Функциональное состояние эндотелия и его диагностическая значимость при оценке тяжести хронических диффузных заболеваний печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Булатова, Ирина Анатольевна

• Булатова, Ирина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Булатова, Ирина Анатольевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о функциональном состоянии сосудистого эндотелия и его особенностях при хронических диффузных заболеваниях печени.

1.1. Современное состояние проблемы хронических диффузных заболеваний печени.

1.2. Строение и функции сосудистого эндотелия.

1.3. Особенности эндотелия печёночных гемокапилляров.

1.4. Современные представления о повреждении и дисфункции эндотелия.

1.4.1. Понятие о дисфункции эндотелия, маркеры повреждения и дисфункции эндотелия.

1.4.2. Особенности дисфункции эндотелия печёночных гемокапилляров.

1.5. Методы оценки функционального состояния сосудистого эндотелия.

1.6. Принципы коррекции дисфункции эндотелия.

Глава 2. Объем наблюдений, методы обследования, программа лечения.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Общая характеристика наблюдений.

2.2.1. Объем наблюдений и клиническая характеристика больных.

2.2.2. Методы обследования.

2.3. Тесты оценки функционального состояния эндотелия и агрегационной активности тромбоцитов.

2.4. Программа лечения.

2.4.1. Методика лечения больных хроническим гепатитом С комбинированной противовирусной терапией.

2.5. Определение операционных характеристик тестов оценки функционального состояния эндотелия.

2.6. Статистическая обработка.

Глава 3. Характеристика клинического состояния, биохимических показателей, функционального состояния эндотелия и агрегационной способности тромбоцитов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

3.1. Клинические синдромы и биохимические показатели у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени.

3.2. Показатели функционального состояния эндотелия и его диагностическая значимость при хроническом гепатите и циррозе печени.

3.3. Особенности агрегационной активности тромбоцитов в группах больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

Глава 4. Оценка влияния комбинированной противовирусной терапии реафероном в сочетании с рибавирином на функциональное состояние эндотелия у больных хроническим гепатитом С.,.

4.1. Динамика уровней аминотрансфераз у больных хроническим гепатитом

С в процессе лечения.

4.2. Динамика показателей функционального состояния эндотелия у больных хроническим гепатитом С в процессе терапии.

4.3. Клинические примеры.

Обсуждение результатов исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное состояние эндотелия и его диагностическая значимость при оценке тяжести хронических диффузных заболеваний печени»

Актуальность темы. Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) являются серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира. Широкая распространенность ХДЗП (от 3 до 15 на 1000 обследованных), неуклонный рост заболеваемости, инвалидности и смертности обусловливает актуальность данной проблемы [42, 61].

Основным этиологическим фактором, приводящим к развитию хронических поражений печени, являются гепатотропные вирусы [58, 83]. Согласно данным ВОЗ в разных странах мира вирусами гепатита инфицировано или в прошлом перенесли гепатит около 2 млрд человек [6, 60, 77]. В России по данным эпидемиологов число инфицированных вирусом гепатита С (HCV) составляет от 3 до 4 млн. человек [61]. В индустриально развитых странах он является причиной развития у 70% больных хронических гепатитов (ХГ), доля больных на стадии цирроза печени (ЦП) среди всех инфицированных HCV составляет по разным данным от 20 до 40%. Значительно возросла частота HCV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [6, 76]. В связи с этим, своевременная диагностика и рациональная терапия HCV-инфекции - важнейшее условие снижения количества осложнений, профилактики прогрессирования в ЦП и формирования ГЦК, а также увеличения продолжительности жизни больных.

Универсальность метаболических нарушений гепатогенного происхождения предусматривает системность травматизации эндотелиальной выстилки [44]. Вопрос изучения дисфункции сосудистого эндотелия стоит особо остро на повестке дня в связи с полученными многочисленными данными о его участии во многих физиологических и патофизиологических процессах в организме. Дисфункция эндотелия (ДЭ) является предиктором и неизменным атрибутом патогенеза ряда заболеваний [20, 34]. На сегодняшний день патогенетическая роль ДЭ общепризнанна и считается важным аспектом патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, бронхиальной астмы, онкологических заболеваний, интоксикаций, инфекций [14, 24, 67]. Эндотелиальный сосудистый монослой рассматривается и как мишень для лечебных и профилактических воздействий [34]. Под ДЭ в настоящее время понимают, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, протромботических и пролиферативных факторов [5]. Эндотелий как уникальное «эндокринное дерево» вырабатывает огромное количество биологических активных веществ (БАВ), влияющих на тонус и ангиогенез сосудов (оксид азота, эндотелии-1, васкулоэндотелиальный фактор роста и др.), регулирующих гемостаз, адгезию и агрегацию тромбоцитов (фактор Виллебранда), иммунный ответ и неспецифическую воспалительную активность [5, 15, 44, 111]. Сегодня появилось новое стратегическое понятие — васкулярная медицина [15].

При заболеваниях печени происходит повреждение эндотелиальных клеток печеночных синусоидов, изменения внутрипеченочной гемодинамики, увеличение продукции цитокинов и свободных радикалов [17, 44, 157]. Процессы ангиогенеза в печени тесно связаны с функциональной состоятельностью эндотелия. Однако механизмы и роль ДЭ в патогенезе ХДЗП, а также возможности ее коррекции еще недостаточно изучены. В связи с этим, важно изучить особенности клинических проявлений, оценить наличие и степень выраженности ДЭ у больных хроническим гепатитом С (ХГС) и ЦП, а также рассмотреть возможность коррекции эндотелиальных нарушений.

Все это послужило причиной и определило цель нашей работы.

Цель работы: оценить функциональное состояние эндотелия при хроническом гепатите и циррозе печени и охарактеризовать диагностическое значение эндотелиальной дисфункции в оценке тяжести хронических диффузных заболеваний печени.

Для реализации данной цели поставлены следующие основные задачи:

1. Изучить функциональное состояние эндотелия при хронических диффузных заболеваниях печени.

2. Охарактеризовать зависимость степени выраженности эндотелиальных нарушений от тяжести поражения печени.

3. Провести оценку диагностического значения эндотелиальной дисфункции при хроническом гепатите и циррозе печени.

4. Оценить динамику показателей функционального состояния эндотелия у больных хроническим гепатитом С в процессе комбинированной противовирусной терапии.

Научная новизна работы:

1. Впервые изучено функциональное состояние эндотелия при патологии печени и оценена зависимость степени выраженности эндотелиальных нарушений от тяжести поражения печени. Установлено, что при хронических диффузных заболеваниях печени имеются признаки повреждения и дисфункции эндотелия, более выраженные при циррозе печени.

2. Впервые установлено, что предложенные тесты оценки функционального состояния эндотелия, представленные маркерами повреждения (десквамированные эндотелиоциты, васкулоэндотелиальный фактор роста, фактор Виллебранда) и дисфункции эндотелия (оксид азота и эндотелии-1), обладают достаточно высокой диагностической чувствительностью, специфичностью и эффективностью, и позволяют выявлять поражение эндотелия у больных хроническим диффузными заболеваниями печени, а также дифференцировать степень выраженности эндотелиальных нарушений при хроническом гепатите и циррозе печени.

3. Впервые установлено, что использование у больных хроническим гепатитом С комбинированной противовирусной терапии реафероном в сочетании с рибавирином сопроворждается уменьшением эндотелиальных нарушений.

Практическая ценность работы: предложен комплекс методов оценки функционального состояния эндотелия при ХДЗП, и определения специфичности и степени выраженности эндотелиальных нарушений при хроническом гепатите и циррозе печени. Выявленные изменения показателей функционального состояния эндотелия, значимость его роли в патогенезе ХДЗП, а также высокие операционные характеристики методов оценки функционального состояния эндотелия, позволили обосновать возможность их включения в программу обследования больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

Результаты исследования позволили выявить положительную динамику показателей функционального состояния эндотелия при ХГС на фоне комбинированной противовирусной терапии реафероном в сочетании с рибавирином, что подтверждает обоснованность данной терапии при этой патологии печени.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синдром повреждения и дисфункции эндотелия является значимой характеристикой патогенеза ХДЗП.

2. Степень выраженности нарушений функционального состояния эндотелия существенно больше при ЦП в сравнении с ХГ.

3. Противовирусная терапия при ХГС сопровождается значительным улучшением параметров функционального состояния эндотелия.

Внедрение. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии и на курсе клинической лабораторной диагностики при кафедре терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава». С осени 2008 г. предложенный лабораторный тест оценки количества десквамированных эндотелиоцитов используется в клинико-диагностических лабораториях КМСЧ № 1 и в НУЗ «ОКБ на ст. Пермь-2 Свердловской железной дороги ОАО «РЖД» г. Перми.

Полученные данные целесообразно использовать в профильных отделениях с целью оценки функционального состояния эндотелия и определения степени выраженности эндотелиальных нарушений у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на юбилейной научной сессии ПГМА (Пермь, 2006), на конференции Пермского краевого отделения Российской Ассоциации медицинской лабораторной диагностики (Пермь, 2008), на научной сессии молодых ученых «Актуальные вопросы клинической медицины» (Пермь, 2008), на научной сессии ПГМА (Пермь, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 171 наименований работ, в том числе 67 отечественных и 104 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована, материалы исследования представлены в таблицах (21), рисунках (33) и фотографиях (3).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Булатова, Ирина Анатольевна

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии и на курсе клинической лабораторной диагностики при кафедре терапии и семейной медицины ФПК и IlilC ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А.Вагнера Росздрава».

С 2008 г. лабораторный тест оценки количества десквамированных эндотелиоцитов используется в клинико-диагностических лабораториях КМСЧ № 1 и в «ОКБ на ст. Пермь-2 ОАО «РЖД» г. Перми.

107

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс методов диагностики у больных ХДЗП следует включать определение маркеров повреждения и дисфункции эндотелия: количество десквамированных эндотелиоцитов, уровень оксида азота, эндотелина-1, концентрацию васкулоэндотелиального фактора роста и определение функциональной активности фактора Виллебранда. Количество ДЭЦ > 4,5-104/л, уровень NO < 22 мкмоль/л, Et-1 > 0,5 фмоль/л, функциональная активность vWF > 85% и концентрация VEGF > 262,5 пг/мл, свидетельствуют о наличии повреждения и дисфункции эндотелия при ХДЗП.

2. Дифференциальную диагностику специфичности и степени выраженности эндотелиальных нарушений при хроническом гепатите и циррозе печени следует осуществлять с учетом оценки показателей функционального состояния эндотелия. Количество ДЭЦ < 7,Г104/л, уровень N0 > 17,0 мкмоль/л, Et-1 < 0,8, функциональная активность vWF < 102% и концентрация VEGF < 337,5 пг/мл характерны для поражения эндотелия при ХГ. Показатели, превышающие эти значения, свидетельствуют о более выраженном поражении эндотелия при ЦП.

3. При проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом целесообразно учитывать динамику показателей функционального состояния эндотелия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Булатова, Ирина Анатольевна, 2009 год

1. Амчиславский Е.И. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза / Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов, Э.Ф. Старикова И Медиц. иммунол. 2003. - Т. 5. -№5-6.-С. 493-506.

2. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюамед, 2001. - 296 с.

3. Богомолов Б.П. Изменения в системе гемостаза у больных с острым вирусным гепатитом В с печеночной энцефалопатией / Б.П. Богомолов, М.Б. Мохрова, А.В. Девяткин И Клиническая медицина. — 1997. № 7. - С. 26 - 28.

4. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия, как новая концепция профилактики и лечения ССС / В.И. Бувальцев II Международный мед. журн. — 2001. -№3.- С. 202-208.

5. Бурневич Э.З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С / Э.З. Бурневич II Вирусные гепатиты. 2003. - № 1. - С. 6 - 8.

6. Бурневич Э.З. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита / Э.З. Бурневич, Т.Н. Лопаткина, Е.Н. Никулина II Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информационный бюллетень. -2005. -№ 2. -С. 3-10.

7. Виноградова Е.Н. Вирусный гепатит С / Е.Н. Виноградова. — СПб.: Миктор (Финляндия). 1996. - 22 с.

8. Влияние ингибитора АПФ (эднита) на портальную гемодинамику у больных циррозом печени / Т.Н. Постников и колл. авторов II Клин. мед. — 1999.-№ 12.-С. 46-48.

9. Габбасов З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, Ю.И. Гаврилов, Е. Я. Позин И Лабораторное дело. 1989. - № 10. - С. 15 - 18.

10. Габбасов З.А. Новый медодический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, Ю.И. Гаврилов, Е. Я. Позин И БЭБМ. 1989. - № 10. - С. 437 - 439.

11. Гарбуденко Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбуденко И Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. — 2002. № 5. - С. 23 -28.

12. Гоженко А.И. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляции агрегатного состояния крови / А.И. Гоженко, С.Г. Котюжинская II Украинский мед. альманах. 2000. - Т. 3. - № 1. - С. 197 - 200.

13. Гомазков О. А. Эндотелий в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О.А. Гомазков II Кардиология. — 2001. -№ 2.-С. 50-58.

14. Гомазков О.А. Эндотелий — «эндокринное дерево» / О.А. Гомазков II Природа. 2000. - № 5.

15. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М. — Тверь: Триада, 2005. - 227 с.

16. Ермолов С.Ю. Дисфункция эндотелия печеночных гемокапилляров: оценка и коррекция геподинамики в терапии хронических заболеваний печени / С.Ю. Ермолов, В.Г. Радченко, А.В. Шатров. СПб, 2000. - 117 с.

17. Закиров ИГ. Содержание оксида азота в сыворотке крови больных вирусными гепатитами / ИГ. Закиров, Л.Ф. Галиева, А.Х. СултановП IV Съезд врачей инфекционистов. М., 1998.

18. Затейщикова АД. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / АД. Затейщикова, ДА. ЗатейщиковII Кардиология. 1998. - № 96. - С. 68 — 81.

19. Звягинцева Т.Д. Современные представления о сосудистом эндотелии в норме и при патологии желудочно — кишечного тракта / Т.Д. Звягинцева, С.В.

20. Гриднева II Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2005. № 4.-С. 6-12.

21. Ивлева A.JI. Клиническое применение ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина 11/ А.Л. Ивлева. — М.: Медицина, 1998. 158 с.

22. Клинический диагноз лабораторные основы / Под ред. В.В. Меньшикова. — М.: Лабинформ, 1997. - 32 - 45.

23. Коломоец М.Ю. Состояние системы гемостаза у больных хроническим гепатитом и холециститом / М.Ю. Коломоец, О.С. Хухлина, О.С. Зоевидка II Украинский мед. журнал. 2004. - № 4. - С. 42-45.

24. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение / Н.М. КоломоецII Военно мед. журнал. - 2001. - № 5. - С. 29 - 35.

25. Корж А.Н. Современные представления о структуре и биологической роли сосудистого эндотелия / А.Н. Корж И Международный мед. журнал. -2003. -№ 1.-С. 130- 134.

26. Крель П.Е. Современная терапия хронического гепатита С с оценкой" раннего вирусологического ответа / П.Е. Крель, Т.Н. Лопатина, Е.Н. Никулкина II Врач. 2003. - № 5. - С. 42 - 45.

27. Кудряшова О.В. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодуллина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.В. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко II Кардиология. — 2000. № 8. - С. 65 - 70.

28. Кульчицкий O.K. Эндотелиальная дисфункция и процесс старения / O.K. КульчицкийII Лабораторная диагностика. 2002. - № 4. - С. 6 — 9.

29. Лазебник Л.Б. Роль оксида азота в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения / Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, Е.Н. Барышников II Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2005. -№2.

30. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, КВ. Жданов, В.М. Волжанин. СПб., 2003.

31. Лопаткина Т.Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и немодифицированныминтерфероном и рибавирином I Т.Н. Лопаткина II Клиническая гепатология. — 2007.-№4.-С. 18-22.

32. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов — основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская И Вестник КРСУ. 2003. - № 7. - С. 1 - 10.

33. Маланьина К.С. Тромборезистентность сосудистой стенки у больных гипертонической болезнью 11 стадии в процессе лечения престариумом / К. С. Маланьина И Материалы научной сессии. Пермь, 1998.

34. Малая Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии ССС / Л.Т. Малая, АН. Корж. — Харьков: Торсинг, 2000. — 432 с.

35. Малышев Н.Ю. Гипоксия и оксид азота / Н.Ю. Малышев, В.А. Монастырская, Б.В. СмиринП Вестник АМН. 2000. - № 9. - С. 41 - 44.

36. Маммаев С.Н. Динамика показателей цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении а-интерфероном / С.Н. Маммаев II Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. 2001. - № 1. — С. 39-42.

37. Михайлов М.И. Вирусы гепатита / М.И. Михайлов II Клиническая гепатология. — 2007. № 4. — С. 3 — 12.

38. Наумова Е.Н. Влияние эналаприла на гемостаз I Е.Н. Наумова, О.М. Глутанина, А.Л. Громов II Человек и лекарство: Материалы VII Российского национального конгресса. М., 2000. - С. 65 - 66.

39. Недогода В.В. Влияние озонотерапии на перекисное окисление липидов, системную и внутрипеченочную микроциркуляцию при хроническом гепатите и циррозе печени / В.В. Недогода, О.Ю. Свириденко, О.Ю. Разваляева II Волгоград, госуд. мед. акад. 2003.

40. Некрутенко Л.А. Капотен оптимизирует состояние гемостаза у больных гипертонической болезнью / Л.А. Некрутенко, А.В. Туев, В.В. Щекотов И Кардиология. 1993. - № 12. - С. 25 - 29.

41. Ольбинская Л.И. Базальная стимулированная активность гуанилатциклазы у больных с артериальной гипертонией: влияние терапиибетта-адреноблокатором небивалолом / Л.И. Ольбинская, Б.Е. Ханоев, О. А. ВартановаП Кардиология. 2000. - № 8. - С. 8 - 13.

42. Онищенко Г.Г. / Г.Г. Онищенко, М.И Михайлов, И.В. Иохгильдян II Материалы V Российской научно — практической конференции. М., 2003.

43. Петрищев Н.Н. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиоцитов в крови / Н.Н Петрищев, О. А. Беркович II Клиническая лаборат. диагностика. 2001. - № 1. - С. 50 — 52.

44. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н.Н. Петрищева. СПб.: СПбГМУ, 2003.- 184 с.

45. Петрищев Н.Н. Ученые записки / Н.Н. Петрищев II СПбГМУ. 1999. - № 1.-С. 66-71.

46. Петрищев Н.Н. Физиология и патофизиология эндотелия. Тромборезистентность сосудов / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов. — СПб, 1994.

47. Подымова С Д. Болезни печени. Руководство для врачей / С.Д. Подымова: М.: Медицина, 1993. - 544 с.

48. Поленов С.А. Оксид азота в регуляции функций желудочно кишечного тракта / С.А. Поленов И Российский журнал гастроэнтер., гепатологии и колонопрокт. - 1998. - Т. 8. - № 1. - С. 53 - 60.

49. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями ССС / С.Н. Поливода, А.А. Черепок II Украинский ревматол. журнал. — 2000. № 1. - С. 13-17.

50. Практическая гепатология. Пособие по материалам « школы гепатолога» I Под ред. НА. Мухина. М., 2004. - С. 89 - 95.

51. Ратникова Л.И. Значение оксида азота в повреждении гепатоцитов при патологии печени / Л.И. Ратникова, ИВ. Мельников И Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 4. - С. 50 — 54.

52. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты. Пособие для врачей / А.Г. Рахманова и др. М.: Вектор-Бест, 2004. - 60 с.

53. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

54. Розен В.Б. Половая дифференцировка функций печени / В.Б. Розен, Г.Д. Матарадзе, О.В. Смирнова, А.Н. Смирнов. -М.: Медицина, 1991.- 336 с.

55. Сергиенко В.Б. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, JI.E. Самойленко И Кардиология. 1999. — Т. 39. -№ 1.-С. 25-30.

56. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА, 1996. - 306 с.

57. Титов В.Н. Оксид азота в регуляции эндотелийзависимой вазодилатации / В.Н. ТитовII Клинич. лаборат. диагностика. 2007. - № 2. - С. 23 - 39.

58. Хазанов А.И. / А.И. Хазанов II Гепатология сегодня: Материалы VI11 Российской конференции. — М., 2003. — С. 4-10.

59. Чередниченко Т.В. Новое эффективное лечение вирусных гепатитов / Т.В. Чередниченко, В.Ф. Учайкин, Т.В. НаплыгинаИ Лечащий врач. 2003. - № З.-С. 82 -83.

60. Чуланов В.П. Молекулярные методы диагностики и оптимизации лечения хронического гепатита С / В.П. Чуланов II Клиническая гепатология. — 2007.-№2.-С. 19-24.

61. Шахильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, профилактика / И.В. Шахильдян, М.ИМихайлов, Г.Г. Онищенко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗРФ, 2003. - 384 с.

62. Шестаков М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестаков И Русский мед. журнал. — 2001. -Т. 9. - № 2. - С. 88 - 90.

63. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей. Практическое руководство. Пер. с англ. I Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 864 с.

64. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шишкова. СПб.: СПб ГМУ, 2000. - 227 с.

65. Яковлев В.М. Сосудистый эндотелий и хламидиозная инфекция / В.М. Яковлев, А.И. Новиков. ~М.: Медицина, 2000. Ill с.

66. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis С / K.L. Lindsay, C. Trepo, T. Heintges et al. II Hepatology. 2001. - V. 34. - P. 395 - 403.

67. Abrignahi S. Cellular immune reactions against hepatitis С core antigen in chronic hepatitis С / S. Abrignahi И Gastroenterology. 1995. - V. 108. - P. 1957 -1958.

68. Andersson Т. I. Assesment and treatment of endothelial dysfunction in human / Т. I. Andersson I I J. Am. Coll Cardial. 1999. - V. 34. - P. 631 - 638.

69. Angiogenesis-independent endothelial protection of liver: role of VEGF I J. Le Couter, D.R. Moritz, G.L. Phillips eta/. II Science. 2003. - № 299. - P. 890 - 893.

70. Antiviral therapy for cirrhotic hepatitis C: Association with reduced hepatocellular carcinoma development and improved survival / Y. Shiratori, Y. Ito, O. Yokosuka, F. Imazeki, R. Nakata etalll Ann. Intern. Med. 2005. - V. 142. - P. 105-114.

71. Armstrong G. L. The post incidence jf hepatitis С virus infection: inplications for the future burden of chronic liver disease / G. L. Armstrong II Hepatology. — 2002. -№31. -P. 777-782.

72. Assay of von Willebrand factor in von Willebrand disease and hemophilia. Use of Macroscopic platelet aggregation test. / К. M. Brinkhous etal. II Thromb. Res.- 1975.-V. 6.-P. 627.

73. Bazo J. G. Vascular endothelial gronth factor and von Willebrand factor leves: clinical outcome in stage IV colorectal cancer / J. G. Bazo, J. Rodrigues, V. Catalan 11 Jeurnal of Clinical Oncology. 2004. - № 22.

74. Benvegnu L. Natural history of compensated virol cirrhosis: a prospertive study on the incidence and hierarchy of major complications / L. Benvegnu, M. Gios, S. Boccatoll Cut. 2004. - № 53. - P. 744 - 749.

75. Berkes J. Clobal epidemiology of HCV infection / J. Berkes, S. J. Cofler II Curr. Hop. Rep. 2005. V. 4 (4). - P. 125 - 129.

76. Born G. V. R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets. / G. V. R. Born 11 J. Physiol. 1962. - P. 67 - 68.

77. BraetF. Structure and dynamics of the fenestrae-associated cytoskeleton of rat liver sinusoidol endothelial cells / F. Braet, R. De Zanger, M. Baekeland et al l/-Hepatology. 1995. - V. 21. - P. 180.

78. Brooks M. Von Willebrand factor / M. BrooksII Hematology. 2000. - №. 18. -P. 509-515.

79. Candhi C.R. An endothelin receptor antagonist TAK-044 ameliorates corbon tetrachloride-induced acute liver injury and portal hypertension in rats / C.R. Candhi, E.M. Nemato, S.C. Watklnsll Liver. 1998. - V. 18. - P. 39 - 48.

80. Cannon R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease / R.O. Cannon II Circulation. 1997. - V. 96. - P. 3251 - 3254.

81. Chendon J.L. World health organization strategy for control of hepatitis B. Control of virus disease / J.L. Chendon II Moreel Dekker Juc. N.-J. - 1998. - P. 141- 164.

82. Chevaliez S. Hepatitis С virus: virology, diagnosis and monogement of antiviral theraphy / S. Chevaliez, J. Pawlofskyll World J. Gastroenterol. 2007. - № 13 (17).-P. 2461 -2466.

83. Ciramenzi A. Jmpact of interferon therapy on the natural history of hepatitis С virus related cirrhosis / A. Ciramenzi, P. Andreone, S. Fiorinoll Cut. 2001. - № 48. -P. 843 -848.

84. Clemens M. Nitric oxide in liver injury / M. Clemens II Hepatology. 1998. -№ 3. - P. 1-5.

85. Cleophas Ton J. Experimental evidence of selective antagonistic action of Nebivolol on pi-adrenergic receptor / Ton J. CleophasII J. Clin. Med. 1998. - V. 2. -P. 1 -8.

86. Combination of ribavirin and interferon-alpha surpasses high doses of interferon-a alone in patients with genotype-lb-related chronic hepatitis CIS. Pol, B. Nalpas, M. Bourliere, P. Couzigon, A. Tran et alII Hepatology. — 2000. V. 31. — P. 1338- 1344.

87. Cost-effectiveness of 24-or 48 weeks of interferon-a2b alone or with ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis С / J.B. Wong, T. Poynard, M.H. Ling, J.K. albrecht etalll Am. J. Gastroenterol. 2000. - V. 95. - P. 1524 - 1530.

88. Cross R.K. Nitric oxide in inflammatory bowel disease / R.K. Cross, К. T. Wilson II Jnflam. Bowel. Dis. 2003. - V. 9 - № 3. - P. 179 - 189.

89. Cursen N. Endothelial function in heart failure / N. Cursen, A. Timmis II London. Churchill Livingstone. 1997. - P. 25 - 40.

90. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis С / D.B. Strader, T. Wright, D.L. Thomas et all I Hepatology. 2004. - V. 39. - P. 1147 - 1171.

91. Dubuisson J. Hepatitis С virus proteina / J. Dubuisson I I World J. Gastroenterol. 2007. - № 13 (17). - P. 2406 - 2415.

92. Dvorak H.F. Vascular permeability factor (vascular endothelial factor a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and theraphy) / H.F. DvorakH J. Clin. Med. 2002. - V. 20 - P. 4368 - 4380.

93. Effect of peginterferon a-2a on liver histology in chronic hepatitis C: A-meta-analysis of individual patient data / C. Camma, D.Di Bona, F. Sehepis, E.J. Heathcote etalll Hepatology. 2004. - V. 39. - P. 333 - 342.

94. Efficacy of 24 weeks tratment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С infected with genotype 1 and low pretreatment viremia / S. Zeuzem, M. Buti, P. Ferenci et allI J. Hepatol. 2006. - V. 44. - P. 97 -103.

95. Endothelial communication / P.F. Davies, S.P. Oesen, D.E. Claphan et al II Hypertension. 1988. - V. 11. - № 6. - P. 563 - 572.

96. Epidemiology of hepatitis С virus infection in seven european union countries: a critical analysis of the literature / S. Touzet, L. Kraemer, C. Colin, P. Pradat, D. Lanoiretalll Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - V. 12. - P. 667 - 668.

97. Evaluation of ristocetin-Willebrand factor assay and ristocetin-induced aggregation / J.D. Olson etalll Amer. J. Clin. Path. 1975. - V. 63. - P. 210.

98. Ezaki T. time course of endothelial cell proliferation and microvascular remodeling in chronic inflammation / T. Ezaki, P. Baluk, G. Thurston II Am J. Pathol. -2001. -№ 158.-P. 2043-2055.

99. Faraci F.M. Reculation of the cerebral circulation: role of endothelium and pottasium chronnels / F.M. Faraci, D.D. Heistadll Physiol. Reviews. 1998. - V. 78. - № 2. - P. 53-97.

100. Frantz S. Annate Lmmunity and Angiogenesis / S. Frantz, K.A. Vinecht И Circulation Research. 2005. - V. 96. - P. 15.

101. Gabbasov Z.A. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microaggregate formstion in platelet suspension / Z.A. Gabbasov, E.G. Popov, I. Y. Gavrilovll Thromb. Res. 1989. - V. 54 (3). - P. 215 - 223.

102. Glavanakova V. Desguamation of the vascular endothelium after a normal birth and svegical delivery / V. Glavanakova, G. Popovall Akush. Ginekol. 1989. — V. 28.-№5.-P. 1-6.

103. Helmy A. Enhanced vasodilatation to endothelin antagonism in patients with compensated cirrhosis and the role of nitric oxide / A. Helmy, D.E. Newby, R. Jalan II Cut. 2003. - V. 52. - P. 410 - 415.

104. Hepatic localization of endothelin-1 in patients with idiopathic portal hypertension and cirrhosis of the liver / PS. Kamath, H.A. Carpenter, R. V. Lloyd et all I Liver Transpl. 2000. - V. 6. - № 5. - P. 596 - 602.

105. Hon W.M. Nitric oxide in liver diseases / W.M. Hon, W.H Lee, HE. Khoo II Annals of the New Jork Academy of sciences. 2002. - V. 962. - P. 278 - 295.

106. Impact of pegulated interferon a-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / Т. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al II Gastroenterology. -2002. V. 122.-P. 1303 - 1313.

107. Impared endothelial nitric oxide synthase activity associated with enhanced caveolin binding in experimental cirrhosis in the rat / V. Shan, M. Toruner, F. Haddad etalll Gastroenterology. 1999. - V. 117. - P. 1222 - 1228.

108. Inflamnatory response and the endothelium / P.L. Meroni, M.O. Borghi, E. Roschi et all I Thromb. Res. 2004. - V. 114. - P. 329 - 334.

109. Jastwal M. Nitric oxide in gastrointestinal epithelial cell carcinogenesis: Linking inflammation to oncogenesis / M. Jastwal, N.F. LaRusso, G.J. Gores II Am. J. Physiol.-2001.-V. 61.-P. 6388-6393.

110. Karoli N.A. The study of circulating endothelial cells in patients with bronchial asthma / N.A. Karoli, A.P. Rebrovll Clin. Med. 2003. - V. 81. - № 7. - P. 22 - 25.

111. Kerr S. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension. Role of endothelium / S. Kerr, I. Bronson, M. Melntype II Hypertension. 1999,-V. 33.-P. 1353 - 1388.

112. Kitek A. Optical density variations and microscopic observations in the evaluation of platelet shape change and microaggregate formation / A. Kitek, К Breddin II Thromb. Res. 1980. - V. 44. - P. 154 - 158.

113. Kjaergard L.L. Interferon a with or without ribavirin for chronic hepatitis C: Systematic revien of randomized trials / L.L. Kjaergard, К Krogsgaard, C. Glund II BMJ.-2001.-V. 323.-P. 1151 1155.

114. Latimer P. Application of light-scattering theory to optical effects associated with morphology of blood platelets / P. Latimer, G. V.R. Born, F. Michal II Arch. Biochem. Biophys. 1977. - V. 180. -P. 151 - 159.

115. Latimer P. Light scattering by aggregates of large colloidal particles / P. Latimer, F. Wamble II Applied Optics. 1982. - V. 21. - P. 2447 - 2455.

116. Lingen M.W. Role endothelial cells in the development of angiogenesis in inflammation / M. W. Lingen II Arch. Pathol. Lab. Med. 2001. - № 125. - P. 67 -71.

117. Liu F. Plasma endothelin in patients mith endotoxemia and dynamic comparison between vasoconstrictor and vasodilatator in cirrhotic patients / F. Liu, X.J. Li, C. LieMeill China World J Gastroentero. 2001. - V. 7 (1). - P. 126 - 127.

118. Lopes-Garcia E. Consumption of trans fotty acids is related to plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction / E. Lopes-Garcia, M.B. Schulze, LB. Meigs И Journal of Nutrition. 2005. - № 135 (3). - P. 562 - 566.

119. Management of chronic viral hepatitis: a Canadian consensus conference 2004 / M. Sherman, V. Bain, J.P. Villeneuve etalll Can. J. Gastroenterol. 2004. - V. 18. -P. 715-728.

120. Marx O.D. Alfered thrombus formation in von Willebrand factor-defecient mice expressing von Willebrand factor variants with defective binbing to collagen / O.D. Marx, J. Christophep, A. Leatingll Blood. 2008. - № 112 (3). - P. 603 - 609.

121. Meigs J.B. Biomarkers of endothelial dysfunction / J.B. Meigs, N. Rifai II JAMA. 2004. - № 297. - P. 1978 - 1986.

122. Mescara M. Therapeutic potencial of nitric oxide donors and inhibitors / M. Mescara, J. WallaceII Am J. Physiol. 1999. - V. 276. - P. 1313 - 1316.

123. Metwally M. A. Regression of hepatitis fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С treated with interferon-bosed therapy / M. A. Metwally, C.O. Zein

124. I Gastroenterology. 2003. - № 124. - P. 1561.

125. Miroenvironmental VEGF concentration, not total dose, defermines a threshold between normal and aberrant angiogenesis / C.R. Ozawa, A. Banfi, N.L. Clazer et al

126. J. Clin. Jnfest. 2004. - № 113. - P. 516 - 527.

127. Montesinos M.C. Receptor activation promotes wound neovascularization by stimulating angiogenesis and vasculogenesis I M.C. Montesinos, J.P. Shan, H. YeeII Am J. Pathol. -2004. № 164.-P. 1887- 1892.

128. Мог F. Angiogenesis-inflammation cross-talk: vascular endothelial growth factor is secreted by activated T cells and induces Th 1 polarization / F. Мог, F.J. Quintana, I.R. Cohen II J. Jmmunol. 2004. - № 172. - P. 4618 - 4623.

129. Mosaki T. Possible role of endothelin in endothelial regulation of vascular tone / T. MosakiII Am Rev. Farmacol. Toxicol. 1995. - V. 35. - P. 235 - 255.

130. Nainon O. Diagnosis of hepatitis a virus infection: a molecular approoch / O. Nainon, G. Xiq, G. Vanghan II Clin. Microbiol. Rev. 2006. - № 19 (1). - P. 63 - 79.

131. National institute of Health Consensus development Conference stadement: Management of hepatitis С // Hepatology. 2002. - № 36 (5). - P. 3 - 19.

132. Newby D.E\ Hyperdynamic circulation in liver cirrhosis: not peripheral vasodilatation but splanchnic steal / D.E. Newby, P.C. Hayes II QJM. 2002. - V. 95.-P. 827-830.

133. Nilsson I.M. Von Willebrand's disease / I.M. Nilsson, L. Holmberg II Clinics in Hematology. 1979. - V. 8. - № 1.

134. Nitric oxide modulates hepatic vascular tone in normal rat liver / M.K. Mittal, Т.К. Gupta, Lee F. Y. et al II Amer. J. Physiol. 1994. - V. 267. - № 3. - P. 416 -422.

135. Non-invasive defection of endothelial dysfunction in children and adults in risk of atherosclerosis / D.S. Celmajer, К. E. Sarinsen, V.M. Cooch et all I Lancet. -1992.-V. 340.-P. 1111-1115.

136. О Brien J.R. Platelet aggregation. Part 11. Some results of a new study / J.R. OBrienU J. Clin. Pathol. 1962. - V. 15. - P. 452 - 455.

137. Peginterferon alfha-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S.J. Hadziyannis, H.J. Sette, T.R. Morgan etalll Ann. Jntern. Med. 2004. - V. 140. - P. 345 - 355.

138. Peginterferon alfha-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection / M W. Fried, M.L. Shiffman, K.R. Reddy etalll N. Engl. J. Med. 2002. - V. 347. -P. 975 - 982.

139. Peginterferon alfha-2a plus ribavirin compared to interferon alfha-2b plus ribavirin for the of chronic hepatitis C: a randomized trial / M.P. Manns, S. Cordon et all I Lancet. 2001. - V. 358.-P. 958-965.

140. Pol S. Reversibility of hepatitis С virus-related cirrhosis / S. Pol, F.O. Corhot, B. Nalpasll Hum Pathol. 2004. - № 35. - P. 107 - 112.

141. Possible mechanism involving T-lymphocyte response to nonstructural protein 3 in viral clerance in acute hepatitis С virus infection / H.M. Diepolder, R. Zachoval, R.M. Hoffmann И Lancet. 1995. -V. 346. - № 8981. - P. 1006 - 1007.

142. Polgreen P. Virus tupe C: a non-pathogenic flavivirus associated / P. Polgreen, J. Xiaing, O. Chang I I Microles Jnfect. 2003. - № 5 (13). - P. 1255 - 1261.

143. Poynard T. Jmpact of interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients chronic hepatitis С IT. Poynard, McHutchison, G.L. Davis II Hepatology. -2000.-№32.-P. 1131-1137.

144. Rimm E.B. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart in men / KB. Rimm, M.J. Stamplerll N. Engl. J. Med. 1993. - № 328. - P. 1450 - 1456.

145. Rolla G. Source of exhaled Nitric oxide in primary biliary cirrhosis / G. Rolla, L. Bressino, M. Morelloll Chest. 2004. - V. 126 (5). - P. 1546 - 1551.

146. Roles of endothelin-1 and nitric oxidin the mechanism for ethanol-induced vasoconstriction in rat liver / M. Oshita, Y. Takei, S. Kawano etallУ J. Clin. Jnvest. -1993. V. 91. - № 4. - P. 1337 - 1342.

147. Ruggery Z.M. Von Willebrand factor / Z.M. Ruggery, I. Ware II FASEBI. -1993. V. 52. - № 9120. - P. 1005 - 1011.

148. Sochorova R. Increased endothelemia as an indirect marker of changes in the blood vessel endothelium in psoriasis / R. Sochorova, D. Svecova, L. Sinka 11 J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2004. - V. 18. - № 5. - P. 556 - 559.

149. Smedsrod B. Cell biology of liver endothelial and Kupffer cells / B. Smedsrod, P.J. DoBleser, F. Braetetalll Cut. 1994. -V. 35. -P. 1509.

150. Stacker A. The role VEGF of lymphangiogenesis in metastatic spread I A. Stacker, ME. Baldwin, M.G. Achenll FASEBY. 2002. - № 16. - P. 922 - 934.

151. Stapleten J. GB virus type С / J. Stapleten, C. Williams II Clin. Microbiol. .2004. № 42 (6). - P. 3915 - 3919.

152. Stapleton J. GB virus type С / J. Stapleton И Semin Liver Dis. 2003. - № 23 (2).-P. 137- 148.

153. Suzuki T. Molecular biology of hepatitis С virus / T. Suzuki, H. Aizaki II J. Gastroenterol. 2007. - № 42 (6). - P. 44 - 53.

154. The endothelin-1 binding site rat liver tissue: Light-and electron-microscopie autoradiographe studies / K. Condo, T. Uenc, M. Sokamoto et al II Gastroenterology. 1993.-V. 104.-P. 1745- 1749.

155. The role of liver biopsy in chronic hepatitis CIS. Saadeh, G. Cammell, W.D. Corey et alll Hepatology. 2001. - V. 33. - P. 196 - 200.

156. The TRACE study group. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolopril in patients with lett ventruculor dysfunction affer myocardial inforction / N. Engl. J. Med. 1995. - № 333. - P. 1670 - 1676.

157. Thomas H. Systemic endothelial dysfunction as an early predictor of adverse outcome in heart failure / H. Thomas, S. Baldus, V. Rudolph И Vascular Biology.2005.-№25.-P. 1174.

158. Thomas H.C. The emergence of envelope and precore/core variants of hepatitis В virus: The potential role of antibody selection / H.C. Thomas II J. Hepatol. 1995. -V. 22. -№ l.-P. 1-8.

159. Vane J.R. Vascular endothelium-maestro of the circulation / J.R. Vane 11 16 Sc Meeting JSN. Clasgow. Prelim. Progr. 1996. - V. 27 (12).

160. VEGF-mediated inflammation precedes angiogenesis in adult brain / S.D. Croll, R.M. Ransohoff, N. Cai et all I Exp. Neurol. 2004. - № 187. - P. 388 - 402.

161. VEGFR-1 selective VEGF honologue PIGF is arteogenic: evidence for a monocyte-mediated mechanism / F. Pipp, M. Heil, K. Issbrucker et al II Circ. Res. -2003.-№92.-P. 378-385.

162. Wang J. H. Mechanisms of hepatoprotection by nitric oxide / J. Wang, X. Vodovotzll Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - V. 962 (1). - P. 415 - 422Л

163. Yanagisawa M. A novel patent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial alls / M. Yanagisawa, H. Kurihorll Nature. 1989. - V. 332.

164. Yoshida H. Benfit of interferon therapy in hepatocellular carcinoma prevention for individual patients with chronic hepatitis С I H. Yoshida, R. Tateishi, Y. Arokana И Cut. 2004. - № 53. - P. 425 - 430.

165. Zeuzem S. Standardtherapie der akuten und chronischen Hepatitis CIS. Zeuzem II Gastroenterol. 2004. - V. 42. - P. 714 - 719.

166. Zhu Z. Changes in circulating endothelial cells in patients with essential hypertension / Z Zhu 11 Zhonghua Xin Xue Guon Bing Za Zhi. 1991. - V. 19. - № 4. -P. 217 -218, 267.