.

120. Konno R., Yamakawa H., Utsunomiya H., Ito K., Sato S. and Yajima A. Expression of survivin and Bcl-2 in the normal human endometrium. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - V.6. - P.529-534.

121. Kontula K. Progesterone-binding proteins from endometrium and miometrium of sheep uterus: a comparative study. // Acta Endocrinol (Copenh). 1975. - V.78. -P.596-603.

122. Korsmeyer S.J. Bcl-2 gene family and the regulation of programmed cell death. // Cancer Res. 1999. -V.59 - P. 1693-1700.

123. Koshiyama M., Konishi I., Wang D. et al. Immunohistochemical analysis of P53 protein overexpression in endometrial carcinomas: inverse correlation with sex steroid receptor status. // Virchows Arch. 1993. — V.423, №2. -P.265-271.

124. Kounelis S., Kapranos N., Kouri E., Coppola D., Papadaki H. and Jones M.W Immunohistochemical profile of endometrial adenocarcinoma: a study of 61 cases and review of literature. // Mod. Pathol. 2000. - V.13. - P.379-388.

125. Kovalev S., Marchenko N., Chalas E. et al. Loss of the p53 function in uterine papillary serous carcinoma. // Human Pathol. 1998. - V.29. - P.613-618.

126. Krajewski S., Krajewska M., Shabaik A. et al. Immunohistochemical determination of in vivo distribution of Bax. A dominant inhibitor of bcl-2. // Am. J. Pathol. 1994. - V.145. -P.1323-1326.

127. Kreitmann B., Bayard F. Oestrogen and progesterone receptor concentrations in human endometrium during gestation. // Acta Endocrinol. (Copenh). -1979. V.92, №3. - P.547-552.

128. Kroemer G., Dallaporta B., Resche-Rigon M. The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis. // Annu. Rev. Physiol. 1998. -V.60.-P.619-642.

129. Kuerbitz S.J., Plunkett B.S., Walsh W.V., Kastan M.B., Wild-type p53 ia a cell cycle checkpoint determinant folowing irradiation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V.89. - P.7491-7495.

130. Kumar S., Zhu L.-J., Polihronis M. et al. Progesterone induces calcitonin gene expression in human endometrium within the putative window of implantation. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - V.83. - P.4443-4450.

131. Kurman R.J., Kaminski P., Norris H. The behavior of endometrial hyperplasia: A long term study of «untreated» hyperplasia in 170 patients. // Cancer. 1985.-V.56.-P.403.

132. Kurman R.J., Norris H.J. Evalution of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma. // Cancer. — 1982. V.49. - P.2547-2559.

133. Lawen A. Apoptosis an introduction // BioEssays. - 2003. - V.25. - P. 888896.

134. Lax S.F., Pizer E.S., Ronnett B.M., Kurman R.J. Clear cell carcinoma of the endometrium is characterized by a distinctive profile of p53, Ki-67, estrogen, and progesterone preceptor expression. // Hum. Pathol. 1998. - V.29. -P.551-558.

135. Lenton E.A., Cripps K., Sulaiman R., Sobowale O., Ryle M., Cooke I.D. Plasma prolactin concentrations during conception and first ten weeks of human pregnancy. // Acta Endocr. 1982. - V.65. - P.295-300.

136. Levine A.J., Momand J., Finlay C.A. The p53 tumor supressor gene. // Nature. 1991. - V.351.-P.453-456.

137. Li S.F., Shiozama T., Nakayama K., Nikaido T., Fujii S. Stepwise abnormality of sex steroid hormone receptors, tumor suppressor gene products (P53 and Rb), and cyclin E in uterine endometrioid carcinoma. // Cancer. 1996. - V.77. - P.321-329.

138. Longacre T.A., Kempson R.L., Hendrickson M.R. Endometrial hyperplasia, metaplasia and carcinoma. / In: Fox H., Wells M. (eds.) Obstetrical and Gynaecological Pathology, 4lh edn. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1995. - P.421-510.

139. Lu Q., Abel P., Foster C., Lalani E.N. Bcl-2: role in epithelial differentiation and oncogenesis. // Hum. Pathol. 1996. - V.27. - P. 102-110.

140. Marone M., Fernandina G., Macchia G. et al. Bcl-2, Bax, Bcl-xl and Bcl-xs expression in neoplastic and normal endometrium. // Oncology. 2000. -V.58, №1. — P.161-168.

141. Marsden D.E., Hacker N.F. Optimal management of endometrial hyperplasia. // Best Practice & Research Clin. Obst. & Gyn. 2001. - V.15, №3. - P.393-405.

142. Mayo J.L. Healthy menstrual cycle. // Clinical Nutrition Insights. 1997. -V5.-P.l-8.

143. McClelland R.A., Wilson D., Leake R., Finlay P., Nicholson R.I. A multicentre study into the reliability of steroid receptor immunocytochemical assay quantification. British Quality Control Group. // Eur. J. Cancer. 1991. -V.27, №6. -P.711-715.

144. Metzger D.A. Cyclic changes in endometriosis implants. / In: The current status of endometriosis research and management. Ed. I. Brosens, J. Donnez. - Carndorth.Pathenon Publishing Group Ltd, 1993. - P.89-108.

145. Milgrom E., Baulieu E.E. Progesterone in uterus and plasma. IV. Progesterone receptor(s) in guinea pig uterus cytosol. // Steroids. 1970. -V.16. -P.741-754.

146. Miyashita Т., Reed J.C. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene. // Cell. 1995. - V.80. - P.293-299.

147. Moulton B.C., Motz j., Serdonillo C., Akcali K.C., Khan S.A. Progesterone withdrawal and ru-486 treatment stimulate apoptosis in specific uterine decidual cells. // Cell Death Dsiff. 1997. - V.4. - P.76-81.

148. Mozetti S., Ferrandina G., Marone M. et al. Expression of bcl-2, bax, bcl-xL and bcl-xs in endometrial and cervical tissues. // Can. Detect. Prevent. — 2000. V.24. -P.536-541.

149. Murakami T. Endometrial steroid receptor during normal menstrual cycle and physiopathology of nidaton. // Acta. Obstet. Gynecol. Jap. 1984. - V.36, №1. — P.85-93.

150. Mutter G.L., Wada H., Faquin W.C., Enomoto T. K-ras mutations appear in the premalignant phase of both microsatellite stable and unstable endometrial carcinogenesis. // Mol. Pathol. 1999. - V.52. - P.257-262.

151. Naismith J.H., Sprang S.R. Modularity in the TNF-receptor family. // Trends. Biochem. Sci. 1998. - V.23. -P.74-79.

152. Nakamura T., Nomura S., Sakai T., Niriya S. Expression of Bcl-2 oncoprotein in gastrointestinal and uterine carcinomas and their premalignant lesions. // Hum. Pathol. 1997. - V.28. - P.309-315.

153. Niikura H., Sasano H., Kaga K., Sato S., Yajima A. Expression of epidermal growth factor family proteins and epidermal growth factor receptor in human endometrium. // Hum. Pathol. 1996. - V.27. - P.282-289.

154. Norris H.J., Becjer R.L., Mikel U. A comparative morphometric and cytophotometric study of endometrial hyperplasia, atypical hyperplasia and carcinoma. // Human. Path. 1989. - V.20. - P.219-223.

155. Noyes R.W., Haman J.O. Accuracy of endometrial dating. Correlation of endometrial dating with basal body temperature and menses. // Fertil. Steril. -1953. V.4. - P.504-517.

156. Nurse P. Checkpoints pathways come of age. // Cell. 1997. - V.91. - P.865-867.

157. Oehler M.K., Rees M.C., Bicknell R. Steroids and the endometrium. // Curr. Med. Chem. 2000. - V.7, №5. - P.543-560.

158. Oltvai Z.N., Milliman C.L. and Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerizes in vitro with a conserved homolog, Bax, the accerelated programmed cell death. // Cell. 1993. - V.74. - P.609-619.

159. Otsuki Y., Misaki D., Sugimoto O, Ito Y., Tskjimoto Y., Akao Y. Cycle bcl-2 gene expression in human uterine endometrium during menstrual cycle. // Lancet. 1994. - V.344, № 8914. -P.28-29.

160. Otsuki Y. Apoptosis in human endometrium: apoptotic detection methods and signaling. // Med. Electron. Microsc. 2001. - V.34. - P. 166-173.

161. Owen-Schaub L.B., Zhang W., Cusack J.C., Angelo L.S., Santee S.M., Fujiwara T., Roth J.A., et al. Wild-type human p53 and a temperature-sensitive mutant induce Fas/APO-1 expression. // Mol. Cell. Biol. 1995. -V.15. -P.3032-3040.

162. Palazzo J.P., Mercer W.E., Kovatich A.J., McHugh M. Immunohistochemical localization of p21 in normal, hyperplastic and neoplastic uterine tissue. // Hum. Pathol. 1997. - V.27. - P.60-66.

163. Pecci A., Scholz A., Pelster D., Beato M. Progestins prevent apoptosis in a rat endometrial cell line and increase the ratio of bcl-XL to bcl-XS. // J. Biol. Chem. 1997. - V.272. - P. 11791-11798.

164. Pierro E., Minici F., Alesiani O. et al. Stromal-epithelial interactions modulate estrogen responsiveness in normal human endometrium. // Biol. Reprod. — 2001. -V.64. -P.831-838.

165. Piquette G.N., Tilly J.L., Prichard L.E., Simon C., Polan M.L. Detection of apoptosis in human and rat ovarian follicles // J. Soc. Gynecol. Invest. 1994. - V.l. -P.297.

166. Pisani A.L., Barbuto D.A., Chen D., Ramos L., Lagasse L.D., Karlan B.Y. HER-2/neu, P53 and DNA analyses as prognosticators for survival in endometrial carcinoma. // Obstet. Gynecol. 1995. - V.85. - P.729-734.

167. Pluquet O., Hainaut P. Genotoxic and non-genotoxic pathways of p53 induction. //Cacer. Lett. 2001. - V.174. -P.l-15.

168. Pollard J.W., Pacey J., Cheng S.V., et al. Estrogens and cell death in murine uterine luminal epithelium. // Cell Tissue Res. 1987. - V.249, №3. - P.533-540.

169. Ponder B. Gene losses in human tumors. // Nature. 1988. - V.335. - P.400-402.

170. Press M.F., Nousek-Goebl n., King W.J. et al. Immunohistochemical assessment of estrogen receptor distribution in the human endometrium throughout the menstrual cycle. // Lab. Invest. 1984. - V.51. - P.495.

171. Quirk S.M., Currie W.B. Uterine steroid receptor changes associated with progesterone withdrawal during pregnancy and pseudopregnancy in rabbits. // Endocrinology. 1984. - V.l 14. - P. 182-191.

172. Raff M., Bares B.A., Burne J.F. et al. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system. // Science. — 1993. V.262. -P.695-697.

173. Rao L., Perez D., White E. Lamin proteolysis facilitates nuclear events during apoptosis. //J. Cell. Biol. 1996. -V.135. - P. 1441-1455.

174. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death. // Cell. Biol. -1994.-V.124.-P.1-6.

175. Reed J.C. Regulation of apoptosis by bcl-2 family proteins and its role in cancer and chemoresistance. // Curr. Opin. Oncol. — 1995. V.7, №6. — P.541-546.

176. Reed J.C. Double identity for proteins of the Bcl-2 family. // Nature. 1997. - V.387. — P.773-776.

177. Robbins S.L., Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Robbins' Pathologic Basis of Disease. 6th ed. Philadelphia, 1999. -P.132.

178. Robles A.I, Harris C.C. p53-mediated apoptosis and genomic instability diseases. // Acta. Oncol. 2001. - V.40 - P.696-701.

179. Rotello R., Lieberman R.C., Lepoff R.B. and Gerschenson L.E. Characterization of uterine epithelium apoptotic cell death kinetics and regulation by progesterone and RU 486. // Am. J. Pathol. 1992. - V.140. -P.449-456.

180. Runowicz C.D., Nüchtern L.M., Braunstein J.P., Jones J.G. Heterogeneity in hormone receptor status in primary and metastatic endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. 1990. - V.38, №3. -P.437-441.

181. Saegusa M., Kamata Y., Isano M., Okayasu I. Bcl-2 expression is correlated with a low apoptotic index and associated with progesterone receptor immonoreactivity in endometrial endometrial carcinoma. // J. Pathol. 1996. - V. 180. — P.275-282.

182. Saegusa M., Okayasau I. Down-regulation of Bcl-2 expression is closely related to squamous differentiation and progesterone therapy in endometrial carcinoma. // J. Pathol. 1997b. - V.182. -P.429-436.

183. Saegusa M., Okayasu I. Progesterone therapy for endometrial carcinoma reduces cell proliferation but does not alter apoptosis. // Cancer. — 1998. — V.83. -P.111-121.

184. Sakuragi N., Ohkouchi T., Hareyama H., Ikega K., Watari H., Fujimoto T., Kuwabara M., Yamamoto R., Sagawa T., Fujino T., Fujimoto S. Bcl-2 expression adn prognosis of patiens with endometrial carcinoma. // Int. J. Cancer. 1998.- V.79.-P.153-158.

185. Sakuragi N., Salah-eldin A.E., Watari H., Itoh T., Inoue S., Moriuchi T., Fujimoto S. Bax, Bcl-2 and p53 expression in endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. 2002. - V.86. - P.288-296.

186. Sale R., Sylander K., Hall P.A. Why is P53 protein stabilized in neoplasia? Some answers but many more questions. // J. Pathol. 1998. - V.184. -P.348-350.

187. Savill J. Phagocytic docking without shoking. // Nature. 1998. - V.392. -P.442-443.

188. Skov B.G., Broholm H., Engel U., Franzmann M.B., Nielsen A.L., Lauritzen A.F., Skov T. Comparison of the reproducibility of the WHO classifications of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia. // Int. J. Gynecol. Pathol. -1997. V.16, №1. — P.33-37.

189. Scully R.E., Bonfiglio T.A., Kurman R.J., Silverberg S.G., Wilkinson E.J. Uterine corpus in Histologic typing of tumors of the female genital tract (WHO-Fascicle). //Heidelberg, Springer-Verlag, 1994. -P.26-28.

190. Sherman A.I., Brown S. The precursors of endometrial carcinoma. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1979.-V.135.-P.947-956.

191. Shikone T., Kokawa K., Yamoto M., Nakano R. Apoptosis of the human ovary and uterine endometrium during the menstrual cycle. // Hormone Res. -1997. V.48, №1. -P.27-34.

192. Shroyer K.R., Stephensen J.K., Silverberg S.G., Marcham N., Shroyer A.L., Wilson M.L. Telomerase expression in normal endometrium, endometrial hyperplasia and endometrial adenocarcinomas. // Int. J. Gynecol. Pathol. -1999. V.16. -P.219-224/

193. Silverberg S.G., Mutter G.L., Kubik-Huch P.A., Tavassoli F.A. Endometrial Tumours and related Lesions // WHO Classifications of Tumours, Pathology and Genetics / Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, 1994. -P.221-232.

194. Silverberg S.G. Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma. // Mod. Pathol. 2000. - V.13. - P.309-327.

195. Silverberg S.G., deGiorgi L.S. Histopathologic analysis of preoperative radiation therapy in endometrial carcinoma. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1974. V. 119. — P.698-704.

196. Silverberg S.G., Kurman R.J. Tumors of the uterine corpus and gestational trophoblastic disease. Atlas of Tumor Pathology, AFIP Fascicle. 3rd series. -Springer Verlag, 1992. V.3. - P.47-89.

197. Sivridis E., Fox H., Buckley C.H. Endometrial carcinoma: two or three entities? // Int. J. Gynecol. Cancer. V.8. - P. 183-188.

198. Sivridis E., Giatromanolaki A., Konkonrakis M., Anastasiadis P. Endometrial Carcinoma: association of steroid hormone receptor expression with low angiogenesis and bcl-2 expression. // Virchows Arch. 2001. - V.438, №4. -P.470-477.

199. Sivridis E., Giatromanolaki A., Koukourakis M., Agnatis N. Lectin-binding patter in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium: the prognostic value of concanavalin. // Virch. Arch. 2000. - V.436. - P.52-58.

200. Sivridis E. Histological evaluation of the endometrium: from hyperplasia to cancer. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1996. - V.5." - P.440-442.

201. Sommers S.C. The significance of endometrial hyperplasias / In: New concepts in gynecological oncology. Philadelfia, 1966. -P.356-365.

202. Sung C.J., Zneng Y., Quddus M.R., Kang X., Zhang Z.-F., Lauchlan S.C. and Zheng W. p53 as a significant prognostic marker in endometrial carcinoma. // Int. Gynecol. Cancer 2000. - V.10. - P. 119-127.

203. Tabibzadeh S. Signals and molecular pathways involved in apoptosis with special emphasis on human endometrium. // Hum. Reprod. 1995. - V.l. — P.303-323.

204. Takai N., Miyazaki T., Nishida M., Nasu K., Miyakawsa I. Survivin expression correlates with clinical stage, histological grade, innvasive behavior and survival rate in endometrial carcinoma. // Cancer Lett. 2002. -V.l84, №1. - P. 105-116.

205. Tamaya T., Murakami T., Okada H. Concentrations of steroid receptors in normal human endometrium in relation to the day of the menstrual cycle. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1986. - V.65. - P. 195-198.

206. Taskin M., Lallas T.A., Barber H.R., Sherchuk M.M. bcl-2 and p53 in endometrial adenocarcinoma. // Mod. Pathol. 1997. - V.10, №7. - P.728-734.

207. Tavassoli F., Kraus F.T. Endometrial lesions in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia. // Am. J. Clin. Pathol. 1978. - V.70. - P.770-779.

208. Taymor M.L. The use of luteinizing-releasing hormone in genecology. // Fertil. Steril. 1974.- V.25.-P.992-1005.

209. Teleman S., Mihailovici M.S., Hilgarth M., Freudenberg N., Bettendorf H. p53 and steroid receptors support double endometrial cancinogenesis. // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 1999. - V.103. -P.131-135.

210. Teleman S., Mihailovici M.S. Value of steroid receptors assessment in atypical endometrial hyperplasia // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. — 2003. V.107, №4. -P.813-816.

211. Terakawa N., Kigawa J., Taketani Y., Yoshikawa H., Yajima A., Noda K., Okada H., Kato J. et al. The behavior of endometrial hyperplasia: a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group. // J. Obstet. Gynaecol. 1997. - V.23. -P.223-230.

212. Trogovac T.C., McGauphy V.R., Neemann T.H. Bcl-2 expression in endometrial hyperplasia and carcinoma. // Am. J. Clin. Pathol. — 1995. — V.104. -P.342.

213. Trope C.G., Marth C., Scheistroen M., Abeler V.M. Review Endometrial hyperplasia diagnosis and treatment. // Tidsskr Nor Laegeforen. - 1999. -V.l 19. -P.2030-2034.

214. Utaaker E., Iversen O., Skaarland E. The distribution and prognostic implications of steroid receptors in endometrial carcinomas. // Gynecol. Oncol. 1987. - V.28. - P.89-100.

215. Vaskivuo T.E., Stenback F., Karhumaa P., Risteli J., Dunkel L. and Tapanainen J.S. Apoptosis and apoptosis-related proteins in human endometrium. // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. - V.l65. - P.75-83.

216. Vaskivuo T.E., Stenback F. and Tapanainen J. Apoptosis and apoptosis related factors Bcl-2, Bax, TNF-alpha and NF-kB in human endometrial hyperplasia and carcinoma. // Cancer. 2002. - V.95, №7. - P.1463-1471.

217. Vecek N., Nola M., Marusic M. et al. Prognostic value of steroid hormone receptors concentration in patients with endometrial carcinoma. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1994. - V.73. - P.730-733.

218. Vedeckis W.V. Nuclear receptors, transcriptional regulation, and oncogenesis. //Proc. Soc. Experim. Biol. Med. 1992. - V.199. - P.l-12.

219. Vignon F., Rochefort H. Regulation of estrogen receptors in ovarian-dependent rat mammary tumors. I. Effects of castration and prolactin. // Endocrinology. 1976. - V.98. -P.722-730.

220. Vogelstein B., Kinzler K.W. p53 function and dysfunction. // Cell. 1992. -V.70. - P.523-526.

221. Wahl G.M, Carr A.M. The evolution of diverse biological responses to DNA damage: insights from yeast and p53. // Nat. Cell. Biol. 2001. - V.3. -P.277-286.

222. Walker P.R., Leblanc J., Smith B., Pandey S., Sikorska M. Detection of DNA fragmentation and endonucleases in apoptosis // Methods. 1999. — V.17. -P.329-338.

223. Warnke R., Levy R. Detection of T and B cell antigens with hybridoma monoclonal andibodies. A biotin-avidin-horseradish peroxidase method. // J. Histochem. Cytochem. 1980. - V.28. -P.771.

224. Wehling M. Looking beyond the dogma of genomic steroid action: insights and facts of the 1990s. // Mol. Med. 1995. - V.73. - P.439- 447.

225. Wentz W.B. Progestin therapy in endometrial hyperplasia. // Gynecol. Oncol. 1974. — V.2. — P.362-367.

226. Winkler B., Alvarez S., Richart R.M., Crum C.P. Pitfulls in the diagnosis of endometrial hyperplasia. // Obstet. Gynecol. 1984. - V.64. - P. 185-193.

227. Автор диссертации приносит слова искренней благодарности за помощь в осуществлении настоящей работы:

228. Научному руководителю заведующему кафедрой патологической анатомии медицинского факультета Российского университета дружбы народов профессору, доктору медицинских наук И.И. Бабиченко.

229. Доцентам кафедры патологической анатомии медицинского факультета Российского университета дружбы народов кандидату медицинских наук А.Л. Владимирцевой и кандидату медицинских наук Н.М. Харченко.

230. Врачам патологоанатомического отделения Госпиталя для ветеранов войн №2: В.Н. Кукушкину и заведующей отделением доктору медицинских наук Л.В. Гундоровой.

231. Заведующему патологоанатомическим отделением Городской клинической больницы №4 г. Москвы профессору, доктору медицинских наук К.А. Рогову.

232. Кафедре патологической физиологии медицинского факультета РУДН.