Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Корой, Павел Владимирович

• Корой, Павел Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Корой, Павел Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ГЕМОСТАТИЧЕСКИЙ ГОМЕОСТАЗ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Особенности функционирования гемостатического гомеостаза

1.1.1. Сосудистое звено гемостаза. Место медиаторов эндотелия в гомеостазе

1.1.2. Роль тромбоцитов в гемостазе

1.1.3. Место коагуляционного звена в гемостатических реакциях

1.1.4. Роль системы физиологических антикоагулянтов в гемостазе

1.1.5. Система фибринолиза как компонент гемостатического гомеостаза

1.2. Состояние гемостатического гомеостаза при патологии печени

1.3. Роль гемостатического гомеостаза в развитии морфологических изменений в печени

1.4. Влияние противовирусной терапии на гемостатический гомеостаз при вирусных заболеваниях печени

1.5. Показатели гемостатического гомеостаза в прогнозировании течения цирроза печени

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Получение биологических образцов для специального исследования

3.2. Методы исследования эндотелиальных маркеров в плазме крови

3.2.1. Определение содержания эндотелина-1 в плазме

3.2.2. Определение уровня оксида азота в плазме

3.2.3. Определение содержания тромбомодулина в плазме

3.2.4. Определение активности фактора Виллебранда в плазме

3.3. Методы исследования показателей тромбоцитарного гемостаза

3.3.1. Определение содержания тромбоцитов периферической крови

3.3.2. Определение содержания тромбопоэтина в плазме

3.3.3. Определение содержания |3-тромбоглобулина в плазме

3.4. Методы исследования показателей свертывания

3.4.1. Определение протромбинового времени

3.4.2. Определение активированного частичного тромбопластинового времени

3.4.3. Определение тромбинового времени

3.4.4. Определение содержания фибриногена

3.5. Методы исследования показателей системы физиологических антикоагулянтов

3.5.1. Определение активности антитромбина III в плазме

3.5.2. Определение общей активности системы протеина С

3.6. Методы исследования показателей системы фибринолиза 94 3.6.1. Определение концентрации и активности тканевого активатора плазминогена

3.6.2. Определение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 типа

3.6.3. Определение уровня плазминогена

3.6.4. Определение ХПа-зависимого фибринолиза

3.6.5. Определение уровня трансформирующего фактора роста-pi в сыворотке крови

3.7. Методы исследования ^ маркеров активации гемостаза

3.7.1. Определение растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме

3.7.2. Определение уровня D-димера в плазме

3.7.3. Определение уровня комплекса плазмин-аг-антиплазмин в плазме

3.8. Статистический анализ данных

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО

ГОМЕОСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ

ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

4.1. Эндотелиальные маркеры при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени

4.2. Показатели тромбоцитарного гемостаза при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени

4.3. Показатели коагуляционного гемостаза при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени 116 Показатели системы физиологических антикоагулянтов при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени

4.5. Показатели фибринолиза при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени

4.6. Маркеры активации гемостаза при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени

4.7. Роль параметров гемостаза в идентификации цирр оза печени

4.8. Роль параметров гемостаза в диагностике выраженности варикозного расширения вен пищевода при циррозе печени

ГЛАВА 5. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА С

ГИСТОЛОГИЧЕСКИМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ В

ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЯХ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

5.1. Взаимосвязь эндотелиальных маркеров и гистологических изменений в печени

5.2. Взаимосвязь тромбоцитарного гемостаза и гистологических изменений в печени

5.3. Взаимосвязь показателей свертывания и гистологических изменений в печени

5.4. Взаимосвязь системы физиологических антикоагулянтов и гистологических изменений в печени

5.5. Взаимосвязь системы фибринолиза с гистологическими данными активности и фиброза

5.6. Взаимосвязь маркеров активации гемостаза и гистологических изменений в печени 169 Математическое моделирование индексов

5.7. гистологической активности и фиброза при хроническом вирусном гепатите и вирусном циррозе печени

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА

ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО

ГОМЕОСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ

ГЕПАТИТЕ И ВИРУСНОМ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

6.1. Влияние противовирусной терапии на эндотелиальные маркеры

6.2. Влияние противовирусной терапии на содержание тромбоцитов в периферической крови

6.3. Влияние противовирусной терапии на показатели свертывания крови

6.4. Влияние противовирусной терапии на показатели физиологических антикоагулянтов

6.5. Влияние противовирусного лечения больных на показатели фибринолиза

6.6. Влияние противовирусной терапии на активацию гемостаза

ГЛАВА 7. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА С

ИСХОДАМИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ (СОБСТВЕННЫЕ

ДАННЫЕ)

7.1. Взаимосвязь показателей гемостаза и кровотечения из вен пищевода у больных циррозом печени

7.2. Взаимосвязь показателей гемостаза и исходов цирроза печени

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени»

Актуальность проблемы

Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей. Это обусловлено широким распространением данной патологии, тяжелым, прогредиентным течением, недостаточной эффективностью применяемых способов диагностики, лечения, профилактики и нередко неблагоприятным прогнозом для больного.

Печень играет центральную роль в поддержании гемостаза, так как большинство коагуляционных факторов, антикоагулянтных протеинов, компонентов системы фибринолиза и стимуляторов тромбопоцитопоэза синтезируются гепатоцитами. Кроме того, ретикулоэндотелиальная система печени обеспечивает клиренс активированных форм гемостатических факторов. Изменения функции печени при острых и хронических заболеваниях инициируют гемостатические отклонения, предрасполагающие к манифестации кровотечения или тромбоза [141, 144, 241, 329, 383].

Несмотря на многочисленные свидетельства нарушений различных компонентов гемостаза при патологии печени, до сих сохраняется точка зрения о сохранении гемостатического баланса даже в условиях ее тяжелого поражения [288]. Это создает основу для суждений о незначительной инициирующей и предикторной роли коагуляционных расстройств в развитии геморрагических событий при хронических заболеваниях печени, в том числе кровотечений из желудочно-кишечного тракта [296, 299, 445]. С другой стороны, высказывается мнение о частой предрасположенности пациентов с патологией печени к гиперкоагуляции и тромбозам [190, 241, 276, 288, 329, 380, 453]. Указанные обстоятельства значительно затрудняют работу практического врача и требуют уточнения диагностических подходов к оценке пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Разработки по комплексной оценке нарушений гемостатического гомеостаза при хронической патологии печени находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Сохраняются противоречия в отношении характера, выраженности и направленности гемостатических отклонений при хроническом гепатите и циррозе печени. Отсутствуют убедительные сведения о сопряженности изменений гемостатического баланса с этиологией и клиническими составляющими патологии печени, в том числе с формированием пищеводных флебэктазий. Многие патогенетические аспекты геморрагического синдрома и роль в нем гемостатических сдвигов при хронических заболеваниях печени остаются не изученными.

Практически отсутствуют данные и о взаимосвязи гемостатического гомеостаза с процессами воспаления, фиброза и тканевого ремоделирования при хроническом гепатите и циррозе печени, что является ключом к пониманию патогенеза хронической вирусной патологии печени и основой для совершенствования неинвазивной диагностики морфологических изменений.

Отсутствуют сведения о влиянии противовирусной терапии вирус-ассоциированных заболеваний печени на показатели гемостаза. Изучение динамики гемостатических параметров на фоне применения противовирусных агентов дало бы возможность не только открыть новые механизмы реверсии печеночного воспаления и фиброза, но и прогнозировать возникновение и стабильность вирусологической ремиссии заболевания.

В единичных исследованиях представлены сведения о важной роли показателей гемостаза как маркеров течения цирроза печени. Работы, посвященные изучению предикторной роли гемостатических параметров в долгосрочном прогнозе заболевания, практически отсутствуют.

В связи с этим изучение клинико-патогенетического и прогностического значения нарушений гемостатического гомеостаза при хронической патологии печени представляет несомненный теоретический и практический интерес так как, с одной стороны, позволит уточнить особенности нарушений гемостаза и установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями хронических заболеваний печени, а, с другой, обогатит арсенал практических врачей новыми критериями, которые могут использоваться для совершенствования дифференциально-диагностических и лечебных программ и для формирования групп риска неблагоприятного течения патологии печени.

Цель исследования. Определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание в крови показателей функции эндотелия, тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза, систем физиологических антикоагулянтов и фибринолиза у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени и предложить дифференциально-диагностические критерии неинвазивной диагностики цирроза печени.

2. Установить взаимосвязь параметров гемостатического гомеостаза с этиологией заболевания, особенностями гепатотропных вирусов, основными клинико-лабораторными синдромами патологии печени и оценить возможность использования показателей гемостаза в диагностике варикозного расширения вен пищевода.

3. Выявить взаимосвязь гемостатических отклонений с выраженностью гистологической активности и степенью печеночного фиброза и разработать на ее основе модели неинвазивной диагностики активности воспаления и фиброза печени.

4. Определить динамику гемостатических показателей в процессе противовирусной терапии с целью выработки предикторов эффективности лечения хронических вирусных заболеваний печени.

5. Сопоставить изучаемые показатели у больных циррозом печени с характером течения заболевания, в том числе развитием осложнений, создать прогностические индикаторы и сформировать группы риска больных в отношении кровотечений из пищеводных флебэктазий и летального исхода.

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное изучение и установлены закономерности нарушений всех компонентов гемостатического гомеостаза при хронической патологии печени. Раскрыты новые особенности гемостатических сдвигов в зависимости от этиологии заболевания. Впервые получены новые данные, свидетельствующие, что наиболее выраженные изменения гемостаза присущи алкогольному циррозу печени в сочетании с острым алкогольным гепатитом. Впервые показана взаимосвязь отклонений гемостаза и клинико-биохимических синдромов патологии печени: углубление гемостатических нарушений с усилением цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжести портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной недостаточности. Впервые определено повышенное содержание посредников эндотелия, тканевого активатора плазминогена и низкие показатели тромбоцитов, протеина С при высоких градациях пищеводных венэктазий. Доказана информативность ряда параметров гемостаза для целенаправленного выявления цирротической трансформации печени и варикозного расширения вен пищевода.

Раскрыты особенности патогенеза геморрагического синдрома при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени, проявляющиеся нарушением функции эндотелия, низким количеством циркулирующих тромбоцитов, изменением показателей свертывания и дисбалансом в системе фибринолиза.

Впервые проведенная оценка морфологических изменений в печени с учетом отклонений гемостатического гомеостаза позволила установить вовлеченность гемостаза в процессы воспаления и фиброза при хронической вирусной патологии печени и выявить весомую роль в ремоделировании печени повышенных уровней оксида азота, тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена, комплекса плазмин-аг-антиплазмин и сниженных количеств антитромбина III, плазминогена и тромбоцитов периферической крови. Впервые разработаны и обоснованы модели неинвазивной диагностики гистологической активности и печеночного фиброза, включающие ряд показателей гемостаза.

Впервые определены особенности позитивного влияния противовирусной терапии на гемостатические нарушения при хронических вирусных заболеваниях печени. Выявлен более выраженный нормализующий эффект противовирусных средств у больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ С, ХВГ В) и ограниченность динамики показателей гемостаза в случаях цирроза печени. Впервые оценена роль ряда параметров гемостаза как прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Впервые выявлены особенности гемостатических нарушений, имеющих диагностическое значение и оценивающих долгосрочный прогноз при развитии неблагоприятных событий цирроза печени (кровотечение из вен пищевода, летальный исход), и определены группы риска их развития.

Практическая значимость работы

Комплекс гемостатических параметров может быть использован для целенаправленной верификации цирроза печени. На основе регрессионной модели выведена формула, значительно повышающая возможности неинвазивной диагностики степени варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени с использованием показателей эндотелина-1, D-димера и тромбоцитов.

Оценка ряда компонентов гемостатического гомеостаза позволит с учетом выявленной взаимосвязи с морфологическими проявлениями воспаления повысить возможности диагностики высокой гистологической активности у больных хронической вирусной патологией печени. Диагностические модели, включающие параметры гемостаза, дадут возможность осуществлять неинвазивную оценку воспаления и печеночного фиброза с целью оптимизации дальнейших лечебных мероприятий.

Установленная зависимость результатов противовирусной терапии с динамикой параметров гемостаза составила основу прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническими вирусным гепатитом С. Оценка содержания тромбоцитов периферической крови при проведении противовирусной терапии на 2-й (при использовании короткодействующего интерферона-а) и на 8-й (при применении пегилированных форм) неделях лечения повысит возможности своевременной диагностики и профилактики развития критического цитопенического синдрома.

Факт перспективного влияния гемостатических отклонений на течение заболевания, в частности, кровотечение из вен пищевода, летальный исход у больных циррозом печени в течение 1 и 5 лет наблюдения обосновывает использование ряда параметров гемостаза для формирования групп риска появления данных осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

- особенности отклонений всех компонентов гемостатического гомеостаза у больных хроническими вирусным гепатитом и циррозом печени; частая встречаемость тромбоцитопении при циррозе печени, ассоциированной с высокими количествами плазменного тромбопоэтина;

- отсутствие влияния вида вируса при хроническом гепатите, его особенностей и степени виремии на направленность и выраженность гемостатических нарушений; более глубокие изменения параметров гемостаза у пациентов с алкогольным циррозом печени по сравнению с вирусным - особенно в случаях сочетания алкогольного цирроза с острым алкогольным гепатитом;

- сопряженность отклонений гемостатического гомеостаза с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов патологии печени, прогностически тяжелыми вариантами цирроза печени, с общим прогнозом заболевания;

- роль изменения функции эндотелия, показателей свертывания крови, уровня циркулирующих тромбоцитов и дисбаланса системы фибринолиза в патогенезе кровоточивости при циррозе печени; взаимосвязь патологии тромбоцитов, свертывания и активности тканевого активатора плазминогена с геморрагическим синдромом в случаях хронического гепатита;

- зависимость высоких градаций пищеводных венэктазий с высокими значениями эндотелиальных маркеров, активности и содержания тканевого активатора плазминогена и с низкими показателями тромбоцитов, протеина С и коэффициента ИАПУТАП; вклад эндотелина-1, Б-димера и тромбоцитов периферической крови в развитие варикозного расширения вен пищевода при циррозе печени;

- возможность использования показателей гемостаза с целью прогноза манифестации кровотечения из вен пищевода и развития летального исхода в течение 1 и 5 лет наблюдения;

- взаимосвязь показателей гемостатического гомеостаза с воспалением, фиброзом и тканевым ремоделированием при хронической вирусной патологии печени; значимость показателей оксида азота, тромбомодулина, тромбоцитов, антитромбина III, ТАП, плазминогена и комплекса ПАП в неивазивной диагностике гистологической активности и степени фиброза печени;

- способность противовирусной терапии вызывать нормализацию показателей гемостаза более выраженная у больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ С, ХВГ В), а также в случаях формирования раннего и устойчивого вирусологического ответов.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи» г. Ставрополя, МУЗ «2-я городская клиническая больница» г. Ставрополя, МУЗ «Шпаковская ЦРБ» г. Михайловска. Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, пропедевтики внутренних болезней, кафедр поликлинической терапии и терапии ФПДО Ставропольской государственной медицинской академии.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них 15 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, в том числе два патента на изобретение и монография «Патология печени и функция тромбоцитов (клинико-патогенетический анализ)», изданная тиражом 500 экземпляров.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 7 съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» (Железноводск, 2008), 14 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009), 15 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009), 4 Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009); на заседании научного координационного совета Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2010).

18

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Корой, Павел Владимирович

285 ВЫВОДЫ

1. При хронических воспалительных заболеваниях печени установлено нарушение гемостатического гомеостаза в виде увеличения эндотелиальных медиаторов, показателей коагуляционного гемостаза, маркеров его активации, регуляторов фибринолиза и функции тромбоцитов, а также угнетения физиологических антикоагулянтов и уменьшения уровня плазминогена. Установлены критериальные значения тромбоцитов, тромбомодулина, протромбинового . и тромбинового времени, показателей Б-димера, повышающие возможности диагностики ранней стадии цирроза печени у конкретного пациента.

2. Вид гепатотропного вируса, его гено- и фенотипические особенности и степень вирусной нагрузки не оказывают влияния на направленность и выраженность гемостатических нарушений у больных хроническим гепатитом. Алкогольный цирроз печени (особенно в сочетании с острым алкогольным гепатитом) сопровождается более тяжелыми, чем при вирусном циррозе, изменениями свертывания крови в виде сравнительного увеличения маркеров эндотелия, активации гемостаза и системы свертывания, фибринолиза, сравнительно более низкого уровня физиологических антикоагулянтов и количества тромбоцитов.

3. Большинство показателей гемостатического гомеостаза тесно сопряжено с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и имеет максимальную степень отклонения от нормы при прогностически тяжелых вариантах цирроза печени. Определены гемостатические критерии благоприятного однолетнего прогноза заболевания, а также предикторы летального исхода больных циррозом печени в течение 1 года и 5 лет наблюдения, включающие преимущественно показатели коагуляционного гемостаза, его активации, систем фибринолиза и физиологических антикоагулянтов.

4. В механизмах формирования кровоточивости при циррозе печени ведущую роль играют изменения функции эндотелия, снижение показателей свертывания и циркулирующих тромбоцитов, а также дисбаланс системы фибринолиза в сторону увеличения активаторов. Геморрагический синдром у больных хроническим вирусным гепатитом дебютирует на фоне сочетания тромбоцитопении с патологией коагуляционного гемостаза (протромбиновое время, фибриноген) и повышения активности тканевого активатора плазминогена.

5. Высокие градации пищеводных венэктазий у больных циррозом печени сопровождаются сравнительным увеличением эндотелиальных маркеров, активности и содержания тканевого активатора плазминогена и более низкими показателями тромбоцитов, протеина С и соотношения ИАП/ТАП. Установлен значительный вклад в расширение вен пищевода показателей эндотелина-1, D-димера и тромбоцитов периферической крови. Рассчитанная на основе регрессионной модели формула, включающая эти показатели, позволяет осуществлять неинвазивную диагностику (стратификацию и скрининг) градаций флебэктазий пищевода.

6. Высокий риск манифестации кровотечения из вен пищевода и развития летального исхода, а также низкая выживаемость больных циррозом печени в течение 1 года и 5 лет наблюдения связаны в том числе со значительным нарушением функции эндотелия, ростом показателей коагуляционных тестов, регуляторов фибринолиза, маркеров активации гемостаза и с низким количеством тромбоцитов периферической крови, уровней антитромбина III и плазминогена. Выявлены особенности гемостатического гомеостаза, имеющие прогностическое значение в отношении неблагоприятных событий цирроза печени и позволяющие выделять группы риска развития кровотечения из вен пищевода и летального исхода или исключающие их вероятность в указанные сроки.

7. Установлена взаимосвязь показателей гемостатического гомеостаза с процессами воспаления и фиброза печени. С увеличением гистологической активности и тяжести фиброза определяется рост медиаторов эндотелия, показателей коагуляции, ß-тромбоглобулина, регуляторов фибринолиза, комплекса ПАП при одновременном снижении количества тромбоцитов, уровней физиологических антикоагулянтов и плазминогена. Определены количественные критерии гемостатических показателей, свойственные больным хроническим вирусным гепатитом с минимальной и слабовыраженной гистологической активностью. Предложены модели неинвазивной оценки выраженности фиброза и печеночноклеточного воспаления.

8. Через 12 недель противовирусного лечения хронического гепатита В и С определяется положительная динамика медиаторов функции эндотелия, показателей свертывания, физиологических антикоагулянтов, маркеров активации гемостаза и параметров системы фибринолиза. При дельта-гепатите сдвиги маркеров гемостаза заключаются в позитивной динамике только медиаторов эндотелия, протеина С и ИАП-1. Содержание тромбомодулина крови увеличивается исключительно в ходе лечения хронической HBV- и HDV-инфекции. Динамика показателей гемостаза у больных циррозом печени ограничена уменьшением после лечения плазменной концентрации эндотелина-1 и оксида азота, ростом уровней тромбомодулина и нормализацией фактора Виллебранда.

9. Формирование раннего вирусологического ответа у больных ХВГ С характеризуется нормализацией через 12 недель лечения эндотелина-1, протромбинового времени, ингибитора активатора плазминогена-1, плазминогена, РФМК, D-димера, снижением показателей оксида азота, тромбинового времени, коэффициента ИАПУТАП, повышением активности антитромбина III. Комплекс сдвигов гемостатических показателей на этапе формирования раннего вирусологического ответа может быть использован как прогностический критерий устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать показатели: тромбоцитов периферической крови менее 150х109/л, протромбинового времени более 20 сек, тромбинового времени более 20 сек, D-димера более 250 нг/мл для идентификации ранних стадий цирроза печени. Показатели тромбомодулина менее 5 нг/мл, тромбоцитов периферической крови более 150х109/л, протромбинового времени менее 20 сек, D-димера менее 250 нг/мл характеризовать как исключающие цирроз печени.

2. Для оценки выраженности гистологической активности применять рассчитанную на основе регрессионной модели формулу: индекс гистологической активности (балл) = 17,0309 - 0,01467 х тромбоциты (х10*9/л) - 0,04732 х плазминоген (%) - 0,06639 х антитромбин III (%) + 0,08302 х ТАП (нг/мл) + 0,00555 х оксид азота (мкмоль/л). При этом:

• значения индекса менее 4,30 баллов характеризуют гепатит минимальной активности;

• значения индекса 5,53-6,75 баллов - гепатит слабовыраженной активности;

• значения индекса 7,72-10,12 баллов - гепатит умеренной активности;

• значения индекса свыше 11,56 баллов характеризуют гепатит высокой активности.

3. Для оценки выраженности фиброза печени использовать формулу, выведенную на основе регрессионной модели: индекс фиброза (балл) = 3,128448 + 0,027026 х возраст (лет) + 0,001441 х комплекс ПАП (нг/мл) + 0,018721 х ТАП (нг/мл) + 0,144159 х тромбомодулин (нг/мл) - 0,00468 х тромбоциты (х10'9/л) - 0,0126 х плазминоген (%) - 0,01793 х антитромбин III (%). При этом балльная характеристика фибротических изменений в печени следующая:

• индекс менее 1,23 балла - отсутствие фиброза/минимальный фиброз печени;

• индекс 1,52-1,94 балла - умеренный фиброз;

• индекс выше 2,78 баллов - тяжелый фиброз/цирроз печени.

4. Использовать позитивную динамику показателей эндотелина-1, фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена-1, плазминогена, РФМК, коэффициента ИАП/ТАП, активности антитромбина III к концу 12 недель лечения в качестве прогностических факторов устойчивого вирусологического ответа у больных ХВГ С.

5. Контроль содержания тромбоцитов периферической крови при проведении противовирусной терапии необходимо осуществлять на 2-й (при использовании короткодействующих ИФН-а) и на 8-й (при применении пегилированных форм) неделях лечения.

6. Использовать у больных циррозом печени показатели тромбоцитов периферической крови менее 100х109/л и антитромбина III менее 60% в ; качестве предикторов кровотечения из пищеводных флебэктазий в течение ближайшего года, а значения фактора Виллебранда более 100% — в качестве предиктора развития кровотечения из вен пищевода в течение 5 лет после обследования.

7. Применять показатели тромбоцитов периферической крови более 100х109/л, протромбинового времени менее 22 сек, тромбинового времени менее 20 сек, антитромбина III более 60%, активности тканевого активатора плазминогена менее 2 ед/мл, тканевого активатора плазминогена менее 50 нг/мл, ингибитора активатора плазминогена-1 более 40 нг/мл, коэффициента ИАП/ТАП более 0,75, плазминогена более 70% в качестве параметров низкой вероятности кровотечения из вен пищевода в течение 1 года после обследования, а значения фактора Виллебранда менее 100% в качестве параметра, ограничивающего возможность кровотечения из вен пищевода в течение 5 лет.

8. В качестве предикторов летального исхода в течение 1 года наблюдения использовать показатели антитромбина III менее 60% и D-димера более

250 нг/мл. Прогностическими показателями летального исхода у больных циррозом печени в течение 5 лет после обследования считать значения фактора Виллебранда более 100%, тромбоцитов периферической крови менее 100x10%, тканевого активатора плазминогена более 50 нг/мл, ингибитора активатора плазминогена-1 более 50 нг/мл, D-димера более 250 нг/мл и комплекса ПАП более 514 нг/мл.

291

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Корой, Павел Владимирович, 2011 год

1. Абдурахманов, Д.Т. Пегилированный интерферон-a в лечении хронического гепатита В / Д.Т. Абдурахманов, C.B. Моисеев // Клин, гепатол. - 2007. - №1. - С. 25-29.

2. Абдурахманов, Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: пришло ли время менять стандарты? / Д.Т. Абдурахманов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. - №1. — С. 16-21.

3. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 2002. - 240 с.

4. Алексеев, H.A. Геморрагические диатезы и тромбофилии: руководство для врачей / H.A. Алексеев. СПб.: Гиппократ, 2005. - 608 с.

5. Алкогольная болезнь печени / А.И. Хазанов и др.. М.: «Люкс Принт», 2008.-318 с.

6. Балаболкин, М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. 2004. -№7. - С. 90-97.

7. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: «Ньюдиамед», 2001. - 296 с.

8. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган. М., 2000. - 148 с.

9. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, В.П. Масенко // Кардиология. 2000.-№6.-С. 78-85.

10. Ю.Богомолов, Б.П. Клиническое значение нарушений микроциркуляции и гемореологии при острых респираторных вирусных инфекциях и их медикаментозная коррекция / Б.П. Богомолов, A.B. Девяткин // Клин. мед. -2003.-№5.-С. 9-15.

11. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / Под. ред. В.Т. Ивашкина. — М.: Издат. дом «М-Вести», 2002. 416 с.

12. Бражник, В.А. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка / В.А. Бражник, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2003. -№1. — С. 78-88.

13. Бурневич, Э.З. Неинвазивные серологические маркеры фиброза печени / Э.З. Бурневич, М.С. Краснова // Гепатологический форум. 2007. - №2. -С. 18-22.

14. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с неясными гематологическими синдромами / Е.А. Лукина и др. // Пробл. гематол. и переливания крови. 2002. - №1. - С. 52-53.

15. Возможность клинико-лабораторной оценки фиброза печени в условиях поликлиники / О.Н. Минушкин, С.И. Леонтьев, Л.В. Масловский, И.В. Зверков // Тер. архив. 2007. - №1. - С. 19-23.

16. Гейвандова, Н.И. Медиаторы воспаления в патогенезе, диагностике и лечении хронических вирусных заболеваний печени: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Н.И. Гейвандова. М., 2001. - 34 с.

17. Гиясов, М.М. Значение оксида азота в прогрессировании портальной гипертензии / М.М. Гиясов, С.А. Авезов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 14-й Росс, гастроэнтерол. нед. 2008. -№5.-С. 83.

18. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. -М.: «Практика», 1999.-459 с.

19. Данковцева, E.H. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца / E.H. Данковцева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2006. - №2. - С. 56-65.

20. Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции. Часть 1 // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. №1. — С. 61-68.

21. Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции. Часть 2 // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. №2. — С. 66-72.

22. Диагностическое и прогностическое значение Д-димера в клинике внутренних болезней / Ю.А. Федоткина и др. // Тер. архив. 2003. - №12.- С. 66-69.

23. Дисфункция эндотелия при тяжелых формах острой почечной недостаточности. Новые подходы к патогенетической терапии / Ф.У. Дзгоева и др. // Тер. архив/- 2005. №6. - С. 35-39.

24. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов и др. // Кардиология. 2005. - №10. - С. 101-104.

25. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М.-Тверь: «Триада», 2005. - 227 с.

26. Драпкина, О.М. Оксид азота и сердечная недостаточность / О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Тер. архив. 2005. - №11. - С. 62-68.

27. Жданов, К.В. Новые рекомендации по лечению хронического вирусного гепатита В: прогнозируем эффективность терапии, следуя «дорожной карте» / К.В. Жданов // Клин, гастроэнтерол. гепатол. 2008. - №1. - С. 48-49.

28. Звягинцева, Т.Д. Сосудистый эндотелий в норме и при заболеваниях пищевого канала / Т.Д. Звягинцева, C.B. Гриднева // Сучасна гастроентеролопя. 2005. - №2. - С. 51-55.

29. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2002. - №4. - С. 58-67.

30. Ивашкин, В.Т. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // Клин, перепек, гастроэнтерол., гепатол. 2006. - №5. - С. 1-8.

31. Изменения в системе гемостаза при неалкогольном стеатогепатите / Л.Ж.

32. Тамабаева, Г.А. Рахимбекова, Е.А. Изатуллаев, А.И. Ногайбаева //

33. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 8-го Славяно-t

34. Балтийского научного форума. 2006. - №1-2. - С. 152.

35. Исследование нарушений антикоагулянтной системы протеина С при различных клинических состояниях / В.В. Егорова и др. // Клиническая медицина. 2002. - №11. - С. 46-50.

36. Каган-Пономарев, М.Я. Клиническое значение некоторых факторов транскрипции генов при болезнях сердца / М.Я. Каган-Пономарев // Кардиология. 2004. - №1. - С. 66-70.

37. Кароли, H.A. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Клиническая медицина. 2004. - №8. - С. 8-14.

38. Кароли, H.A. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Клиническая медицина. 2005. - №9. - С. 10-16.

39. Кобылтян, Л.К. Клинические проявления геморрагического синдрома у пациентов с циррозом печени / Л.К. Кобылтян, В.-Т.А. Думбрава // Росс.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 13-й Росс. конф. «Гепатология сегодня». 2008. - №1. - С. 11.

40. Конечный этап свертывания крови: биохимические аспекты, патофизиология нарушений эффективного функционирования / В.Г. Стуров, A.B. Чупрова, А.Р. Антонов, С.Я. Анмут // Гематол. и трансфузиол. 2006. - Т. 51, №1. - С. 36-39.

41. Краснова, М.В. Факторы, ассоциированные с гастродуоденальными кровотечениями, у больных циррозами печени / М.В. Краснова, В.В. Цуканов // Росс. журн. гастроентерол., гепатол., колопроктол. Материалы 13-й Росс, гастроэнтерол. нед. 2007. - №5. - С. 80.

42. Кудряшова, О.Ю. Генетические основы индивидуальной чувствительности к антитромбоцитарным препаратам / О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2005. - №9. - С. 85-89.

43. Кудряшова, О.Ю. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - №8. - С. 65-74.

44. Левитан, Б.Н. Состояние гемостаза и некоторых биологических систем при хронических диффузных заболеваниях печени (патогенез, диагностика): Автореф. дис. д-ра мед. наук / Б.Н. Левитан. М., 1994. -49 с.

45. Летальность от цирроза печени по данным многопрофильного стационара / С.А. Белякин, А.Н. Бобров, C.B. Плюснин, А.И. Хазанов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 14-й Росс. конф. «Гепатология сегодня». 2009. - №1. - С. 7.

46. Маев, И.В. Желудочно-кишечные кровотечения: современные методы лечения / И.В. Маев // Фарматека. 2004. - №5. - С. 1-6.

47. Маевская, M.B. Энтекавир новое в лечении больных хроническим гепатитом В / М.В. Маевская, А.О. Буеверов // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. — 2007. - №2. — С. 1-6.

48. Малкоч, A.B. Физиологическая роль оксида азота в организме / A.B. Малкоч, В.Г. Майданник, Э.Г. Курбанова // Нефрология и диализ. 2000. -№1-2.-С. 52-60.

49. Маммаев, С.Н. Динамика показателей цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении интерфероном / С.Н. Маммаев // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. 2001. -№1. - С. 39-43.

50. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - №12. - С. 62-72.

51. Механизмы нарушений гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / С.Д. Подымова и др. // Тер. архив. 1990. - №2. -С. 72-76.

52. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, A.A. Кишкун. М.: «Медицина», 2002. -544 с.

53. Никитин, И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита: Автореф. дис. д-ра мед. наук / И.Г. Никитин. М., 2000. - 48 с.

54. Никитин, И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра / И.Г. Никитин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002.- № 6. С. 11-16.

55. Никитин, И.Г. Рекомендации по диагностике и подходам к лечению хронического гепатита В / И.Г. Никитин // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2008. - №2. - С. 2-15.

56. Никитина, O.A. Клиническое и патогенетические значение некоторых ростовых факторов и аутоантител к коллагенам при хронических заболеваниях печени: Автореф. дис. к-та мед. наук / O.A. Никитина. — С., 2006.-20 с.

57. Ольбинская, Л.И. Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и подходы к ее терапевтической коррекции / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Найман // Тер. архив. 2005. - №9. - С. 88-93.

58. Остроумова, О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - №2. - С. 59-62.

59. Остроумова, О.Д. Старение и дисфункция эндотелия / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. -№3(4). - С.83-89.

60. Пак, С.Г. Патогенетические аспекты интоксикационного синдрома при морфофункциональном поражении печени и пути его коррекции / С.Г. Пак, Е.В. Волчкова, О.Ф. Белая // Клин, гепатол. 2008. - №4. - С. 3-10.

61. Папаян, Л.П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата НовоСэвен / Л.П. Папаян // Проблемы гематологии. 2004. - № 1.-С. 11-17.

62. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Тер. архив. 2005. - №1. - С. 82-87.

63. Практическая гепатология / Под. ред. H.A. Мухина. М., 2004. - 294 с.

64. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: «Медиасфера», 2002. - 312 с.

65. Роль тромбоцитов в гемостазе / А.Ш. Бышевский и др. // Научный вестник Тюменского государственного университета. 2000. - Т. 2, №1. -С. 25-29.

66. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции / И.Н. Бобкова и др. // Тер. архив. 2005. - №6. - С. 92-96.

67. Рохлов, B.C. История развития учения о гомеостазе / B.C. Рохлов // http: // bio 1 september.ru/2005/22.1 (htm 28.01.08).

68. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов и др. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005. №2. - С. 13-20.

69. Сосунов, A.A. Оксид азота как межклеточный посредник / A.A. Сосунов // Соросовский образовательный журнал. 2000. - № 12. - С. 27-34.

70. Структура осложнений и летальность у больных циррозом печении / Г.И. Сторожаков и др. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 14-й Росс. конф. «Гепатология сегодня». 2009. - №1. - С. 19.

71. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков // Под редакцией В.П. Балуда. М., 1995. - 243 с.

72. Фызылов, В.Х. Состояние гемостаза при прогредиентной форме острого вирусного гепатита В / В.Х. Фызылов, Е.А. Татаринова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 9-й Росс. конф. «Гепатология сегодня». 2004. - №1. - С. 28.

73. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчного пузыря / Ш. Шерлок, Дж. Дули. -М., 1999.-864 с.

74. Шиффман, Ф.Д. Патофизиология крови / Ф.Д. Шиффман. М.-С-Пб., 2000.-448 с.

75. Шляхто, Е.В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности / Е.В. Шляхто // Сердеч. недостат. 2001. -№2(1).-С. 29-32.

76. Щекотова, А.П. Состояние эндотелия и функциональные печеночные пробы при циррозе печени / А.П. Щекотова, И.А. Булатова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 15-й Росс, гастроэнтерологической недели. 2009. - №5. - С. 105.

77. Ющук, Н.Д. Центральная гемодинамика и портально-печеночный кровоток у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами /

78. Н.Д. Ющук, И.В. Маев, П.Г. Филиппов // Тер. архив. 2000. - №11. - С. 14-18.

79. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis / P. Cales et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 42. - P. 1373-1381.

80. A pivotal role of nitric oxide in endothelial cell dysfunction /M.S. Goligorsky et al. // Acta. Physiol. Scand. 2000. - Vol. 168 (1). - P. 33-40.

81. A predictive model for failure to control bleeding during acute variceal haemorrhage / Z. Ben-Ari et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31 (3). - P. 443450.

82. A role for thrombin in liver fibrosis / J.G. Duplantier et al. // Gut. 2004. -Vol. 53.-P. 1682-1687.

83. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С / C.T. Wai et al. // Hepatology. 2003. -Vol. 38.-P. 518-526.

84. A simple noninvasive index to predict fibrosis in HCV-infected liver transplant recipients'/ S. Benlloch et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 45.

85. Activated protein С inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha production by inhibiting of both nuclear factor-kappa В and activator protein-1 in human monocytes / M. Yuksel et al. // Thromb. Haemost. 2002. -Vol. 88.-P. 267-273.

86. Activation of fibrinolysis in children with chronic В or С hepatitis / K. Michalska, E. Szaflarska-Pop, G. Dymek, M. Kotschy // Pol. Merkuriusz. Lek. -2004.-Vol. 17 (100).-P. 316-320.

87. Afdhal, N.H. Diagnosing fibrosis in hepatitis C: is the pendulum swinging from biopsy to blood test? / N.H. Afdhal // Hepalogy. 2003. - Vol. 37. - P. x 972-974.

88. Agarwal, S. Ascites fluid as a possible origin for hyperfibrinolysis in advanced liver disease / S. Agarwal, K. A. Jr. Joyner, M. W. Swaim // Am. J. Gastroenterol. -2001. Vol. 96 (11). P. 3218-3224.

89. Alderton, W.K. Nitric oxide synthases: structures, function and inhibition / W.K. Alderton, C.E. Cooper, R.G. Knowles // Biochem. J. 2001. - Vol. 357. -P. 593-615.

90. Altered expression of endothelin, vascular endothelial growth factor, and its receptor in hepatic tissue in endotoxemic rat / S. Zaedi et al. // Exp. Biol. Med. 2006. - Vol. 231. - P. 1182-1186.

91. Angiotensin II as a player in fibrosis / T. Matsusaka et al. // Nephrol. Dial. Tansplant. 2000. - Vol. 15 (6). - P. 64-65.

92. Antiphospholipid antibodies are related to portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis / G.M. Romero et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2000. -Vol.31 (3).-P. 237-240.

93. Antithrombin III, protein C and protein S in children with chronic viral hepatitis B or C /1. Adamska et al. // Med. Wieku. Rozwoj. 2003. - Vol. 7 (2). - P. 289-297.

94. Antithrombin reduces leukocyte adhesion during chronic endotoxemia by modulation of the cyclooxygenase pathway / J.N. Hoffman et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. C98-C107.

95. Antiviral therapy decreases GpIIb/IIIa activation of platelets in patients with chronic hepatitis C / W. Sieghart et al. // Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 95. - P. 260-266.

96. Arterial embolotherapy for upper gastrointestinal hemorrhage: outcome assessment / R. Aina et al. // J. Vase. Interv. Radiol. 2001. - Vol. 12 (2). -P. 195-200.

97. Assessment of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C and normal alanine aminotransferase values: the role of AST to the platelet ratio index / C. Fabris et al. // Clin. Biochem. 2006. - Vol. 39 (4). - P. 339-343.

98. Autoimmune thrombocytopenia induced by PEG-IFN-alpha2b plus ribavirin in hepatitis C / A. Sagir, M. Wettstein, T. Heintges, D. Haussinger // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol. 47. - P. 562-563.

99. Bacterial infection and acute bleeding from upper gastrointestinal tract in patients with liver cirrhosis / L. Husova et al. // Hepatogastroenterology. -2005. Vol. 52 (65). - P. 1488-1490.

100. Bacterial infection in cirrhosis impairs coagulation by a heparin effect: a prospective study / P. Montalto et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 37 (4). - P. 463-470.

101. Bashour, F.N. Prevalence of peripheral blood cytopenias (hypersplenism) in patients with nonalcoholic chronic liver disease / F.N. Bashour, J.C. Teran, K.D. Mullen // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95 (10). - P. 2936-2939.

102. Basili, S. The coagulopathy of chronic liver disease: is there a causal relationship with bleeding ? / S. Basili, V. Raparelli, F. Violi // Eur. J. Inter. Med.-2010.-Vol. 21 (2).-P. 62-64.

103. Bedossa, P. Sampling variability of the liver fibrosis in chronic hepatitis C / P. Bedossa, D. Dargere, V. Paradis // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 14491457.

104. Benci, A. Thrombocytopenia in patients with HCV-positive chronic hepatitis: efficacy of leukocyte interferon-alpha treatment / A. Benci, M. Caremani, D. Tacconi // Int. J. Clin. Pract. 2003. - Vol. 57 (1). - P. 17-19.

105. Benyon, R.C. Extracellular matrix degradation and the role of hepatic stellate cells / R.C. Benyon, M.J.P. Arthur // Sem. Liver. Dis. 2001. - Vol. 21 (3).-P. 373-384.

106. Binge drinking and nitric oxide metabolites in chronic liver disease / E. Oekonomaki et al. // Alcohol. Alcoholism. 2004. - Vol. 39 (2). - P. 106109.

107. Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a comparison with prothrombine time, platelet count, and age-platelet index / R.P. Myers et al. // Dig. Dis. Sci. 2003. - Vol. 48 (1). - P. 146-153.

108. Blood platelet and monocyte activations and relation to stages of liver cirrhosis / A. Panasiuk et al. // W. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11 (18). -P. 2754-2758.

109. Blunted thrombopoietin response to interferon alfa-induced thrombocytopenia during treatment for hepatitis C / M. Peck-Radosavljevic et al. //Hepatology. 1998. - Vol. 28 (5). - P. 1424-1429.

110. Border, W.A. Maximizing hemodynamic-independent effects of angiotensin II antagonists in fibrotic diseases / W.A. Border, N. Noble // Sem. Nephrol. — 2001.-Vol. 21 (6).-P. 563-572.

111. Bosch, J. The coagulopathy of cirrhosis: myth or reality? / J. Bosch, J.C. Reverter // Hepatology. 2005. - Vol. 41. - P. 434-435.

112. Cahill, P.A. Endothelial dysfunction in cirrhosis and portal hypertension / P.A. Cahill, E.M. Redmond, J.V. Sitzmann // Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 89.-P. 273-293.

113. Castera, L. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / L. Castera, J.-M. Pawlotsky // Med. Gen. Med. 2005. - Vol. 7 (4).-P. 39-45.

114. Cell-derived microparticles in healthy human and support low grade thrombin generation / R.J. Berckmans et al. // Thromb. Haemost. 2001. -Vol. 85.-P. 639-646.

115. Chambers, R.C. Coagulation cascade proteases and tissue fibrosis / R.C. Chambers, G.J. Laurent // Biochem. Soc. Trans. 2002. - Vol. 30 (2). - P. 194200.

116. Changes in health and disease of the metalloproteinase that cleaves von Willebrand factor / P.M. Mannucci et al. // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 2730-2735.

117. Characteristics of hepatitis C viral genome associated with disease progression / K. Nagayama et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31 (3). - P. 745-750.

118. Chen, B. Clinical significance of plasma thrombomodulin measurement in patients with acute hepatitis, hepatic cirrhosis and liver cancer / B. Chen, J. Yang, G.-J. Zhang // Chinese. Electronic. Periodical. Services. 2007. - Vol. 43 (5).-P. 410-412.

119. Cirrhosis and bleeding: the need for very early management / D. Nidegger et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 39 (4). - P. 509-514.

120. Cirrhosis in hepatitis C virus-infected patients can be excluded using an index of standard biochemical serum markers / S. Islam, L. Antonsson, J. Westin, M. Lagging // Scan. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 40 (7). - P. 867872.

121. Clinical and prognostic role of plasma coagulation factor XIII activity for bleeding disorders and 6-year survival in patients with chronic liver disease / F. Tacke et al. //Liver. Int. 2006. - Vol. 26 (2). - P. 173-181.

122. Clinical efficacy of AST/ALT ratio and platelet count as predictors of degree of fibrosis in HBV infected patients without clinically evident liver cirrhosis / S.Y. Park et al. // Korean. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 43 (4). - P. 246251.

123. Clinical importance of thrombomodulin serum levels / F. Califano et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2000. - Vol. 4. - P. 59-66.

124. Clinical investigation of endothelin-1 and nitric oxide in patients with portal hypertension focusing on plasma levels and immunohistological staining of liver tissues / O. Narihiro et al. // Hepatology. Research. 2001. - Vol. 21 (1). -P. 40-54.

125. Clinical investigation of plasma levels of endothelin in patients with liver diseases / T. Zhenghao et al. // Acta. Universitatis. Medicinalis. Anhui. -2000. Vol. 35 (1). - P. 48-50.

126. Clinical significance of plasma D-dimer and von Willebrand factor levels in patients with ulcer colitis / G. Xu et al. // World. J. Gastroenterol. 2002. — Vol. 8(3).-P. 575-576.

127. Clinical significance of plasma endothelin-1 in patients with chronic liver diseases / H. Matsumoto, J. Uemasu, M. Kitano, H. Kawasaki // Dig. Dis. Sci. -1994. Vol. 39 (12). - P. 2665-2670.

128. Coagulation and fibrinolysis in individuals with advanced liver disease / D. Van Thiel et al. // Turk. Gastroenterol. J. 2004. - Vol. 15 (2). - P. 67-72.

129. Coagulation and fibrosis in chronic liver disease / V. Carvaruso et al. // Gut.-2008.-Vol. 57 (12).-P. 1722-1727.

130. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management / S.H. Caldwell et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44. - P. 1039-1046.

131. Coagulation disorders in liver disease / L. Amitrano, M.A. Guardascione, V. Brancaccio, A. Balzano // Semin. Liver Dis. 2002. - Vol. 22 (1). - P. 83-96.

132. Coagulation disorders in patients with cirrhosis and severe sepsis / A. Plessier et al. // Liver. Int. 2003. - Vol. 23 (6). - P. 440-448.

133. Coagulation inhibitors in alcoholic liver cirrhosis / J.M. Raya-Sanchez et al.//Alcohol.-1998.-Vol. 15(1).-P. 19-23.

134. Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis patients from peripheral venous thromboembolism / P.G. Northup et al. // Am. J. Gastroenterol.-2006. -Vol. 101.-P. 1524-1528.

135. Cocaine-induced acute hepatitis and thrombotic microangiopathy / F. Balaguer et al. // JAMA. 2005. - Vol. 293 (7). - P. 797-798.

136. Comparison of MELD, Child-Pugh, and Emory model for the prediction of survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunting / M. Schepke et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 1167-1174.

137. Concentration of prothrombin fragment 1+2 (Fl+2) in patients with liver cirrhosis and chronic hepatitis C infection / H. Fota-Markowska et al. // Ann. Univ. Mariae. Curie. Sklodowska. 2004. - Vol. 59 (2). - P. 4-7.

138. Continuing thrompocytopenia after TIPS-implantation is due to impaired platelet production / M. Wichlas et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 36, Suppl. 2.-P. 73.

139. Coughlin, S.R. Thrombin signalling and protease-activated receptors / S.R. Coughlin // Nature. 2000. - Vol. 407. - P. 258-264.

140. Dahlback, B. Progress in the understanding of the protein C anticoagulant pathway / B. Dahlback // Int. J. Hematol. 2004. - Vol. 79. - P. 109-116.

141. De Franchis, R. Natural history of portal hypertension in patients with cirrhosis / R. De Franchis, M. Prigminani // Clin. Liver. Dis. 2001. - Vol. 5. -P. 645-663.

142. Decreased activity of plasma ADAMTS13 may contribute to the development of liver disturbance and multiorgan failure in patients with alcoholic hepatitis / U. Masahito et al. // Alcoholism: Clin. Exp. Res. 2005. -Vol. 29 (12).-P. 264-271.

143. Deficiency of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in cirrhosis is associated with increased plasma fibrinolysis / M. Colucci et al. // Hepatology. 2003. - Vol. 38 (1). - P. 230-237.

144. Degertekin, B. The serum endothelin-1 level in steatosis and NASH, and its relation with the severity of liver fibrosis / B. Degertekin, S. Ozenirler, G. Akyol // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 245.

145. Dell'era, A. Review article: the relevance of portal pressure and other risk factors in acute gastro-oesophageal variceal bleeding / A. Dell'era, J. Bosch // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 20, Suppl. 3. - P. 8-15.

146. Deng, X. Increased expression of endothelin receptors in human cirrhosis -relationship with splanchnic hemodynamics / X. Deng, Z. Yang // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2002. - Vol. 22 (1). - P. 37-41.

147. Detection of coagulation factor V in patients with severe hepatitis and its clinical significance / Z.S. Zou et al. // Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. 2003. - Vol. 17 (3). - P. 274-276.

148. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C / D.B. Strader et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 39 (4). - P. 1147-1171.

149. Diagnostic value of serum type IV collagen test in comparison with platelet count for predicting the fibrotic stage in patients with chronic hepatitis C / Y. Murawaki et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol. 16 (7). - P. 777781.

150. Dienstag, J.L. Drug therapy hepatitis B virus infection / J.L. Dienstag // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 359. - P. 1486-1500.

151. Dieterich, D.T. Hematologic disorders associated with hepatitis C virus infection and their management / D.T. Dieterich, J.L. Spivak // Clin. Infect. Dis. -2003.-Vol. 37.-P. 533-541.

152. Differential expression and localization of nitric oxide synthases in cirrhotic livers of bile duct-ligated rats / C.-L. Wei, H.-E. Khoo, K.-H. Lee, W.-M. Hon //Nitric. Oxide. 2002. - Vol. 7. - P. 91-102.

153. Distribution of nitric oxide synthase in normal and cirrhotic human liver / L. McNaughton et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99 (26). - P. 17161-17166.

154. Disturbance of hepatic and intestinal microcirculation in experimental liver cirrhosis / S.M. Maksan et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11 (6). -P. 846-849.

155. Diurnal changes of fibrinolysis in patients with liver cirrhosis and esophageal varices / F. Piscaglia et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31 (2). -P. 349-357.

156. Dominant-negative soluble PDGF-beta receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis / E. Borkham-Kamphorst et al. // Lab. Invest. 2004. - Vol. 84 (6). - P. 766-777.

157. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. 2009. - Vol. 50. - P. 227-242.

158. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients / G. Fattovich et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97 (11). - P. 2886-2895.

159. Effect of interferon treatment with chronic hepatitis C on serum level of thrombomodulin / K. Yutaro, H. Takeshi, K. Asahi, M. Shiro // Acta. Hepatologica. Japonica. 2002. - Vol. 43 (1). - P. 18-27.

160. Effects of acute liver injury on blood coagulation / R. Kerr et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1 (4). - P. 754-759.

161. Effects of endothelin-1 on hepatic stellate cell proliferation, collagen synthesis and secretion, intracellular free calcium concentration / C.Y. Guo et al. // W. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10 (18). - P. 2697-2700.

162. Efficiency and safety of bosentan in child C cirrhosis with portopulmonary hypertension and renal insufficiency / F. Barth et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-2006.-Vol. 18 (10).-P. 1117-1119.

163. Elevated arterial compliance in patients with cirrhosis is not related to arterial endothelin-1 / S. Moller et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 37 (9).-P. 1064-1069.

164. Elevated levels of von Willebrand factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity / T. Lisman et al. // Hepatology. -2006.-Vol. 44.-P. 53-61.

165. Endogenous heparin activity detected by anti-Xa assay in infected cirrhotic and non-cirrhotic patients / A. Zambruni et al. // Scand. J. Gastroenterol. -2004. Vol. 39. - P. 830-836.

166. Endogenous heparinoids in acute variceal bleeding / U. Thalheimer et al. // Gut.-2005.-Vol. 54 (2).-P. 310-311.

167. Endoscopic variceal ligation versus propranolol in prophylaxis of first variceal bleeding in patients with cirrhosis / C.-S. Lay et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 21. - P. 413-419.

168. Endothelial function and hemostasis / B.F. Becker, B. Heindl, C. Kupatt, S. Zahler // Z. Kardiol. 2000. - Vol.89. - P. 160-167.

169. Endothelial protein C receptor plasma levels increase in chronic liver disease, while thrombomodulin plasma levels increase only in hepatocellular carcinoma / E. Biguzzi et al. // Thromb. Res. 2007. - Vol. 120 (2). - P. 289293.

170. Endothelin is an impotent determinant of renal function in a rat model of acute liver and renal failure / R. Anand et al. // Gut. 2002. - Vol. 50 (1). - P. 111-117.

171. Endothelin-1 contributes to maintenance of systemic but not portal haemodynamics in patients with early cirrhosis: a randomised controlled trial / D. Tripathi et al. // Gut. 2006. - Vol. 55 (9). - P. 1290-1295.

172. Endothelin-1 enhances fibrogenic gene expression, does not promote DNA synthesis or apoptosis in hepatic stellate cells / M. Koda et al. // Comparative Hepatology. 2006. - Vol. 5 (5). - P. 349-404.

173. Endothelin-receptor antagonist treatment of portopulmonary hypertension / L. Hinterhuber et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 2 (11). -P. 1039-1042.

174. Engelmann, B. Intravascular tissue factor pathway a model for rapid initiation of coagulation within the blood vessel / B. Engelmann, T. Luther, I. Muller // Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 89. - P. 3-8.

175. Enhanced expression of endothelin B receptor at protein and gene levels in human cirrhotic liver / H. Yokomori et al. // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 159 (4).-P. 1353-1362.

176. Esmon, C.T. New mechanisms for vascular control of inflammation mediated by natural anticoagulant proteins / C.T. Esmon // J. Exp. Med. 2002. -Vol. 196.-P. 561-564.

177. Essential hypertension and chronic viral hepatitis / G. Parrilli et al. // Dig. Liver. Dis. 2007. - Vol. 39 (5). - P. 466-472.

178. Evaluation of D-dimer and factor VIII in cirrhotic patients with asymptomatic portal venous thrombosis / F.L. Fimognari et al. // J. Lab. Clin. Med. 2005. - Vol. 146 (4). - P. 238-243.

179. Evaluation of liver fibrosis with APR! score in patients with chronic alcoholic liver disease / G. Vanbiervliet et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 255.

180. Evans, T.W. Review article: albumin as a drug biological effects of albumin unrelated to oncotic pressure / T.W. Evans // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16, Suppl. 5. - P. 6-11.

181. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests / A. Tripodi et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 41 (3).-P. 553-558.

182. Expression and clinical significance of coagulate and fibrolysis factors in tissue and plasma from hepatocellular carcinoma patients / Q. Zhou, L.J. Liang, B.G. Peng, Y.Y. Zhen // Ai. Zheng. 2006. - Vol. 25 (11). - P. 1433-1438.

183. Expression of factor VII in the liver of patients with liver disease: correlations with disease severity and impairment in the hemostasis / E. Rodriguez-Inigo et al. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2001. - Vol. 12 (3). -P. 193-199.

184. Expression of glomerular plasminogen activator inhibitor type I in glomerulonephritis / K. Hamano et al. // Am. J. Kidney. Dis. 2002. - Vol. 39 (4).-P. 695-705.

185. Expression of the hepatic endothelin system in human cirrhotic livers / Y. Ikura et al. // J. Pathol. 2004. - Vol. 204 (3). - P. 304-310.

186. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients / P. Cacoub et al. // Medicine. -2000. Vol. 79 (1). - P. 47-56.

187. Extrahepatic portal vein thrombosis: etiology and determinants of survival / H.L. Janssen et al. // Gut. 2001. - Vol. 49. - P. 720-724.

188. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection / M. Wright et al. // Gut. 2003. - Vol. 52 (8).-P. 1206-1210.

189. Factor VIII expression in liver disease / MJ. Hollestelle et al. // Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 91 (2). - P. 267-275.

190. Faeh, M. Transient thrombopoietin peak after liver transplantation for endstage liver disease / M. Faeh, S.P. Hauser, U.E. Nydegger // Br. J. Haematol. -2001.-Vol. 112 (2).-P. 493-498.

191. Ferro, D. Hyperfibrinolysis in liver disease / D. Ferro, A. Celestini, F. Violi //Clin. Liver Dis. 2009. - Vol. 13 (1).-P. 21-31.

192. Fibrinolytic activities and their relations to esophageal variceal bleeding in patients with liver cirrhosis / J.W. Yun et al. // Korean. J. Gastroenterol. -2004. Vol. 43 (6). - P. 349-354.

193. Fontana, R.J. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C / R.J. Fontana, A.S. Lok // Hepatology. 2002. - Vol. 36 (5). - P. 57-64.

194. Freyssinet, J.-M. Cellular micropartiticles: what are they bad or good for / J.-M. Freyssinet // Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1 (7). - P. 1655-1662.

195. Further evidence linking bacterial infection and upper G.I. bleeding in cirrhosis. Results from a large multicentric prospective survey in Argentina / J. Benavides et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38, Suppl. 2. - A176.

196. Gaca, M.D. Regulation of hepatic stellate cell proliferation and collagen synthesis by proteinase-activated receptors / M.D. Gaca, X. Zhou, R.C. Benyon // J. Hepatol. 2002. - V. 36. - P. 362-369.

197. Genetic and acquired thrombotic factors in chronic hepatitis C / A. Poujol-Robert et al. // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99 (3). - P. 527-531.

198. Genetic evidence that protease-activated receptors mediate factor Xa signaling in endothelial cells / E. Camerer et al. // J. Biol. Chem. 2002. -Vol. 277.-P. 16081-16087.

199. George, M. Plasma and hepatic tissue levels of thrombomodulin, tissue factor, NFkappaB and nitric oxide in responders and nonresponders to IFNalphatherapy / M. George, M. Baluch, D.H. Van Thiel // J.Viral. Hepat. 2003. -Vol. 10 (5).-P. 360-366.

200. Ghumlas, A.K. Haemostatic abnormalities in liver disease: could some haemostatic tests be useful as liver function tests? / A.K. Ghumlas, A.G. Gader, F.Z. Faleh // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2005. - Vol. 16 (5). - P. 329-335.

201. Giannini, E. Thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacological treatment options / E.G. Giannini // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 23.-P. 1055-1065.

202. Goulis, J. Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding / J. Goulis, D. Patch, A.K. Burroughs // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 139-142.

203. Gunawan, B. The efficacy and safety of epsilon-aminocaproic acid treatment in patients with cirrhosis and hyperfibrinolysis / B. Gunawan, B. Runyon // Aliment. Pharmacol. Ther. -2006. Vol. 23. - P. 115-120.

204. Haematological manifestations in HCV infected patients at Sharkia Governerate, Egypt / S. Mahrous et al. // J. Egypt. Soc. Parasitol. 2004. -Vol. 34, Suppl. 1. - P. 417-428.

205. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet response after recombinant alpha2b-interferon therapy / J. Garcia-Suarez et al. // Br. J. Haematol. 2000. - 110 (1). - P. 98-103.

206. Heemskerk, J.W.M. Platelet activation and blood coagulation / J.W.M. Heemskerk, E.M. Bevers, T. Lindhout // Thromb. Haemost. 2002. - Vol. 88. -P. 186-193.

207. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice / R.W. Colman, V.J. Marder, J.N. George, S.Z. Goldhabel (eds). 5th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott. 2006. - 1827 p.

208. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis / L.E. Adinolfi et al. // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 113 (3). - P. 590-595.

209. Hepatic fibrosis: role of matrix metalloproteases and TGFbeta / M.D. Senties-Gomez, F.J. Galvez-Gaselum, E. Meza-Garsia, J. Armendariz-Borunda // Gac. Med. Mex. 2005. - Vol. 141 (4).-P. 315-322.

210. Hepatic localization of endothelin-1 in patients with idiopathic portal hypertension and cirrhosis of the liver /P.S. Kamath et al. // Liver. Transpl. -2000. Vol. 6 (5). - P. 596-602.

211. Hepatic microcirculatory disturbances in patients with chronic hepatitis B / H. Jinghua et al. // Chin. Med. J. 2002. - Vol. 115 (1). - P. 65-68.

212. Hepatic platelet and leukocyte adherence during endotoxemia / R.S. Croner et al. // Crit. Care. 2006. - Vol. 10. - P. 10.

213. Hepatitis C and liver fibrosis / D. Schuppan, A. Krebs, M. Bauer, E.G. Hahn // Cell. Death. Differ. 2003. - Vol. 10. - P. 59-67.

214. Hepatitis C virus infection as a risk factor for spontaneous intracerebral hemorrhage: hospital based case-control study / H. Karibe et al. // J. Clin. Neurosci. 2001. - Vol. 8 (5). - P. 423-425.

215. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death / F. Degos et al. // Gut. 2000. - Vol. 47 (1). - P. 131136.

216. Hepatitis C virus-associated thrombocytopenia is not related to serum thrombopoietin levels / O.A. Afifi et al. // Saudi. J. Gastroenterol. 2007. -Vol.13 (2).-P. 76-80.

217. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors / G. Fattovich, T. Stroffolini, I. Zagni, F. Donato // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127 (5).-S. 35-50.

218. HGF, MET and matrix-related proteases in hepatocellular carcinoma, fibrolamellär variant, cirrhotic and normal liver / K.E. Schoedel et al. // Mod. Pathol.-2003.-Vol. 16(1).-P. 14-21.

219. High circulating D-dimers are associated with ascites and hepatocellular carcinoma in liver cirrhosis / A. Sparado et al. // World. J. Gastroenterol. -2008.-Vol. 14 (10).-P. 1549-1552.

220. High D-dimer plasma levels predict poor outcome in esophageal variceal bleeding / M. Prigminani et al. // Dig. Liver. Dis. 2008. - Vol. 40 (11). - P. 874-881.

221. High prevalence of non-organspecific autoantibodies in hepatitis C virus-infected cirrhotic patients from southern Italy / G. Squadrito et al. // Dig. Dis. Sei. 2003. - Vol. 48 (2). - P. 349-353.

222. Hoffman, M. A cell-based model of hemostasis / M. Hoffman, D.M. Monroe // Thromb. Haemost. -2001. Vol. 85. - P. 958-965.

223. Hon, W.M. Nitric oxide in liver diseases: friend, foe, or just passerby? / W.M. Hon, K.H. Lee, H.E. Khoo // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 962. -P. 275-295

224. Horie, Y. Severe alcoholic hepatitis in Japan / Y. Horie, H. Ishii // Nippon. Shokakibyo. Gakkai. Zasshi. 2002. - Vol. 99 (11). - P. 13626-1333.

225. Hu, K.Q. The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis C virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States / K.Q. Hu, M.J. Tong// Hepatology. 1999. - Vol. 29 (4). - P. 1311-1316.

226. Huo, T. Selecting an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model for end-stage liver disease and beyond / T. Huo, S.-D. Lee, H.-C. Lin // Liver. Inter. -2008. Vol. 28 (5). - P. 606-613.

227. Hypercoagulation and thrombophilia in liver disease / P.G. Northup et al. // J. Thromb. Haemost. 2008. - Vol. 6 (1). - P. 2-9.

228. Hyperendothelinemia and ICG clearance in alcoholic and nonalcoholic cirrhosis / S. Maruyama et al. // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol. 47 (4). - P. 773777.

229. Hyperfibrinolytic activity in hospitalized cirrhotic patients in a referral liver unit / K.Q. Hu et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol.96 (5). - P. 15811586.

230. Hyperhomocysteinemia and hypercoagulability in primary biliary cirrhosis / M. R. Biagini et al. // World. J. Gasrtoenterol. 2006. - Vol. 12 (10). - P. 1607-1612.

231. Hypoxia-induced VEGF and collagen I expressions are associated with angiogenesis and fibrogenesis in experimental cirrhosis / C. Corpechot et al. // Hepatology. -2002. Vol. 35.-P. 1010-1021.

232. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model / X. Forns et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 36 (4). -P. 986-992.

233. Idiopathic thrombocytopenic purpura with acute hepatitis C viral infection / R. Narita et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 18 (4). - P. 462463.

234. Immune thrombocytopenic purpura in patients with chronic hepatitis C virus infection / P.J. Pockros et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97 (8). -P. 2040-2045.

235. Importance of anticoagulant proteins in chronic liver diseases / S. Gursoy et al. // Turk. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 16 (3). - P. 129-133.

236. Improvement of thrombocytopenia with disappearance of HCV RNA in patients treated by interferon-alpha therapy: possible etiology of HCV-associated immune thrombocytopenia / D. Iga et al. // Eur. J. Haematol. -2005.-Vol. 75.-P. 417-423.

237. In-Ill-labeled platelet scintigraphies in patients with chronic hepatitis C / S.J. Wang et al. // Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49 (46). - P. 10661068.

238. Increased soluble P-selectin levels in hepatitis C virus-related chronic hepatitis: correlation with viral load / P. Ferroni et al. // J. Investig. Med. — 2001. Vol. 49 (5). - P. 407-412.

239. Inducible nitric oxide synthase and glomerular hemodynamics in rats with liver cirrhosis / M. Porst et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. -Vol. 281.-P. 293-299.

240. Inducible nitric oxide synthase expression in chronic viral hepatitis / P.L. Majano et al. //J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - P. 1343-1352.

241. Induction of type 1 plasminogen activator inhibitor in human liver ischemia and reperfiision / K. Inoue et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33 (3). - P. 407414.

242. Infection and variceal bleeding in cirrhosis / J. Boursier et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. -2007. Vol. 31 (1). - P. 27-38.

243. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis / U. Thalheimer et al. II Gut. 2005. - Vol. 54. - P. 556-563.

244. Inhibition of TGF-beta signaling by an ALK5 inhibitor protects rats from dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis / A.C. Gouville et al. // Br. J. Pharmacol. 2005. - Vol. 145 (2). - P. 166-177.

245. Initiating and potentiating role of platelets in tissue factor-induced thrombin generation in the presence of plasma: subject-dependent variation in thrombogram characteristics / K. Vanschoonbeek et al. // Thromb. Haemost. -2004.-Vol. 2.-P. 476-484.

246. Interferon treatment for thrombocytopenia associated with chronic HCV infection / A. Uygun et al. // Int. J. Clin. Pract. 2000. - Vol. 54 (10). - P. 683-684.

247. Interferon-ribavirin therapy for chronic hepatitis C: efficacy in Saudi patients / S.A. Mohammad, S.F. Mohammed, A.-A. Abdullah, Al-K. Mohammed Ali // Saudi. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9 (3). - P. 129-134.

248. Iredale, J.P. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ / J.P. Iredale // J. Clin. Invest. 2007. -Vol. 117.-P. 539-548.

249. Jelkmann, W. The role of the liver in the production of thrombopoietin compared with erythropoietin / W. Jelkmann // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2001.-Vol. 13.-P. 791-801.

250. Jensen, D.M. Endoscopic screening for varices in cirrhosis: findings, implications, and outcomes / D.M. Jensen // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122.-P. 1620-1630.

251. Kandemir, O. Inducible nitirc oxide synthase expression in chronic viral hepatitis and its relation with histological severity of disease / O. Kandemir, A. Polat, A. Kaya // J. Vir. Hepat. 2002. - Vol. 9 (6). - P. 419-423.

252. Kerr, R. New insights into haemostasis in liver failure / R. Kerr // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2003. - Vol. 14, Suppl. 1. - P. 43-45.

253. Kitano, M. Increased urinary endothelin excretion in patients with liver cirrhosis / M. Kitano, J. Uemasu, H. Kawasaki // J. Gastroenterol. Hepatol. -1996.-Vol. 11 (4).-P. 347-352.

254. Korzh, O. Correlation between endothelial haemostatic markers in patients with chronic hepatitis C / O. Korzh // 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, May 1-4. 2004. - P. 1569.

255. Kowdley, K.V. Hematologic side effects of interferon and ribavirin therapy / K.V. Kowdley // J. Clin. Gastroenterol. 2005. - Vol. 39, Suppl. 1. - P. 3-8.

256. Kujovich, J.L. Hemostatic defects in end stage liver disease / J.L. Kujovich // Crit. Care. Clin. 2005.-Vol. 21 (3).-P. 563-587.

257. Kuntzen, C. Use of a mixed endothelin receptor antagonism in portopulmonary hypertension: a safe and effective therapy? / C. Kuntzen, V. Gulberg, A.L. Gerbes // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128 (1). - P. 164-168.

258. Lack of relationship between plasma thrombomodulin and portal hypertension in alcoholic liver disease / M.R. Aleman-Vails et al. // Alcohol. 2000. - Vol. 20 (2). - P. 205-206.

259. Lake-Bakaar, G. Nitric oxide and chronic HCV and HIV infections / G. Lake-Bakaar, D. Sorbi, V. Mazzoccoli // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46 (5). -P. 1072-1076.

260. Langer, D.A. Nitric oxide and portal hypertension: interface of vasoreactivity and angiogenesis / D.A. Langer, V.H. Shah // J. Hepatol. 2006. -Vol. 44.-P. 209-216.

261. Lasne, D. From normal to pathological hemostasis / D. Lasne, B. Jude, S. Susen // Can. J. Anesth. 2006. - Vol. 53 (6). - P. 2-11.

262. Leng, E. Clinical significance of blood platelet activation and endothelial cell injury in cirrhosis / E. Leng // J. Clin. Int. Med. 2001. - Vol. 18 (1). - P. 42-43.

263. Leukocyte and platelet lowering by interferon types during viral hepatitis treatment / F. Toccaceli et al. // Hepato-Gastroenterol. 1998. - Vol. 45 (23). -P. 1748-1752.

264. Levi, M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation / M. Levi // Br. J. Haematol. 2004. - Vol. 124. - P. 567-576.

265. Li, T. Research progress of vasculopathy in portal hypertension / T. Li, Z. Yang // World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11 (39). - P. 6079-6084.

266. Li, Q. Expression and plasma activity of plasminogen activator inhibitor-1 in fibrotic liver tissues / Q. Li, C. Qin, P. Lao // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2000. - Vol. 8 (4). - P. 209-211.

267. Lim, J.K. Safety and efficacy of antiviral therapy in patients with compensated cirrhosis associated with chronic hepatitis C infection / J.K. Lim, J.C. Imperial // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 211.

268. Lisman, T. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease : evidence and clinical consequences / T. Lisman, R.J. Porte // Blood. 2010. - Vol. 116 (6).-P. 878-885.

269. Liver cirrhosis, ascites, and hyperfibrinolysis / F. Piscaglia et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 3222-3225.

270. Liver fibrosis is associated with decreased peripheral platelet count in patients with chronic hepatitis B and C / Z. Karasu et al. // Dig. Dis. Sci. -2007.-Vol. 52 (6).-P. 1535-1539.

271. Localization of ADAMTS13 to the stellate cells of human liver / M. Uemura etal. //Blood. -2005. Vol. 106. - P. 922-924.

272. Longitudinal application of the platelet count/spleen diameter ratio to rule out the presence of esophageal varices during follow-up of cirrhotic patients IE. Giannini et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 80.

273. Long-term prognosis of patients with alcoholic liver cirrhosis: a 15-year follow-up study of 100 norwegian patients admitted to one unit / H. Bell et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 39 (9). - P. 858-863.

274. Long-term progression of fibrosis in patients with chronic hepatitis C non-responders to interferon therapy. A longitudinal study of repeat liver biopsies / I. Cirera et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 202.

275. Mann, K.G. Thrombin formation / K.G. Mann // Chest. 2003. - Vol. 124, Suppl. 3.-P. 4-10.

276. Mannucci, P.M. Abnormal hemostasis tests and bleeding in chronic liver disease: are they related? No / P.M. Mannucci // J. Thromb. Haemost. 2006. -Vol. 4.-P. 721-723.

277. Marked decreases in protein C and antithrombin III activities in patients with cirrhosis and severe sepsis / A. Plessier et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36, Suppl. 1.-A628.

278. Massive bleeding due to hyperfibrinolysis during living-related liver transplantation for terminal liver cirrhosis; report of two cases / R. Kaku et al. // Masui. 2003. - Vol. 52 (11). - P. 1195-1199.

279. Matsushita, T. Hemostasis in chronic liver disease / T. Matsushita, H. Saito // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4. - P. 2066-2067.

280. Mauss, S. Treatment of viral hepatitis in HIV-coinfected patients adverse events and their management / S. Mauss // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44, Suppl. 1.-P. 114-118.

281. Measurement of the procoagulant activity of factor VII in patients with liver cirrhosis and normal prothrombin activity: evaluation of the bleeding risk / MX. Manzano et al. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2000. - Vol. 11, Suppl. l.-P. 95-99.

282. Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activator-deficient mice: impaired activation of hepatocyte growth factor after Fas-mediatedmassive hepatic apoptosis / M. Shimizu et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33.-P. 569-576.

283. Mechanisms mediating the renal profibrotic actions of vasoactive peptides in transgenic mice / J.C. Dussaule et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 11.-P. 124-128.

284. Mihm, S. Hepatic expression of inducible nitric oxide synthase transcripts in chronic hepatitis C virus infection: relation to hepatic viral load and liver injury / S. Mihm, A. Fayyazi, G. Ramadori // Hepatology. 1997. - Vol. 26 (92). - P. 451-458.

285. Modulation of endothelial cell inflammatory integrins and stress markers with rh-factor Vila in patients with advanced chronic hepatitis C / D.H. Van Thiel et al. // J. Viral. Hepat. 2003. - Vol. 10 (4). - P. 310-317.

286. Moller, S. Cardiovascular complications of cirrhosis / S. Moller, J.H. Henriksen // Gut. 2008. - Vol. 57. - P. 268-278.

287. Monitoring of selected "non-hepatic" laboratory parameters in hospitalized cirrhotic patients and their influence on prognosis / P. Jarcuska, M. Orolin, A. Kovacova, M. Hancova // Bratisl. Lek. Listy. 2004. - Vol. 105 (1). - P. 18-21.

288. Moore, K. Endothelin and vascular function in liver disease / K. Moore // Gut.-2004.-Vol. 53 (2).-P. 159-161.

289. Morrisey, J.H. Tissue factor: a key molecule in hemostasis and non hemostatic system / J.H. Morrisey // Int. J. Hematol. 2004. - Vol. 79. - P. 103-108.

290. Nesheim, M. The discovery of TAFI / M. Nesheim, L. Bajzar // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3 (10). - P. 2139-2146.

291. New aspects of hepatic fibrosis / D.A. Brenner et al. // J. Hepatol. 2000. -Vol. 32.-P. 32-38.

292. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation / M. Senzolo, P. Burra, E. Cholongitas, A.K. Burroughs // World. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12 (48). - P. 7725-7736.

293. New insights into the thrombopoietic status of patients on dialysis through the evaluation of megakaryocytopoiesis in bone marrow and of endogenous thrombopoietin levels / M. Ando et al. // Blood. 2001. - Vol. 97 (4). - P. 915-921.

294. Nitric oxide and nitric oxide synthase in patients with chronic hepatitis B / H.M. Wang et al. // Chin. J. Exper. Clin. Virol. 2005. - Vol. 19 (2). - P. 142-145.

295. Nitric oxide and renal functions in liver cirrhosis / C. Turkay, O. Yonem, O. Arikan, E. Baskin // Turk. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 15 (2). - P. 73-76.

296. Nitric oxide in chronic liver disease / G. Kirkali et al. // Turk. J. Med. Sci. -2000.-Vol. 30.-P. 511-515.

297. Nitric oxide in patients with chronic liver diseases / A.E. Parvu et al. // Roman. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 14 (3). - P. 225-230.

298. Nitric oxide involvement in depression during interferon-alpha therapy / E. Suzuki, Y. Yoshida, A. Shibuya, H. Miyaoka // Int. J. Neuropsychopharacol. -2003.-Vol. 6.-P. 415-419.

299. Northup, P.G. Coagulation disorders in cirrhosis — time for a new clinical paradigm / P.G. Northup, S.H. Caldwell // US Gastroenterology. Review. -2007.-P. 55-56.

300. Oda, M. Endothelial cell dysfunction in microvasculature: relevance to disease processes / M. Oda, J.Y. Han, M. Nakamura // Clin. Hemorheol. Microcirc. -2000. Vol. 23 (2-4). - P. 199-211.

301. Okubo, M. Thrombopoietin levels in serum and liver tissue in patients with chronic viral hepatitis and hepatocellular carcinoma / M. Okubo, G. Shiota, H. Kawasaki // Clin. Sci. (Lond.). 2000. - Vol. 99 (3). - P. 207-214.

302. Ong, J.P. Managing the hemotologic side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C: anemia, neutropenia, and thrombocytopenia / J.P. Ong, Z.M. Younossi // Cleveland Clin. J. Med. 2004. - Vol. 71, Suppl. 3. - P. 1721.

303. Overweight, diabetes mellitus and liver-related death in 963 patients with compensated alcoholic and viral C cirrhosis / G. N'Kontchou et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 22.

304. Panasiuk, A. Autoimmune thrombocytopenia in chronic liver disease / A. Panasiuk, J. Zak // Pol. Merkuriusz. Lek. 2001. - Vol. 11 (66). - P. 487-490.

305. Panasiuk, A. Platelet autoantobodies in liver cirrhosis and thrombocytopenia / A. Panasiuk, D. Prokopowicz // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2000. - Vol. 45.-P. 54-62.

306. Panzer, S. Is there an increased frequency of autoimmune thrombocytopenia in hepatitis C infection? A review / S. Panzer, E. Seel // Wien. Med. Wochenscher. -2003. Vol. 153. - P. 417-420.

307. Paradox: when a prothrombotic disorder is responsible for an upper gastrointestinal bleeding. Case report of hepatoportal sclerosis / F. Croes et al. // Rev. Med. Liege. 2004. - Vol. 59 (1). - P. 32-34.

308. Peck-Radosavljevic, M. Review article: coagulation disorders in chronic liver disease / M. Peck-Radosavljevic // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. -Vol. 26, Suppl. 1.-P. 21-28.

309. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 975-982.

310. Pinzani, M. Cytokine receptors and signaling in hepatic stellate cells / M. Pinzani, F. Marra // Semin. Liver. Dis. 2001. - Vol. 21 (3). - P. 397-416.

311. Pinzani, M. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management / M. Pinzani, K. Rombouts, S. Colagrande // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42. - P. 22-36.

312. Plasma endothelin in patients with endotoxemia and dynamic comparison between vasoconstrictor and vasodilator in cirrhotic patients / F. Liu, J.X. Li, C.M. Li, X.S. Leng // Word. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 7 (1). - P. 126127.

313. Plasma endothelin-1 concentrations in children with cirrhosis and their relationship function and the severity of portal hypertension / A.M. Bakr et al. // J. Pediatric Gastroenterol. Nutrition. 2002. - Vol. 35 (2). - P. 149-153.

314. Plasma endothelin-1 level as a marker reflecting the severity of portal hypertension in biliary atresia / T. Hasegawa, T. Kimura, T. Sasaki, A. Okada // J. Pediatr. Surg.-2001.-Vol. 36 (11).-P. 1609-1612.

315. Plasma endothelin-1 levels in liver cirrhosis / C.M. Bruno et al. // Int J. Clin. Lab. Res. 2000. - Vol. 30 (4). - P. 169-172.

316. Plasma endothelin-1 levels in patients with biliary atresia: possible role in development of portal hypertension / V. Chongsrisawat et al. // Pediatric. Surgery. International. 2003. - Vol. 19 (6). - P. 478-481.

317. Plasma nitrate/nitrite and endothelin-1 in patients with liver cirrhosis / A. Curgunlu et al. // J. Clin. Lab. Anal. -2005. Vol. 19 (5). - P. 177-181.

318. Plasma P-selectin levels are elevated in patients with chronic liver disease / F. Tacke et al. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2003. - Vol. 14 (4). - P. 319325.

319. Plasminogen activator inhibitor I is a potential target in renal fibrogenesis / J.P. Rerolle et al. //Kidney. Int. -2000. Vol. 58. - P. 1841-1850.

320. Plasminogen directs the pleiotropic effects of uPA in liver injury and repair / A.R. Currier et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2003. — Vol. 284 (3). -P.508-515.

321. Platelet activation in patients with alcoholic liver disease / F. Ogasawara et al. // Tokai. J. Exp. Clin. Med. 2005. - Vol. 30 (1). - P. 41-48.

322. Platelet activation in patients with chronic hepatitis C / H. Fusegawa et al. // Tokai. J. Exp. Cli. Med. 2002. - Vol. 27 (4). - P. 101-106.

323. Platelet aggregation and coagulation and fibrinolysis parameters in both portal and systemic circulations in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma / N. Kunihiro et al. // Hepatol. Res. 2001. - Vol. 19 (1). - P. 5259.

324. Platelet autoantibodies are common in hepatitis C infection, irrespective of the presence of thrombocytopenia / S. Panzer et al. // Eur. J. Haematol. -2006. Vol. 77 (6). - P. 513-517.

325. Platelet count/spleen diameter ratio: proposal and validation of a noninvasive parameter to predict the presence of esophageal varices in patients in liver cirrhosis / E. Giannini et al. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 1200-1205.

326. Platelet count: a simple marker of liver cirrhosis in chronic hepatitis C infection / G. Borroni et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. 47.

327. Platelet-associated CD154: a new interface in haemostasis and in the inflammatory reaction / Y. Delmas et al. // Med. Sci. (Paris). 2005. - Vol. 21.-P. 825-831.

328. Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis, steatosis, and hepatocellular carcinoma / J.S. Campbell et al. // PNAS. 2005. - Vol. 102 (9).-P. 3389-3394.

329. Platelets mediate cytotoxic T lymphocyte-induced liver damage / M. Iannacone et al. // Nature. Medicine. 2005.-Vol. 11.-P. 1167-1169.

330. Pockros, P.J. Noninvasive markers of fibrosis in chronic hepatitis patients / P.J. Pockros // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40 (6). - P. 461-463.

331. Poison, J. AASLD position paper: the management of acute liver failure / J. Poison, W.M. Lee // Hepatology. 2005. - Vol. 41. - P. 1179-1197.

332. Poniachik, J. Management of adverse reactions to chronic hepatitis C treatment / J. Poniachik // Annals. Hepatol. 2006. - Suppl. 1. - P. 67-68.

333. Portopulmonary hypertension in decompensated cirrhosis with refractory ascites / F.S. Benjaminov et al. // Gut. 2003. - Vol. 52 (9). - P. 1355-1362.

334. Prediction of esophageal varices in patients with cirrhosis / R. Madhotra, H.E. Mulcahy, I. Willner, A. Reuben // J. Clin. Gastroenterol. 2002. - Vol. 34 (l).-P. 81-85.

335. Presence of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients is independently associated with early mortality and failure to control bleeding / S. Vivas et al. // Dig. Die. Sci. 2001. - Vol. 46. - P. 2752-2757.

336. Pretreatment with soluble thrombomodulin prevents intrasinusoidal coagulation and liver dysfunction following extensive hepatectomy in cirrhotic rats / T. Kaido et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 1302-1306.

337. Prevalence and clinical significance of antiphospholipid antibodies in chronic hepatitis C / G.M. Romero et al. // Med. Clin. (Bare.). 2000. - Vol. 114 (10). - P. 367-370.

338. Prevalence and predictors of esophageal varices in patients with primary biliary cirrhosis / C. Levy et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 5.-P. 803-808.

339. Production and release of endothelin-1 from the gut and spleen in portal hypertension due to cirrhosis / N. Nagasue et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31 (5). - P. 1107-1114.

340. Prognosis of hepatic cirrhosis patients with esophageal or gastric variceal hemorrhage: multivariate analysis / C. Zhao et al. // HBPD Int. 2002. - Vol. 1.-P. 416-419.

341. Prognostic factors in severe alcoholic liver injury. Nara Liver Study Group / M. Fujimoto et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999. - Vol. 23 (4). - P. 3338.

342. Prognostic factors of cirrhotic patients in extra-hepatic surgery / M. Franzetta et al. // Minerva. Chir. 2003. - Vol. 58 (4). - P. 541-544.

343. Prognostic value of fibrinolytic tests for hospital outcome in patients with acute upper gastrointestinal hemorrhage / A. Gutierrez, J. Sanchez-Paya, P. Marco, M. Perez-Mateo // J. Clin. Gastroenterol. 2001. - Vol. 32 (4). - P. 315-318.

344. Prognostic value of quantitative liver function tests in viral cirrhosis: a prospective study / L. Addario et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. -Vol. 18 (7).-P. 713-720.

345. Rajan, S. Hepatitis C virus-related thrombocytopenia: clinical and laboratory characteristics compared with chronic immune thrombocytopenic purpura / S. Rajan, B.M. Espina, H.A. Liebman // Br. J. Haematol. 2005. - Vol. 129 (6). -P. 818-824.

346. Rajan, S. Treatment of hepatitis C related thrombocytopenia with interferon alpha / S. Rajan, H.A. Liebman // Am. J. Haematol. 2001. - Vol. 68 (3). - P. 202-209.

347. Ramaiah, S.K. Role of neutrophils in the pathogenesis of acute inflammatory liver injury / S.K. Ramaiah, H. Jaeschke // Toxicol. Pathol. 2007. - Vol. 35. - P. 757-766.

348. Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-a / M. Peck-Radosavljevic et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 123. - P. 141-151.

349. Reactivation of chronic hepatitis B infection following intensive chemotherapy and successful treatment with lamivudine: a case report and review of the literature / M.W. Saif et al. // Ann. Oncol. 2001. - Vol. 12 (1). -P. 123-129.

350. Reduction of hepatic reperfusion injury by antithrombin III and aprotinin / S.M. Maksan et al. // Transplant. Int. 2000. - Vol. 13. - P. 562-564.

351. Relationship between stage of chronic liver disease and thrombocyte function / K. Muhsin et al. // Turkish J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 12 (91). -P. 13-18.

352. Relationship between thrombopoietin serum levels and liver function in patients with chronic liver disease related to hepatitis C virus infection / E. Giannini et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98 (11). - P. 2516-2520.

353. Retinal vein thrombosis associated with chronic viral hepatitis C : a case series and review of the literature / A. Nadir, A. Amin, N. Chalisa, D.H. Van Thiel // J. Viral. Hepat. 2000. - Vol. 7 (6). - P. 466-470.

354. Reverter, J.C. Abnormal hemostasis tests and bleeding in chronic liver disease: are they related? Yes / J.C. Reverter // J. Thromb. Haemost. 2006. -Vol. 4.-P. 717-720.

355. Review article: the prothrombin time test as a measure of bleeding risk and prognosis in liver disease / A. Tripodi et al. // Aliment. Pharmacol. Therap. -2007. Vol. 26 (2). - P. 141-148.

356. Riewald, M. Mechanistic coupling of protease signaling and initiation of coagulation by tissue factor / M. Riewald, W. Ruf // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 7742-7747.

357. Risk and causes of gastroesophageal bleeding in patients with liver cirrhosis / D. Benedeto-Stoianov et al. // Vojnosanit. Pregl. 2007. - Vol. 64 (9). - P. 585-589.

358. Risk factors and clinical presentation pf portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis / L. Amitrano et al. // J. Hepatol. 2004. - Vol. 40. - P. 736-741.

359. Risk factors for the presence of varices in cirrhotic patients without a history of variceal hemorrhage / A. Zaman, T. Becker, J. Lapidus, K. Benner // Arch. Intern. Med.-2001.-Vol. 161 (21).-P. 2564-2570.

360. Role of elevated platelet-associated immunoglobulin G and Hypersplenism in thrombocytopenia of chronic liver diseases / A. Sanjo et al. // J. Gastroenterol. Hepatol.-2003.-Vol. 18 (6).-P. 638-644.

361. Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual phase study / W.I. Youssef et al. // Am. J. Gastroenterol.-2003.-Vol. 98 (6).-P. 1391-1394.

362. Role of LPS in the hepatic microvacsular dysfunction elicited by cecal ligation and puncture in mice / G. Singer et al. // J. Hepatol. 2007. - Vol. 47. -P. 799-806.

363. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis / A. Gressner et al. // Front. Biosci. -2002.-Vol. 7.-P. 793-807.

364. Safety and efficacy of combination therapy with 12 kDa pegylated interferon and ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in compensated cirrhotics / B.E. Annicchiarico et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 198.

365. Sallah, S. Bleeding problems in patients with liver disease: ways to manage the many hepatic effects on coagulation / S. Sallah, W. Bobzien // Postgrad. Med.-1999.-Vol. 106 (4).-P. 187-195.

366. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / A. Regev et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97.-P. 2614-2618.

367. Sampling variability on percutaneous liver biopsy in patients with chronic hepatitis C viral infection /1. Siddique et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2003. -Vol. 38.-P. 427-432.

368. Scharrer, I. Liver cirrhosis and coagulopathy / I. Scharrer // Hamodtaseolgie. 2005. - Vol. 25 (2). - P. 205-208.

369. Schuppan, D. Hepatic fibrosis: from bench to bedside / D. Schuppan, Y. Porov // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17, Suppl. 3. - P. 300-305.

370. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club / F. Wong et al. // Gut. 2005. - Vol. 54 (5). - P. 718-725.

371. Serum levels of intercellular adhesion molecule-1 and nitric oxide in patients with chronic hepatitis related to hepatitis C virus: connection fibrosis / C. Pata et al. // Hepatogastroentero1. 2003. - Vol. 50 (51). - P. 794-797.

372. Serum nitric oxide levels in children with Wilson's disease / M.A. Selimoglu, V. Ertekin, Y. Turkan, F. Akcay // Intern. J. Clin. Pract. 2007. -Vol. 61 (9).-P. 1530-1534.

373. Serum thrombopoietin in chronic liver disease: relation to severity of the disease and spleen size / M.A. Freni et al. // Hepatogastroenterology. 2002.- Vol. 49 (47). P. 1382-1385.

374. Serum thrombopoietin levels are linked to liver function in untreated patients with hepatitis C virus-related chronic hepatitis / E. Giannini et al. // J. Hepatol.- 2002. Vol. 37 (5). - P. 572-577.

375. Serum thrombopoietin levels in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis and its relationship with circulating thrombocyte counts / M. Koruk, M.D. Onuk, F. Akcay, M.C. Savas // Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49 (48).-P. 1645-1648.

376. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis C virus infection: clinical description of 35 cases / M. Ramos-Casals et al. // Medicine (Baltimore). 2003. - Vol. 82 (2). - P. 87-96.

377. Shek, F.W. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? / F.W. Shek, R.C. Benyon // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-2004.-Vol. 16 (2).-P. 123-126.

378. Signal detection of endothelin receptor subtypes in human cirrhotic liver by a new in situ hybridization method / Ii. Yokomori et al. // Med. Electron. Microsc. 2000. - Vol. 33 (4). - P. 207-216.

379. Simple blood tests can predict compensated liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / J.C. Luo et al. // Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49 (44).-P. 478-481.

380. Sims, P.J. Upraveling the mysteries of phospholipids scrambling / P.J. Sims, T. Wiedmer // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 266-275.

381. Small dose of recombinant factor Vila (rFVIIa) to perform percutaneous liver biopsies in cirrhotic patients / A.Carvalho et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2002. - Vol. 94 (5). - P. 280-285.

382. Soluble adhesion molecules and endothelin in patients with fulminant hepatic failure: evidence for endothelial activation and injury / T.S. Walsh, S.J. Wigmore, A. Lee, J.A. Ross // Brit. J. Anaesth. 2000. - Vol. 84 (5). - P. 659659.

383. Soluble thrombomodulin is associated with viral hepatitis, blood pressure, and medications in hemodialysis patients / J. Borawski, B. Naumnik, K. Pawlak, M. Mysliwiec // Nephron. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16. - P. 787-792.

384. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C / G. Sebastiani et al. // J. Hepatol. -2006. Vol. 44. - P. 686-693.

385. Such, J. Nitric Oxide in patients with cirrhosis and bacterial infections / J. Such, R. Frances, M. Perez-Mateo // Metabolic Brane Dis. 2002. - Vol. 17 (4).-P. 303-309.

386. Sulkowski, M.S. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy / M.S. Sulkowski // Clin. Liver. Dis. 2005. - Vol. 9. - P. 601-616.

387. Suppression of haemotopoiesis during therapy of chronic hepatitis C with different interferon alpha mono and combination therapy regimens / M. Schmid et al. // Gut. 2005. - Vol. 54 (7). - P. 1014-1020.

388. Systemic and splanchnic endothelin-1 plasma levels in liver cirrhosis before and after transjugular intrahepatic portosystemic shunt / W. Nolte et al. // Liver. International. 2000. - Vol. 20 (1). - P. 60-65.

389. Systemic nitric oxide production and renal function in nonazotemic human cirrhosis: a reappraisal / G. Sansoe et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. -Vol. 97 (9).-P. 2383-2390.

390. Tacke, F. A simple clinical score predicts high risk for upper gastrointestinal hemorrhages from varices in patients with chronic liver disease / F. Tacke, K. Fiedler, C. Trautwein // Scand. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 42 (3). - P. 374382.

391. Temporal expression of hepatic inducible nitric oxide synthase in liver cirrhosis / C.-L. Wei, W.-M. Hon, K.-H. Lee, H.-E. Khoo // World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11 (13). - P. 362-367.

392. The clinical significance of plasma tissue plasminogen activator levels in severe acute or fulminant hepatitis / T. Hayashi et al. // Nippon. Shokakibyo. Gakkai. Zasshi. 1998. - Vol. 95 (3). - P. 214-220.

393. The Fgl2/fibroleukin prothrombinase contributes to immunologically mediated thrombosis in experimental and human viral hepatitis / P.A. Marsden et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - P. 58-66.

394. The level endothelin-1 and nitric oxide in patients with chronic viral hepatitis B and C and correlation with histopatological grading and staging / Y. Ersoy et al. // Hepatology. Research. 2006. - Vol. 34 (2). - P. 111-116.

395. The mechanism of thrombocytopenia in patients with cirrhosis: the role of functional spleen volume, serum thrombopoietin levels and anti-platelet-specific antibodies / E. Zuckerman et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38, Suppl. 2.-P. 74.

396. The predictive value of admission and follow up factor V and VII levels in patients with acute hepatitis and coagulopathy / E. Elinav et al. // J. Hepatol. -2005.-Vol. 42.-P. 82-86.

397. The relationship among the counts of platelet, thrombopoietin and spleen index in patients with liver cirrhosis / Q. Li et al. // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. -2004. Vol. 12 (4). - P. 210-212.

398. The selection of the patients with risk of developing hepatic failure after the emergence of lamivudine-resistant HBV / R. Kuwahara et al. // J. Hepatol. -2005. Vol. 42, Suppl. 2. - P. 182.

399. The significance of colocalization of plasminogen activator inhibitor-1 and vitronectin in hepatic fibrosis / S. Inuzuka et al. // Scand. J. Gastroenterol. -1997. Vol. 32 (10). - P. 1052-1060.

400. The value of coagulation factors in severity categorization of hepatitis B-related liver cirrhosis / Q. Li et al. // Zhonghua. Nei. Ke. Za. Zhi. 2005. -Vol. 44 (3).-P. 188-190.

401. Therapy with natural leukocyte interferon and ribavirine in "difficult to treat" patients infected with HCV / E. Janczewska-Kazek et al. // Exper. Clin. Hepatology. 2006. - Vol. 2 (2). - P. 31-35.

402. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets / A. Tripodi et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44 (2). - P. 440-445.

403. Thrombin is potent inducer of connective tissue growth factor production via proteolytic activation of protease-activated receptor-1 / R.C. Chambers et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 35584-35591.

404. Thrombin-activable fibrinolysis inhibitor deficiency in cirrhosis is not associated with increased plasma fibrinolysis / T. Lisman et al. // Gastroenterology.-2001.-Vol. 121 (l).-P. 131-139.

405. Thrombocytopenia associated with liver cirrhosis and hepatitis C viral infection: role of thrombopoietin / I. Espanol et al. // Hepatogastroenterology. 2000. - Vol. 47 (35). - P. 1404-1406.

406. Thrombopoietin in acute liver failure / F.V. Schiodt et al. // Hepatology. -2003. Vol. 37 (3). - P. 558-561.

407. Thrombopoietin induces rapid resolution of thrombocytopenia after orthopic liver transplantation through increased platelet production / M. Peck-Radosavljevic et al. // Blood. 2000. - Vol. 95 (3). - P. 795-801.

408. Thrombopoietin receptor (c-mpl) is constitutively expressed on platelets of patients with liver cirrhosis, and correlates with its disease progression / T. Ishikawa et al. // Hepatol. Res. 2002. - Vol. 23 (2). - P. 115-121.

409. Thrombopoietin serum levels are elevated in patients with hepatitis B/C infection compared to other causes of chronic liver disease / P. Schoffcki et al. // Liver. 2002. - Vol. 22 (2). - P. 114-120.

410. Thrombotic risk factors and extent of liver fibrosis in chronic viral hepatitis / G.V. Papatheodoridis et al. // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 404-409.

411. Tissue factor and platelet glycoprotein Ib-a alleles are associated with age at first coronary bypass operation / B.S. Donahue, D.W. Byrne, D. Gailani, A.L. George // Anesthesiology. 2003. - Vol. 99. - P. 1287-1294.

412. Tissue factor and thrombomodulin levels are correlated with stage of cirrhosis in patients with liver cirrhosis / F. Tacke et al. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. -2001. Vol. 12 (7). - P. 539-545.

413. Tong, Q. Study on the correlation of plasma NO, ET-1 and ALT in the patients with chronic hepatitis and cirrhosis / Q. Tong, L. Zeng // J. Tongji. Med. Univ. 2000. - Vol. 20 (3). - P. 203-204.

414. Transforming growth factor betal and endothelin-1 expression in the peripheral blood of patients with cirrhosis / L. Yang et al. // Hua. Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. -2001. Vol. 32 (2). - P. 202-203.

415. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis / L. Sandrin et al. // Ultrasound. Med. Biol. 2003. - Vol. 29.-P. 1705-1713.

416. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b / E. Jaeckel et al. // N. Engl. J. Med.-2001.-Vol. 345.-P. 1452-1457.

417. Treatment of experimental hepatic fibrosis by combinational delivery of urokinase-type plasminogen activator and hepatocyte growth factor genes / Y. Lin et al. // Liver. Int. 2005. - Vol. 25 (4). - P. 796-807.

418. Treatment of hepatitis C virus genotype 4 with peginterferon alfa-2a: impact of bilharziasis and fibrosis stage / M.F. Derbala et al. // World. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12 (35). - P. 5692-5698.

419. Tripodi, A. Hemostasis in chronic liver disease / A. Tripodi // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4. - P. 2064-2065.

420. Tripodi, A. Abnormalities of hemostasis and bleeding in chronic liver disease: the paradigm is challenged / A. Tripodi, M. Prigminani, P.M. Mannucci // Intern. Emerg. Med. 2010. - Vol. 5 (1). - P. 7-12.

421. Ursodeoxycholic acid reduces increased circulating endothelin-2 in primary biliary cirrhosis / P. Dimoulios et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. -Vol.21 (3).-P. 227-234.

422. Van der Poll, T. Regulatory role of cytokines in disseminated intravascular coagulation / T. Van der Poll, E. De Jonge, M. Levi // Sem. Thromb. Hemost. -2001.-Vol. 27.-P. 639-651.

423. Van Thiel, D.H. Low levels of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in patients with chronic liver disease / D.H. Van Thiel, M. George, J. Fareed // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 85 (4). - P. 667-670.

424. Vanhoutte, P.M. Endothelium-derived free radicals: for worse and for better / P.M. Vanhoutte // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. - P. 23-25.

425. Vella, F. Autoantibodies in chronic hepatitis C. Markers of autoimmunity or non-specific events? / F. Vella, P. Orlando, F. Attanasi // Recenti. Prigr. Med. -2001.-Vol. 92 (2).-P. 107-112.

426. Violi, F. Hemostasis in chronic liver disease / F. Violi // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4. - P. 2065-2066.

427. Von Willebrand factor accelerates platelet adhesion and thrombus formation on a collagen surface in platelet-reduced blood under flow conditions / K. Tomokiyo et al. // Blood.-2005.-Vol. 105.-P. 1078-1084.

428. Von Willebrand gene expression in damaged human liver / Y. Baruch et al. // Hepatogastroenterology. 2004. - Vol. 51. - P. 684-688.

429. Walsh, P.N. Roles of platelets and factor XI in the initiation of blood coagulation by thrombin / P.N. Walsh // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. -P. 75-82.

430. Wang, H. Increased hepatic expression of nitric oxide synthase type II in cirrhotic rats / H. Wang, X.-P. Chen, F.-Z. Qiu // World. J. Gastroenterol. -2004.-Vol. 10 (13).-P. 1923-1927.

431. Webster, N.R. Inflammation and coagulation system / N.R. Webster // British J. Anaesthesia. 2002. - Vol. 89 (2). - P. 216-220.

432. Weksler, B.B. Review article: he pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis C virus infection and chronic liver disease / B.B. Weksler // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 26, Suppl. l.-P. 13-19.

433. Which patients with cirrhosis should undergo endoscopic screening for esophageal varices detection? / F. Schepis et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33 (2).-P. 333-338.

434. Wiest, R. The paradox of nitric oxide in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough / R. Wiest, R.J. Groszmann // Hepatology. 2002. - Vol. 35.-P. 478-491.

435. Wright, M. Construction of a predictive model to identify rapid fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C virus infection / M. Wright, R. Goldin, M. Thursz // J. Hepatol. 2003. - Vol. 38, Suppl. 2. - P. 47.

436. Yu, I. Predicting prognosis among cirrhotic patients: Child-Pugh versus APACHE III versus MELD scoring systems / I. Yu, L. Abola // Phil. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 2. - P. 19-24.

437. Zeniya, M. Thrombomodulin expression of sinusoidal endothelial cells in chronic viral hepatitis / M. Zeniya, H. Fukata, G. Toda // J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. - Vol. 10, Suppl. l.-P. 77-80.