Клиническое и патогенетическое значение нарушений микроциркуляции и состояния эндотелиальных медиаторов при хронических вирусных заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Зафирова, Василиса Баисиевна

• Зафирова, Василиса Баисиевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зафирова, Василиса Баисиевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.

МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИЯ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Микроциркуляция в норме и при патологии печени

1.2 Роль эндотелия в гомеостазе. Понятие об эндотелиальной дисфункции

1.3. Эндотелиальные медиаторы и хроническая патология печени

ГЛАВА

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ГЛАВА

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Получение биологических образцов для специального исследования

3.2. Конъюнктивальная биомикроскопия сосудов глазного яблока

3.3. Определение уровня эндотелиальных маркеров в плазме крови

3.3.1. Определение содержания эндотелина-1 в плазме

3.3.2. Определение уровня оксида азота

3.3.3. Определение содержания тромбомодулина в плазме

3.3.4. Определение уровня фактора Виллебранда

3.4. Статистический анализ данных

ГЛАВА 4.

НАРУШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ, ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

4.1. Состояние микроциркуляторного русла при хронических заболеваниях печени

4.1.1. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени

4.1.2. Влияние противовирусного лечения на состояние микроциркуляторного русла при хроническом вирусном гепатите и вирусном циррозе печени

4.2. Эндотелиальные маркеры при хронических заболеваниях печени

4.2.1. Эндотелиальные маркеры у больных хроническим гепатитом и циррозом печени

4.2.2. Влияние противовирусного лечения на эндотелиальные маркеры у больных хроническим вирусным гепатитом и вирусным циррозом печени

4.3. Взаимосвязь нарушений микроциркуляции, эндотелиальных 108 маркеров и гистологических изменений в печени

4.3.1. Взаимосвязь состояния микроциркуляторного русла и 108 гистологических изменений в печени

4.3.2. Взаимосвязь эндотелиальных маркеров и гистологических изменений в печени

4.3.3. Место эндотелиальных маркеров в математическом прогнозировании индексов гистологической активности и фиброза печени

ГЛАВА

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и патогенетическое значение нарушений микроциркуляции и состояния эндотелиальных медиаторов при хронических вирусных заболеваниях печени»

Актуальность проблемы. Хронические вирусные заболевания печени относятся к числу часто встречающихся видов патологии, которые отличает тяжелое течение, ограниченная эффективность существующих в настоящее время способов лечения и зачастую неблагоприятный прогноз [28,46].

Достижения гепатологии последних десятилетий обогатили клиницистов новыми представлениями об эволюции хронического гепатита и цирроза печени. Печеночный ответ на персистенцию вируса включает воспалительную реакцию, фиброгенез и регенерацию, и вследствие аккумуляции внеклеточного матрикса формируется цирроз печени с развитием печеночной недостаточности и портальной гипертензии [79,140, 235]. Известно, что микроциркуляторное русло вместе с соединительной тканью первыми реагируют на воздействие различных патологических факторов, а эндотелий как основной компонент системы микроциркуляции обеспечивает регуляцию проницаемости сосудов, контроль гемостаза, выполнение транспортных и барьерных функций, модуляцию процессов воспаления, регенерации и метаболизма внеклеточного матрикса [49,261,262]. Эндотелиальные клетки синусоидов печени выполняют роль не только барьера между синусоидальной пластиной и паренхимой, но и активно участвуют в воспалительной реакции, редуцируя адгезию и презентации антигенов, элиминируя провоспалительные субстанции- или, наоборот, продуцируя провоспалительные медиаторы и хемоаттрактанты [51,149, 225,230].

В этом контексте микроциркуляторные нарушения и измененный эндотелиальный статус относятся к числу патогенетически значимых в условиях вирусного поражения, так как способствуют более тяжелому течению болезни, формированию хронических и затяжных форм заболеваний печени.

Не вызывает сомнения факт персистирующей активации и/или повреждения эндотелиальных клеток в ответ на воздействие иммунных комплексов, медиаторов воспаления, вирусов, приводящий вследствие истощения компенсаторных возможностей к патологическому ответу на стимулы с развитием различных клинических манифестаций. При этом нарушения микроциркуляции, а также состояние эндотелиальных медиаторов, обеспечивающих процессы тканевого гомеостаза, во взаимосвязи с клиническими и морфологическими проявлениями хронической патологии печени изучены недостаточно.

Определение роли микроциркуляторных нарушений и состояния эндотелиальных маркеров в механизмах прогрессирования при заболеваниях печени представляет несомненный теоретический и практический интерес так как, с одной стороны, позволит уточнить некоторые особенности клеточного метаболизма при хронической печеночной патологии, а, с другой обогатит арсенал практических врачей новыми критериями оценки активности патологического процесса, эффективности проводимой терапии. Изучение этих показателей может быть использовано для целей дифференциального диагноза и прогнозирования течения хронического вирусного гепатита и цирроза печени.

Цель исследования

Изучение клинического и патогенетического значения нарушений микроциркуляции и состояния эндотелиальных медиаторов при хронических вирусных заболеваниях печени.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии сосудов темпоральной части глазного яблока у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени.

2. Определить показатели эндотелиальных медиаторов в плазме крови при хронических вирусных заболеваниях печени.

3. Установить взаимосвязь эндотелиальных маркеров- и микроциркуляторных нарушений с этиологией (типом вируса), основными клинико-биохимическими синдромами патологии печени, выраженностью гистологической-активности и степенью печеночного фиброза.

4. Изучить динамику показателей эндотелиальных медиаторов и состояния микроциркуляторного русла в процессе противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и вирусного цирроза печени.

5. Оценить возможности использования показателей микроциркуляции и маркеров эндотелия для целей дифференциального диагноза, определения выраженности воспаления и фиброза при хронических заболеваниях печени, а также эффективности противовирусной терапии хронических вирусных заболеваний печени.

Научная новизна работы

Впервые проведено изучение и установлены изменения содержания эндотелиальных медиаторов в крови, в частности эндотелина-1, оксида азота, тромбомодулина и фактора Виллебранда, в сочетании с изменениями состояния микроциркуляторного русла больных хроническими вирусными заболеваниями печени. Получены новые данные о динамике эндотелиальных маркеров и показателей микроциркуляции в процессе эволюции хронического гепатита в цирроз. Выявлена зависимость данных показателей от выраженности основных клинико-биохимических синдромов — цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления, портальной гипертензии, а также от этиологии заболевания и прогностической характеристики цирроза печени. Получены новые данные о закономерностях динамики эндотелиальных медиаторов и состояния микроциркуляторного русла в процессе противовирусного лечения. Доказано положительное влияние противовирусной- терапии на уровень маркеров эндотелия4 в крови и микроциркуляторные индексы, что характеризует антифибротический эффект противовирусных препаратов и обосновывает их применение в качестве средств, тормозящих развитие печеночного фиброза. Предложен оригинальный метод оценки выраженности гистологической активности и фиброза печени.

Практическая значимость работы

Установлен факт взаимосвязи эндотелиальных медиаторов, состояния, микроциркуляции, этиологической структуры и основных клинико-биохимических особенностей хронического вирусного гепатита и цирроза I печени, что может быть использовано для целей диагностики и дифференциального диагноза. Доказано существование зависимости между изучаемыми показателями и тяжестью цирроза печени, позволяющее использовать определение эндотелиальных медиаторов и конъюнктивальных индексов в качестве дополнительных критериев тяжести патологического процесса. Обнаружена взаимосвязь маркеров эндотелия. и микроциркуляторных нарушений с морфологическими признаками печеночного воспаления и фиброза, дающая возможность использовать эти показатели в качестве неинвазивных маркеров активности гепатита и выраженности фиброза печени. Определена динамика эндотелиальных медиаторов и конъюнктивальных индексов под влиянием противовирусной

10 терапии, что характеризует один из механизмов антифибротического действия противовирусных агентов, расширяя возможности прогнозирования раннего и устойчивого вирусологического ответов у больных хроническим вирусным гепатитом.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ГУЗ СККЦ СВМП, а. также гастроэнтерологического отделения МУЗ «Городской клинической больницы» №2 г. Ставрополя. Отдельные фрагменты диссертации используются в лекциях и на практических занятиях по гастроэнтерологии со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии. Итоговые материалы- диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре терапии института последипломного и дополнительного образования СтГМА.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

- повышение показателей большинства конъюнктивальных индексов и содержания эндотелина-1, оксида азота и активности фактора Виллебранда в крови при хронической вирусной патологии печени с максимальными значениями в случаях цирроза;

- нормальные значения плазменного тромбомодулина и внутрисосудистого конъюнктивального индекса при хроническом гепатите и увеличение в случаях цирроза печени;

- существование взаимосвязи между содержанием оксида азота и генофенотипическими особенностями НВУ, а также виремией НВУ и НСУ;

- максимальные нарушения уровня эндотелиальных медиаторов и параметров микроциркуляции при тяжелых проявлениях основных клинико-биохимических синдромов патологии печени;

- наличие зависимости между морфологическими признаками активности воспаления, выраженностью фиброза печени и значениями маркеров эндотелия и состояния микроциркуляторного русла;

- снижение показателей микроциркуляции и большинства эндотелиальных маркеров в крови в динамике противовирусной- терапии хронического вирусного гепатита и цирроза печени; наличие более выраженного корригирующего влияния на' микроциркуляторные нарушения и более выраженного эндотелий-протективного эффекта комбинированной противовирусной терапии ХВГ С в случаях достижения устойчивого вирусологического ответа;

- возможность использования содержания эндотелиальных маркеров, для ориентировочной оценки выраженности гистологической активности и фиброза печени. ,

Публикация и апробация работы

Материалы диссертации изложены в 9 печатных работах, в том числе 6 работ опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для- публикации результатов диссертаций. Результаты доложены XV итоговой научной конференции студентов и молодых ученных (Ставрополь, 2007); XII, XIV Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2007, 2009); XV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009); на 7-м съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007); ежегодной конференции гастроэнтерологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2008); 8-й научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики (Черкесск, 2010)

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней №1 , внутренних болезней педиатрического й стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Зафирова, Василиса Баисиевна

выводы

1. При хронической вирусной патологии печени наблюдается увеличение показателей интегрального, периваскулярного и сосудистого конъюнктивальных индексов, а также содержания эндотелина-1, оксида азота и активности фактора Виллебранда в крови с максимальными значениями в случаях цирроза печени. Уровень плазменного тромбомодулина и значения внутрисосудистого конъюнктивального индекса (КИ3) повышены у больных циррозом печени и. не изменены при хроническом гепатите;

2. Тип гепатотропного вируса, генотип НСУ и степень вирусной нагрузки НВУ и НОУ не влияют на показатели конъюнктивальных индексов, концентрации эндотелина-1, тромбомодулина и на активность фактора: Виллебранда. при хронических вирусных заболеваниях печени. Значения: оксида . азота возрастают в большей степени у больных хроническим гепатитом Б, .при HBeAg-пoзитивнoм варианте хронического гепатита В и в случаях высокой виремии НВУ и НСУ.

3. Показатели конъюнктивальных индексов и эндотелиальных медиаторов возрастают пропорционально тяжести цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. При декомпенсированных формах цирроза печени, в: том числе при наличии асцита, высоких градаций пищеводных эктазий, геморрагического синдрома регистрируются более высокие показатели конъюнктивальных индексов (преимущественно КИи и КИ3) и уровни! эндотелиальных медиаторов (в большей степени эндотелина-1, оксида азота, тромбомодулина).

4. При? увеличении? гистологической активности и выраженности фиброза печени возрастают значения КИи, КИЬ КИ3, содержание эндотелина-1 и оксида азота в крови, прослеживается- положйтельная корреляция гемоваскулярных и; эндотелиальных показателей- с тяжестью морфологических изменений в печени. При увеличении выраженности печеночного фиброза возрастает уровень тромбомодулина в крови.

5. В динамике противовирусной терапии цирроза: печени и всех этиологических форм хронического вирусного гепатита показатели КИи и

142"

КИ2 (и КИз у больных циррозом) снижаются, а КИ, нормализуются с сохранением более высоких значений КИи, КИ2 и КИ3 в случаях цирроза печени. При достижении устойчивого вирусологического ответа у пациентов с ХВГ С показатели КИи и КИ2 после трех месяцев терапии определяются как более низкие, чем у нон-респондеров, а значения КИ2 соответствуют норме.

6. Противовирусная терапия в течение 12 недель способствует снижению в крови концентраций эндотелина-1, оксида азота, нормализации активности фактора Виллебранда и увеличению у больных циррозом печени и хроническим гепатитом В и Э значений тромбомодулина. При использовании пегилированных интерферонов, а также в случаях достижения устойчивого вирусологического ответа у больных ХВГ С наблюдается более выраженный эффект в виде нормализации содержания эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда и сравнительно низких значений оксида азота.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки выраженности фиброза печени использовать формулу, выведенную на основе регрессионной модели: индекс фиброза (балл) = -0,4841 + 0,24213 х эндотелии-1 (фмоль/мл) + 0,00179 х оксид азота (мкмоль/л) + 0,18121 х тромбомодулин (нг/мл) + -0,03252 х возраст пациента (лет). При этом балльная характеристика фибротических изменений в печени следующая:

• индекс менее 1,25 балла - отсутствие фиброза, минимальный фиброз;

• индекс выше 2,27 баллов - цирроз печени.

2. Для оценки выраженности гистологической активности применять рассчитанную на основе регрессионной модели формулу: индекс Кноделя (балл) = 0,556171 + 0,542967 х эндотелин-1 (фмоль/мл) + 0,007711 х оксид с, азота (мкмоль/л) + 0,615283 х тромбомодулин (нг/мл) + -0,088901 х возраст пациента (лет). При этом: С

• значения индекса менее 6,48 баллов характеризует минимальный или слабовыраженный гепатит;

• значения индекса свыше 7,89 баллов соответствует умеренному и высокоактивному гепатиту.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зафирова, Василиса Баисиевна, 2011 год

1. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов // М., 2002. 240с.

2. Балаболкин, М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. 2004. - № 7. - С. 90-97.

3. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая и др. // Кардиология. 2000.- № 6. - С. 78-85.

4. Богушевич, С.А. Характеристика некоторых показателей гемостаза у пациентов с вирус-индуцированными циррозами печени / С.А. Богушевич, К.И. Чуйкова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. - № 1(прил. №1). - С. 9.

5. Бражник, В.А. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка / В.А. Бражник, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2003. - № 1. -С. 78-88.

6. Булатова, И.А. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции на фоне противовиурсной терапии при хроническом гепатите С / И.А. Булатова, А.П. Щекотова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. — №1 (прил. №31). -С. 22.

7. Бэр, Ф.М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции / Ф.М. Бэр // Журн. топ. медицины. 2000. - № 3. - С. 18-23.

8. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф. Ванин // Вестн. РАМН. 2000. - № 4. - С. 3-5.

9. Виноградов, H.A. Синтез оксида азота и эндокринная система при вирусных гепатитах различной этиологии / H.A. Виноградов // Гепатология : тез. IV съезда НОГР. 2004. - № 1. - С. 47.

10. Ю.Виноградов, H.A. Монооксид азота при вирусных гепатитах В, С, В+С145

11. Гогин, Е.Е. Микроциркуляция при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии / Е.Е. Гогин // Терапевт, архив. 2006. - № 4. - С. 5-9.

12. Данковцева, E.H. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца / E.H. Данковцева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2006. - № 2. - С. 56-65.

13. Дейл, М.М. Эндотелиальные клетки сосудов / М.М. Дейл, Т.-П.Д. Фан // Руководство по иммунофармакологии / М.М. Дейл, Дж. К. Формен ; пер. с англ. -М., 1998.-С. 87-102.

14. Дисфункция эндотелия при тяжелых формах острой почечной недостаточности. Новые подходы к патогенетической терапии / Ф.У. Дзгоева и др. // Терапевт. архив. 2005. - № 6. - С. 35-39.

15. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов и др. // Кардиология. 2005. - № 10. - С. 101-104.

16. Дисфункция эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте / Е.В. Шляхто и др. // Вестн. РАМН. 2001. - № 3. - С. 24-27.

17. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М.-Тверь, 2005. - 227 с.

18. Драпкина, О.М. Оксид азота и сердечная недостаточность / О.М. Драпки-на, В.Т. Ивашкин // Терапевт, архив. 2005. - № 11. - С. 62-68.

19. Дроздов, В.Н. Клиническое и прогностическое значение оксида азота у больных с метаболическим синдромом при стеатогепатите / В.Н. Дроздов, JI.A.

20. Звенигородская, T.B. Нилова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2009. № 1(прил. №31). - С. 65.

21. Ивашкин, В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина. М., 2001. - 380 с.

22. Изучение особенностей нарушения портопеченочной гемодинамики и дисфункции эндотелия у больных хроническими вирусными гепатитами

23. T.B. Ермолова и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 8-го Славяно-Балтийского научного форума. 2006. - № 1-2. — С. М52.

24. Калюжный, И.Т. Микроциркуляция и проницаемость кровеносных капилляров у больных хроническим гепатитом / И.Т. Калюжный, H.H. Соломенцева // Терапевт, архив. 1985. - № 9. - С. 91-95.

25. Кароли, H.A. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких / H.A. Кароли, А.П. Реб-ров // Клин, медицина. 2004. - № 8. - С. 8-14.

26. Кароли, H.A. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение.у больных хронической обструктивной болезнью легких / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Клин, медицина. 2005. - №9. - С. 10-16.

27. Кириченко, JI.JL Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией / JI.JI. Кириченко и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. - № 4. - С. 21-27.

28. Крифариди, A.C. Состояние микроциркуляторного русла в зависимости от типов микроциркуляции у больных хроническим гепатитом / A.C. Крифариди // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. №1(прил. 29). - С. 49.

29. Кудряшева, О.Ю. Эндотелиальный гемостаза: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.Ю. Кудряшева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - № 8. - С. 65-74.148

30. Лужинская, З.А. Эндотелий сосудов — основной регулятор местного кровотока / З.А. Лужинская // Вестн. КРСУ. 2003. - №7. - С. 47-53.

31. Маев, И.В. Состояние картины микрогемоциркуляции у больных ХАГ и ЦП до и после лечения / И.В. Маев, И.Н. Никушкина, A.A. Самсонов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. - №,5(прил №32). — С. 42.

32. Маколкин В.Т. Микроциркуляция в кардиологии / В.Т. Маколкин и др.. -М., 2004.- 136с.

33. Малая, Л.Г. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л.Г. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая. Харьков, 2002. -423 с.

34. Малкоч, A.B. Физиологическая роль оксида азота в организме / A.B. Малкоч, В.Г. Майданник, Э.Г. Курбанова // Нефрология и диализ. 2000. - № 1-2.- С. 52-60.

35. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого.эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - № 12. - С. 62-72.

36. Минушкина, Л.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной, функции при артериальной гипертонии / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - № 3. - С. 88-76.

37. Насонов, Е.Л. Маркеры активации эндотелия' (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е.Л. Насонов, A.A. Баранов, Н.П. Шилкина // Клин, медицина. 1998. -№11.- С. 4-9.

38. Пак, С.Г. Патогенетические аспекты интоксикационного синдрома'при морфофункциональном поражении печени и пути его коррекции / С.Г. Пак, Е.В. Волчкова, О.Ф. Белая // Клин, гепатол. 2008. - № 4. - С. 3-10.

39. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевт, архив. 2005. -№ 1. - С. 82-87.

40. Реологические свойства крови и функция 'эндотелия у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто и др. // Кардиология. 2004. - № 4. - С. 20-23.

41. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции / И.Н. Бобкова и др. // Терапевт, архив. 2005. - № 6. - С. 92-96.

42. Ростовые факторы и гистологическая картина печени при хроническом вирусном гепатите и циррозе / A.B. Ягода и др. // Клин, медицина. 2006. - № 8. с. 44-47.

43. Ситникова, М. Эндотелиальная протекция у больных с хронической сердечной недостаточностью / М. Ситникова // Врач. 2004. - № 2. - С. 39-41.

44. Сосунов, A.A. Оксид азота* как межклеточный посредник / A.A. Сосунов // Соросов, образов, журнал. 2000. - № 12. - С. 27-34.

45. Шляхто, Е.В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности / Е.В. Шляхто // Сердеч. недостаточность. 2001. -№ 2. - С. 29-32.

46. Ющук, Н.Д. Центральная гемодинамика и портально-печеночный кровоток у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами / Н.Д. Ющук, И.В. Маев, П.Г. Филиппов // Терапевт, архив. 2000. - № 11. - С. 14-18.

47. Ягода, A.B. Патология печени и функция тромбоцитов1 (клинико-патогенетический анализ) / A.B. Ягода, П.В. Корой — Ставрополь, 2008. 273 с.

48. Ярошенко, В.Т. Биомикроскопия конъюнктивы в клинической« практике / В.Т. Ярошенко, А.И. Гапон // Врачеб. дело. 1991. - № 4. - С. 16-21.

49. А pivotal role of nitric oxide in endothelial cell dysfunction / M.S. Goligorsky et al. //Acta. Physiol. Scand. 2000. - Vol. 168, № 1. - P. 33-40.151

50. Adrenomedullin as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for rat endothelial cells / H. Kato et al. // Endocrinology. 1997. - Vol. 138. - P. 2615-2620.t

51. Aggravation of viral hepatitis by platelet-derived serotonin / P.A. Lang et al. // Nat. Med. 2008. - Vol. 14, № 7. - P. 756-761.

52. Akiyama, K. Evaluation of plasma thrombomodulin levels in patients with liver disease. / K. Akiyama, K. Nakamura, I. Makino // Nippon. Shokakibyo. Gakkai. Zasshi. 1992. - Vol. 89, № 10. - P. 2559-2567.

53. Alderton, W.K. Nitric oxide synthases: structures, function and inhibition / W.K. Alderton, C.E. Cooper, R.G. Knowles // Biochem. J. 2001. - Vol. 357. -P. 593-615.

54. Altered expression of endothelin, vascular endothelial growth factor, and its receptor in hepatic tissue in endotoxemic rat / S. Zaedi et al. // Exp. Biol. Med. 2006. -Vol. 231.-P. 1182-1186.

55. Altered peripheral vascular responses to exogenous and endogenous ? endothelin-1 in patients with well-compensated cirrhosis / A. Helmy et al. // Hepatology. -2001. Vol. 33, № 4. - P. 826-831.

56. Angiotensin II as a player in fibrosis / T. Matsusaka et al. // Nephrol. Dial. Tansplant. 2000. - Vol. 15, № 6. - P. 64-65.

57. Antiproliferative effect of notric oxide on epidermal growth factor-responsive human neuroblastoma cells / M. Murillo-Carretero et al. // J. Neurochem. 2002. -Vol. 83.-P. 119-131.

58. Arginine / H. Tapiero et al. // Biomed. And Pharmacother. 2002. - Vol. 56. -P. 439-445.

59. Association between hepatitis C virus infection (HCV) and hyperglycemia, endothelial perturbation and platelet activation in HIV-HCV coinfected patients under HAART / G.F. de Larranaga et al. // Inf. Conf. AIDS. 2004. - Vol. 15. - P. 11-16.

60. Bataller, R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. Brenner // J. Cli. Invest. 2005. -Vol. 115, №2.-P. 209-218.

61. Binge drinking and nitric oxide metabolites in chronic liver disease / E. Oekonomaki et al. // Alcohol. Alcoholism. 2004. - Vol. 39, № 2. - P. 106-109.

62. Bird, P. Thrombomodulin / P. Bird // Haematol. Rev. 1996. - Vol. 9. -P. 251-274.

63. Blockade of renin-angiotensin and endothelin systems on progressive renal- injury / Z. Cao et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 561-569.

64. Blood pressure-independent addive effects of farmacologic blocade of renin-angiotensin and endothelin systems on progression in a low-renin model of renal damage / K. Aman et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol., 12. - P. 2572-2584. •

65. Cahill, P.A. Endothelial dysfunction in cirrhosis and portal hypertension / P.A. Cahill, E.M. Redmond, J.V. Sitzmann // Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 89, № 3. -P. 273-293.

66. Chakravortty, D. Salmonella pathogenicity island 2 mediates protection of intracellular Salmonella from reactive nirogen intermediates / D. Chakravortty, I. Hansen-Wester, M. Hensel // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. - P. 1155-1166.

67. Changes in health and disease of the metalloproteinase that cleaves von Willebrand factor / P.M. Mannucci et al. // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 2730-2735.

68. Chen, B. Clinical significance of plasma thrombomodulin measurement in patients with acute hepatitis, hepatic cirrhosis and liver cancer / B. Chen, J. Yang, G.-J. Zhang // Chinese. Electronic. Periodical. Services. 2007. - Vol. 43, № 5. - P. 410-412.

69. Circulating thrombomodulin as a novel endothelial cell marker: comparison of its behavior with von Willebrand factor and tissue-type plasminogen activator / H. Takahashi et al. //Am. J. Hematol. 1992. - Vol. 41, № 1. - p. 32-39:

70. Clinical importance of thrombomodulin serum levels / F. Califano et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2000. - Vol. 4. - P. 59-66.

71. Clinical investigation of endothelin-1 and nitric oxide in patients with portal hypertension focusing on plasma levels and immunohistological staining of liver tissues / O. Narihiro et al. // Hepatology. Research. 2001. - Vol. 21, № 1. - P. 40-54.

72. Clinical investigation of plasma levels of endothelin in patients with liver diseases / T. Zhenghao et al. // Acta. Universitatis. Medicinalis. Anhui. 2000. - Vol. 35, № l.-P. 48-50.

73. Clinical significance of elevated plasma endothelin concentration in patients with cirrhosis / M. Uchihara et al. // Hepatology. 1992. - Vol. 16. - P. 95-99.

74. Clinical significance of plasma endothelin-1 in patients with chronic liver diseases / H. Matsumoto et al. // Dig. Dis. Sci. 1994. - Vol. 39, № 12. - P. 2665-2670.

75. Coagulation and fibrinolysis in individuals with advanced liver disease / D. Van Thiel et al. // Turk. Gastroenterol. J. 2004. - Vol. 15, № 2. - P. 67-72

76. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management / S.H. Caldwell et al. // Hepatology. 2006. -Vol. 44.-P. 1039-1046.

77. Coagulation inhibitors in alcoholic liver cirrhosis / J.M. Raya-Sanchez et al. // Alcohol. 1998. - Vol. 15, № 1. - P. 19-23.154

78. Correlation between polymorphism of TaqI of ET-1 gene and corrhotic portal hypertension / J.S. Lin et al. // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. 2003. - Vol. 83, № 6. -P. 463-466.

79. C-type natriuretic pepetide inhibits mesangial cell proliferation, matrix accumulation in vivo / S. Canaan-Kuhl et al. // Kidney. Int. 1998. - Vol. 53, № 5. -P.1143-1151.

80. C-type natriuretic peptide-mediated coronary vasodilatation: role of the coronary nitric oxide and particulate guanylate cyclase systems / R.S. Wright et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 1031-1038.

81. Decreased activity of plasma ADAMTS13 may contribute to the development of liver disturbance and multiorgan failure in patients with alcoholic hepatitis / U. Masahito et al. // Alcoholism: Clin. Exp. Res. 2005. - Vol. 29, № 12. - P. 264S-271S.

82. Deng, X. Increased expression of endothelin receptors in human cirrhosis ' relationship with splanchnic hemodynamics / X. Deng, Z. Yang // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2002. - Vol. 22, № 1. - p. 37-41.

83. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C / D.B. Strader et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 39, № 4. - P. 1147-1171.

84. Differential expression and localization of nitric oxide synthases in cirrhotic livers of bile duct-ligated rats / C.-L. Wei et al. // Nitric. Oxide. 2002. - Vol. 7. -P. 91-102.

85. Distribution of nitric oxide synthase in normal and cirrhotic human liver / L. McNaughton et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99, № 26. - P. 1716117166.

86. Disturbance of hepatic and intestinal microcirculation in experimental liver cirrhosis / S.M. Maksan et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 6. -P. 846-849:

87. Does upregulation of inducible nitric oxide synthase play a role in hepatic injury? / T.H. Liu et al. // Shock. 2002. - Vol. 18. - P. 549-554.

88. Douglas, S.A. Signal transduction mechanisms mediating the vascular actions of endothelin / S.A. Douglas, E.H. Ohlstein // J. Vase. Res. 1997. - Vol. 34, № 3. -P. 152-164.

89. Effects of transmitters and interleukin-10 on rat hepatic fibrosis induced by CC14 / X.Z. Wang et al. // W. J. Gactroenterol. 2003. - Vol. 9, № 3. - P. 539-543.

90. Efficiency and safety of bosentan in child C cirrhosis with portopulmonaiy hypertension and renal insufficiency / F. Barth et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2006.-Vol. 18, № 10.-P. 1117-1119.

91. Elevated arterial compliance in patients with cirrhosis is not related to arterial endothelin-1 / S. Moller et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 37, № 9. -P. 1064-1069.

92. Elevated exhaled nitric oxide in patients with hepatopulmonary syndrome / G. Cremona et al. //Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8. - P. 1883-1885.

93. Elevated levels of von Willebrand factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity / T. Lisman et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44. -P. 53-61.

94. Endogenous heparinoids in acute variceal bleeding / U. Thalheimer et al. //Gut.-2005.-Vol. 54, №2.-P. 310-311.

95. Endothelial functionand hemostasis / B.F. Becker et al. // Z. Kardiol. 2000. - Vol. 89. - P. 160-167.

96. Endothelial protein C receptor plasma levels increase in chronic liver disease, while thrombomodulin plasma levels increase only in hepatocellular carcinoma / E. Biguzzi et al. // Thromb. Res. 2007. - Vol. 120, № 2. - P. 289-293.

97. Endothelin is a impotent determinant of renal function in a rat model of acute liver and renal failure / R. Anand et al.// Gut. 2002. - Vol. 50, № 1. - P. 111-117.

98. Endothelin-l and endothelin-3 in cirrhosis: relations to systemyc and splanchnic haemodynamics / S. Moller et al. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 23, № 2. - PM35-144.

99. Endothelin-l contributes to maintenance of systemic but not portal haemodynamics in patients with early cirrhosis: a randomised controlled trial / D. Tripathi et al. // Gut. 2006. - Vol. 55, № 9. - P. 1290-1295.

100. Endothelin-l enhances fibrogenic gene expression, does not promote DNA synthesis or apoptosis in hepatic stellate cells / M. Koda et al.'// Comparative Hepatology. 2006. - Vol. 5, № 5. - P. 235-242.

101. Endothelin-receptor antagonist treatment of portopulmonary hypertension / L. Hinterhuber et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 2, № 11. - P. 10391042.

102. Endothelium.releases more von Willebrand factor and tissue-type plasminogen activator upon venous occlusion in patients with liver cirrhosis than in normals / I. Tornai et al. // Haemostasis. 1993. - Vol. 23, № 1. - P. 58-64.157

103. Enhanced expression of endothelin B receptor at protein and gene levels in human cirrhotic liver / H. Yokomori et al. // Am. J. Pathtol. 2001. - Vol. 159, № 4. -P. 1353-1362.

104. Enhanced external counterpulsation: a new technique to augment renal function in liver cirrhosis / D. Werner et al. //Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - Vol. 20, №5.-P. 920-926.

105. Enhanced intrahepatic inducible nitric oxide synthase expression and nitroty-rosine accumulation in primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis / P. Sanz-Cameno et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 37. - P. 723-729.

106. Esmon, C.T. The roles of protein C and thrombomodulin in the regulation of blood coagulation / C.T. Esmon // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 4743-4749.

107. Essential hypertension and chronic viral hepatitis / G. Parrilli et al. // Dig. Liver. Dis. 2007. - Vol. 39, № 5. - P. 466-472'.

108. Evans, T.W. Review article: albumin as a drug — biological effects of albumin unrelated to oncotic pressure / T.W. Evans // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. -Vol. 16, suppl. 5.-P. 6-11.

109. Evidence of the participation of peribiliary mast cells in regulation of the pe-ribiliary vascular plexus along the intrahepatic biliary tree / M. Koda et al. // Lab. Invest. 2000. - Vol. 80, № 7. - P. 1007-1017.

110. Expression of the hepatic endothelin system in human cirrhotic livers / Y. Ikura et al. // J. Pathol. 2004. - Vol. 204, № 3. - P. 304-310.

111. Factor VIII expression in liver disease / MJ. Hollestelle et al. // Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 91, № 2. - P. 267-275.

112. Fibrosis of liver, pancreas and intestine: common mechanisms and clear targets? / D. Schuppan et al. // Acta. Gastroenterol. Belg. 2000. - Vol. 63, № 4. -P. 366-370.

113. Fox-Robichaud, A. Inhaled NO reaches distal vasculatures to inhibit endothelium- but not leukocyte-dependent cell adhesion / A. Fox-Robichaud, D. Payne, P. Kubes // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. L1224-L1231.

114. Genetic and acquired thrombotic factors in chronic hepatitis C / A. Poujol-Robert et al. // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99, № 3. - P. 527-531.

115. GERMED group. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: Longitudinal validation in a randomized trial / T. Poynard- et al. • -// J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9. - P. 128-133.

116. Gillis-Haegerstrand, C. Cultured human endothelial cells seeded on ePTEE support thrombin-mediated activation of protein« C / C. Gillis-Haegerstrand // J. Vacs. Surg. 1996. - Vol. 24. - P. 226-234.

117. Goulis, J. Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding / J. Gou-lis, D. Patch, A.K. Burroughs //Lancet. 1999. - Vol. 353, № 9147. - P. 139-142.

118. Growth regulatory properties of endothelins / B. Battistini et al. // Peptides. 1993.-Vol. 14.-P. 385-399.

119. Hamano, K. Expression of glomerular plasminogen activator inhibitor type I in glomerulonephritis / K. Hamano // Am. J. Kidney. Dis. 2002. - Vol. 39, № 4. -P. 695-705.

120. Hepatic and splanchnic nitric oxide activity in patients with cirrhosis / A.I. Sarela et al. // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 749-753.

121. Hepatic localization of endothelin-1 in patients with idiopathic portal hypertension and cirrhosis of the liver / P.S. Kamath et al. // Liver. Transpl. 2000. - Vol. 6, №5.-P. 596-602.

122. Hepatic microcirculatory disturbances in patients with chronic hepatitis B / H. Jinghua et al. // Chin. Med. J. 2002. - Vol. 115, № 1. - P. 65-68.

123. Hepatic platelet and leukocyte adherence during endotoxemia / R.S. Croner et al. // Crit. Care. 2006. - Vol. 10. - P. 10.

124. Hepatic tissue endothelin-1 levels in chronic liver disease correlate with disease severity and ascites / I. Alam et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.* -95-, № l.-P. 199-203.

125. Hepatitis C and liver fibrosis / D. Schuppan et al. // Cell. Death. Differ. -2003.-Vol. 10.-S. 59-67.

126. High plasma levels of von Willebrand factor as a marker of endothelial perturbation in cirrhosis: relationship to endotoxemia / D. Ferro et al. // Hepatology. -1996.-Vol. 23.-P. 1377-1383.

127. Hon, W.M. Nitric oxide and liver disease: friend, foe, or just passerby? / W.M. Hon, K.H. Lee, H.E. Khoo // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 962. - P. 275295.

128. Hyperendothelinemia and ICG clearance in alcoholic and nonalcoholic cirrhosis / S. Maruyama et al. // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol. 47, № 4. - P. 773-777.160

129. Hyperhomocysteinemia and hypercoagulability in primary biliary cirrhosis / M.R. Biagini et al. // World. J. Gasrtoenterol. 2006. - VoK 12, № 10: - P. 16071612.

130. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis / U. Thalheimer et al. // Gut. 2005. - Vol: 54. - P. 556-563.

131. Interleukin-4 and,interleukin-10 modulate nuclear factor kappaB'activity and nitric oxide synthase-2 expression in.Theiler's virus-infected brain astrocytes / E. Molina-Holgado et al. // J. Neurochem. 2002. - Vol. 86. - P. 1242-1252.

132. Kandemir, O. Inducible nitirc oxide synthase expression in chronic viral hepatitis and its relation with histological severity of disease / O. Kandemir, A. Polat, A. Kaya // J: Vir. Hepat. 2002. - Vol. 9, № 6. - P. 419-423.

133. Kitano, M. Increased urinary endothelin excretion in patients with liver cirrhosis / M. Kitano, J. Uemasu, H. Kawasaki // J. Gastroenterol: Hepatol. 1996. -Vol. 11, №4. -P. 347-352.

134. Kuntzen, C. Use of a mixed endothelin receptor antagonism in portopulmon-ary hypertension: a safe and efféctive therapy? / C. Kuntzen, V. Gulberg, A.L. Gerbes //Gastroenterology.-2005.-Vol. 128, № l.-P. 164-168.

135. Lack of relationship between plasma thrombomodulin and portal hypertension in alcoholic liver disease / M.R. Alemán-Vails et al. // Alcohol. 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 205-206.

136. Lake-Bakaar, G. Nitric oxide and chronic HCV and HIV infections / G. Lake-Bakaar, D. Sorbi, V. Mazzoccoli // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46, № 5. - P. 10721076.

137. Langer, D.A. Nitric oxide and portal hypertension: interface of vasoreactivity and angiogenesis / D.A. Langer, V.H. Shah // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. - P. 209216.

138. Lasne, D. From normal to pathological hemostasis / D. Lasne, B. Jude, S. Susen // Can. J. Anesth. 2006. - Vol. 53, № 6. - P. S2-S11.

139. Left ventricular structure and endothelial function in non-treated mild-to-moderate essential hypertensive patients / P. Strozeski et al. // J. Hypertens. 2003. -Vol.21, suppl. 4. - P. 142.

140. Leng, E. Clinical significance of blood platelet activation and endothelial cell -injury in cirrhosis / E. Leng,// J. Clin. Int. Med. 2001. - Vol. 1. - P. 303-309.

141. Levi, M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation / M. Levi II Br. J. Haematol. 2004. - Vol. 124. - P. 567-576.

142. Levin, E.R. Endothelins / E.R. Levin // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol; 333. P. 356-363.

143. Li, T. Research progress of vasculopathy in portal hypertension / T. Li, Z. Yang // World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 39. - P. 6079-6084.

144. Liver sinusoidal endothelial cells are responsible for nitric oxide modulation of resistance in the hepatic sinusoids / V. Shah et al. // J. Clin. Invest. 1997. -Vol. 100.-P. 2923-2930.

145. Localization of ADAMTS13 to the stellate cells of human liver / M. Uemura et al. // Blood. 2005. - Vol. 106. - P. 922-924.

146. Lowenstein, CJ. Nitric oxide: a physiologic messengers / C.J. Lowenstein, J.L. Dinerman, S.H. Snyder // Ann. Intern. Med. 1994. - Vol. 120. - P. 227-237.

147. Luscher, T.F. Endothelins and endothelin receptor antagonists. Therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs / T.F. Luscher, M. Barton // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 24-34.

148. Markers of inflammation, endothelial function and blood pressure in untreated essential hypertensive patients / L. Ghiadoni et al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21, suppl. 4. - P. 122.

149. Martin, P. Nitric oxide as a mediator of haemodinamic abnormalities,and sodium and water retention in cirrhosis / P. Martin, P. Gines, R.W. Schrier // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 533-541.

150. Martinez-Hernandez, A. The role of capillarisation in hepatic failure: studies in carbon tetrachloride-induced cirrhosis / A. Martinez-Hernandez, J. Martinez // Hepa-tology. 1991. - Vol. 15, № 5. - P. 864-875.

151. Matsumoto, H. Clinical significance of plasma endothelin-1 in chronic liver diseases / H. Matsumoto, J. Uemasu, H. Kawasaki // Hell. J. Gastroenterol. 1992. -Vol. 5.-P. 217.

152. Mechanisms mediating the renal profibrotic actions of vasoactive peptides in > transgenic mice / J.-C. Dussaule et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 11.-P. 124-128.

153. Menon, K.V. Regional and systemic hemodynamic disturbances in cirrhosis / K.V. Menon, P.S. Kamath//Clin. Liver. Dis. -2001. Vol. 5, № 3. - P. 617-627.

154. Moller, S. Cardiovascular complications of cirrhosis / S. Moller, J.H. Henrik-sen // Gut. 2008. - Vol. 57. - P. 268-278.

155. Moore, K. Endothelin and vascular function in liver disease / K. Moore // Gut. 2004. - Vol. 53, №2.-P. 159-161.

156. Morphological changes of hepatic microcirculation in experimental rat cirrhosis: a scanning electron microscope study / J. Haratake et al. // Hepatology. — 1991. — Vol. 13, №5.-P. 952-957.

157. Nathan, C. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls / C. Nathan, Q. Xie // Cell. 1994. - Vol. 79. - P. 915-918.

158. New aspects of hepatic fibrosis / D.A. Brenner et al. // J. Hepatol. 2000. -Vol. 32.-P. 32-38.

159. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation / M. Senzolo et al. // World. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, № 48. - P. 7725-7736.

160. Nitrate kinetics in patients with compensated cirrhosis: correlation with hemodynamics / H. Shijo et al. // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91, № 10. -P. 2190-2194.

161. Nitric oxide and cerebral blood flow responses to hyperbaric oxygen / I.T. Demchenko et al. // J. Appl. Physiol. 2000. - Vol. 88. - P. 1381-1389.

162. Nitric oxide and renal functions in liver cirrhosis / C. Turkay et al. // Turk. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 15, № 2. - P. 73-76.

163. Nitric oxide in chronic liver disease / G. Kirkali et al. // Turk. J. Med. Sci. -2000.-Vol. 30.-P. 511-515.

164. Nitric oxide in patients with chronic liver diseases / A.E. Parvu et al. // Roman. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 14, № 3. - P. 225-230.

165. Nitric oxide involvement in depression during interferon-alpha therapy / E. Suzuki et al. // Int. J. Neuropsychopharacol. 2003. - Vol. 6. - P. 415-419.

166. Pearson, J.D. Endothelial cell function and thrombosis / J.D. Pearson // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Haematol. 1999. - Vol. 12. - P. 329-341.

167. Plasma endothelin in patients with endotoxemia and dynamic comparison between vasoconstrictor and vasodilator in cirrhotic patients / F. Liu et al. // Word. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 7, № 1. - P. 126-127.

168. Plasma endothelin-1 concentrations in children with cirrhosis and their relationship function and the severity of portal hypertension / A.M. Bakr et al. // J. Pediatric Gastroenterol. Nutrition. 2002. - Vol. 35, № 2. - P. 149-153.

169. Plasma endothelin-1 level as a marker reflecting the severity of portal hypertension in biliary atresia / T. Hasegawa et al. // J. Pediatr. Surg. 2001. - Vol. 36, № 11.-P. 1609-1612.

170. Plasma endothelin-1 levels in liver cirrhosis / C.M. Bruno et al. // Int J. Clin. Lab. Res. -2000. Vol. 30, № 4. - P. 169-172.

171. Plasma nitrate/nitrite and endothelin-1 in patients with liver cirrhosis / A. Curgunlu et al. // J. Clin. Lab. Anal. -2005. Vol. 19, № 5. - P. 177-181.

172. Plasma thrombomodulin in health and disease / S. Takano et al. // Blood. -1990. Vol. 76. - P. 2024-2029.

173. Plasminogen activator inhibitor I is a potential target in renal fibrogenesis / J.P. Rerolle et al. // Kidney. Int. 2000. - Vol. 58. - P. 1841-1850.

174. Platelet lipid comprosition and platelet aggregation in human liver disease / J.S. Owen et al. // J. Lipid Res. 1981. - Vol. 22. - P. 423-426.

175. Portopulmonary hypertension in decompensated cirrhosis with-refractory ascites / F.S. Benjaminov et al. // Gut. 2003. - Vol. 52, № 9. - P. 1355-1362.

176. Pretreatment with soluble thrombomodulin prevents intrasinusoidal coagulation and liver dysfunction following extensive hepatectomy in cirrhotic rats / T. Kaido et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 1302-1306.

177. Quantitative and qualitative analysis of platelet GPIb and von Willebrand factor in liver cirrhosis / J.H. Beer et al. // Thromb: Haemost. 1995. - Vol. 73, № 4. -P. 601-609.

178. Ramaiah, S.K. Role of neutrophils in the pathogenesis of acute inflammatory liver injury / S.K. Ramaiah, H. Jaeschke // Toxicol. Pathol. 2007. - Vol. 35. - P. 757766.

179. Reichen, J. The role of the sinusoidal endothelium in liver function / J. Reichen//News. Physiol. Sei. 1999.-Vol. 14.-P. 117-121.

180. Relationships between plasma concentrations of endothelin and the severity of liver cirrhosis / M. Hartleb et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1994. - Vol. 18, № 5. -P. 407-412.

181. Rockey D.C. Endothelin antagonism in experimental hepatic fibrosis. Implications for endothelin in the pathogenesis of wound healing / D.C. Rockey, JJ. Chung // J. Clin. Invest. --1996. Vol. 98. - P. 1381-1388.

182. Sansoe G., Silvano S., Mengozzi G. et al. Systemic nitric oxide production and renal function in nonazotemic human cirrhosis: a reappraisal / G. Sansoe et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97, № 9. - P. 2383-2390.

183. Sawinski, K.M. Endothelial function and dysfunction / K.M. Sawinski // American College of clinical pharmacy 2000 Annual Meetig. November 5-8. 2000. -Medscape Pharmacist. 2000. - 25.12.2000.

184. Schuppan, D. Hepatic fibrosis: from bench to bedside / D. Schuppan, Y. Po-rov // J. Gasrtoenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17, suppl. 3. - P. 300-305.

185. Serum aminotermmal peptide of type III procolladen and transforming growth factor-betal levels in patients with chronic hepatitis B and C / B. Marek et al. // Pol. Arch. Med. Wew. 2003. - Vol. 109, № 6. - P. 603-608.

186. Serum levels of intercellular adhesion molecule-1 and nitric oxide in patients with chronic hepatitis related to hepatitis C virus: connection fibrosis / C. Pata et al. // Hepato-gastroenterol. 2003: - Vol. 50, № 51. - P. 794-797.

187. Serum nitric oxide levels in children with Wilson's disease / M.A. Selimoglu et al. // Intern. J, Clin. Pract. 2006. - Vol. 63. - P. 456-459.

188. Signal detection of endothelin receptor subtypes in human cirrhotic liver by a new in situ hybridization method / H. Yokomori et al. // Med. Electron. Microsc. -2000. Vol. 33, № 4. - P. 207-216.

189. Soluble thrombomodulin a marker of reperfusion injury after orthotopic liver transplantation / B. Sido et al. // Transplantation. - 1995. - Vol. 60. - P. 462-466.

190. Soluble thrombomodulin is associated with viral hepatitis, blood pressure, and medications in hemodialysis patients / J. Borawski et al. // Nephron. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16. - P. 787-792.

191. Such, J. Nitric Oxide in patients with cirrhosis and bacterial infections / J. Such, R. Frances, M. Perez-Mateo // Metabolic Brane Dis. 2002. - Vol. 17, № 4. -P. 303-309.

192. Systemic and regional changes in plasma endothelin following transient increase in portal pressure / D. Kapoor et al. // Liver. Transpl. 2003. - Vol. 9, № 1. -P. 32-39.

193. Systemic and splanchnic endothelin-1 plasma levels in liver cirrhosis before and after transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) / W. Nolte et al. // Liver. International. 2000. - Vol. 20, № 1. - P. 60-65.

194. Taylor, B.S. Inducible nitric oxide synthase in the liver: regulation and function / B.S. Taylor, L.N. Alarcon, T.R. Biliar // Biochemistry (Mosc). 1998. -Vol. 63, №7.-P. 766-781.

195. Temporal expression of hepatic inducible nitric oxide synthase in liver cirrhosis / C.-L. Wei et al. // World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 13. - P. 362-367.

196. TGF betal and ET-1 expression in the peripheral blood of patients with cirrhosis / L. Yang et al. // Hua. Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2001. - Vol. 32, № 2. -P. 202-203.

197. The effect of moxonidine long-term monotherapy on endothelial vasoactive factors in patients with hypertension / L. Reznik et al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21, suppl. 4. - P. 336.

198. The Fgl2/fibroleukin prothrombinase contributes to immunologically mediated thrombosis in experimental and human viral hepatitis / P.A. Marsden et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - P. 58-66.

199. The level endothelin-1 and nitric oxide in patients with chronic viral hepatitis B and C and correlation with histopatological grading and staging / Y. Ersoy et al. // Hepatology. Research. 2006. - Vol. 34, № 2. - P. 111-116.

200. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets / A. Tripodi et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44, № 2. - P. 440-445.

201. Thrombotic risk factors and extent of liver fibrosis in chronic viral hepatitis / G.V. Papatheodoridis et al. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 404-409.

202. Tissue factor and thrombomodulin levels are correlated with stage of cirrhosis in patients with liver cirrhosis / F. Tacke et al. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2001. -Vol. 12, №7.-P. 539-545.

203. Titheradge, M.A. Nitric oxide in septic shok / M.A. Titheradge // Biochem. Biophys. Acta. 1999. - Vol. 1411. - P. 437-455.

204. Toborek, M. Endothelial cell functions. Relationship to atherogenesis / M. Toborek, S. Kaiser//Basic. Res. Cardiol. 1999. - Vol. 94. - P. 295-314.

205. Tong, Q. Study on the correlation of plasma NO, ET-1 and ALT in the patients with chronic hepatitis and cirrhosis / Q. Tong, L. Zeng // J. Tongji. Med. Univ. -2000. Vol. 20, № 3. - P. 203-204.

206. Vanhoutte, P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors / P.M. Van-houtte // Circulation. 1993. - Vol. 87, suppl. V. - P. V9-17.

207. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis /• P:M. Van-houtte // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18, suppl. E. - P. 19-29.

208. Vanhoutte, P.M. Say NO to ET / P.M. Vanhoutte // J. Auton. Nerv. Syst. -2000. Vol. 81, № 1-3. - P. 271-277.

209. Vanhoutte, P.M. Endothelium-derived free radicals: for worse and for better / P.M. Vanhoutte // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. - P. 23-25.

210. Vincenot, A. Physiology and cellular regulation of the protein C system / A. Vincenot, P. Gaussem // Ann. Biol. Clin. (Paris). 1997. - Vol. 55, № 1. - P. 17-24.

211. Von Willebrand gene expression in damaged human liver / Y. Baruch et al. // Hepatogastroenterology. 2004. - Vol. 51. - P. 684-688.

212. Wang, H. Increased hepatic expression of nitric oxide synthase type II in cirrhotic rats / H. Wang, X.-P. Chen, F.-Z. Qiu // World. J. Gastroenterol. 2004. -Vol. 10, № 13.-P. 1923-1927.

213. Wiest, R. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough / R. Wiest, R.J. Groszmann // Hepatology. 2002. - Vol. 35. -P. 478-491.

214. Wolf, G. Angiotensin II as a mediator of tubulointerstitial injury / G. Wolf //Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15, № 6. - P. 61-63.

215. Yan, Y. Clinical study of renal blood flow and endothelin in cirrhotic patients / Y. Yan, B.L. Zhang // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2004. - Vol. 12, № 5. -P. 278-280.