Хронические диффузные заболевания печени, вызванные алкоголем и вирусами гепатитов В и С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Маевская, Марина Викторовна

• Маевская, Марина Викторовна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Маевская, Марина Викторовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Течение хронического гепатита С и алкоголь.

1.1.1. Мнение в пользу отрицательного влияния малых доз алкоголя

10-20 г этанола в сутки) на течение ХГС

1.1.2. Мнение против отрицательного влияния малых доз алкоголя на течение ХГС.

1.2. Течение хронического гепатита В и алкоголь.

1.3. Влияние алкоголя на вирусную нагрузку у больных с поражениями печени, вызванными алкоголем и вирусом гепатита С.

1.4. Противовирусное лечение пациентов с поражениями печени, вызванными алкоголем и вирусом гепатита С.

1.5. Патогенез АБП и роль генетической предрасположенности в ее развитии.

1.5.1. Основные этапы генетической информации.

1.5.2. Генетическая предрасположенность к алкоголизму и АБП.

1.6. Влияние вирусов гепатитов В и С па продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени.

Глава 2. Характеристика изучавшихся больных. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Глава 3. Особенности клиники и эффективность противовирусной терапии хронического гепатита, обусловленного действием алкоголя и вирусов.

3.1. Клиническая характеристика больных.

3.2. Результаты противовирусной терапии.

3.3. Переносимость противовирусной терапии больными хроническим гепатитом сочетанной этиологии (алкоголь, ПСУ).

Глава 4. Влияние малых доз алкоголя на течение хронических гепатитов В и С и результаты комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

4.1 Влияние малых доз алкоголя на течение хронического гепатита С и результаты комбинированной противовирусной терапии.

4.2 Влияние малых доз алкоголя на течение хронического гепатита В.

Глава 5. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени и роль вирусов гепатита В и С.

5.1. Клинические особенности тяжелых форм АБП.

5.1.1. Особенности клинического течения алкогольного ЦП (п=70).

5.1.2. Особенности клинического течения алкогольного ЦП у мужчин и женщин.

5.1.3. Клиническое течение алкогольного ЦП в сочетании с тяжелым алкогольным гепатитом (индекс Мадцрея более 32).

5.2. Клиническое течение алкогольного цирроза печени в сочетании с инфекциией вирусами гепатитов В и С.

5.3. Клинического течение вирусного цирроза печени

5.4. Прогностическая модель выживаемости больных алкогольным с сопутствующей инфекцией вирусами гепатитов В и/или С и без нее) и вирусным циррозом печени

Глава 6. Исследование генов ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя у больных алкогольной болезнью печени.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронические диффузные заболевания печени, вызванные алкоголем и вирусами гепатитов В и С»

Алкогольная болезнь печенн (АБП) отличается множеством загадок, бросающих вызов как ученым, так и клиницистам. Несмотря на длительный период ее изучения, остается много вопросов, на которые еще только предстоит дать ответ. Среди них можно выделить два наиболее принципиальных: что лежит в основе патогенеза тяжелых форм этого заболевания и почему лишь у небольшого числа злоупотребляющих спиртным лиц развивается цирроз печени (ЦП). По мнению многих исследователей, среди факторов, способствующих развитию тяжелых форм АБП, в первую очередь цирроза печени, основное место занимают вирусы гепатитов, в частности вирус гепатита С (HCV). Взаимоотношения алкоголя и HCV стали одним из предметов обсуждения на Интернациональной согласительной конференции по гепатиту С (Париж, 1999 г.,Европейское общество по изучению печени) и Согласительной конференции по ведению больных хроническим гепатитом С (ХГС) (Бостон, 2002 г., Американское общество по изучению болезней печени). Распространенность маркеров IICV варьирует у пациентов с АБП: в Северной Европе она составляет 14% [29], а в Италии увеличивается до 37% [32]. По данным российских авторов (Лопаткина Т.Н., Танащук E.J1. и соавт.), маркеры HCV-инфекции выявлены почти у половины из 105 обследованных пациентов с АБП. Частота основных этиологических факторов циррозов печени изучалась А.И. Хаза-новым с соавт. на материале ГВКГ им. H.H. Бурденко (1996 — 2000). Результаты исследования, в которое было включено 335 больных, показали, что алкогольный ЦП составляет 41,5%, среди них вирусами гепатитов В и С инфицировано 12,2% лиц [18, 19,21].

Результаты приведенных серьезных научных исследований показывают, что алкоголь в дозах 40-80 г в сутки ухудшает течение и прогноз хронического гепатита С (ХГС). Вопрос о влиянии малых доз алкоголя (10-20 г этанола в день, что практически эквивалентно 1-2 дозам* спиртного) на течение ХГС окончательно не решен.

Реальная распространенность инфекции вирусом гепатита В (HBV) среди систематически употребляющих алкоголь и роль вируса гепатита В в течении и прогнозе АБП требует уточнения.

Лечение гепатита С представляет собой сложную медицинскую проблему, которая усугубляется определенными социальными привычками пациентов, в частности приемом алкоголя и/или других психоактивных веществ. Вопрос о клиническом течении и эффективности противовирусной терапии ХГС у лиц, систематически употребляющих спиртные напитки, обсуждается до сих пор. Общепринятым считается факт, что злоупотребление алкоголем ускоряет прогрессирование заболевания у таких пациентов [55, 97, 122]. В то же время необходимо уточнить, что проведенные исследования, как правило, были ретроспективными и не всегда методологически выдержанными, поэтому правильное понимание взаимоотношений между алкоголем и HCV может быть несколько искажено. Эффективность противовирусного лечения хронического гепатита С при систематическом употреблении алкоголя оценивалась только у пациентов, получавших монотеранию ИФ-а. Следует отметить, что на сегодняшний день эффект комбинированной терапии ХГС при систематическом употреблении алкоголя изучался приблизительно у 150 больных, что явно недостаточно для окончательных выводов. До получения полной информации по этому вопросу общепринятой врачебной тактикой остается рекомендация больным хроническим гепатитом С воздерживаться от приема алкоголя.

Другой аспект проблемы касается роли вирусов гепатита в течение тяжелых форм АБП, к которым традиционно относят алкогольный гепатит с индексом Мад-дрея более 32 и ЦП. Большинство исследователей считает, что вирус гепатита С отягощает течение алкогольного ЦП. Предполагается, что алкоголь способствует репликации вируса, приводит к подавлению иммунной системы, оба фактора способствуют перегрузке организма железом [51, 106] . Анализ проведенных исследований позволяет сделать вывод о том, что роль вирусов гепатитов В и С в течении тяжелых форм алкогольной болезни печени и летальности пациентов неоднозначна и требует дальнейшего изучения.

Изучение научных работ о генетической предрасположенности к развитию АБП, особенно у европейцев, свидетельствует об отсутствии единого мнения по данному вопросу. Действительно, именно у лиц европеоидной расы частота АБП растет с тенденцией к доминированию среди диффузных заболевании печени в отдельных странах, в частности в России. Исследований генетической предрасположенности к АБП среди европеоидов мало, что делает любые работы в этой области особенно ценными.

Таким образом, на сегодняшний день существует ряд нерешенных вопросов в проблеме поражений печени, вызванных вирусами гепатитов и алкоголем (при этом для городской европейской популяции актуальность вируса гепатита С несравненно выше вируса гепатита В): особенности течения такой формы заболевания печени, характер взаимодействия вируса гепатита С с алкоголем и соответственно механизм повреждения печени двумя этнологическими факторами; показания, эффективность и переносимость комбинированной противовирусной терапии у пациентов ХГС, употребляющих алкоголь.

Не менее актуальным представляется вопрос о том, почему лишь у небольшого числа злоупотребляющих алкоголем лиц развиваются тяжелые формы АБП и играют ли роль в этом процессе такие факторы хозяина, как генетическая предрасположенность и экзогенные факторы, например вирусы гепатита. Цель и задачи исследования были сформулированы, исходя из спорных и нерешенных вопросов в изучаемой области внутренних болезней.

Цель работы: обосновать и решить клиническую проблему - диагностика и дифференциальная диагностика алкогольно-вирусных гепатитов и циррозов и рациональная методология ведения и индивидуального лечения этой категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить место алкогольно-вирусных гепатитов и циррозов в структуре больных хроническими заболеваниями печени.

2. Описать особенности течения хронического гепатита при сочетании повреждающего действия алкоголя и вирусов гепатитов В и С и решить вопрос о целесообразности комбинированной противовирусной терапии больных с такой формой заболевания печени, оценив ее эффективность и переносимость.

3. Решить вопрос о необходимости полного воздержания от приема спиртных напитков больными хроническими вирусными гепатитами В и С, оценив влияние малых доз алкоголя (10-20 г этанола в сутки) на течение заболевания и результаты противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Описать особенности течения тяжелых форм алкогольной болезни печени, выявить роль вирусов гепатитов в их развитии. Определить и сравнить жизненный прогноз пациентов с алкогольным, вирусным и сочетанным алкогольно-вирусным циррозом печени.

5. Ответить на вопрос о значении генетической предрасположенности в развитии тяжелых форм алкогольной болезни печени и ее возможном влиянии на течение алкогольно-вирусных форм поражения печени.

Научная новизна

Выполненное исследование посвящено сочетанию повреждающего действия на печень алкоголя и вирусов гепатитов В и С. Его результаты могут быть использованы для проведения мета-анализа или систематического обзора данной проблемы.

Определяет научную новизну работы тот факт, что включение в анализ инфицированных пациентов проводилось только на основании репликативной фазы вирусов гепатитов, а не данных серологической диагностики, как это было ранее.

Доказано, что пациенты, способные к воздержанию от приема алкоголя, должны включаться в схемы противовирусного лечения, т.к. эффективность последнего сопоставима как у злоупотребляющих, так и не злоупотребляющих алкоголем больных хроническим гепатитом С. Лечение первой категории больных должно проводиться совместно с психологом и/или психиатром в связи с высокой частотой и выраженностью психоневрологических побочных реакций.

Уточнен вопрос о необходимости полного воздержания от приема алкоголя больными хроническими гепатитами В и С. Доказано, что прием «малых» доз алкоголя ( менее 20 г этанола в сутки) не влияет на характер течения этих заболеваний и эффективность противовирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом С.

Раскрыта роль вирусов гепатитов В и С в течении тяжелых форм алкогольной болезни печени.

Показано, что негативный жизненный прогноз таких больных определяется продолжающимся приемом алкоголя, а не воздействием вирусов гепатитов В и/или С.

Уточнена роль генетической предрасположенности к тяжелым формам алкогольной болезни печени но полиморфизму генов, кодирующих участвующие в метаболизме алкоголя ферменты (АДГ, АЛДГ, СУР2Е1).

Показано, что частота носительства аллелей генов АДГ2*2, СУР2Е1 (РбИ, TaqI) у обследованных пациентов сопоставима с частотой нх носительства среди представителей европеоидной расы по данным европейских исследователей.

Выявлено отсутствие влияния аллелей АДГ2*2, СУР2Е1 (РвИ) на тяжесть алкогольного повреждения печени, предполагается защитная роль аллеля гена СУР2Е1 (Тая1).

Практическая значимость

Больные хроническим гепатитом, этиологически обусловленным сочетанием двух факторов (алкоголь, вирус геиатита С), имели более высокую биохимическую, гистологическую активность и свои гистологические особенности в сравнении с больными хроническим гепатитом С, не употреблявшими алкоголь. Более высокая частота пациентов со 2 и 3 стадиями фиброза при сочетанной этиологии гепатита свидетельствует о более тяжелом течении заболевания у этих пациентов в сравнении с больными хроническим гепатитом С и неотягощенным алкогольным анамнезом.

Эффективность комбинированной противовирусной терапии среди больных хроническим гепатитом С, не употреблявших и употреблявших алкоголь, не имеет достоверных различий, что даст основания рассматривать последнюю категорию пациентов в качестве кандидатов для противовирусного лечения.

Большинство (67.1%) больных алкогольным ЦП соответствовали классам В и С (32,9 и 34,2% соответственно) по шкапе СЫ1с1-Ри^, что позволяет рассматривать трансплантацию печени в качестве одного из основных методов лечения этой категории пациентов.

Каждый пятый (21,4%) среди больных алкогольным ЦП имел клинические признаки тяжелого алкогольного гепатита (индекс Маддрея более 32) с высокими показателями летальности, основной причиной которой служила печеночная недостаточность. У больных алкогольным ЦП без признаков алкогольного гепатита причиной смерти служило кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Не обнаружено каких-либо достоверных различий в клинической картине заболевания у инфицированных и неинфицированных больных алкогольным ЦП.

Среди изученных пациентов именно алкоголь вне зависимости от вирусной инфекции приводил к декомпенсации заболевания, он же служил причиной летальности пациентов в короткие сроки от его начала (причина - печеночная недостаточность). При вирусном ЦП смерть пациентов наступала в более поздние сроки либо от осложнений портальной гипертензин, либо от генатоцеллюлярнои карциномы (ГЦК).

Развитие ГЦК было отмечено только у инфицированных больных ЦП (вирусный ЦП, алкогольный ЦП с сопутствующей вирусной инфекцией). Ни у кого из больных алкогольным ЦП без сопутствующей вирусной инфекции эта опухоли не была выявлена, что говорит о канцерогенном потенциале вирусов гепатита, но не алкоголя как такового, что, соответственно, определяет лечебную тактику.

Результаты исследования прогностической модели выживаемости больных алкогольным ЦП в зависимости от сопутствующей вирусной инфекции показали, что на стадии алкогольного ЦП пятилетнюю выживаемость пациентов определяют только два фактора: класс цирроза по шкале Child-Pugh и продолжение употребления алкоголя на фоне болезни без статистически значимого влияния сопутствующей вирусной инфекции.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации могут быть использованы врачами разных специальностей: терапевтами, гастроэнтерологами, инфекционистами, психиатрами, как в амбулаторных, так и в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения. Для широкого практического применения предложены:

- лечебная тактика ведения пациентов с хроническим гепатитом С с отягощенным алкогольным анамнезом;

- тактика ведения пациентов с тяжелыми формами АБП с сопутствующей вирусной инфекцией и без нее, исходя из основных осложнений заболевания и причин смертности при данной патологии.

Результаты диссертации внедрены в практику работы стационара и амбулаторно-поликлинического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатолопш ММА им. И.М. Сеченова. Материалы и гастроэнтерологии, гепатологии ММА им. И.М. Сеченова. Материалы исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий для слушателей курса функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии при кафедре семейной медицины ФППОВ, при проведении занятий со студентами третьего курса лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова в рамках электива по предмету «Пропедевтика внутренних болезней».

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Маевская, Марина Викторовна

186 ВЫВОДЫ

1. Больные хроническим гепатитом, этиологически обусловленным сочетанием двух факторов (алкоголь, НСУ) имели более высокую биохимическую, гистологическую активность (хотя и без достоверных различий) и свои гистологические особенности в сравнении с больными хроническим гепатитом С, не употреблявшими алкоголь. Несмотря на отсутствие достоверных различий в средних значениях баллов, отражающих степень выраженности фиброза у пациентов исследуемых групп (1,4+0,7 и 1,2+0,9 соответственно, р=0,31), среди больных с сочетанпой этнологией гепатита встречалось достоверно больше пациентов, имеющих 2-ю и 3-ю стадии фиброза, чем средн пациентов хроническим гепатитом С и неотягощепным алкогольным анамнезом (р=0,03).

2. Не выявлено статистически значимых различий в эффективности комбинированной противовирусной терапии средн больных хроническим гепатитом С, не употреблявших и употреблявших алкоголь, что дает основания рассматривать последнюю категорию пациентов в качестве кандидатов для противовирусного лечения.

3. Сравнительный анализ частоты возникновения побочных реакций противовирусной терапии не выявил достоверных различий между группой больных с сочетан-ным поражением печени и больпымн хроническим гепатитом С, не употреблявшими алкоголь. Тем не менее психоневрологические побочные эффекты лечения чаще встречались у больных с отягощенным алкогольным анамнезом и имели яркую психоэмоциональную окраску, что требовало участия в лечении психолога, иногда — психиатра. Депрессии и случаи прерывания лечения также наблюдались только у больных с отягощен- • ным алкогольным анамнезом.

4. Не обнаружено статистически значимых различий в уровне АЛТ, индексе гистологической активности, стадии фиброза среди больных хроническими гепатитами В и С, не употреблявших алкоголь и употреблявших его в дозе менее 20 г этанола в день. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С достоверно не различалась у больных хроническим гепатитом С, не употреблявших алкоголь, и лиц, употреблявших его в «малых» дозах.

5. В большинстве (78.2%) случаев у больных алкогольным ЦП манифестация болезни происходила уже на стадии цирроза. Большинство (67Л%) больных имели тяжелую форму ЦП: классы В и С (32,9% и 34,2% соответственно) по шкале СЫЫ-Ри^ со средним баллом 9,0+3,3 (показатель класса В), что позволяет рассматривать трансплантацию печени в качестве одного из основных методов лечения. Средн пациентов с алкогольным ЦП каждый пятый (21,4%) имел клинические признаки тяжелого алкогольного гепатита (индекс Маддрея более 32) с высокими показателями летальности, основной причиной которой служила печеночная недостаточность. У больных алкогольным ЦП без признаков алкогольного гепатита причиной смерти служило кровотечение из варикозпо-расширенных вен пищевода.

6. У женщин в сравнении с мужчинами алкогольный ЦП развивается при недостоверно меньшем среднем значении дневной дозы алкоголя и за более короткий период времени (последний показатель приближается к статистической достоверности, р=0,06). В клинической картине заболевания у женщин преобладает печеночная недостаточность, у мужчин - портальная гипертензия.

7. Анализ клинического течения ЦП в зависимости от его этиологии показал, что у подавляющего большинства больных алкогольным ЦП вне зависимости от сопутствующей вирусной инфекции преобладали признаки печеночной недостаточности, при вирусной этнологии заболевания — признаки портальной пшертензии. Не обнаружено каких-либо достоверных различий в клинической картине заболевания у инфицированных и не-ипфицированных больных алкогольным ЦП.

8. Анализ осложнений ЦП различной этиологии показал, что у 2 из 17 инфицированных пациентов алкогольным ЦП и у 3 из 35 больных вирусным ЦП выявлена ГЦК, что в общей сложности составляет 9,6%. Ни у кого из больных алкогольным ЦП без сопутствующей вирусной инфекции этой опухоли не обнаружено (различия статистически достоверны, р=0,03).

9. По результатам исследования прогностической модели выживаемости больных алкогольным ЦП в зависимости от сопутствующей вирусной инфекции было показано, что на стадии алкогольного ЦП пятилетнюю выживаемость пациента определяют только два фактора: класс цирроза по шкале СЫМ-Ри^ н продолжение употребления алкоголя па фоне болезни без статистически значимого влияния сопутствующей вирусной инфекции.

10. Среди обследованных пациентов именно продолжающееся злоупотребление алкоголем вне зависимости от сопутствующей вирусной инфекции приводило к декомпенсации заболевания и служило причиной летального исхода пациентов из-за быстро развивающейся печеночной недостаточности. При вирусном циррозе печени смерть пациента наступала в более поздние сроки либо от осложнений портальной гнпертеюии, либо от гепатоцеллюлярной карциномы.

11. Полученные данные не подтверждают влияния полиморфизма генов АДГ, СУР450 2Е1 РбМ на развитие алкогольной болезни печени у лиц европеоидной расы. Более высокая частота аллели СУР450 2Е1 Тац1 у пациентов АБП без цирроза в сравнении с больными алкогольным ЦП позволяет предположить его защитную роль в формировании тяжелых форм алкогольной болезни печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты с хроническим гепатитом С и отягощенным алкогольным анамнезом, способные следовать рекомендациям врача, должны рассматриваться в качестве кандидатов для противовирусного лечения, т.к. не выявлено статистически значимых различий в эффективности комбинированной противовирусной терапии среди больных хроническим гепатитом С, не употреблявших и употреблявших алкоголь.

2. Предлагается противовирусную терапию больным хроническим гепатитом С с отягощенным алкогольным анамнезом проводить при участии психолога и/или психиатра из-за выраженности психоневрологических побочных реакций, включая депрессию и случаи прерывания лечения.

3. Выявленные достоверные межгрупновые отличия в средних значениях ACT и ГГТ дают основание для прицельного изучения алкогольного анамнеза у пациентов с хроническим гепатитом С с такими лабораторными особенностями в случае их нежелания обсуждать данную проблему с врачом.

4. Анализ клинического течения цирроза печени в зависимости от его этиологии показал, что у подавляющего большинства больных алкогольным циррозом печени вне зависимости от сопутствующей вирусной инфекции преобладали признаки печеночной недостаточности, при вирусной этиологии заболевания — признаки портальной гипертензии. Не обнаружено каких-либо достоверных различий в клинической картине заболевания у инфицированных и неинфи-цированных больных алкогольным циррозом печени.

5. Большинство больных алкогольным щфрозом печени имели тяжелую форму заболевания: классы В н С по шкале Child-Pugh со средним баллом 9,0+3,0, что позволяет рассматривать трансплантацию печени в качестве одного из основных методов лечения этих пациентов.

6. 11а стадии алкогольного ЦП пятилетнюю выживаемость пациента определяют только два фактора: класс цирроза по шкале Child-Pugh и продолжение употребления алкоголя на фоне болезни без статистически значимого влияния сопутствующей вирусной инфекции (по результатам исследования прогностической модели выживаемости больных алкогольным ЦП в зависимости от сопутствующей вирусной инфекции). Следовательно, основные лечебные мероприятия должны быть направлены на лечение алкогольной зависимости и компенсацию цирроза.

7. Среди обследованных пациентов именно продолжающееся злоупотребление алкоголем вне зависимости от сопутствующей вирусной инфекции приводило к декомпенсации заболевания и служило причиной летального исхода из-за быстро развивающейся печеночной недостаточности. При вирусном циррозе печени смерть пациента наступала в более поздние сроки либо от осложнений портальной гипертензии, либо от гепатоцеллюлярной карциномы.

8. Рекомендуется регулярное обследование больных вирусным и алкогольным ЦП с сопутствующей вирусной инфекцией для выявления ГЦК, т.к. это новообразование встречалось только среди инфицированных пациентов с ЦП

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Маевская, Марина Викторовна, 2006 год

1. Белковец A.B. Соматическая патология и потребление алкоголя у женщин Новосибирска в связи с генетическим полиморфизмом алкоголь-метаболизирующих ферментов: Автореф. дис. канд. мед. Наук. Новосибирск, 2004.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина.-2-е изд.-М.:000 «Изд.дом «М-Вести», 2005 536 с.

3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. — 2005. Т. 15, № 5. - С. 4-10.

4. Зейтц Гельмут. Алкогольная болезнь печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. — Т. XI, № 4. - С. 62-64.

5. Калинин A.B. Алкогольная болезнь печени //Фарматека.-2005.-1(97). С - 48-55.

6. Клинические лекции по гастроэнтерологии и генатологии. Болезни печени и би-лпарной системы / Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова.-М.: ГИУВ, МО РФ, ГВК им. II.II. Бурденко, 2002. Т.З. - 363 с.

7. Кошкина Е.А. Эпидемиология алкоголизма в России па современном этапе // Психиатрия и психофармакотерапия:.- 2001. Т.З, №3. - С. 1-8.

8. Лопаткина Т.Н., Танащук E.JI. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция // Ин-форм. бюл.: Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. — 2001. №1(8). - С. 11-14.

9. Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра // Рос журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2002. №6. - С. 11-16.

10. Огурцов П.П. Вредные последствия потребления алкоголя в России: роль генетического полиморфизма АДГ2 // В юг.: Алкогольная политика России и Норвегии. — М.: «Радуга», 2002. С. 50-57.

11. Павлов Ч.С. Гепатит С: Естественное течение и подходы к терапии // Клин, пер-спект. в гастроэнтерол., гепатол. 2001.- №3. - С. 2-11.

12. Подымова С.Д. Болезни печени. — М.: Медицина, 1993. 548 с.

13. Руководство по наркологии / Под ред. H.H. Иванца — М.: ИД Медпрактика-М, 2002 — Т. 1. С. 196.

14. Сифф Л.Б., Миллер Р.Н., Рабкин К.С. т др. Судьба солдат-новобранцев США через 45 лет после выявления вируса гепатита С // Рос. мед. Вести. —2001. №2. - С. 9-16.

15. Танащук E.J1. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999.

16. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. Вести. 2002. - Т. VII, №1 - С. 18-24.

17. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. Т. XII, № 2. - С. 6-16.

18. Хазанов А.И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 58-летних наблюдений за больными в крупном многопрофильном стационаре // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. — Т. XIY, № 3. - С. 66-72.

19. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV- и IIBV-циррозов печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2001. — Т. XI, № 4. С. 8-13.

20. Хазанов А.И., Ивлев А.С., Васильев А.П. и др. Связь циррозов печени с инфи-цированпоетыо вирусами гепатита В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1994.-T.III, № 2. - С. 16-21.

21. Шахгнльдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Информ. Бюл. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1999. - №3 (7). - С. 9-15.

22. Щипков В.П., Кривошеева Г.Н. Общая и медицинская генетика.- М.: Изд.центр «Академия», 2003.- 256 с.

23. Akriviadis Е, Botla R, Briggs W. Et al. Pentoxifylline improves shot-term survival in severe alcoholic hepatitis: A double-blind, placebo-controlled trial. // Gastroenterology/ -2000;119:1637-1648.

24. Anand В., Currrie S., Bini E. et al. Recent alcohol use but not prior alcohol use influences hepatitis antiviral treatment adherence and outcomes:Rcsalts of a national multiccnter study // Hepatology. 2004;40:355 (abstract)/

25. Anand В., Velez M. Influence of chronic alcohol abuse on hepatitis С virus replication/Dig-Dis 2000; 18(3): 168-71.

26. Becker U., Deis A., Sorensen T. et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex and age: a prospective population stady //1 lepatology. 1996: 23: 1025-1029.

27. Befrits R., Hedman L., Blomquist L. Et al. Chronic hepatitis C in alcoholic patients: prevalence, genotypes and correlation to liver disease // Scand J Gasroenterol. 1995;30:1113-1118.

28. Bellentani S., Pozzato G., Saccoccio G. et al. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related liver disease in the general population: report from the Dionysos study // Gut. 1999;44:874-880.

29. Bellentani S., Saccocio G., Costa G. et al. Drinking habits as cofactor of risk for alcohol induced liver damage // Gut. 1997;41:845-850.

30. Brillanti S., Masci C., Siringo S. et al. Serological and histological aspects of hepatitis C virus infection in alcoholic patients // J. I lepatology/ 1991;13:347-350.

31. Carithers R., Herlong H., Diehl A. et al. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis: a randomized multicenter trial // Ann. Intern. Med. 1989,110:685690.

32. Carr L., Hartleroad J., Liang Y. et al. Polymorphism at the P450IIE1 locus is not as-sotiated with aicoholic liver disease in Caucasian men // Alcohol.Clin.Exp.Res. 1995 Feb;19(l):182-4.

33. Chang A, Skole K, Gautam M., Schmutz J, Black M, Thomas R., Horwitz B, Friedenberg F.K. The Impact of Past Alcohol Use on Treatment Response Rates in Patients With Chronic Hepatitis C Alimentary Pharmacology & Therapeutics Posted 10.04.2005.

34. Chao Y., Liou S., Chung Y. Et al. Polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenase genes and alcoholic cirrhosis in Chinese patients // Hepatology. 1994; 19, 360-366.

35. Chen C., Wang L., Yu M. Epidemiology of hepatitis B virus infection in the Asia-Pacific region // J Gastroenterol Hepatol. 2000 May; 15 Suppl:E3-6.

36. Cooksley W. Chronic liver diseaseA do alcohol and hepatitis C virus interact.

37. Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis // Hepatology/ 27:914-919

38. Cournot M., Glibert A., Castel F. et al. Management of hepatitis C in active drugs users: experience of an addiction care Hepatology unit // Gastroenterol. Clin. Biol. 2004 Jun-Jul;28(6-7 Pt l):533-9.

39. Couzigou P., Fleury B.,Groppi A. et al. Role of alcohol dehydrogenase polymorphism in ethanol metabolism and alcohol-related diseases // Adv. Exp. Med. Biol. 1991;284:263-270.

40. Cromie S, Jenkins P., Bovvden D., Dudley F. Chronic hepatitis C: effect of alcohol on hepattitic activity and viral titre // J of Hepatol.- 1996 Dec;25(6):821-6.

41. Day C., James O., Bassendine M.F. et al. Alcohol dehydrogenase polymorphism and predisposition to alcoholic cirrhosis (Letter) // Hepatology. 1993; 18,230-232.

42. Day C., Bashir R., James O. et al. Investigation of the role of polymorphisms at the alcohol and aldehyde dehydrogenase loci in genetic predisposition to alcohol-related end-organ damage //Hepatology. 1991; 798, 801.

43. Dore G., Freeman A., Law M., Kaldor J. Is severe liver disease a common outcome for people with chronic hepatitis C? // Gasroenterol. Hepatol. 2002 Apr;17(4):423-430.

44. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B, 13-14 September, 2002, Geneva Switzerland, p 65.

45. Ethanol and the Liver Mechanisms and Management Ed. by D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R. Watson 2002, Taylor & Francis, NY, USA, pp. 1 689.

46. Falk symposium 121 Steatohepatitis (NASH and ASH) ed by Leuschner U, James OFW, Dancygier H, 2001, Kluwer Academic Publishers and Falk Foundetion e.V, 374 pp.

47. Frezza M., di Padova C., Pozzato G. Et al. High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activitry and first-pass metabolism // N. Engl. J. Med. 1990;322:95-99.

48. Fuchs C., Stampfer M., Colditz G. et al. Alcohol consumption and mortality among women//N. Engl. J. Med. 1995:332:1245-1250.

49. Gilder F., Hodgkinson S., Murray R. ADH and ALDH genotype profiles in Caucasians with alcohol-related problems and controls // Addiction. 1993;88,383-388.

50. Harada S., Agarwal D., Goedde H. Aldehyde dehydrogenase deficiency as couse of facial flushing reaction to alcohol in Japanese // Lancet. 1981;2: 982.

51. Harada S., Agarwal D., Goedde II. et al. Possible protective role against alcoholism for aldehyde dehydrogenase isozyme deficiency in Japan // Lancet. -1982;2:827.

52. Harris D., Gonin R., Alter II. et al. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse // Ann. Intern. Med. -2001;134:120-124.

53. Hempel J., Kaiser R., Jornvall II. Human liver mitochondrial aldehyde dehydrogenase: a C-terminal segment position and defines the structure corresponding to the one reported to difier in the Oriental enzyme variant // FEBS Lett. 1984; 173, 367-373.

54. Henry J., Moloney C., Rivas C., Goldin R. Increase in alcohol related deaths: is hepatitis C a factor? // J. Clin. Pathol. 2002 Sep;55(9):704-7.

55. Hrubcc Z., Omenn G. Evidence of genetic predisposition to alcoholic cirrhosis and psychosis: twin concordanccs for alcoholism and its biological endpoints by zygosity among male veterans // Alcohol. Clin. Exr. Res. 1981; 5,207-215.

56. Ishak K., Zimmerman II., Ray M. Alcoholic liver disease: pathologic, pathogenic and clinical aspects Alcoholism // Clinical, and Experimental. Research. 1991,15:45-66.

57. Jarvelainen II., Lukkari T., Heinaro S. et al. The antiestrogen toremifene protects against alcoholic liver injury in female rats // J. of Hepatol. 2001;35(l):46-52.

58. Kane M. World-wide epidemiology of hepatitis B // Soz. Praventivmed. -1998;43 Suppl. 1 :S24-6, S98-100.

59. Kato S., Onda M., Matsukura N. et al. Cytochrome P4502E1 (CYP2E1) genetic polymorphism in a case-control study of gastric cancer and liver disease // Pharmacogenetics. -1995;5 SpecNo:S141-4.

60. Kim W., Gross J., Poterucha J. Outcome of hospital care of liver disease associated with hepatitis C in the United States // Hepatology. 2001;33:201-206.

61. Koivisto T., Mishin V., Mak K. et al. Induction of cytochrome P-4502E1 BY ethanol in ret Kupfier cells // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20:207-212.

62. Kopun M.,Propping P. The kinetics of ethanol absorption and elimination in twins and supplementary repetitive experiments in singleton subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. * 1977;11,337-344.

63. Kuntz E., Kuntz H. Hepatology Principles and Practice Springer-Verlag Berlin, Heiderberg, 2002;52-54.

64. Larkin J., Clayton M., Liu J., Feitelson M. Chronic ethanol consumption stimulates hepatitis B virus gene expression and replication in transgenic mice // Hepatology. 2001 Oct;34(4 pt l):792-7.

65. Lieber C. Alcohol and hepatitis C. (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Publications; www.niaaa.nih.gov/publications/arh25-4/245-254.htm)

66. Lieber C. Alcoholic liver disease: new insight in pathogenesis lead to new treatments //J. Hepatology. 2000;suppl No.l;32:l 13-128.

67. Limuro Y., Frankenberg M., Arteel G. et al. Female rats exhibit greater susceptibility to early alcohol-induced liver injury than males // Am. J. Physiol. 1997;272:G1186-G1194.

68. Lin Y., Cheng T. Why can't Chinese Han drink alcohol? Hepatitis B virus infection and the evolution ofacetaldehyde dehydrogenase deficiency ScienceDirect — Medical Hypotheses (http://www.sciencedirect.com/science ).

69. Lock A., McMahon B. Chronic Hepatitis B // AASLD; Practical Guidelines, Oct 2002:1225-1241.

70. Maddrey W. Hepatitis B — an important public health issue // Clin Lab. 2001;47(12.:51-55.

71. Maddrey W., Boitnott J., Bedine M. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterology. -1978,75-2:193-199.

72. Maezawa Y., Yamauchi M., Toda G. Assotiation between restriction fragment length polymorphism of the human cytochrome P450IIE1 gene and susceptibility to alcoholic liver cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 1994 Apr:89(4):561-5.

73. Marrero J., Fontana R., Fu. S et al. Alcohol, tobacco and obesity arc synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma // J. of Hepatol. 2005;42 : 218-224.

74. McCaver D., Thomasson H., Martier S. et al. Alcohol dehydrogenase-2*3 allele protects against alcohol-related birth defects among African Americans // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1997; 283: 1095-1101.

75. Mendenhall C., Moritz T., Rouster S. et al. Epidemiology of hepatitis C among veterans with alcoholic liver disease. The VA Cooperative Study Group 275 // Am. J. Gastroenterol. 1993 Jul:88(7); 1022-1026.

76. Mendenhall C., Seef L., Diehl A. et al. Antibodies to hepatitis B virus and hepatitis C virus in alcoholic hepatitis and cirrhosis: their prevalence and clinical revalence // Hepatology. -1991;14:581-589.

77. Monto A., Patel K., Bostrom A. et al. Risks of a range of alcohol intake on C-related fibrosis // Hepatology. 2004 Mar;39(3):826-34.

78. Monzoni A., Masutti F., Saccoccio G. Et al. Genetic determinants of ethanol-induced liver damage // Mol. Med. 2001 Apr;7(4) 255-62.

79. National Institutes of Health, National Institute on Alcohol Abuse and Aicoholism NIH Publication N0.03-4956 Revised January 2005.

80. National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C: 2002 // Hepatology. 2002;36;Suppl.l:S220-225.

81. Ogurtsov P., Nuzny V., Garmash I., Moiseev V. Mortality in Russia // Lancet. 2001 Aug 25; 358 (9282):669-670.

82. Ogurtsov P., Garmash I., Miandina G. et al. Alcohol Dehydrogenase ADIi 2-1 and ADG 2-2 allelic isoforms in Russian population correlate with type of alcoholic disease // Addiction Biology // 2001;6:377-383.

83. Ohnishi K., Matsuo S., Matsutani K. et al Interferon therapy for chronic hepatitis C in habitual drinkers: comparison with chronic hepatitis C in infrequent drinkers // Am. J. Gastroenterol. -1994;29:1039-1043.

84. Ohnishi K., Matsutani K., Itahashi M. et al. Interferon therapy for chronic hepatitis C in habitual drinkers: comparison with chronic hepatitis C in infrequent drinkers // Am. J. Gastroenterol.- 1996 Jul;91(7): 1374-9.

85. Okamoto K., Murawaki Y., Yuasa And I., Kawasaki II. Effect of ALDH2 and CYP2E1 gene polymorphisms on drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese male workers //Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001 Jun;25(6 Suppl):19S-23S.

86. Okazaki T., Matsuo S., Matsutani K. et al. Efficacy of interferon therapy with chronic hepatitis C. Comparision between non-drinkers and drinkers // Scan. J. of Gastroenterol.1994;Nov,29(11): 1039-43.

87. Oneta C., Lieber C., Li J. et al. Dynamics of cytochrome P4502E1 activity in man: induction by cthanol and disappearance during withdrawal phase // J. Hepatol. 2002 Jan;36(l):47-52.

88. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C // Hepatology. 1998 Jun;27(6): 1717-22.

89. Pessione F., Ramond M., Peters L. et al. Five-year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and cirrhosis. Effcct of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence // Liver Int. 2003 Feb;23(l):45-53.

90. Petrasek J., Jirsa M., Sperl J. et al. Role of genetic factors in the pathogenesis of alcoholic liver disease // World Gastroent. News. 2004:9 (2): 11-12.

91. Plee-Gautier E., Foresto F., Ferrara R. et al. Genetic repeat polymorphisms in the regulating region of CYP2E1: frequency and relationship with enzymatic activity in alcoholics // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2001 Jun;25(6):800-4.

92. Poupon R., Nalpas B., Coutelle C. et al. Polymorphism of alcohol dehydrogenase, alcohol and aldehyde dehydrogenase activities: implication in alcoholic cirrhosis in white patients // Hepatology. 1992; 15, 1017-1022.

93. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRG groups // Lancet. 1997;349:825-832.

94. Ramond M., Poynard T., RueffB. ct al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis // N. Engl. J. Med. 1992;326:507-512.

95. Ramstedt M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries//Addiction. 2001 Feb;96 Suppl 1:S 19-33.

96. Raucy J., Schultz E., Kearins M. et al. CYP2E1 expression in human lymphocytesfrom various ethnic populations // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999 Dec;23(12):1868-74.

97. Reed R., Page W., Viken R., Christian J. Genetic predisposition to organ specific endpoins of alcoholism // Alcohol. Clin. Exp. 1996;20,1528-1533.

98. Romero-Gomes M., Grande L., Nogales M. et al. Intrahepatic hepatitis C virus replication is increased in patients with regular alcohol consumption // Dig. Liver Dis. -2001 Nov:33(8):698-702.

99. Safdar K., Schiff E. Alcohol and hepatitis C // Semin. Liver Dis. 2004;24:305-315.

100. Said A.,Williams J., Holden J. et al. Model for end stage liver disease score predicts mortality across a broad spectrum of liver disease // J. of Hepatol. 2004;40 (6):897-903.

101. Saigal S., Kapoor D., Tandon N. et al. High seroprevalence of hepatitis B and C infection in hospitalized patients with alcoholic cirrhosis // J. Assoc. Physicians India. 2002 Aug;50:999-1001.

102. Schiff E. The alcoholic patient with hepatitis C virus infection// Am. J. Med. 1999 Dec 27;107(6B):95S-99S.

103. SchifFs Diseases of the liver, 8th ed./edited by Schiff E., Sorrell M., Maddrey W.; Lippincott Raven, 1999, V2;pp 937-941.

104. Serra M., Escudero A., Rodriguez F. et al. Effect of hepatitis C virus infection and abstinence from alcohol on survival in patients with alcoholic cirrhosis // J. Clin. Gastroenterol. -2003 ;36 (2): 170-174.

105. Sherman D., Ward R., Yoshida A., Peters T. Alcohol and acetaldehyde dehydrogenase gene polymorphism and alcoholism // EXS. 1994; 71, 291-300.

106. Tabone M., Sidoli L., Laudi C. et al. Alcohol abstinence does not offset the strong negative effect of lifetime alcohol consumption on the outcome of interferon therapy // J. Viral. Hepat. 2002 Jul;9(4):288-94.

107. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka O. et al. Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese men // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997; 21, 596-601.

108. Tanaka F., Shiratori Y.,Yokosuka O. et al. High incidence of ADH2*1/ALDG2* 1 genes among Japanese alcohol dependents and patients with alcoholic liver disease // Hepatol-ogy. 1996; 23,234-239.

109. Thomasson II., Beard J., Li T. ADH gene polymorphisms are determinants of alcohol pharmacokinetics//Alcohol. Clin. Exp. Res. 1995;19:1494-1499.

110. Thun M., Peto R., Lopez A. et al. Alcohol consumption and mortality among mild-aged and elderly U.S. adults //N. Engl. J. Med. 1997:337:1705-1714.

111. Thurman R. Mechanisms of hepatic toxicity II. Alcoholic liver injury involves activation of Kupfler cells by endotoxin // Am. J. Physiol. 1998;275:G605-G611.

112. Tome S., Lucey M. Timing of liver transplantation in alcoholic cirrhosis // J. Ilepa-tology.-2003;39:302-307.

113. Veldt B., Laine F., Guillygomare'h A. et al. Indication of liver transplantation in severe alcoholic liver cirrhosis: quantitative evaluation and optimal timing // J. ofllepatol. -2002;36:93-98.

114. Vidal F., Lorenzo A., Auguet T. et al. Genetic polymorphisms of ADII2, ADII3, CYP4502EI Dra-I and Pst-I, and ALDII2 in Spanish men : lack of association with alcoholism and alcoholic liver disease // J. ofllepatol. 2004;41 (6):744-750.

115. Wan Y., Poland R., Lin K. Genetic polymorphism of CYP2E1, ADII2 and ALDII2 in Mexican-Americans // Genet. Test. 1998;2(l):79-83.

116. Westin J., Lagging L., Spak F. et al. Moderate alcohol intake increase fibrosis progression in untreated patients with hepatitis C virus infection // J. Viral. Hepatitis. 2002;9:235-241.

117. Westin J., Lagging L., Spak F. et al. Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in antreated patients with hepatitis C virus infection // J. of Viral, hepatitis, Vol 9, Issue 3:235-241.

118. Wiley T., McCarthy M., Breidi L., Layden T. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection Hepatology. 1998;28:805-809.

119. Yamanaka T., Shiraki K., Nakazaawa S. et al. Impact of hepatitis B and C virus infection on the clinical prognosis of aicoholic liver cirrhosis // Antocancer Res. 2001 Jul-Aug;21(4B):2937-40.

120. Yamauchi M., Maezawa Y., Toda G. et al. Association of a restriction fragment length polymorphism in the alcohol dehydrogenase-2 gene with Japanese alcoholic liver cirrhosis // J. Hepatol. 1995; 23, 519-523.

121. Yano H., Tsutsomi M., Fukura M. et al. Study of cytochrome P4502E1 mRNA level of mononuclear cells in patients with alcoholic liver disease // Clin. Exp. Res. 2001 Jun;25(6 Suppl):2S-6S.

122. Yin M., Ikejima K., Wheeler M. et al. Estrogen is involved in early alcohol-induced liver injury in rat enteral feeding model // Hepatology. 2000;31:117-123.

123. Yoshida A., Huang I., Ikawa M. Molecular abnormality of an inactive aldehyde dehydrogenase variant commonly found in Orientals // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984; 81, 258261.

124. Zhang S., Lui S., Liu H., Zhu W. Genotyping cytochrome P450IIE1 in alcoholic liver disease and its significance // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2000 Dec;8(6):338-9.

125. Zhang T., Li Y, Lai J., Douglas S. et al. Alcohol potentates hepatitis C virus replicon expression // Hepatology. 2003 Jul;38(l):57-65.