Клинико-лабораторные показатели и эндотелиальная дисфункция при заболеваниях печени, их диагностическая, прогностическая значимость и возможности использования для оценки эффективности терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Щёкотова, Алевтина Павловна

• Щёкотова, Алевтина Павловна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Щёкотова, Алевтина Павловна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Функциональное состояние эндотелия при хронических заболеваниях печени.

1.1. Приоритетные вопросы изучения болезней печени на современном этапе

1.2. Эндотелиальная дисфункция как общепатологический процесс

1.3. Современные представления о состоянии эндотелия при заболеваниях печени.

1.4. Возможности коррекции дисфункции эндотелия при патологии печени.

1.5. Маркеры фиброза печени.

1.6. Показатели неспецифического иммунитета при заболеваниях печени.

1.7. Исследование кровотока в печени

ГЛАВА 2. Объем наблюдений, методы обследования, программы терапии

2.1. Объем наблюдений и клиническая характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.2.1. Маркеры фиброза печени

2.2.2. Показатели неспецифического иммунитета и эндогенной интоксикации

2.2.3. Исследование психовегетативного статуса

2.2.4. Импедансометрия печени

2.2.5. Маркеры эндотелиальной дисфункции

2.2.6. Исследование полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота

2.2.7. Тесты оценки агрегационной функции тромбоцитов при хроническом гепатите и цирроз печени

2.3. Оценка диагностической чувствительности, специфичности и диагностической эффективности лабораторных тестов

2.4. Программа лечения

2.5. Дизайн исследования

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. Клинико-лабораторные синдромы, маркеры фиброза печени, показатели неспецифического иммунитета и эндогенной интоксикации, психовегетативный статус у больных с заболеваниями печени

3.1. Клинико-лабораторные синдромы при хроническом гепатите и циррозе печени.

3.2. Маркеры фиброза печени при хроническом гепатите и циррозе печени.

3.3. Показатели неспецифического иммунитета и эндогенной интоксикации при гепатобилиарной патологии.

3.4. Характеристика психовегетативного статуса при заболеваниях печени.

3.5. Импедансометрия печени при хроническом гепатите и циррозе печени.

3.6. Уровень вирусной нагрузки у больных хроническим вирусным гепатитом С.

ГЛАВА 4. Эндотелиальная дисфункция, полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота и тромбоцитарный гемостаз при болезнях печени.

4.1. Маркеры дисфункции и повреждения эндотелия при гепатобилиарной патологии

4.2. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота при хроническом гепатите и циррозе печени

4.3. Агрегация тромбоцитов при хронических диффузных заболеваниях печени

ГЛАВА 5. Место эндотелиальной дисфункции в структуре патогенетических механизмов при заболеваниях печени

5.1. Взаимосвязи между маркерами дисфункции эндотелия при патологии печени

5.2. Соотношение клинико-биохимических синдромов и показателей эндотелиальной дисфункции при хроническом гепатите и циррозе печени.

5.3. Соотношение маркеров фиброза и показателей эндотелиальной дисфункции при хроническом гепатите и циррозе печени

5.4. Взаимосвязи показателей неспецифического иммунитета с маркерами поражения эндотелия и фиброза печени.

5.5. Взаимосвязь параметров психовегетативного синдрома и тестов дисфункции эндотелия при гепатобилиарной патологии.

5.6. Взаимосвязь показателей тромбоцитарного гемостаза с маркерами поражения эндотелия при хроническом гепатите и циррозе печени.

5.7. Соотношение вирусной нагрузки, маркеров дисфункции эндотелия и фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С.

ГЛАВА 6. Возможности диагностики и дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени с учетом эндотелиальной дисфункции.

6.1. Определение операционных характеристик маркеров фиброза печени при хроническом гепатите и циррозе печени.

6.2. Операционные характеристики тестов неспецифического иммунитета для стратификации хронического гепатита и цирроза печени.

6.3. Возможности тестов оценки функционального состояния эндотелия для дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени.

6.4. Оксид азота - тест дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени

6.4.1. Клинические примеры

6.5. Эндотелии-1 - эффективный тест дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени

6.5.1. Клинические примеры

6.6. Десквамированные эндотелиоциты — эффективный тест дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени.

6.6.1. Клинические примеры.

6.7. Эффективность исследования концентрации васкулоэндотелиального фактора роста для дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени.

6.7.1. Клинический пример.

6.8. Эффективность теста определения активности фактора

Виллебранда для дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени.

6.8.1. Клинические примеры.

ГЛАВА 7. Влияние лечения пациентов с заболеваниями печени на показатели функционального состояния эндотелия.

7.1. Динамика показателей эндотелиальной дисфункции на фоне противовирусной терапии у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С

7.1.1. Динамика концентрации трансаминаз в процессе лечения.

7.1.2. Маркеры дисфункции эндотелия у больных хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии.

7.1.3. Клинические примеры.

7.2. Динамика показателей дисфункции эндотелия у больных циррозом печени на фоне симптоматической терапии.

7.3. Динамика маркеров дисфункции эндотелия у больных желчнокаменной болезнью на фоне оперативного лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные показатели и эндотелиальная дисфункция при заболеваниях печени, их диагностическая, прогностическая значимость и возможности использования для оценки эффективности терапии»

Актуальность темы. В настоящее время на фоне пандемии вирусных гепатитов в мире хронические заболевания печени являются серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения. Наблюдается неуклонный рост заболеваемости, инвалидизации и смертности при данной патологии [77, 125]. Около 2 миллиардов человек в разных странах мира инфицированы в прошлом и в настоящем гепатотропными вирусами. В настоящее время в мире более 180 миллионов человек, страдающих хроническим вирусным гепатитом С (ХГС), что составляет около 3% населения Земли [78, 96].

Вирусный гепатит С характеризуется хронизацией в 80% случаев, прогрессирующим течением и формированием цирроза печени (ЦП), который развивается у 12,5% больных за 20 лет и у 20-30% больных за 30 лет [8, 78]. Темпы прогрессирования фиброза в печени при инфекции вирусом гепатита С (HCV) имеют экспоненциальное течение, то есть с увеличением сроков инфицирования возрастает скорость прогрессирования заболевания [77,125]. При вирусном ЦП через 5 лет после установления диагноза летальность достигает 70% [181]. В ближайшее десятилетие ожидается значительное увеличение частоты выявления ХГС на стадии ЦП, значительно возрастет частота HCV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы и «печеночной» смерти [10, 95, 96]. В связи с этим своевременная диагностика и рациональная терапия HCV инфекции - важнейшее условие снижения количества осложнений, профилактики прогрессирования заболевания, увеличения продолжительности жизни больных.

Основным методом диагностики хронического поражения печени является прижизненное морфологическое исследование биоптатов печени. Но следует отметить, что, несмотря на высокую информативность метода пункционной биопсии печени, он может сопровождаться осложнениями. В связи с этим, актуальным является разработка биохимических маркеров морфологических проявлений поражения печени [10, 189].

Комбинированная терапия пегилированными интерферонами в сочетании с рибавирином является основным стандартом лечения ХГС, обеспечивая устойчивый вирусологический ответ у 50-60% больных [78, 207]. В большинстве исследований было выявлено, что степень поражения печени при ХГС не всегда зависит от вирусной нагрузки, однако пациенты с высокой вирусной нагрузкой до лечения хуже отвечают на ПВТ, эффективность лечения зависит и от генотипа вируса [42, 108, 207].

В настоящее время активно изучаются патогенетические механизмы хронических заболеваний печени. В патогенезе хронических гепатитов (ХГ) и прогрессировании их в ЦП, большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики на фоне ремоделирования сосудистой системы, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки печеночных синусоидов и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [156, 157]. В результате повреждения эндотелия синусоидов возникает дисбаланс продукции вазоактивных цитокинов, увеличивается выработка коллагена, изменение фенестрированности синусоидов. Коллагенизация пространства Диссе и нарастание внутрипеченочного сосудистого сопротивления приводит к значительным нарушениям печеночного кровообращения. Процессы ремоделирования сосудистой системы печени также тесно связаны с функциональной состоятельностью эндотелия [29, 170, 230].

Так как в широком смысле ЭД может быть определена, как неадекватное образование в эндотелии разных биологически активных веществ, то важным методом оценки наличия и степени выраженности эндотелиальных нарушений является определение в крови этих веществ [28, 52, 161]. Общеизвестный маркер ЭД - оксид азота (ОА) [72, 143]. Эта активная молекула вырабатывается гепатоцитами и клетками ретикулоэндотелиальной системы печени [39, 83]. Исследование ОА в крови при острых процессах в печени выявило активизацию его выработки, при хронических заболеваниях печени, особенно при ЦП, возникает угнетение процессов биосинтеза ОА, вследствие чего нарушается баланс между вазоконстрикторами и вазодилятаторами [138, 158,

159]. Однако на сегодняшний день остается противоречивость трактовки значения данного мессенджера в патогенезе заболеваний печени. Антагонистом ОА по влиянию на тонус сосудов является эндотелии-1 (Эт-1), который вносит вклад в развитие портальной гипертензии и стимуляцию фиброза печени [29, 138, 157, 230]. При повреждении эндотелия увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) выявляется при многих патологических состояниях [52, 214]. Многочисленными исследованиями установлено закономерное нарастание при поражении эндотелия активности фактора Виллебранда (ФВ) в плазме крови при значительных сосудистых поражениях, что является фактором риска тромбозов [26, 122, 230].

В последнее десятилетие большие усилия исследователей направлены на изучение механизмов фиброза печени и точек приложения для патогенетической антифибротической терапии [230]. Цитокины, хемокины, факторы роста и ангиогеноза, белки острой фазы воспаления, каспазы, компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы являются важными регуляторами фиброза и исследуются как потенциальные мишени антифибротической терапии [190].

Среди нозологий поражения гепатобилиарной системы наиболее распространенной является желчнокаменная болезнь (ЖКБ), заболеваемость которой в России достигает 20% в популяции. Известно этиологическая роль диффузных заболеваний печени, в том числе ХГ и ЦП, в развитии ЖКБ, которая, в свою очередь, способствует развитию ХГ и нередко сочетается с ЦП [44, 78].

Влияние этиотропной ПВТ при ХГ и симптомтической терапии при ЦП на функциональное состояние эндотелия практически не изучено.

Указанные предпосылки определили направление данного исследования.

Цель исследования

Оценить клинико-лабораторные показатели и функциональное состояние эндотелия, охарактеризовать клинико-патогенетическое, диагностическое и и прогностическое значение эндотелиальной дисфункции при хроническом гепатите, циррозе печени и желчнокаменной болезни и возможности использования маркеров состояния эндотелия для оценки эффективности терапии.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинико-лабораторные показатели и состояние эндотелия при хроническом гепатите, циррозе печени и желчнокаменной I болезни.

2. Оценить зависимость степени выраженности эндотелиальных нарушений от тяжести поражения печени при гепатобилиарной патологии.

3. Оценить взаимосвязь поражения эндотелия и клинико-лабораторных характеристик при хроническом вирусном гепатите, циррозе печени и желчнокаменной болезни.

4. Определить место маркеров эндотелиальной дисфункции в оценке нарушения функций печени и процессов фиброзирования при заболеваниях печени.

5. Разработать диагностические критерии для оценки степени эндотелиальной дисфункции при хроническом гепатите и циррозе печени.

6. Выявить возможности оценки эндотелиальной дисфункции для мониторирования эффективности лечения при заболеваниях печени.

Научная новизна исследования

Новизна исследования определяется комплексной характеристикой на клиническом и патогенетическом уровнях поражения эндотелия при заболеваниях печени, изучением возможностей диагностического и прогностического значения оценки маркеров состояния эндотелия.

Сформулирована концепция влияния дисфункции эндотелия на прогрессирование поражения печени при ХГ, ЦП и ЖКБ. ЭД облигатно возникает при заболеваниях печени, занимая центральное место в прогрессировании печеночного континуума от воздействия повреждающих синусоиды и гепатоциты факторов к дисфункции систем печеночного метаболизма и к прогрессированию гепатофиброза. Выраженность ЭД маркирует степень поражения гепатоцитов и развития фиброза, что определяет применимость маркеров состояния эндотелия в качестве диагностических и дифференциально-диагностических тестов. Результативность противовирусной терапии при ХГ ассоциирована с коррекцией эндотелиальных нарушений.

В рамках концепции:

1. Впервые в комплексе изучено функциональное состояние эндотелия при заболеваниях печени, установлено, что при ЖКБ, ХГ и ЦП имеются признаки повреждения и дисфункции эндотелия. Оценена зависимость степени выраженности эндотелиальных нарушений от тяжести поражения печени.

2. Уточнена взаимосвязь параметров поражения эндотелия с различными звеньями патогенеза при заболеваниях печени: клинико-биохимическими синдромами, маркерами фиброза, неспецифической иммунной реактивности, психовегетативным статусом. Уточнена взаимосвязь маркеров ЭД с уровнем вирусной нагрузки при хроническом гепатите С и особенности полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота у пациентов с ХГ и ЦП.

3. Впервые определена чувствительность и специфичность лабораторных тестов оценки функционального состояния эндотелия у больных с заболеваниями печени для дифференциации степени выраженности эндотелиальных нарушений при ХГ и ЦП.

4. Проведена оценка ЭД как мишени для терапевтического воздействия при заболеваниях печени. Установлено, что использование у больных хроническим гепатитом С комбинированной противовирусной терапии реафероном в сочетании с рибавирином сопровождается значительным уменьшением эндотелиальных нарушений. Симптоматическое лечение при ЦП приводит к некоторому улучшению состояния эндотелия. Оперативное лечение ЖКБ сопровождается ухудшением в послеоперационном периоде функции эндотелия.

Практическая ценность работы

Наряду с общепринятыми функциональными печеночными пробами у больных при заболеваниях печени необходимо контролировать маркеры состояния эндотелия, имеющие значение в патогенезе ХГ, ЦП и ЖКБ.

Предложен комплекс методов оценки функционального состояния эндотелия при патологии печени и определения степени выраженности эндотелиальных нарушений при ХГ, ЦП и ЖКБ. Выявленные изменения показателей функционального состояния эндотелия, значимость ЭД в патогенезе, а также высокие операционные характеристики тестов оценки функционального состояния эндотелия позволили обосновать возможность их включения в программу обследования и мониторинга больных ХГ, ЦП и ЖКБ.

Разработаны критерии дифференциальной диагностики ХГ и ЦП с учетом маркеров ЭД.

Предложено оценивать маркеры состояния эндотелия для объективизации эффективности терапии при ХГ и ЦП.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Синдром поражения эндотелия является облигатной составляющей патогенеза при заболеваниях печени. Максимальная степень нарушений функционального состояния эндотелия характерна для больных с циррозом печени, умеренная степень ЭД наблюдается при ХГ, минимально выраженная -при ЖКБ.

2. Степень поражения эндотелия при заболеваниях печени зависит от нарушения функционального состояния гепатоцитов, что подтверждается взаимосвязью маркеров ЭД с синдромами цитолиза, холестаза, мезенхимального воспаления, печеночно-клеточной недостаточности, тестами фиброза, неспецифической иммунной реактивности, психовегетативными нарушениями и обусловлено вирусной нагрузкой и полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота.

3. Методы комплексной оценки функционального состояния эндотелия, обладают высокой диагностической чувствительностью, специфичностью и эффективностью при сравнении с маркерами фиброза печени и позволяют дифференцировать ХГ и ЦП.

4. Этиотропная противовирусная терапия сопровождается выраженной положительной динамикой маркеров дисфункции эндотелия при ХГ, симптоматическая терапия при ЦП приводит к частичному улучшению функционального состояния эндотелия, оперативное лечение при ЖКБ в послеоперационном периоде сопровождается усугублением поражения эндотелия.

Внедрение в практику

Результаты работы используется в отделениях и клинико-диагностических лабораториях КМСЧ № 1 г. Перми, НУЗ «ОКБ на ст. Пермь-2 Свердловской железной дороги ОАО «РЖД», ПКИБ г. Перми, КОГАУЗ «Кировская городская клиническая больница №1» г. Кирова. Материалы диссертации используются в учебном процессе на курсе клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, кафедре госпитальной терапии №1, кафедре госпитальной терапии № 2 с курсом ВПТ ГБОУ ВПО «Ш МА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России, в ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Связь работы с научными программами Тема диссертации утверждена на Ученом Совете ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» 21 декабря 2010 г. (протокол №8). Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование Участие автора заключалось в генерации идеи исследования, формировании цели и задач, анализе литературы по теме диссертации. Разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для реализации его задач. Общеклиническое обследование, анализ медицинской документации, взятие биологического материала, преаналитический этап и исследование маркеров состояния эндотелия, проведение реогепатографии, а также статистическая обработка результатов, их анализ и обобщение проводилось автором лично.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на научных сессиях ПГМА (Пермь, 2006, 2009-2012), краевых конференциях Пермского краевого отделения Российской Ассоциации медицинской лабораторной диагностики (Пермь, 2008, 2010, 2011, 2012.), Всероссийском конгрессе гастроэнтрологов (Москва, 2009), международных научных конференциях (Египет, Хургада, 2009, Вьетнам, 2010), на 12 Конгрессе Евроазиатского общества гастроэнтерологов и хирургов (Азербайджан, Баку, 2011), Первом Конгрессе терапевтов Приволжского федерального округа (Пермь, 2011).

Апробация проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии, кафедры профессиональных болезней, промышленной экологии и терапии медико-профилактического факультета, кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС, кафедры эндокринологии и клинической фармакологии, курса клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России 22.05.2012 года (протокол № 8).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 16 в рекомендованных ВАК изданиях, имеются 2 патента на изобретение: №2383021 от 27.02.2010 г. «Способ дифференциальной диагностики хронического вирусного гепатита и цирроза печени (с помощью определения оксида азота)» и №2883024 от 27.02.2010 г. «Способ дифференциальной диагностики хронического вирусного гепатита и цирроза печени (с помощью определения фактора Виллебранда)». Опубликована монография «Функциональное состояние эндотелия при гепатитах и циррозах печени» (2011 г.).

Структура и объем работы

Диссертация представляет рукопись на русском языке, объемом 224 страницы машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 234 источника, из которых 82 отечественных и 152 иностранных. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 47 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Щёкотова, Алевтина Павловна

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что у больных заболеваниями печени наряду с клинико-лабораторными признаками, включающими изменения функциональных печеночных проб, биохимических маркеров фиброза, неспецифического иммунного ответа, психовегетативного статуса, нарушения кровенаполнения печени имеет место дисфункция эндотелия.

2. При заболеваниях печени признаки поражения эндотелия проявляются формированием специфического синдрома эндотелиальных нарушений в виде снижения выработки оксида азота, увеличения синтеза эндотелина-1, повышения десквамации эндотелия, увеличения выработки васкулоэндотелиального фактора роста и фактора Виллебранда.

3. Эндотелиальные нарушения вносят вклад в клинику, патогенез и прогрессирование заболеваний печени за счет неоангиогенеза и стимуляции фиброза. Поражение эндотелия проявляется нарушением кровообращения в печени с увеличением индекса объема жидкости в печеночных синусоидах при хроническом гепатите и псевдонормализацией его при формировании цирроза печени.

4. Максимально выраженные признаки дисфункции эндотелия наблюдаются при циррозе печени, умеренные - при хроническом гепатите, минимальные - у пациентов с желчнокаменной болезнью. При хронических диффузных заболеваниях печени степень поражения эндотелия не зависит от возраста и пола больных.

5. Параметры неспецифического иммунитета отражают выраженность воспалительного процесса при хронических заболеваниях печени. Макрофагальный хемоаттрактантный белок-1 позволяет косвенно оценить активность воспаления в печени: выработка его повышается при хроническом гепатите, а при формировании цирроза печени, когда превалируют процессы фиброзирования, снижается до уровня здоровых лиц.

6. При гепатобилиарной патологии имеются признаки психовегетативных нарушений: при хроническом гепатите и циррозе печени тревога и депрессия и выражены умеренно, при желчнокаменной болезни — значительно, вегетативные нарушения максимально выражены у пациентов с циррозом печени.

7. При заболеваниях печени маркеры эндотелиальной дисфункции демонстрируют достоверную взаимосвязь с выраженностью клинико-биохимических синдромов цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, мезенхимально-воспалительного синдрома, нарушениями тромбоцитарного гемостаза, выраженностью фиброза печени, неспецифического воспалительного ответа, психовегетативного синдрома и уровнем вирусной нагрузки.

8. Методы комплексной оценки функционального состояния эндотелия обладают высокой диагностической чувствительностью, специфичностью и позволяют дифференцировать степень тяжести эндотелиальных нарушений при хроническом гепатите и циррозе печени. Маркеры состояния эндотелия в качестве тестов стратификации гепатита и цирроза демонстрируют эффективность, сопоставимую с глюкуроновой кислотой: оксид азота - 83%, эндотелии-1 - 86%, десквамированные эндотелиоциты - 83%, васкулоэндотелиальный фактор роста - 82%, фактор Виллебранда - 70%.

9. Выявленные генетические особенности полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в виде увеличении аллеля риска Т (С894Т, Т894Т) подтверждают предрасположенность к нарушению выработки оксида азота в эндотелии при хроническом гепатите и циррозе печени.

10. Комбинированная противовирусная терапия реафероном в сочетании с рибавирином у больных хроническим гепатитом С через 1 месяц от её начала приводит к значительному уменьшению эндотелиальных нарушений, синдромная терапия при хроническом гепатите не ведет к существенному уменьшению эндотелиальной дисфункции. Синдромная терапия при циррозе печени сопровождается частичной коррекцией дисфункции эндотелия. Холецистэктомия при желчнокаменной болезни сопровождается ухудшением состояния эндотелия в послеоперационном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс методов диагностики у больных с заболеваниями печени следует включать определение маркеров дисфункции и повреждения эндотелия: уровень оксида азота, эндотелина-1, количество десквамированных эндотелиоцитов, концентрацию васкулоэндотелиального фактора роста и исследование функциональной активности фактора Виллебранда. Концентрация оксида азота < 22 мкмоль/л, эндотелина-1 > 0,5 фмоль/л, количество десквамированных эндотелиоцитов > 4,5-104/л, выработка васкулоэндотелиального фактора роста > 262,5 пг/мл, функциональная активность фактора Виллебранда > 85% свидетельствуют о наличии хронических заболеваний печени.

2. Дифференциальную диагностику степени выраженности эндотелиальных нарушений при хроническом гепатите и циррозе печени следует осуществлять с учетом оценки показателей функционального состояния эндотелия. Уровень оксида азота > 17,0 мкмоль/л, эндотелина-1 < 0,74 фмоль/л, количество десквамированных эндотелиоцитов < 7,1-104/л, концентрация васкулоэндотелиального фактора роста < 312,3 пг/мл функциональная активность фактора Виллебранда < 105% характерны для поражения эндотелия при хроническом гепатите. Показатели ОА ниже, а Эт-1, ДЭЦ, ВЭФР и ФВ выше этих значений свидетельствуют о более выраженном поражении эндотелия и характерны для цирроза печени.

3. Исследование полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота может использоваться в качестве теста прогноза развития дисфункции эндотелия при хроническом гепатите и циррозе печени.

4. Исследование полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в виде гетерозоготы в894Т или патологической гомозиготы Т894Т позволяет прогнозировать прогрессирование заболеваний печени.

5. Псевдонормализация концентрации макрофагального хемоаттрактантного белка-1 и индекса объема жидкости в печеночных синусоидах методом реогепатографии может применяться для диагностики формирования цирроза печени на фоне хронического гепатита. 6. При проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом целесообразно учитывать динамику показателей функционального состояния эндотелия через 1 месяц лечения как прогностический фактор эффективности лечения.

202

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Щёкотова, Алевтина Павловна, 2012 год

1. Агеее Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. - № 1. - С. 22-25.

2. Арефьева А.М, Красникова Т.Л. Маркеры воспаления — моноцитарный хемотаксический белок-1 и С-реактивный белок МСР-1 в крови пациентов с нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения// ТА. -2006. Т. 78, № 6. - С. 66-69.

3. Байгилъдина А.А., Лебедева А.И., Ваганова В.Ш. Возможные источники циркулирующих в крови эндотелиальных клеток//Морфология. 2011. - № 3. -С.58-62.

4. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюамед, 2001. - 296 с.

5. Бахтияров Р.З., Забиров М.Р. Гипертоническая болезнь и эндотелиальная дисфункция// Вестник ОГУ. 2004. - №4. - С. 114-118.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

7. Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). М.,2002. - С. 3-86.к

8. Биология и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая и др.// Кардиология. 2000. -Т. 40, №6. - С.78-85.

9. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В.Т. Ивашкина. 2-е изд. - М.: Изд. дом «М-Вести», 2005. - 536 с.

10. Булатова И.А. Функциональное состояние эндотелия и его диагностическая значимость при оценке тяжести хронических диффузных заболеваний печени: автореф. дис. .канд. мед. наук. Екатеринбург, 2009. -26 с.

11. Бурневич Э.З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С // Вирусные гепатиты. -2003.-№ 1. — С. 6-8.

12. Васькина Е.А. Артериальная гипертензия: окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция: автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Новосибирск. -2004. -35 с.

13. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. М., 1998. - 760 с.

14. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М., Медицина - 392с.

15. Власова С.П., Ильченко М.Ю., Казакова Е.Б. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия/под ред. П.А. Лебедева. Самара: ООО «Офорт», 2010.-192 с.

16. Влияние ингибитора АПФ (эднита) на портальную гемодинамику у больных циррозом печени / Т.Н. Постников и др. // Клин. мед. 1999. - № 12. - С. 46-48.

17. Вотяков О.И. Функциональное состояние эндотелиальной выстилки сосудов при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков. — Ивановская ГМА. Электронный ресурс. - URL: www.alspb.ru (дата обращения: 18. 02. 2008).

18. Гарбузенко Д.В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при её повреждении и их практическое значение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. - Т. XVIII, № 6. - С. 14-21.

19. Гарбузенко Д.В. Мультиорганные гемодинамическе нарушения при циррозе печени// Терапевтический архив. 2007. -Т. 79, №2. - С. 73-77.

20. Гарбузенко Д.В. Патофизиологические механизмы и новые направления терапии портальной гипертензии при циррозе печени // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2010. - № 6. - С. 11-20.

21. Гзогян М. Н. Влияние длительных контролируемых велотренировок с адреноблокадой и ингибицией АПФ на регресс сердечной недостаточности и эндотелиальной дисфункции у больных инфарктом миокарда: автореф. дис. . .канд. мед. наук. Томск, 2005. - 24 с.

22. Гоженко А.И., Котюжинская С.Г. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляции агрегатного состояния крови // Украинский мед. альманах. -2000. Т. 3, № 1. - С. 197-200.

23. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Современные представления о физиологии и патологии эндотелия сосудов головного мозга// Украинский химиотерапевтический журнал. 2008; № 1-2: - С. 22-30.

24. Гомазков O.A. Эндотелий в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты //Кардиология. 2001. - №2. - С. 50-58.

25. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопотективные эффекты b-блокаторов нового поколения / Г.Н. Соболева и др.// РМЖ. 2001. -Т.9, № 18.-С. 754.

26. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М. - Тверь: Триада, 2005. - 227 с.

27. Ермолов С.Ю., Радченко В.Г., Шатров A.B. Дисфункция эндотелия печеночных гемокапилляров: оценка и коррекция гемодинамики в терапии хронических заболеваний печени. СПб., 2000. - 117 с.

28. Затейщикова А.Д., Затейщиков ДА. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. - № 96. - С. 68-81.

29. Звягинцева Т.Д., Гриднева C.B. Современные представления о сосудистом эндотелии в норме и при патологии желудочно-кишечного тракта // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005. - № 4. - С. 6-12.

30. Иванова И.А. Состояние эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования: автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб., 2005. - 26 с.

31. Игнатова Т.М, Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Архив патологии. -2001. -№3. С. 54-59.

32. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного веноокклюзионного тестаI Д.А. Затейщиков и др.. Бюл. экспер. биол. — 1992. -№ 12. - С. 605-608.

33. Карпищенко И.А. Медицинские лабораторные технологии: справочник. -СПб., 2003.-378 с.

34. Ким В.Н. Ранняя оценка и коррекция эндотелийзависимых расстройств гемодинамики в рамках профилактики атеросклероза у молодых мужчин: автореф. дис. .д-ра мед. наук. Томск, 2006. - 34 с.

35. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда/ O.JI. Барбараш и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2007. № 2.-С. 28-33.

36. Коломоец М.Ю. Состояние системы гемостаза у больных хроническим гепатитом и холециститом / М.Ю. Коломоец, О. С. Хухлина, О. С. Зоевидка II Украинский мед. журнал. 2004. - № 4. - С. 42-45.

37. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем кардиоселективными Ь-адреноблокаторами/ B.C. Задионченко и др.// РМЖ (285). URL: www.rmj.ru.

38. Кудряшова О.В., Затейщиков ДА., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодуллина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. 2000. - № 8. - С. 65-70.

39. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Барышников E.H. Роль оксида азота в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005-№ 2.

40. Лермонтова Н.Ю. Клиническая и прогностическая ценность показателей эндотелиальной дисфункции и агрегации тромбоцитов у пациентов с нестабильной стенокардией: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Томск, 2005. — 26 с.

41. Лобзин Ю.В., Жданов КВ., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. СПб., 2003.

42. Лопаткина Т.Н. Нежелательные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С модифицированным и немодифицированным интерфероном и рибавирином // Клиническая гепатология. 2007. - № 4. - С. 18-22.

43. Лопаткина Т.Н. Новое в лечении хронических вирусных гепатитов. -2007.-№1.-С. 61-64.

44. Мараховский Ю. X. Желчнокаменная болезнь: современное состояние проблемы//Российский журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2003. - №1.- С. 81-92.

45. Мелькумянц A.M., Балашов С.А. Механочувствительность артериального эндотелия. Тверь. - 2005.

46. Механизмы нарушений системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / С. Д. Подымова и др.// Тер. архив. -1990. Т. 62, № 2. - С. 72-76.

47. Может ли суммарное содержание нитрата и нитрита служить показателем интенсивности синтеза оксида азота (NO) в тканях организма?/

48. B.Ю. Титов и др.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2012. № 6. - С.816-819.

49. Мычка В.Г., Чазова И.Е., Флегонтова Н.В. Преддиабет, диабет типа 2 и сердечно-сосудистая патология// Фарматекв. эндокринология. 2007. - №11.1. C. 30-35.

50. Негинян З.В., Бабашева Г.Г. Эндотелиальная дисфункция и возможности ее медикаментозной коррекции при неалкогольной жировой болезни печени// Вестник молодого ученого. -2012. №1. - С.9-12.

51. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов и др.// Лабораторное дело. 1989. - № 10. - С. 15-18.

52. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб., 2003. - 184 с.

53. Петрищев H.H., Беркович O.A. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиоцитов в крови// Клиническая лаборат. диагностика. 2001. - № 1. - С. 50-52.

54. Плотникова Е.Ю. Болезни билиарного тракта (особенности патогенеза, клинические и психовегетативные аспекты): дис. . д-ра мед. наук. Томск, 2009. - 326 с.

55. Поливода С.Н., Черепок A.A. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями ССС // Украинский ревматол. журнал. 2000. - № 1. — С. 13-17.

56. Полиморфизм генов NO-синтазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца/ Б.А. Сидоренко и др.// Кардиология. 2000. - 11. - С. 28-32.

57. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца/ Д.А. Затейщиков и др.. Кардиология. - 2000. - № 11. - .28-32.

58. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2/ Ю.В. Котовская и др.. Артериальная гипертензия. - 2002. -Т. 8, №3. - С. 86-90.

59. Попов A.B. Причины неудовлетворительных результатов хирургического лечения желчнокаменной болезни, способы их профилактики и коррекции: дис. . д-ра мед. наук. Пермь, 2005. - 283 с.

60. Попова A.A. Ранние маркеры дисфункции эндотелия у лиц молодого возраста с артериальной гипертонией: автореф. дис. .канд. мед. наук. -Новосибирск, 2003. 24 с.

61. Прибылое С.А. Коррекция дисфункции эндотелия и портальной гипертензии при циррозах печени бета-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента// Вестник новых медицинских технологий.- 2007. Т. X, № 1. - С.47-53.

62. Ратникоеа ЛИ, Мельников ИВ. Значение оксида азота в повреждении гепатоцитов при патологии печени// Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002.-№4.-С. 50-54.

63. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

64. Реутов В.И Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М., 1998.

65. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями/ В.Б. Сергиенко и др.// Кардиология. 1999. - Т.39, №1.-С.25-30.

66. Роль полиморфизма генов ЫО-синтаз в развитии бронхиальной астмы у детей/ Л. М. Огородова и др.. Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 4.

67. Сафиуллина Н.Х. Диагностическая роль коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в оценке степени воспаления и стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С: дис. канд. мед. наук. — М., 2004. 140 с.

68. Состояние эндогенной защитной системы «N0 ШР70» у генетически гипертензивных и нормотензивных крыс и возможности ее модулирования современными бета-блокатарами/ В.И. Бувальцев и др. // Российский кардиологический журнал. - 2002. - №6 (38). - С. 72-78.

69. Способ диагностики застоя жидкости в печеночных синусоидах: пат. 2247532 РФ от 11.06.2003 / В.А.Черкасов, М.А. Зубарев, A.B. Попов, A.A. Думлер. Опубл. 10.03.2005, Бюл. № 7.

70. Способ расположения измерительных электродов для непрямой тетраполярной реогепатографии/ A.B. Попов, A.A. Думлер, М.А. Зубарев. — Свид-во о регистрации интел. продукта № 73200400110 от 02.06.2004.

71. Титов В.Н. Диагностическое значение эндотелийзависимой вазодилатации. Функциональное единение эндотелина, оксида азота и становление функции в филогенезе// Клиническая лабораторная диагностика. -2009.-№ 2.-С. 3-15.

72. Титов В.Н. Химические особенности и физиологические свойства ОА как вазодилататора// Клин. лаб. диагн. 2007. - №2. - С.23-29.

73. Третьякова Ю.И. Дисфункция эндотелия и психовегетативные нарушения у больных хроническим калькулезным холециститом в периоперационном периоде и возможности их коррекции: дис. . канд. мед. наук Пермь, 2008. - 283 с.

74. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца/ Д.А. Затейщиков и др.. -Кардиология. 2000. -Т. 40, №6. - С. 14-17.

75. Шахильдян И.В., Михайлов М.И, Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты: эпидемиология, диагностика, профилактика. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗРФ, 2003. - 384 с.

76. Шерлок Ш., Дули Д. Ж. Заболевания печени и жёлчных путей: практич. рук.; пер. с англ. / под ред. 3. Г. Апросиной, Н.А. Мухина М.: ГЭОТАР-медиа, 2002. - 864 с.

77. Шестаков М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // Русский мед. журнал. - 2001. - Т. 9, № 2. — С. 8890.

78. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб.: СПб. ГМУ, 2000. -227 с.

79. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ИАПФ / Ф.Т. Агеев и др. // Cons. Medicum. 2001. -Т.З, №2. - С.61-65.

80. Яковлев В.М. Современная оценка влияния терапии эналаприлом и вальдартаном на функцию сосудистого эндотелия и активность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных эссенциальной гипертензией// Актуальные проблемы артериальной гипертонии. 1999. -№ 5.

81. A crucial role for GRK2 in regulation of endothelial cell nitric oxide synthase function in portal hypertension/ S. Liu et al.// Nature Medicine. -2005. Vol. 11.-P. 952-958.

82. A liver-specific nitric oxide donor improves the intrahepatic vascular response to both portal blood flow increase and methoxamine in cirrhotic rats/ M. Loureiro-Silva et al.// J. Hepatol. 2003. - Vol.39. - P. 940-946.

83. Acessment of hepatitis С virus RNA levels by quantitative competitive RNA polymerase chain reaction: high-titer viremia correlates with advanced stage of disease/ D. Gretch et al. //J. Infect. Dis. 1994. - Vol. I, № 69. -P.1219-1225.

84. Acute effects of nitric oxide synthase inhibition on systemic, hepatic, and renal hemodynamics in patients with cirrhosis and ascite/ L. Spahr et al.//J. Invest. Med. 2002. - Vol. 50. - P. 116-124.

85. Aging Induces Endothelial Dysfunction While Sparing Arterial Thrombosis/ S.F.Stampjli et al.//Arterioscler. Thromb. Vase. Bio. 2010. - Vol. 30. - P. 19601967.

86. Akaike T., Maeda H. Nitric oxide and virus infection// Immunology. 2000. -Vol. 101.-P. 300-308.

87. Alderton W. K., Cooper C.E. Nitric oxide syntheses: structure, function and inhibition// Biochem. J. 2001. - Aug 1. - Vol. 357(Pt 3). - P. 593-615.

88. Analysis of monocyte chemotactic protein-1 gene polymorphism in patients with spontaneous bacterial peritonitis/ E.Gabele et al.// World J. Gastroenterol. -2009.- Vol.15, №44.

89. Antiviral therapy for cirrhotic hepatitis C: Association with reduced hepatocellular carcinoma development and improved survival/ Y. Shiratori et al. // Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. 142. - P. 105-114.

90. Armstrong G. L. The post incidence of hepatitis C virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease // Hepatology. 2002. - № 31. - P. 777-782.

91. Association of eNOS gene polymorphisms with essential hypertension in the Han population in southwestern China/ J.Li et al.// Genet. Mol. Res. -2011. -Vol. 10, №3.-P. 2202-2212.

92. Bautista A. P. Chronic alcohol intoxication primes Kupffer cells and endothelial cells for enhanced CC-chemokine production and concomitantly suppresses phagocytosis and chemo taxis // Front Biosci. 2002. - Vol.7:a. - P. 117125.

93. Benvegnu L., Gios M., Boccato S. Natural history of compensated virol cirrhosis: a prospertive study on the incidence and hierorchy of major complications// Cut. 2004. - № 53. - P. 744-749.

94. Berkes J., Cofler S. J. Clobal epidemiology of HCV infection// Curr. Hop. Rep. 2005. - Vol. 4, № 4. - P. 125 - 129.

95. Best L.G., Nadeau M., Bercier S. Genetic variants, endothelial function, and risk of preeclampsia among american Indians/ZHypertens Pregnancy. — 2012. -Vol.31,№1.-P. 1-10.

96. Blei A., Gottstein J. Isosorbide dinitrate in experimental portal hypertension: a study of factors that modulate the hemodynamic response// Hepatology. 1986. -Vol. 6.-P. 107-111.

97. Born G. V. R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets // J. Physiol. 1962. - P. 67-68.

98. Candhi C.R., Nemato E.M., Watkins S.C. An endothelin receptor antagonist TAK-044 ameliorates corbon tetrachloride-induced acute liver injury and portal hypertension in rats// Liver. 1998. - Vol. 18. - P. 39-48.

99. Cell biology of liver endothelial and Kupffer cells/ B. Smedsrod et at. // Cut. 1994. - Vol. 35. - P. 1509.

100. Celmajer D.S, Sarinsen K.E, Cooch V.M. Non-invasive defection of endothelial dysfunction in children and adults in risk of atherosclerosis. Lancet. -1992. Vol. 340. - P. 1111-1115.

101. Chevaliez S., Pawlofsky J. Hepatitis C virus: virology, diagnosis and monogement of antivirol theraphy // World J. Gastroenterol. 2007. - № 13 (17). -P. 2461-2466.

102. Chronic antifibrotic and hemodynamic effects of a new liver specific NO donor (V-PYRRO/NO) in bile duct ligated (BDL) rats/ F.Moal et al.// Hepatology. -2000.-Vol. 32.-P. 186A.

103. Ciramenzi A., Andreone P., Fiorino S. Jmpact of interferon therapy on the natural history of hepatitis C virus related cirrhosis// Cut. 2001. - № 48. - P. 843848.

104. Clinical significance of plasma endothelin-1 in patients with chronic liver disease (29) Matsumoto// Digestive Diseases and Sciences. — 1994. — Vol. 39. — P. 2665-2670.

105. Clinical significance of plasma endothelin-1 in patients with chronic liver disease/ H.Matsumoto et al.// Digestive Diseases and Sciences. 1994. - Vol.39, №12.-P. 2665-2670.

106. Combination of ribavirin and interferon-alpha surpasses high doses of interferon-a alone in patients with genotype-lb-related chronic hepatitis C/ S.Pol et al.//Hepatology. -2000. Vol. 31. - P. 1338-1344.

107. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan for the non-invasive assessment of liver fibrosis/ M. Friedrich-Rust et al.// BMC Gastroenterol. 2010. -Vol. 10.-P. 103.

108. Concordance in a world without a cold standart: a new non-invasive methodology for improving accuracy of fibrosis markers/ T. Poynard et al.. 2008. -Vol.3.-P. 1-8.

109. C-reactive protein in the arterial intima. Role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in the atherogenesis/ M. Torzewski et al.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 2094-2099.

110. Curs en N., Timmis A. Endothelial function in heart failure// London. Churchill Livingstone. 1997. - P. 25-40.

111. Davies P. F., Oesen S. P., Claphan D. E. Endothelial communication// Hypertension. 1988. - Vol. 11, № 6. - P. 563-572.

112. Deletion of p66shc Gene Protects Against Age-Related Endothelial Dysfunction / Pietro Francia et al.// Circulation. 2004. - Vol. 110. - P. 28892895.

113. Don C. Rockey Antifibrotic therapy in chronic liver disease// Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2005. - P. 95-107.

114. Dvorak H.F. Vascular permeability factor (vascular endothelial factor a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy)// J. Clin. Med. 2002. - Vol. 20 - P. 4368-4380.

115. Early upregulation of chemokine expression in fulminant hepatic failure/ L.Leifeld et al. //J. Pathol. 2003. - Vol. 199. - P. 335-344.

116. Effects of inhibiting nitric oxide biosynthesis on the systemic and splanchnic circulation of rats with portal hypertension/ M.P.Pizcueta et al.// Br. J. Pharmacol. -1992.-Vol. 105.-P. 184-190.

117. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding/ C. Villanueva et al.//N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 647-655.

118. Endothelial dysfunction and reduced antioxidant protection in an animal model of the developmental origins of cardiovascular disease/ J.L. Rodford et al.//J. Physiol. -2008. Vol. 586, № 19. - P. 4709-4720.

119. Endothelial dysfunction marker von Willebrand factor antigen in haemodialysis patients: associations with predialysis blood pressure and the acute phase response/ J. Boravski et al.// Nephrol. Dial. Transplant. 2001. — Vol. 16, № 7.-P. 1442-1447.

120. Endothelin-l and heme oxygenase-1 as modulators of sinusoidal tone in the stress-exposed rat liver/ H. Reusing et al.// Hepatology. Vol. 36, № 6. - P. 14531465, 2002.

121. Endothelin-1 Vasoconstrictor Tone Increases With Age in Healthy Men But Can Be Reduced by Regular Aerobic Exercise / G.P.van Guilder et al.// Hypertension. 2007. - Vol. 50. - P. 403^09.

122. Epidemiology of hepatitis C virus infection in seven european union countries: a critical analysis of the literature/ S. Touzet et al.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12. - P. 667-668.

123. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada et al.// Biochem Biophys Res Commun. -1998.-Vol. 245,№1.-P. 190-193.

124. Expression of the hepatic endothelin system in human cirrhotic livers/ Y.Ikura et al.// The Journal of Pathology. 2004. - Vol. 3. - P. 304-310.

125. Faraci F.M., Heistad D.D. Reculation of the cerebral circulation: role of endothelium and pottasium chronnels// Physiol. Reviews. 1998. - Vol. 78, № 2. -P. 53-97.

126. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor// J. Mol. Med. 1999. - Vol. 77. -P. 527-543.

127. Folate and Vitamin B6 Rapidly Normalize Endothelial Dysfunction in Children With Type 1 Diabetes Mellitus/ E. Karen et al.// Pediatrics. 2006. -Vol.118.-P. 242-253.

128. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease// Nature Med. 1995. - Vol. 1. - P. 27-31.

129. Furchgott R.F., Zawadzki J. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine// Nature. 1980. -Vol.288, № 5789.-P. 373-376.

130. Gene transfer of recombinant endothelial nitric oxide synthase to liver in vivo and in vitro! V.Shah et al. //Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 279. - G. 10231030.

131. Gene transfer of the neuronal NO synthase isoform to cirrhotic rat liver ameliorates portal hypertension/ Q. Yu et al.// J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105. -P. 741-748.

132. Grace N., Sanyal A. Pharmacologic therapy for management of esophageal varices: biology and utility of available agents/ eds. A. Sanyal, V. Shah //Portal Hypertension: Pathobiology, Evaluation, and Treatment. Totowa, NJ: Humana Press Inc., 2004.

133. Groszmann R.J. B-adrenergic blockers and nitrovasodilators for the treatment of portal hypertension: the good, the bad, the ugly// Gastroenterology. — 1997.-Vol. 113.-P. 1794-1797.

134. Helmy A., Newby D.E., Jalan R. Enhanced vasodilatation to endothelin antagonism in patient with compensated cirrhosis and the role of nitric oxide // Gut. -2003. Vol.52. -P. 410-415.

135. Hepatitis C virus infection is associated with endothelial dysfunction in HIV/hepatitis C virus coinfected patients/ IF. De Castro et al.// AIDS. 2010. -Vol. 24, № 13. - P. 2059-2067.

136. Hernandez-Gea V., Friedman S.L. Pathogenesis of liver fibrosis Annu// Rev. Pathol. Mech. Dis. 2011. - Vol. 6. - P. - 425-456.

137. Heymann F., Trautwein C., Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis // Inflamm Allergy Drug Targets. 2009. - Vol. 8, №4.-P. 307-318.

138. Histological damage in chronic hepatitis C is not related to the extent of infection in the liver// E. Rodriguez-Inigo et al.//Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 6.-P. 1877-1881.

139. Ignarro L.J. Biological actions and properties of endothelium-derived nitric oxide formed and released from artery and vein// Circ Res. 1989. - Vol.65, №1. -P. 1-21.

140. Ignarro L.J. Nitric oxide, a novel signal transduction mechanism for transcellular communication// Hypertension. 1990. - Vol. 16. - P. 477-483.

141. Increased Expression of Monocyte Chemotactic Protein-1 during Active Hepatic Fibrogenesis Correlation with Monocyte Infiltration/ F.Marra et al.// American Journal of Pathology. 1998. - Vol.2. - P. 152.

142. Increased prevalence of intestinal inflammation in patients with liver cirrhosis/ O.Saitoh et al. //World J. Gastroenterol. 1999. -Vol. 5. - P. 391-396.

143. Inducible nitric oxide synthase gene (NOS2A) haplotypes and the outcome of hepatitis C virus infection / L. J. Yeel et al.// Genes and Immunity. 2004. - P. 1-5.

144. Inflammatory Modulation of Hepatocyte Apoptosis by Nitric Oxide: In Vivo, In Vitro, and In Silico Studies/ Y. Vodovotz et al.// Current Molecular Medicine. -2004. Vol. 4. - P. 753-762.

145. Invading macrophages play a major role in the liver progenitor cell response to chronic liver injury/ C.S. Viebahn et al.// J. Hepatol. 2010. - Vol. 53, №3. - P. 500-507.

146. Karoli N.A., Rebrov A.P. The study of circulating endothelial cells in patients with bronchial asthma // Clin. Med. 2003. - Vol. 81, № 7. - P. 22-25.

147. KorukM., Aksoy H., Akgay F. Antioxidant Capacity and Nitric Oxide in Patients with Hepatic Cirrhosis// Annals of Clinical & Laboratory Science. 2002. -Vol. 32. — P.252-256.

148. Kristen L. Jablonski. Low dietary sodium intake is associated with enhanced vascular endothelial function in middle-aged and older adults with elevated systolic blood pressure// Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009. - Vol.3. - P. 347-356.

149. Lack of association between Glu298Asp polymorphism and coronary artery disease in North Indians/ H. Rai et al.// Mol. Biol. Rep. 2011.

150. Latimer P., Wamble F. Light scattering by aggregates of large colloidal particles// Applied Optics. 1982. - Vol. 21. - P. 2447-2455.

151. Lindsay K.L., Trepo C., Heintges T. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis//Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 395-403.

152. Lingen M.W. Role endothelial cells in the development of angiogenesis in inflammation // Arch. Pathol. Lab. Med. 2001. - № 125. - P. 67-71.

153. Liu F., Li X.J., Lie Mei C. Plasma endothelin in patients mith endotoxemia and dynamic comparison between vasoconstrictor and vasodilatator in cirrhotic patients// China World J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 7, № 1. - P. 126-127.

154. Liver Sinusoidal Endothelial Cells Are Responsible for Nitric Oxide Modulation of Resistance in the Hepatic Sinusoids/ V. Shah et al.//J. Clin. Invest. -1997.-Vol. 100.-P. 2923-2930.

155. Loureiro-Silva M.R., Cadelina G.W., Groszmann R.J. Deficit in nitric oxide production in cirrhotic rat livers is located in the sinusoidal and postsinusoidal areas// Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003. - Vol. 284. - G. 567-574.

156. Low doses of isosorbide mononitrate attenuate the postprandial increase in portal pressure in patients with cirrhosis/ L. Bellis et al.// Hepatology. — 2003. -Vol. 3.-P. 378-384.

157. Meigs J.B., Rifai N. Biomarkers of endothelial dysfunction//.!AMA. 2004. -Vol.297.-P. 1978-1986.

158. Meroni P.L, Borghi M.O, Roschi E. Inflamnatory response and the endothelium// Thromb. Res. 2004. - Vol. 114. - P. 329-334.

159. Mice with targeted deletion of eNOS develop hyperdynamic circulation associated with portal hypertension/ Y Iwakiri et al.// Am. J. Physiol. 2002. - Vol. 283.-G. 1074-1081.

160. Miroenvironmental VEGF concentration, not total dose, defermines a threshold between normal and aberrant angiogenesis/ C.R. Ozawa et al.// J. Clin. Jnfest. 2004. - № 113. - P. 516-527.

161. Molecular cloning, structure, and chromosomal localization of the human inducible nitric oxide synthase gene/ N.A. Chartrain et al.// J. Biol. Chem. 1994. -Vol. 269.-P. 6765-6772.

162. Molecular cloning, structure, and chromosomal localization of the human inducible nitric oxide synthase gene/ N. A. Chartrain et al.// J. Biol. Chem. 1994. -Vol.269. - P. 6765-6772.

163. Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) expression occurs in toxic rat liver injury and human liver disease/ M. J. Czaja et al.// J. Leukoc Biol. 1994. -Vol. 55, № 1. — P.120-126.

164. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview. / L.Satish Deshmane et al.// J. of interferon & cytokine research. 2009. - Vol. 29, № 6. - P. 3313-3326.

165. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview/ S.L. Deshmane et al.// J. Interferon Cytokine Res. 2009. - Vol. 29, № 6. - P. 313326.

166. Montesinos M.C., Shan J.P., Yee H. Receptor activation promotes wound neovascularization by stimulating angiogenesis and vasculogenesis// Am J. Pathol. -2004. -№ 164.-P. 1887-1892.

167. Nainon O., Xiq G., Vanghan G. Diagnosis of hepatitis a virus infection: a molecular approoch // Clin. Microbiol. Rev. 2006. - № 19 (1). - P. 63-79.

168. Newby D. E., Hayes P. C. Hyperdynamic circulation in liver cirrhosis: not peripheral vasodilatation but splanchnic steal// QJM. 2002. - Vol. 95. - P. 827-830.

169. Nitric Oxide in Health and Disease of the Respiratory System/ L. M. Fabio et al.// Physiol. Rev. 2004. - Vol. 84, № 3. - P. 731-765.

170. Nitric oxide synthase activity is increased in relation to the severity of liver dysfunction/ H.F. Gallery et al.// Clinical Science. 1998. - Vol. 95. - P. 355-359.

171. Noninvasive estimation of liver fibrosis and response to interferon therapy by a serum fibrogenesis marker, YKL-40, in patients with HCV-associated liver disease/ Y.Saitou et al.// World J. Gastroenterol. 2005. - Vol.11, №4. - P. 476481.

172. NOS3 variants, physical activity, and blood pressure in the European Youth Heart Study/ A.Gwntved et al.// Am J. Hypertens. 2011. - Vol. 24, №4. p. 44450.

173. Obstructive jaundice impairs hepatic sinusoidal endothelial cell function and renders liver susceptible to hepatic ischemia reperfusion/ H. Yoshidome et al.// J. Hepatol. 2000. - Vol. 33, № 1. p. 59-67.

174. Olson J.D. Evaluation of ristocetin-Willebrand factor assay and ristocetin-induced aggregation// Amer. J. Clin. Path. 1975. - Vol. 63. - P. 210.

175. Pipp F., Heil M., Issbrucker K. VEGFR-1 selective VEGF honologue PIGF is arteogenic: evidence for a monocyte-mediated mechanism// Circ. Res. 2003. - № 92.-P. 378-385.

176. Pol S., Corhot F.O., Nalpas B. Reversibility of hepatitis C virus-related cirrhosis // Hum Pathol. 2004. - № 35. - P. 107-112.

177. Poynard T., McHutchison J., Manns M. Impact of pegulated interferon a-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C// Gastroenterology. -2002.-Vol. 122.-P. 1303-1313.

178. Predictive value of early virologie response in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients treated with an interferon-based regimen plus ribavirin/ M. Laguno et al.. 2007. - Vol.44, №2. - P. 174-178.

179. Proangiogenic cytokines as hypoxia-dependent factors stimulating migration of human hepatic stellate cells/ E.Novo et al.// Am. J. Pathol. 2007. - Vol. 170. -P. 1942-1953.

180. Protective effects of the mixed endothelin receptor antagonist bosentan in rats with CCL4-induced liver injury/ B. Hocher et al.// J. Cardiovasc. Pharmacol. -1995. Suppl 3. - S. 130-131.

181. Relationship of eNOS gene variants to diseases that have in common an endothelial cell dysfunction/ C.Heltianu et al.// J. Cell. Mol. Med. 2005. -Vol.9.-P. 135-142.

182. Rockey D.C. Cellular pathophysiology of portal hypertension and prospects for management with gene therapy//Clin. Liver Dis. 2001. - Vol. 5. - P. 851-865.

183. Rockey D.C. Vascular mediators in the injured liver// Hepatology. 2003. -Vol. 37.-P. 4-12.

184. Rockey D.C. Vasoactive agents in intrahepatic portal hypertension and fibrogenesis//Gastroenterology. -2000. — Vol. 118.-P. 1261-1265.

185. Role of simple biomarkers in predicting fibrosis progression in HCV infection/ Rajasekhara R. Mummadi et al.// World J. Gastroenterol. 2010. - Vol. 16, №45.-P. 5710-5715.

186. Role of Vascular Nitric Oxide in Experimental Liver Cirrhosis/ N. Atucha et al.// Current Vascular Pharmacology. 2005. - Vol. 3. - P. 81-85.

187. RothMCP-1 and MIP3-alpha serum levels in acute liver failure and molecular adsorbent recirculating system (MARS) treatment/ A.Georg et al.// Scand. J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 44, №6. - P. 745-775.

188. Sansonno D.ll Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 1237-1244.

189. Serum and liver HCV RNA levels in patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features/ L. De Moliner et al.// Gut. -1998. Vol.5. - P. 856-860.

190. Serum concentrations and peripheral secretion of the beta chemokines monocyte chemoattractant protein 1 and macrophage inflammatory protein la in alcoholic liver disease/ N.C. Fisher et al.// Gut. 1999. -Vol. 45. - P. 416-420.

191. Shah V. Cellular and molecular basis of portal hypertension//Clin. Liver Dis.: Portal Hypertens. 2001. - Vol. 5. - P. 629-644.

192. Shah V., Long K. Modeling our way towards the optimal management of variceal hemorrhage//Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99. - P. 1289-1290.

193. Shan V., Toruner M., Haddad F. Impared endothelial nitric oxide synthase activity associated with enhanced caveolin binding in experimental cirrhosis in the rat//Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 1222-1228.

194. Shantsila E., Lip G. Y. H. Monocyte-Endothelium and Monocyte-Myocardial Interactions // Arterioscler Thromb Vase. Biol. 2009. — Vol. 29. - P. 1433-1438.

195. Shen Y.H., Wang X.L., Wilcken D.E. Nitric oxide induces and inhibits apoptosis through different pathways// FEBS Lett. 1998. - Vol. 433. - P. 125-131.

196. Shu C. Mechanotransduction and endothelial cell homeostasis: the wisdom of the cell//AJP Heart March. 2007. - Vol. 292, № 3. - P. H1209-H1224.

197. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis/ C. Zafra et al.//Gastroenterology. -2004. Vol. 126. - P. 949-55.

198. Sources of variability in histological scoring of chronic viral hepatitis / MC. Roussele et al.//Hepatology // 2005. - Vol. 41, № 2. - P. 257-264.

199. Stacker A., Baldwin M.E., Achen M.G. The role VEGF of lymphangiogenesis in metastatic spread// FASEBY. 2002. - № 16. - P. 922-934.

200. Stapleten J., Williams C.GB virus type C// Clin. Microbiol. 2004. - № 42 (6).-P. 3915-3919.

201. Strade D.B., Wright T., Thomas D.L. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C//Hepatology. 2004. - Vol. 39. - P. 1147-1171.

202. Structure and dynamics of the fenestrae-associated cytoskeleton of rat liver sinusoidol endothelial cells / F. Braet et al. // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 180.

203. Suzuki T., Aizaki H. Molecular biology of hepatitis C virus// J. Gastroenterol. 2007. -№ 42 (6). - P. 44-53.

204. Targeting nitric oxide (NO) delivery in vivo. Design of a liver-selective NO donor prodrug that blocks tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis and toxicity in the liver/ J. Saavedra et al. //J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P. 1947-1954.

205. The endothelial nitric oxide synthase gene and risk of diabetic nephropathy and development of cardiovascular disease in type 1 diabetes/ A. Móllsten et al.// Mol. Genet. Metab. 2009. - Vol. 97, №1. - p. 80-84.

206. The novel gene NOSTRIN and a splice-variant are highly expressed in alcoholic hepatitis and may explain increased intra-hepatic resistance despite normal eNOS expression/ R.P.Mookerjee et al.// Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. A-202.

207. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C/ S. Saadeh et al.// Hepatology. 2001. - Vol. 33. - P. 196-200.

208. Thomas H., Baldus S., Rudolph V. Systemic endothelial dysfunction as an early predictor of adverse outcome in heart failure// Vascular Biology. 2005. - № 25.-P. 1174.

209. Thompson N.T., Scrutton M.C., Wallis R.B. Particle volume changes associated with light transmittance changes in the platelet aggregometer: dependenceupon aggregating agent and effectiveness of stimulus// Thromb. Res. 1986. - Vol. 41.-P. 615-626.

210. Topical vascular endothelial growth factor accelerates diabetic wound healing through increased angiogenesis and by mobilizing and recruiting bone marrow derived cells / R.D. Caliano et al. // Am J. Pathol. - 2004. - № 164. - P. 1935-1947.

211. Tousoulis D. et al.//Heart. 2005. - Vol. 91. - P. 353-358.

212. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life/ M. Yoshizumi et al.//Circulat Res. 1993. - Vol. 73.-P. 205-209.

213. Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrisis in hepatitis C patients/ E. Rossi et al.// Clin. Chem. 2003. - Vol. 49. - P. 450-454.

214. Vane J.R. Vascular endothelium-maestro of the circulation// 16 Sc Meeting JSN. Clasgow. Prelim. Progr. 1996. - Vol. 27, №12.

215. Vascular endothelial growth factor and receptor interaction is a prerequisite for murine hepatic fibrogenesis/ H. Yoshiji et al.// Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 1347-1354.

216. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase/ T.J. Guzik et al.// Circulât. Res. 2000. - Vol. 86. - P. 85-90.

217. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.G. Endophelial function testing as a biomarker vascular disease// Circulation. 2003. - Vol. 108. - P.2054-2059.

218. Virus Infection of Endothelial Cells Increases Granulocyte Adherence/ R.R. MacGregor et al.// J. Clin. Invest. 1980. - Vol.65, №6. - P. 1469-1477.

219. Virus infection of endothelial cells/ H.M. Friedman et al.// J. Infect. Dis. -1981. Vol. 143, № 2. - P. 266-273.

220. Von Willebrand factor could be an index of endothelial dysfunction in patients with cirrhosis: relationship to degree of liver failure and nitric oxide levels/ L.Albornoz et al.// J. Hepatol. 1999. -Vol. 30, № 3. - P. 451^55.

221. Wang J. H., VodovotzX. Mechanisms of hepatoprotection by nitric// Ann. N. Y. Acad. Sci. -2002. Vol. 962, № 1. - P. 415-422.

222. Wong J.B, Poynard T, Ling M.N. Cost-effectiveness of 24-or 48 weeks of interferon-a2b alone or with ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C// Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 1524-1530.

223. Wynn A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis//.! Pathol. 2008. -Vol. 214.-P. 199-210.

224. Yanagisawa M. A., Kurihor H. Novel patent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial alls// Nature. 1989. - Vol. 332.

225. Yoshida H., Tateishi R, Arokana Y. Benfit of interferon therapy in hepatocellular carcinoma prevention for individual patients with chronic hepatitis C// Cut. 2004. - № 53. - P. 425—430.

226. Zeuzem S., Buti M., Ferenci P. Efficacy of 24 weeks tratment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia//J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. - P. 97-103.

227. Zhu Z. Changes in circulating endothelial cells in patients with essential hypertension I I Zhonghua Xin Xue Guon Bing Za Zhi. 1991. - Vol. 19, № 4. - P. 217-218, 267.