КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ И СПОРАДИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Сытенкова, Кристина Вячеславовна

• Сытенкова, Кристина Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сытенкова, Кристина Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Эпидемиологические факторы РМЖ

1.2. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы

1.3. Ген ВЯСА1

1.4. Ген ВКСА2

1.5. Ген ТР53

1.6. Особенности В11СА- и ГР53-ассоциированного рака молочной железы

1.7. Полиморфные варианты в генах ВЯСА1 и ВЯСА2

1.8. Полиморфные варианты в гене ТР53

1.9. Перспективы лекарственной терапии наследственного рака молочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Оценка клинического материала

2.2. Молекулярная диагностика

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЯСА- И ГР55-ГЕНОТИПА

3.1. Анамнестические особенности РМЖ в зависимости от ВЯСА- и 7Р55-генотипа

3.2. Клинические особенности РМЖ в зависимости от ВИСА- и Г.Р55-генотипа

3.3. Диагностические особенности РМЖ в зависимости от генотипа

3.4. Морфологические особенности РМЖ с учетом ВЕСА- и ТР53-статуса

3.5. Анализ частоты ЗНО в семьях в зависимости от ВЯСА- и 7!Р53-генотипа

3.6. Оценка частоты генотшшческих ВЯСА 1/2 и ТР53 вариантов у больных НРМЖ

3.7. Варианты лечения больных в группах НРМЖ и СРМЖ

3.8. Отдаленные результаты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТ внутриклеточный фермент, семейство протеинкиназ В

ГТ гормонотерапия

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

зно злокачественные новообразования

лт лучевая терапия

мж молочная железа

НРМЖ наследственный рак молочной железы

пмзо первично-множественные злокачественные опухоли

РМЖ рак молочной железы

РП рецепторы прогестерона

РИС рак толстой кишки

РЭ рецепторы эстрогена

РЯ рак яичника

ПЦР полимеразная цепная реакция

ССРМЖЯ синдром наследственного рака молочной железы

СРМЖ спорадический рак молочной железы

США Соединенные Штаты Америки

XT химиотерапия

Циклин D1 входит в группу циклинов G1

Циклин Е входит в группу циклинов G1

Циклин р27 циклин-зависимый ингибитор киназы

ЭКО экстракорпоральное оплодотворение

ATM ataxia telangiectasia mutated

BLM Bloom syndrome, RecQ helicase-like

BRCA1 breast cancer antigen

BRCA2 breast cancer antigen

BRIP1 BRCA1 interacting protein C-terminal helicase

CDH1 cadherin

СНЕК2 checkpoint kinase

EGRF epidermal growth factor receptor

HBOC hereditary breast-ovarian cancer

ING4 inhibitor of growth family, member

MDM2 mouse double minute

MLH1 mutL homolog

MSH2 mutS homolog

MSH6 mutS homolog

MYC v-myc myelocytomatosis viral oncogene homolog NBS1 nibrin (Nijmegen Breakage Syndrome 1) PARB poly(ADP-ribose) polymerase

p53 tumor suppressor protein 53 that in humans is encoded by the

TP53 gene

PTEN phosphatase and tensin homolog SNP single nucleotide polymorphism

STK11 serine/threonine kinase 11 TP5 3 tumor protein

wtBRCA/TP53 wild type Breast Cancer Antigen (ген BRCA дикого типа) and wild type tumor protein 53 (ген TP53 дикого типа)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ И СПОРАДИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

ВВЕДЕНИЕ

Наш разум по природе своей наделен неутомимой жаждой познавать истину

Цицерон

Актуальность работы

Рак молочной железы (РМЖ) одно из самых распространённых онкологических заболеваний на сегодняшний день, занимающее первое место в большинстве экономически развитых стран. Ежегодно РМЖ заболевают более 1,5 млн. и погибают более 600 тысяч женщин. В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения РМЖ также занимает лидирующее положение и составляет 20%, а смертность от данной патологии среди женщин равна 17,3% [1].

В настоящее время во всем мире основные усилия направлены на изучение этиологии и патогенеза РМЖ, важная роль отводится поиску методов ранней диагностики, а также разработке эффективных способов лечения данной патологии. РМЖ представляет собой генетически и клинически гетерогенное заболевание. При этом выделяют спорадическую форму рака молочной железы (СРМЖ), на долю которого приходится около 85%, и наследственную форму (НРМЖ), встречающуюся в общей структуре заболеваемости РМЖ с частотой от 5 до 15% [26, 34, 49].

Многочисленные научные исследования последних лет выявили большой перечень генов, мутации в которых ассоциированы с высоким или повышенным риском развития РМЖ. В аспекте проблемы изучения НРМЖ наиболее значимыми являются гены, регулирующие клеточный цикл и участвующие в репарации ДНК, такие как BRCA1, BRCA2 и ТР53. Наличие у женщины терминальных мутаций в структуре генов BRCA приводит к развитию РМЖ в течение жизни с вероятностью 60 - 90%, тогда как мутации в гене ТР53 ассоциированы с риском развития РМЖ от 30 до 86% [26, 78, 108].

По данным Международной базы данных (BIC) в гене BRCA1 идентифицировано 1639 полиморфных вариантов (ПВ), в гене BRCA2 - 1853, а в гене ТР53 (в базе данных IARC-database) - 86 [24, 78]. Частота этих

аллельных вариантов зависит от этнической группы и географического региона. При этом в отношении некоторых полиморфных вариантов (характеризующихся либо заменой одного нуклеотида, либо изменением числа повторяющихся фрагментов ДНК) генов ВЯСА и ТР53 отмечена высокая ассоциация с риском развития рака молочной железы. Именно поэтому наличие высокорисковых терминальных структурных изменений в генах ВЯСА1/2, ТР53 [гаплотип В гена ВЯСА1 — один из четырех описанных гаплотипов гена ВЯСА1 (А, В, С, Э), 035611 (.ВЯСА1), Ш72Н (ВЯСА2), Я72Р (ТР53), 1пШир16 (ТР53)] у больных, страдающих РМЖ, позволяет отнести эти случаи к наследственно обусловленной форме заболевания и в последующем именовать - НРМЖ.

Однако, если роль терминальных мутаций в генах ВЯСА1/2 и ТР53 более или менее изучена, то вопрос о влиянии на клинические особенности течения и морфологические характеристики РМЖ полиморфных аллельных вариантов в структуре данных генов остается открытым.

Определение клинической значимости полиморфных вариантов является важным для врача-онколога и онкогенетика при решении вопроса о ведении больных ВЯСА- и ГР53-ассоциированным РМЖ, что и послужило основанием для выполнения данного исследования.

В настоящей работе представлены результаты влияния определенных аллельных вариантов в генах ВЯСА1, ВЯСА2, ТР53 на предрасположенность к развитию НРМЖ, данные клинико-морфо-генетических особенностей и результаты диагностических критериев, которые расширят возможности ранней индивидуальной доклинической диагностики НРМЖ с учетом семейного анамнеза.

Цель исследования

Сравнительное изучение клинико-генетической гетерогенности, особенностей клинического течения и прогноза наследственного рака молочной железы, ассоциированного с различными аллельными вариантами в генах ВЯСА1, ВЯСА2 и ТР53.

Задачи исследования:

1. Установить факторы, влияющие на развитие наследственного рака молочной железы с учетом различных генотипических вариантов в генах BRCA1, BRCA2 и ТР53.

2. Определить взаимосвязь различных аллельных вариантов наследственного рака молочной железы с фоновой и доброкачественной патологией.

3. Оценить частоту первично-множественных злокачественных новообразований у носителей BRCA- и Г/^З-патологического генотипа.

4. Изучить патоморфологические характеристики рака молочной железы в зависимости от BRCA- и 7Р53-статуса.

5. Изучить влияние аллельных вариантов в генах BRCA1, BRCA2 и TP53 при наследственном раке молочной железы на отдаленные результаты.

Научная новизна и практическая значимость

На большом клиническом материале проведен комплексный сравнительный анализ клинико-патоморфологических особенностей РМЖ, ассоциированного с наличием полиморфных вариантов в генах BRCA1 (гаплотип В, миссенс-вариант Q356R), BRCA2 (миссенс-вариант N372H), ТР53 (ПВ Int3dupl6, миссенс-вариант R72P) в сравнении с НРМЖ, ассоциированным с наличием значимых BRCA-мутаций и РМЖ — без изменений структуры генов (vrt£RCA/TP53-reHOTHii). Прослежен семейный анамнез заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в зависимости от BRCA- и 7Р53-генотипа. Выявлены особенности клинического течения и прогноза РМЖ в анализируемых группах. Больные РМЖ, ассоциированным с наличием миссенс-варианта R72P (ТР53) — самые юные пациентки с установленным диагнозом РМЖ в сравнение со всеми анализируемыми группам как BRCA-, так и ГР53-ассоциированного РМЖ (р<0,05).

Проанализированы случаи и возраст возникновения первично-множественных опухолей, в том числе и контралатерального РМЖ. Отмечено,

что среди носительниц полиморфных вариантов 1п13с1ир16Ьр в гене ТР53 и С>356Я в гене ВВ.СА1 ПМЗО встречались с высокой частотой: 40% и 30,8%, соответственно, при этом медиана времени до возникновения второй первичной опухоли достаточно короткая (21 и 20 месяцев). Медиана возраста выявления вторых первичных опухолей самая ранняя (27 лет) у пациенток с полиморфизмом 1пШир16Ьр (ТР53) по сравнению с &КС4-ассоциированным РМЖ. Частота возникновения метахронных ПМЗО в 3 раза выше у носительниц £/?С4-мутаций (26,3%) по сравнению с РМЖ с ч/\ВКСА/ТР53-статусом (8,6%) (р=0,025) и 2,2 раза выше по сравнению с носительницами гаплотипа В гена ВЯСА! (11,7%) (р=0,039).

На основании полученных данных установлено, что наилучшие показатели общей и безрецидивной выживаемости отмечены у носительниц гаплотипа В гена В11СА1, миссенс-варианта Ш72Н в гене ВЯСА2 и \n\BRCAITP53-генотипа по сравнению с остальными анализируемыми вариантами НРМЖ.

Разработана программа, основанная на совокупности характеристик РМЖ (данные о возрасте манифестации РМЖ, семейном анамнезе, сопутствующей патологии, гинекологическом анамнезе, данных генетического анализа генов ВЯСА1/2, ТР53 и других) и позволяющая для каждой новой пациентки с генетически подтвержденным диагнозом НРМЖ, в зависимости от аллельного варианта в генах ВКСАИ2, ТР53, прогнозировать: время до прогрессирования заболевания или возникновения метастазов; локализацию метастазирования или рецидива; время до возникновения метахронной опухоли (в частности, контралатерального РМЖ); продолжительность жизни пациентки без признаков прогрессирования или метастазирования. Внедрение данной программы в практику позволит индивидуально, в зависимости от генотипа, использовать оптимальную тактику лечения данной категории больных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сытенкова, Кристина Вячеславовна

выводы

1. РМЖ, ассоциированный с наличием аллельных вариантов в гене ТР53 (Я72Р, IntЗdupl6), характеризуется более молодым возрастом манифестации болезни (до 30 лет) по сравнению с ЯКСЛ-ассоциированным НРМЖ и РМЖ -без изменения структуры генов ВЯСА1/2, ТР53 (уЛВЯСА/ТР53-гепотип) (р<0,006).

2. Накопление случаев РМЖ, РЯ и ПМЗО в семьях среди родственников 1-П степени родства достоверно чаще отмечается у больных РМЖ с изменениями в генах ВЯСА1/2 (РМЖ от 23,1% до 50%, РЯ от 3,3% до 23,1%, ПМЗО от 3,5% до 15%) по сравнению с носительницами перестроек в гене ТР53 (РМЖ от 18,2% до 20%, случаев РЯ и ПМЗО - не отмечено).

3. Частота фоновой и доброкачественной патологии молочных желез не различалось в анализируемых группах. Однако, при наличии миссенс-варианта №72Н (ВЯСА2) больше вероятность обнаружения пролиферирующей формы мастопатии (дисплазии) (35%); для РМЖ, ассоциированного с wtДйG4/7!P55-гeнoтипoм, в 31%) случаев характерно обнаружение непролиферирующей формы мастопатии в ткани молочной железы, окружающей опухоль.

4. Частота возникновения метахронных ПМЗО была в 2,2 раза выше у больных с ВЯСА-мутациями (26,3%) по сравнению с носительницами гаплотипа В гена ВЯСА1 (11,7%) (р=0,039) и в 3 раза выше по сравнению с больными с наличием чЛВЯСА1ТР53-статуса (8,6%) (р=0,025). Максимальные показатели выявления ПМЗО отмечены среди носителей полиморфных вариантов: 1пШир16 в гене ТР53 (40%) и 035611 в гене ВЯСА1 (30,8%).

5. Инфильтративный протоковый рак преобладал у больных с и без изменений структуры генов ВЯСА1/2, ТР53. Наличие редких гистологических вариантов достоверно чаще отмечено при РМЖ, ассоциированном с наличием гаплотипа В гена ВЯСА1 (18,3%).

6. РМЖ, ассоциированный с наличием аллельного варианта (£35611 в гене ВЯСА1 (38,5%), ВЯСА-мутаций (61,4%) и миссенс-варианта Я72Р в гене ТР53 (54,5%) характеризуется преимущественно «отрицательным» рецепторным статусом (РЭ-/РП-) в отличие от РМЖ, ассоциированного с наличием гаплотипа В гена ВЯСА1, полиморфного варианта №72Н в гене ВЯСА2 и уЛВЯСА1ТР53-те,потшт., которым свойственно наличие положительного уровня стероидных гормонов (43,3%, 60% и 54,3%, соответственно).

7. Основываясь на показателях общей и безрецидивной выживаемости, можно утверждать, что наличие гаплотипа В гена ВЯСА1, миссенс-варианта N37211 в гене ВЯСА2 и РМЖ без изменения структуры генов ВЯСА1/2, ТР53 (шШЛС4/7Р53-генотип) определяет благоприятный прогноз по сравнению с другими аллельными вариантами ((>35611 в гене ВЯСА1, Я72Р в гене ТР53, 1пШир16 в гене ТР53) (р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) одно из самых распространённых онкологических заболеваний на сегодняшний день, занимающее первое место в большинстве экономически развитых стран. Ежегодно РМЖ заболевают более 1,5 млн. и погибают более 600 тысяч женщин. Число заболевших РМЖ год от года увеличивается примерно на 20 тысяч. В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения РМЖ также занимает лидирующее положение и составляет 20%, а смертность от данной патологии среди женщин равна 17,3% [1].

В настоящее время во всем мире основные усилия направлены на изучение этиологии и патогенеза РМЖ, важная роль отводится поиску методов ранней диагностики, а также разработке эффективных способов лечения. РМЖ представляет собой генетически и клинически гетерогенное заболевание. Выделяют спорадическую форму РМЖ (СРМЖ), на долю которой приходится около 85% и наследственную форму (НРМЖ), встречающуюся в общей структуре заболеваемости РМЖ с частотой 5 - 15% [26,34, 49].

Полногеномный скрининг позволил выявить большой перечень генов, мутации в которых ассоциированы с высоким или повышенным риском развития РМЖ. При изучении НРМЖ наиболее значимыми являются гены, регулирующие клеточный цикл и участвующие в репарации ДНК, такие как ВЯСА1, ВЯСА2 и ТР53. Наличие у женщины терминальных мутаций в генах ВЯСА приводит к развитию РМЖ в течение жизни с вероятностью 60 - 90%, а мутации в гене ТР53 ассоциированы с риском развития РМЖ от 30 до 86% [26, 78, 108]. Однако, если роль терминальных мутаций в генах ВЯСА1/2, ТР53 более или менее изучена, то вопрос о влиянии на риск развития, клинические особенности течения и иммуногистохимические характеристики РМЖ полиморфных аллельных вариантов (характеризующихся либо заменой одного нуклеотида, либо изменением числа повторяющихся фрагментов ДНК) в структуре данных генов остается открытым. По данным Международной базы данных (BIC) в гене BRCA1 идентифицировано 1639 полиморфных вариантов (ПВ), в гене BRCA2 — 1853, а в гене ТР53 (в базе данных IARC-database) - 86 [24, 78]. Частота этих аллельных вариантов зависит от этнической группы и географического региона. В выполненных ранее работах показано, что частота обнаружения гаплотипа В гена BRCA1 (одного из четырех описанных гаплотипов гена BRCA1 - А, В, С, D), состоящего из однонуклеотидных ПВ, наследуемых как целое, составляет 20 - 40%, однако клинические характеристики РМЖ, ассоциированного с наличием данных перестроек, на сегодняшний день не определены [13, 14]. Другим изучаемым миссенс-вариантом является Q356R (rsl799950) в 11 экзоне гена BRCA1, частота выявления которого составляет 2 — 12% [56]. В исследованиях по изучению миссенс-вариантов в гене BRCA2 большое значение уделяется N372H (rs 144848) в 10 экзоне, частота обнаружения которого составляет 2 — 22%. Данный вариант характеризуется заменой кодируемой аминокислоты, а наличие гомозиготного варианта Н372Н увеличивает риск развития РМЖ в 1,5% раза по сравнению с общепопуляционным [14, 57,98]. В небольшом количестве работ отмечалось, что носители сочетания гаплотипа В гена BRCA1 и миссенс-варианта N372H в гене BRCA2 имеют высокий риск развития РМЖ [14]. Наиболее информативным в отношении риска развития РМЖ считается миссенс-вариант R72P (rs1042522) в 72 кодоне 4 экзона гена ТР53, приводящий к замене аминокислоты аргинин на пролин и повышающий риск до 40% [24, 40]. Также большое внимание уделяется изучению роли полиморфизма Int3dupl6 (rsl7878362) в некодирующей области гена ТР53, наличие которого ассоциировано с повышенным риском развития НРМЖ у женщин к 50 годам [109]. Наличие высокорисковых герминальных структурных изменений в генах BRCA1/2, ТР53 (гаплотип В гена BRCA1, Q356R (BRCA1), N372H (BRCA2), R72P (ТР53), Int3dupl6 (TP53)) у больных, страдающих РМЖ, позволяет отнести эти случаи к наследственно обусловленной форме заболевания и в последующем именовать - НРМЖ.

Определение клинической значимости полиморфных вариантов является важным для врача-онколога-генетика при решении вопроса о ведении больных BRCA- и 7Р53-ассоциированным РМЖ, что и послужило основанием для выполнения данного исследования.

Настоящее исследование посвящено сравнительному изучению клинико-генетической гетерогенности, особенностей клинического течения и прогноза наследственного рака молочной железы, ассоциированного с определенными аллельными вариантами в генах BRCA1, BRCA2 и TP53.

В исследование включено 242 пациентки, страдающих РМЖ (I-II-III стадии), из них 184 (76%) больных НРМЖ, ассоциированным с наличием аллельных вариантов в генах BRCA1/2, TP53 и 58 (24%) случаев РМЖ — без изменений в структуре генов BRCA1/2, TP53 (wtBRCA/TP53-ren(yYHn). Больные наблюдались в ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН с 1991 по 2012 гг. Пациентки отобраны при медико-генетическом консультировании, в процессе которого проводилась ДНК-диагностика генов BRCA1/2 и ТР53, вовлеченных в канцерогенез РМЖ. На основании полученных результатов больные НРМЖ, в свою очередь, были подразделены на следующие группы: • 1 группа — больные РМЖ, ассоциированным с наличием гаплотипа В гена BRCA1 (комбинация однонуклеотидных ПВ: IVS1-103T/C, IYS1-115T/C, IVS8-58delT, D693N, S694S, L771L, P871L, E1038G, K1183R, S1436S, IVS14-63C/G, S1613G) - 60 человек (24,8%); о 2 группа - больные РМЖ, ассоциированным с наличием миссенс-варианта Q356R в гене BRCA1 — 13 человек (5,4%); • 3 группа - больные РМЖ, ассоциированным с наличием N372H в гене BRCA2 - 20 человек (8,3%); • 4 группа - больные НРМЖ, ассоциированным с наличием гаплотипа В гена BRCA1 + аллельного варианта N372H в гене BRCA2 (одновременно) - 13 человек (5,4%); « 5 группа - больные РМЖ, ассоциированным с наличием R72P (ТР53) - 11 человек (4,5%); • 6 группа - больные РМЖ, ассоциированным с наличием Int3dupl6 {TP53) - 10 человек (4,1%); ® 7 группа - больные РМЖ, ассоциированным с ЯйС4-мутациями - 57 человек (23,5%) [учитывая превалирующее чисто пациенток с /-мутациями (94,7% — 54 случая) и наличием только 3 женщин с BRCA2-мутациями (5,3%), мы объединили их в одну группу].

Все пациентки после окончания лечения наблюдались амбулаторно с интервалом от 1 месяца до 20,4 лет, медиана наблюдения составила 41,5 месяцев. Судьба больных прослежена до 09.04.2012 г.

Медико-генетическое консультирование проводилась в лаборатории онкогенетики ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (д.м.н. JI.H, Любченко). Молекулярно-генетическая диагностика с целью определения наличия терминальных мутаций и ПВ в генах предрасположенности (BRCA1/2, TP53) к РМЖ, проводилась на базе лаборатории молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний ФГБУ Медико-генетический научный центр РАМН (проф., д.б.н. A.B. Карпухин).

Определение аллельных вариантов и мутаций генов BRCA1/2, TP53 проводилось по следующей схеме: 1. Выделение ДНК из лейкоцитов крови; 2. Полимеразная цепная реакция; 3. Электрофоретический метод (конформационно-чувствительный гель электрофорез - CSGE); 4. Секвенирование.

Распространенность процесса у 242 больных РМЖ была пересмотрена в соответствии с классификацией TNM Международного противоракового союза 7-го издания (International Union Against Cancer, UICC 2011г.). Гистологические препараты опухолей пациенток, оперированных или получавших лечение в других учреждениях (трепанобиоптаты, постоперационный материал), были пересмотрены в отделе патологической анатомии опухолей человека ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

По существующим литературным данным особенность спектра мутаций заключается в преобладании нескольких повторяющихся аберраций: 5382insC, C61G, 185delAG, 4154delA, 2080delA, охватывающих до 90% всего спектра [14, 24, 78]. Выполненный нами анализ группы больных НРМЖ показал, что среди 57 носительниц терминальных мутаций, зарегистрированных в Международной базе данных (В1С) как клинически значимые /?/?С4-мутации, преобладающей была мутация 53821пбС в 20 экзоне гена ВЯСА1 - 75,4% случаев (43 из 57), частота данной мутации от всех ЯК С4/-мутаций составляет - 79,6% (43 из 54). В четырех случаях обнаружена другая мутация сдвига рамки считывания в 11 экзоне гена ВЯСА1 - 4154с1е1А - 7% от ВЯСА-мутаций и 7,4% от всех мутаций в гене ВЯСА1. Мутация 185<МАС во 2 экзоне гена ВЯСА1, приводящая к образованию стоп - кодона 39, была выявлена у 2 женщин (3,5%), частота данной мутации от всех мутаций ВЯСА1 составила только 3,7%. В целом, три наиболее часто повторяющиеся мутации (53821пбС, 4154с1е1А, 185с1е1АО) составляют 90,7% (49 из 54) всего спектра ВЯ С А/-мутаций среди анализируемых случаев РМЖ.

На долю других мутаций в гене ВЯСА1 (С6Ю, 2080с1е1А, 3819<1е15, редкие мутации - 1113470, С21331Х) приходилось по 1,8% (1 пациентка) от спектра всех ВЯСА-мутаций. Не было обнаружено ни одной повторяющейся мутации в гене ВЯСА2, все мутации (5466тзТ, 6758тБТ, Е394А) были представлены в единичном варианте.

Известно, что оценка гетеро- и гомозиготности состояния гена является отправной точкой в расчете рисков развития НРМЖ. Наличие наследуемого гаплотипа В гена ВЯСА1 обнаружено у 60 из 184 (33%) больных РМЖ (1 группа). У большей части женщин гаплотип В (ВЯСА1) находился в гетерозиготном состоянии 88,3% (53 случая из 60), тогда как гомозиготный вариант зафиксирован в 11,7% (7 наблюдений). Сочетание гаплотипа В гена ВЯСА1 с ПВ №72Н в гене ВЯСА2 обнаружено у 13 человек (7%), которых мы объединили в 4 группу НРМЖ. При этом сочетания ПВ Ы372Н (ВЯСА2) в гетерозиготном состоянии с гетерозиготным вариантом гаплотипа В (ВЯСА /) выявлено у 6 (46,1%) человек; гетерозиготного варианта гаплотипа В (ВЯСА1) с гомозиготным состоянием ПВ Ш72Н (ВЯСА2) у 4 женщин (30,8%); гомозиготного варианта гаплотипа В (ВЯСА1) с ПВ Ш72Н (ВЯСА2) в гетерозиготном состоянии у 2 пациенток (15,4%) и сочетание тандема гаплотипа В (ВВ.СА1) и ПВ N37211 (ВЯСА2) в гомозиготном состоянии отмечалось только у 1 женщины (7,7%). В свою очередь миссенс-варианты в гене ВЯСА1 - (£35611 и ТР53 - Я72Р были представлены в нашем исследовании только в гетерозиготном состоянии.

Интересно, что по данным нашего исследования миссенс-вариант (235611 в 100% случаев был представлен гетерозиготным вариантом, что соответствует данным литературы об отсутствии обнаружения гомозиготного генотипа данного миссенс-варианта [43]. Но по результатам проведенных исследований авторы заявляют, что наличие в структуре гена гетерозиготного варианта (¡>3561*. ассоциировано с отсутствием риска развития РМЖ, обусловленного защитными свойствами данного миссенс-варианта. В нашем же исследовании мы подтвердили, что наличие миссенс-варианта (^35611 в гетерозиготном состоянии являет предиктором развития РМЖ, хотя учитывая небольшую выборку больных (13 человек), полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшего детального изучения данного ПВ на большем количестве больных РМЖ для оценки связи наличия ПВ С>35611 и риска развития РМЖ.

В 3 группе (женщины, у которых при генетическом исследовании выявлен только полиморфный вариант Ш72Н в 10 экзоне гена ВЯСА2) из 20 носительниц у 12 (75%) Ш72Н выявлен в гетерозиготном состоянии и лишь у 5 (25%) — обнаружен гомозиготный вариант. У пациенток с наличием ПВ 1п13с!ир16 в гене ТР53В в 70% случаев (7 женщин) ПВ определялся в гетерозиготном состоянии, тогда как у оставшихся 3 пациенток (30%) - в гомозиготном.

К сожалению, из-за небольшого числа выявленных вариантов в дальнейших расчетах клинико-генетических корреляций учет гетеро- и гомозиготных вариантов нами не проводился.

Характерным признаком НРМЖ является агрегация ЗНО в семье. Мы обнаружили, что семейный анамнез при НРМЖ в анализируемых группах был отягощен наличием ЗНО у родственников 1-Й степени родства с частотой от 60% до 78,9 %. Больные с wtß/?C4/7P53-cTaiycoM отобраны с учетом отсутствия в семье случаев онкологических заболеваний.

Накопление случаев РМЖ, рака яичника (РЯ) и ПМЗО в семьях среди родственников 1-Й степени родства чаще отмечается у больных РМЖ с изменениями в генах BRCA1/2 по сравнению с носительницами перестроек в гене ТР53. Так, достоверно чаще у родственниц I-II степени родства пациенток с наличием гаплотипа В (BRCA1) (41,7%) и £ДС4-мутаций (42,1%) выявляли РМЖ по сравнению с родственницами женщин с ПВ R72P (ТР53) - 18,2% (р=0,05). Мы также обнаружили высокую частоту заболеваемости раком желудка у родственников I-II степени родства у больных с ПВ Q356R в гене BRCA1 (30,8%), сочетанием гаплотипа В гена BRCA1 и ПВ N372H в гене BRCA2 (38,5%) и ПВ R72P в гене ТР53 (27,3%) (р>0,05). Так, у родственников I-II степени родства носительниц тандема гаплотипа В (BRCA1) и N372H (BRCA2) рак желудка диагностирован в 38,5%, тогда как у родственников женщин с BRCA-мутациями в 5,3% (р=0,03). Другие ЗНО у родственников больных РМЖ женщин встречались не так часто, только родственники I-II степени родства женщин с наличием миссенс-варианта Q356R в гене BRCA1 имели высокий показатель выявления случаев рака толстой кишки.

Анализ прогностически значимых характеристик позволил определить и выделить особенности каждой группы НРМЖ, ассоциированного с наличием определенных аллельных вариантов в генах BRCA1/2, ТР53. В ходе выполнения исследования было показано, что РМЖ, ассоциированный с наличием гаплотипа В гена BRCA1 (60 пациенток), имеет следующие характеристики: в Возраст манифестации РМЖ колебался от 27 до 69 лет (медиана возраста составила 38 лет), а преобладающее число больных находилось в возрастном интервале 36-40 лет (30%).

• Большая часть женщин имела сохранную менструальную функцию (63,3%). Интересным фактом оказалось то, что поздние первые роды (после 30 лет) (16,7%), а также случаи наличия выкидышей (20%) отмечены чаще у женщин с гаплотипом В (ВЯСА1), чем у пациенток с ЯДСЛ-мутациями (8,8%) (р=0,05).

• Наличие доброкачественной патологии молочных желез (МЖ) при наличии гаплотипа В (ВЯСА1) отмечено в 58,3% случаев, основным заболеванием была диффузная форма мастопатии (53,3%). Подобная тенденция отмечена и в других анализируемых группах. Обращает на себя внимание тот факт, что ПМЗО у носительниц гаплотипа В (ВЯСА1) наблюдались редко - в 16,7% случаев в сравнении с другими изучаемыми группами. При этом преобладали метахронные опухоли (11,7%). Медиана времени до возникновения второго ЗНО была одной из самых длительных в анализируемых группах и составляла 8 лет, а медиана возраста обнаружения второго ЗНО соответствовала 50 годам.

• У носительниц гаплотипа В (ВЯСА1) преобладал инфильтративный протоковый рак (66,7%), опухоль характеризовалась уницентрическим характером роста (81,7%), размером до 5 см (86,6%), 2 степенью злокачественности (71,7%), отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах (53,3%).

В этой группе частота выявления опухолей размерами до 2 см была больше и статистически значимо отличалась от таковой при ¿?/?С4-мутациях: 43,3% (26 из 60) и 38,6% (22 из 57), соответственно (р=0,02). Достоверно чаще у носительниц гаплотипа В (.ВЯСА1) обнаруживался инфильтративный протоковый вариант РМЖ (66,7%) в сравнении с носительницами ПВ Ы372Н (ВЯСА2) - 45% (р=0,05). Редкие гистологические варианты РМЖ также чаще выявлялись при наличии гаплотипа В (18,3%), чем при ВЯСА-мутациях (5,3%) (р=0,023). При наличии гаплотипа В чаще обнаруживались опухоли 2 степени злокачественности (71,7%) по сравнению с РЖМ, ассоциированным с наличием ПВ Ы372Н (ВЯСА2) (45%), ЯЛСЛ-мутациями (49,1%) и у больных с ^\ВЯСА1ТР53-т&чотш1ои (53,4%) (р<0,02).

• Опухоли, «положительные» по рецепторам эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), встречаются чаще при наличии гаплотипа В (ВЯСА1) - 43,3% по сравнению с ЯКС4-мутациями - 17,5% (р=0,004), а «отрицательные» - в 3,8 раз чаще, чем у носительниц ПВ Ш72Н в гене ВЛСА2 (р=0,013). Опухоли с отсутствием экспрессии гена НЕК-2/пеи отмечены в 58,3% случаев.

• Достоверно чаще у больных с наличием гаплотипа В гена ВЯСА1 (23,3% -14 из 60) встречались опухоли с низким индексом пролиферации (Кл67) по сравнению носительницами БЯСЛ-мутаций (3,5% - 2 из 57) (р=0,00078).

РМЖ. ассоциированный с наличием ПВ 0356К в гене ВЯСА1 (13 пациенток):

• Возраст возникновения РМЖ у носителей ПВ <335611 (ВЯСА1) колебался от 22 до 60 лет, тогда как преобладающее число больных РМЖ находилось в возрасте от 56 до 60 лет (30,7%), медиана возраста манифестации РМЖ была на 11 лет больше (49 лет), чем при гаплотипе В (ВЯСА1) (38 лет).

• Пациентки находились с равной частотой как в репродуктивном периоде, так и в постменопаузе: 46,1% и 38,5%, соответственно. в Доброкачественные заболевания МЖ отмечены с высокой частотой -61,5% (преобладала диффузная мастопатия).

• ПМЗО отмечались с достаточно высокой частотой (30,8%), по сравнению с НРМЖ, ассоциированным с наличием других ПВ (от 10,3% до 40%). При этом чаще возникали метахронные опухоли - 23,1% (метахронный РМЖ зафиксирован в 15,4% случаев). Однако медиана времени до появления второго ЗНО была небольшой - 1 год 8 месяцев, а возраст обнаружения второго ЗНО был на 2 года меньше, чем при гаплотипе В (ВЯСА1) (48 лет).

• Инфильтративный протоковый вариант отмечался с частотой 46,2%, опухоли не превышали 2 см в диаметре (61,5%) и характеризовались преимущественно уницентрическим характером роста (76,9%). В основном, в этой группе встречались опухоли 2 и 3 степени злокачественности (53,8% и 38,5%, соответственно). Наличие раковых эмболов в лимфатических щелях отмечено в большом проценте случаев (76,9%). У носительниц ПВ С>356Я (ВЯСА1) РМЖ характеризуется отсутствием и наличием случаев регионарного метастазирования с одинаковой частотой: 53,8% и 46,2%, соответственно. Раковые эмболы в лимфатических щелях у больных РМЖ, ассоциированным с наличием ПВ С>35611 (ВЯСА1\ выявлены чаще, чем при гаплотипе В (ВЯСА1) (45%, 27 из 60), сочетании гаплотипа В (ВЯСА1)+т72Я (.ВЯСА2) (30,8%, 4 из 13), ЯЯС4-мутациях (42,1%, 24 из 57) и ЫВЯСА/ТР53-генотипе (43,1%, 25 из 58) (р<0,01); опухоли размером до 2 см встречались чаще -61,5%, чем у женщин с ВЯСА-мутациями - 38,6% (р=0,05).

• У данной категории больных опухоли, «положительные» по РЭ и РП, выявлены с частотой 30,8%, а «отрицательные» - 38,5%.

Интересно, что у носительниц ПВ (£35611 (ВЯСА1) в 3,5 раза чаще встречаются опухоли «отрицательные» по РЭ (69,2%) по сравнению с РМЖ, ассоциированным с наличием ПВ №72Н (ВЯСА2) (р=0,0057) и в 1,8 раза чаще, чем у больных с уЛВЯСА/ТР53- генотипом (р=0,021); РМЖ, «положительный» по РП, в данной группе зафиксирован чаще (61,5%), чем у носительниц ВЯСА-мутации (19,3%) (р=0,006).

• Опухоли с «отрицательным» значением экспрессии гена НЕЯ-2/пеи встречались с частотой - 46,1%, высокий индекс пролиферативной активности отмечен в 30,8% случаев.

РМЖ, ассоциированный с наличием мнссенс-варнанта N37211 в гене ВЯСА2 (20 пациенток), характеризуется следующими особенностями: © Медиана возраста манифестации РМЖ у больных с наличием ПВ Ш72Н (ВЯСА2) составила 38 лет, что делает схожим эту группу с носительницами гаплотипа В гена ВЯСА1. Возраст колебался от 19 до 67 лет, но также, как и в случае с гаплотипом В (ВЯСА1), преобладали женщины с диагнозом РМЖ, возникшем в интервале 36-40 лет (35%). ® Преобладание женщин с сохранной менструальной функцией (70%).

Больных с наличием ПВ N37211 (ВЯСА2) в репродуктивном периоде было достоверно больше, чем среди носительниц сочетания гаплотипа В (ВЯСА1) и ПВ Ю72Н (ВЯСА2) - 38,5% (р=0,049). в Доброкачественная патология МЖ отмечена лишь в половине случаев, с преобладанием диффузной формы мастопатии (50%). о ПМЗО отмечены лишь в 15% наблюдений; при этом метахронные опухоли молочных желез выявлены в 10% наблюдений. Медиана времени до возникновения второго ЗНО составила 8 лет, что соответствует медиане времени при наличии гаплотипа В (ВЯСА1), а медиана возраста превышала таковую при гаплотипе В (ВЯСА1) на 13 лет (63 года). ® Основным вариантом являлся инфильтративный протоковый рак (45%), однако, в 25% случаев встречался инфильтративный дольковый рак. Преобладали опухоли размером от 2 до 5 см (65%), характеризующиеся уницентрическим характером роста (70%). Чаще обнаружены опухоли 2 и 3 степени злокачественности (45% и 40%, соответственно), с наличием раковых эмболов в лимфатических щелях (65%), инвазией лимфатических сосудов (65%) и наличием регионарного метастазирования (65%) -преимущественно в 1 - 3 лимфатических узлах (40%). В этой группе достоверно чаще выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах (65%), чем при наличии ПВ 1пОс1ир16 (ТР53) (30%) и ДКСЛ-мутаций (40,4%) (р<0,04). РМЖ 3 степени злокачественности у больных с ПВ №72Н (ВЯСА2) зафиксирован в 40% случаев, что достоверно чаще, чем у носительниц гаплотипа В (ВЯСА1) (18,3%) и сочетания гаплотипа В (ВЯСА1) и ПВ Ы372Н (ВЯСА2) (7,7%) (р<0,05); инвазия лимфатических сосудов отмечалась чаще (65%), чем при гаплотипе В (ВЯСА1) (23,3%), ЯДСЛ-мутациях (15,8%) и чЛВЯСА1ТР53-статусе (10,3%) (р<0,001). Раковые эмболы в лимфатических щелях у больных с ПВ Ш72Н (ВЯСА2) достоверно чаще (65%) обнаруживались, чем при наличии сочетания гаплотипа В (£ДС47)+Ю72Н (ВЯСА2) (30,8%) (р=0,038). в У носительниц ПВ N3724 (ВЯСА2) преобладали опухоли, «положительные» по рецепторам стероидных гормонов (РЭ и РП) — 60%. Частота опухолей с наличием и отсутствием экспрессии НЕЯ-2/пеи одинакова и равна 30%. • Частота РЭ «положительных» опухолей среди женщин с наличием ПВ Ш72Н {ВЯСА2) выше (75%) по сравнению с носительницами гаплотипа В СВЯСА1) (51,7%), ПВ (£35611 (ВЯСА1) (30,8%) (р<0,003). В свою очередь опухоли, «положительные» по РП, также чаще отмечены в группе ПВ N37211 (ВКСА2) (65%) по сравнению с £ДС4-мутациями (19,3%) (р=0,006). РМЖ, ассоциированный с наличием сочетания гаплотипа В гена ВКСА1 и мнссенс-варнанта N37211 в гене ВКСА2 (13 человек), имеет следующие особенностями: Возраст манифестации колебался от 36 до 61 года, медиана возраста была на 2 года меньше (47 лет), чем у больных с наличием ПВ (>35611 (ВЯСА1). Преобладающее число больных находилось в возрастном интервале 36 -55 лет (92,4%). Женщин до 35 лет - нет. в Пациенток находились с равной частотой как с сохранной менструальной функцией, так и в постменопаузе - 38,5%. о Наличие доброкачественной патологи МЖ отмечено в 53,8% случаев, основным заболеванием была диффузная форма мастопатии (53,8%). о ПМЗО у носительниц сочетания гаплотипа В (,ВЯСА1) и Ш72Н (ВЯСА2) отмечались в 23,1% случаев: 15,4% приходилось на двусторонний метахронный РМЖ. Медиана времени до возникновения второго ЗНО составляла 4 года 4 месяца, а медиана возраста обнаружения второго ЗНО была на 8 лет меньше (42 года), чем при наличии гаплотипа В (ВЯСА1). ® Инфильтративный протоковый вариант отмечался с частотой 61,5%, преобладали опухоли до 5 см (84,7%) в диаметре и характеризовались уницентрическим характером роста (92,3%). В этой группе преимущественно встречались опухоли 2 степени злокачественности (76,9%) с отсутствием инвазии сосудов. РМЖ у носительниц тандема гаплотипа В (ВЯСА1) и N37211 (ВЯСА2) характеризуется отсутствием и наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах с одинаковой частотой (46,2% и 53,8%, соответственно). Так, 2 степень злокачественности обнаруживалась чаще у носительниц сочетания гаплотипа В (ВЯСА1) и N37211 (ВЯСА2) (76,9%), чем при наличии миссенс-варианта N37211 (ВЯСА2) (45%) или уЛВЯСА/ТР5 З-генотипа (53,4%) (р<0,05); достоверно чаще отсутствовали случаи инвазии сосудов (100%) по сравнению с РМЖ, ассоциированном с наличием Я/?С4-мутаций, и больных с ы№ЯСА/ТР53-статусом (р<0,05).

• У данной категории больных опухоли «положительные» и «отрицательные» по РЭ и РП отмечены с одинаковой частотой - 38,5%.

Опухоли «отрицательные» по РП обнаруживали в 3,1 раза чаще (61,5%) у носительниц сочетания гаплотипа В (ВЯСА1 )+№72Н (ВЯСА2), чем у женщин с наличием ПВ Ш72Н (ВЯСА2) (20%) (р=0,015).

• Опухоли с «отрицательным» значением экспрессии гена НЕЫ-2/пеи отмечены с частотой — 38,5%, высокий индекс Ю67 отмечен лишь в 23,1% случаев.

РМЖ, ассоциированный с наличием миссенс-варианта К72Р в гене ТР53 (11 пациенток), характеризуется следующими особенностями: в Значимой особенностью является возрастная характеристика: основной категорией больных были женщины в возрасте до 25 лет — 63,6%. Медиана возраста манифестации РМЖ также соответствует 25 годам. В целом, возраст распределялся от 18 до 41 года. Группа больных РМЖ, ассоциированным с наличием ПВ Я72Р (ТР53) -самая юная категория женщин в сравнении со всеми анализируемыми группам как ВЯСА-, так и Г/^З-ассоциированного РМЖ (р<0,05).

• Все пациентки в данной группе имели сохранную менструальную функцию (100%).

Таким образом, в данной группе пациенток в репродуктивном периоде зафиксировано больше, чем при наличии гаплотипа В (ВЯСА1) (63,3%) р=0,000044), (£5611 (ВЯСА1) (46,2%) (р=0,00078), Ю72Н (ВЯСА2) (70%) (р=0,005), сочетания гаплотипа В (ВЯСА1) + Ы372Н (ВЯСА2) (38,5%) (р=0,00038) и ЫВЯСА/ТР5 З-гепотипа (53,4%) (р=0,00000012). Менархе наступали в возрасте до 14 лет в 1,3 раза чаще, чем у пациенток с ПВ (£35611 (ВЯСА1), ЯДС4-мутациями и больных с уЛВЯСА/ТР53-статусом (р<0,038) и в 1,25 раза чаще, чем у женщин с гаплотипом В (ВЯСА1) и ПВ Ы372Н (ВЯСА2) (р<0,02). Доброкачественные заболевания МЖ отмечены лишь в 36,4% случаев, в отличие от других анализируемых групп с высоким показателем отягощенности анамнеза доброкачественной патологией МЖ (диффузная форма мастопатии - 36,4%).

• У носительниц ПВ Я72Р (ТР53) ПМЗО встречались относительно редко (18,2%), но все случаи относились к двустороннему метахронному РМЖ. Необходимо подчеркнуть, что вторые первичные опухоли возникали в молодом возрасте (медиана составила 30,5 лет), в тоже время медиана интервала между ЗНО была достаточно длительной - 6 лет.

• Среди гистологических вариантов преобладал инфильтративный протоковый рак (63,6%), нередко — в 27,3% случаев отмечен медуллярный рак. В большинстве случаев опухоли характеризовались размером до 5 см (91%), уницентрическим характером роста (90,9%), 2 степенью злокачественности (54,5%), наличием раковых эмболов в лимфатических щелях (54,5%) и отсутствием регионарного метастазирования (63,6%).

Интересно, что у больных с наличием ПВ Я72Р (ТР53) достоверно чаще (100%), чем при Я/?СЛ-ассоциированном РМЖ и уЛВЯСА/ТР53-генотипе отсутствовала сосудистая инвазия (р<0,05).

• У носительниц ПВ Я72Р (ТР53) «отрицательные» по РЭ-/РП- опухоли зафиксированы с высокой частотой - 54,5%; не обнаружены случаи РМЖ, «положительного» по обоим рецепторам - РЭ+/РП+. Наличие и отсутствие экспрессии гена НЕЯ-2/пеи в опухоли было примерно одинаковым: 45,5% и 36,3%, соответственно.

В этой группе отмечалась самая высокая частота обнаружения опухолей с гиперэкспрессией гена HER-2/neu (27,3%). РЭ «отрицательные» опухоли при наличии ПВ R72P (ТР53) встречаются чаще (54,5%), чем у женщин с ПВ N372H СBRCA2) - 20% (р=0,05), а опухоли «отрицательные» по РП достоверно чаще (81,8%), чем при наличии гаплотипа В (BRCA1) (46,7%) (р=0,008), ПВ Q356R (BRCA1) (38,5%) (р=0,02), ПВ N372H (BRCA2) (20%) (р=0,001) и wtBRCA/TP53-генотипа (44,8%) (р=0,006).

РМЖ, ассоциированный с наличием ПВ Int3dupl6 в гене ТР53 (10 пациенток):

• В этой группе преобладали женщины с манифестацией диагноза РМЖ в возрастном интервале 26 — 30 лет (60%), медиана возраста была на 4,5 года больше (29,5 лет), чем при РМЖ, ассоциированном с ПВ R72P в гене ТР53. Возраст колебался от 26 до 58 лет; пациенток старше 60 лет — не было. Достоверно чаще при наличии ПВ Int3dupl6 (ТР53) РМЖ выявляется в возрасте от 26 до 30 лет по сравнению с носительницами ПВ R72P (ТР53) -9,1% (р=0,021), гаплотипа В (BRCA1) - 13,3% (р=0,008), BRCA-мутаций -12,3% (р=0,009) и wtBRCA/TP5З-генотпа — 15,5% (р=0,012). в Преобладали женщины в репродуктивном статусе (60%). ® Это единственная группа больных РМЖ, в которой отмечалась 100% отягощенность анамнеза сопутствующей патологией (преобладали заболевания выделительной системы - 40%); наиболее часто по сравнению с остальными группах (30%) обнаружено наличие ожирения (р>0,05). Доброкачественная патология МЖ (диффузная форма мастопатия) выявлена лишь в 40% случаев, в Случаи ПМЗО чаще, чем в других группах, отмечались у носительниц ПВ Int3dupl6 (ТР53) - 40%, причем все случаи ПМЗО носили метахронный характер. Медиана интервала была достаточно короткой - 1 год 9 месяцев, а медиана возраста выявления вторых первичных опухолей была самой ранней (27 лет) по сравнению с &КС4-ассоциированным РМЖ.

• Преобладал инфильтративный протоковый рак (60%), при этом в 20% случаев обнаруживался смешанный вариант (инфильтративный протоковый и дольковый). Опухоли с уницентрическим характером роста отмечались намного чаще (80%). В основном, встречались опухоли размером 2 - 5 см в диаметре (60%), 2 степени злокачественности (70%), отсутствовали метастазы в регионарных лимфатических узлах (60%). У носительниц ПВ Ы3с1ир16 (ТР53) РМЖ «положительный» и «отрицательный» по РЭ и РП обнаружен с одинаковой частотой - 20%, а отсутствие экспрессии гена НЕЯ-2/пеи выявлено в 40% случаев. Достоверно чаще при наличии ПВ 1п13с1ир16 (ТР53) обнаруживали опухоли «положительные» по РЭ (70%), чем при ПВ С>35611 (ВЯСА1) (30,8%) (р=0,045) и Я/?С4-мутациях (26,3%) (р=0,09) и частота «отрицательных» по РП опухолей выше в этой группе (60%), чем при наличии ПВ Ы372Н (ВЯСА2) (20%) (р=0,037).

В качестве групп сравнения нами были отобраны пациентки с наличием ВЯСА-мутаций и женщины с отсутствием изменений в генах ВЯСА1/2, ТР53 (ЫВЯСА/ТРЗЗ-генотии).

РМЖ, ассоциированный с наличием 1?1?С4-мутацнй (57 пациенток):

• Преобладали женщины в возрастном интервале 30 - 45 лет (59,5%), возраст манифестации РМЖ в группе колебался от 20 до 59 лет, медиана возраста соответствовала таковой при гаплотипе В (ВЯСА1) и Ы372Н (ВЯСА2) - 38 лет. В этой группе пациентки с сохранной менструальной функцией выявлены в 70,2% случаев.

Больные РМЖ, ассоциированным с ЯЯС4-мутациями, находились в репродуктивном периоде чаще по сравнению с носительницами сочетания гаплотипа В (ВЯСА1) и Ы372Н (ВЯСА2) - 38,5% (р=0,025) и больными с уЛВЯСА/ТР53-статусом — 53,4% (р=0,035). Интересно, что первые роды в возрасте 19-23 лет преобладали в группе с £7?С4-мутациями (49,1% - 28 из 57) по сравнению с группой гаплотипа В (ВЯСА1) (26,7% - 16 из 60) (р<0,05).

• Фоновая патология МЖ у больных с ЯЯС4-мутациями отмечена в 57,9% случаев (56,1% - диффузная мастопатия).

• ПМЗО наблюдались с частотой 29,8% (26,3% составил двусторонний метахронный РМЖ). Медиана возраста обнаружения второго ЗНО соответствует медиане при наличии ПВ (£3561^ (ВЯСА1) — 48 лет, а медиана интервала между первым и вторым ЗНО на 4 года короче медианы при наличии гаплотипа В (ВЯСА1) и ПВ Ш72Н (ВЯСА 2) - 4 года.

ПМЗО при наличии ВЯСА-мутаций встречались в 3 раза чаще, чем у больных с \&ВЯСА/ТР53-генотипом (р=0,025) и в 2,2 раза чаще, чем у носительниц гаплотипа В (ВЯСА1) (р=0,025).

• Основным гистологическим вариантом РМЖ, ассоциированного с наличием .&КС4-мутаций, был инфильтративный протоковый рак (80,7%), медуллярный рак отмечен в 5,3% наблюдений. Преобладали опухоли до 5 см в диаметре (93%), характеризовались уницентрическим характером роста (84,2%), 2 и 3 степенью злокачественности (49,1% и 50,9%, соответственно), отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах (59,6%).

У носительниц ДЯС4-мутаций чаще обнаруживали инфильтративный протоковый рак по сравнению с гаплотипом В (ВЯСА1), ПВ (^35611 (ВЯСА2) и ПВ 1Ч372Н (р<0,04); достоверно чаще отсутствовали редкие гистологические варианты (94,7% - 54 из 57), чем при ШВЯСА/ТР53-генотипе (86,2% - 50 из 58) (р=0,05). Опухоли преимущественно характеризовались 3 степенью злокачественности по сравнению с гаплотипом В (ВЯСА1) (18,3%), сочетанием гаплотипа В (ВЯСА!) и ПВ Ш72Н (ВЯСА2) (7,7%) и ш^С^/7Р53-генотипом (31%) (р<0,018). в В этой группе преобладали случаи РМЖ, «отрицательного» по рецепторам стероидных гормонов (РЭ-/РП-) - 61,4%, отсутствие экспрессии гена НЕЯ-2/пеи зафиксировано в 57,9% случаев. Обращает на себя внимание высокая частота выявления случаев тройного негативного РМЖ (ТНРМЖ) - 49,1% (р=0,0005).

Частота РЭ «отрицательных» опухолей выше (64,9%) у женщин с наличием ЛЛС4-мутаций по сравнению с пациентками с гаплотипом В (ВЯСА1) (46,7%) (р=0,025), ПВ Ы372Н (ВЯСА2) (20%) (р=0,0001), сочетанием гаплотипа В (ВЯСА1)+ N3721-1 (ВЯСА2) (38,5%) (р=0,004) и больными с чЛВЯСА/ТР53-статусом (37,9%) (р=0,001). Отмечалось также достоверно большее количество опухолей, «отрицательных» по РП (71,9%), чем у носительниц гаплотипа В (ВЯСА1) (46,7%), ПВ С>356Б1 (ВЯСА1) (38,5%), Ю72Н (ВЯСА2) (20%) и больных ШВЯСА/ТР53-генотипом (44,8%) (р<0,002). Также чаще в данной группе выявлены опухоли с отсутствие экспрессии гена НЕЯ-2/пеи, чем у носительниц ПВ Ш72Н (30%) (р-0,005). Особенности РМЖ с \vtBR С А / ТР53- генотипом (58 пациенток):

• Преобладали больные старше 41 года (51,6%), интервал возрастного распределения соответствовал 21 - 76 лет, а медиана возраста манифестации РМЖ была на 7 лет меньше (42 года), чем у носительниц ПВ 0356Я (.ВЯСА1).

Достоверно чаще в этой группе заболевали РМЖ женщины старше 56 лет (20,7%) по сравнению с носительницами ВЯСА-мутаций (1,8%) (р=0,0006). Среди больных с ^ХВЯСА/ТР53-генотипом в репродуктивном состоянии находилось 53,4% женщин, а в постменопаузе — 32,8%. Женщин в постменопаузе среди больных с ШВЯСА/ТР53-статусом выявлено достоверно больше, чем среди пациенток с С4-мутациями (17,5%) (р=0,039). Интересен также и тот факт, что первые роды в возрасте 19-23 года преобладали у больных с чЛВЯСА/ТР53-генотипом (41,4% - 24 из 58) по сравнению с носительницами гаплотипа В (ВЯСА1) (26,7% - 16 из 60) (р<0,05). В половине случаев отмечалось наличие диффузной формой мастопатии (53,4%).

• Крайне редко встречались случаи ПМЗО (10,3%). Медиана интервала между ЗНО составила 3 года 2 месяца, медиана возраста манифестации второго ЗНО была такой же, как и при наличии <33561*. (ВЯСА1) и ВЯСА-мутаций (48 лет).

• Основным преобладающим гистологическим вариантом опухоли, как и во всех остальных группах был инфильтративный протоковый рак (69%); опухоли размером до 5 см отмечались с частотой - 96,6%, характеризовались уницентрическим характером роста (86,2%), 2 степенью злокачественности (53,4%), отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах (53,4%). Значимым является факт более частого обнаружения 3 степени злокачественности опухоли (31%) у больных с ш1/?ЯС4/Г/\53-генотипом по сравнению с носительницами тандема гаплотипа В (ВЯ С АI )+№ 72Н (ВЯСА2) (7,7%) и ПВ Маир16 в гене ТР53 (10%) (р<0,05). Частота РМЖ, «положительного» по РЭ и РП, у больных с чАВЯСА/ТР53-статусом составила 53,4%. Отмечалось одинаковое соотношение частот обнаружения и отсутствия экспрессии гена НЕ11-2/пеи (37,9% и 48,3%, соответственно). Интересно, что в этой группе ТНРМЖ имел место в 15,5% случаев.

Достоверно чаще у больных с чЛВЯСА/ТР53-статусом обнаруживали РП «положительные» опухоли (55,2%) по сравнению со случаями с ВЯСА-мутациями (р=0,0002) и опухоли с наличием экспрессии гена НЕ11-2/пеи (21%) (р=0,01). Интересно и то, что в данной группе чаще выявляли «отрицательные» по РП опухоли по сравнению с опухолями у больных с ПВ Ш72Н (ВЯСА2): 44,8% и 20%, соответственно (р-0,019). У больных с \*ЛВЯСА/ТР53-генотипом чаще (17,2%) встречались опухоли с низкой пролиферативной активностью (Кл-67) по сравнению с носительницами ВЯСА-мутаций (3,5%) (р<0,015).

Анализируя возраст манифестации РМЖ в исследуемых группах, мы отметили определенные особенности, четко отграничивающие каждую группу. Группа больных РМЖ, ассоциированным с наличием ПВ Я72Р (ТР53) - самые юные пациентки (до 25 лет - 63,6%) по сравнению с женщинами в других исследуемых группах (р<0,05). А у женщин с наличием ПВ Int3dupl6 (ТР53) РМЖ достоверно чаще встречается в возрасте от 26 до 30 лет (60%) по сравнению с носительницами R72P (ТР53) - 9,1%, гаплотипа В (BRCA1) - 13,3%, £ДС4-мутаций - 12,3% и wtBRCA/TP53-ген

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что женщины с наличием ЯКСЛ-мутаций и пациентки с наличием аллельных вариантов в генах BRCA и ТР53 имеют повышенный риск заболеть РМЖ будучи в молодом репродуктивном периоде жизни в отличие от больных СРМЖ, для которых характерен постменопаузальный возрастной период. Первые ранние роды, которые многие авторы исследований ставят как фактор защиты от возникновения РМЖ [7, 34], при наличии &КС4-мутаций (в 49,1% случаев в нашем исследовании первые роды зафиксированы в возрасте 19 - 23 года) не оказывают защитного действия: нами зафиксировано раннее развитие случаев РМЖ у этой категории больных. Однако, пациенток с наличием гаплотипа В (BRCA1) нами получены иные результаты: первые роды зафиксированы у них преимущественно после 25 лет (51,7%), и возможно именно у этих больных мы можем высказывать предположение о дальнейшем возможном учете защитных функциях ранних родов. Однако, не стоит забывать, что также полученные результаты, ассоциированы с другой проблемой - поздние первые роды, что также повышает риск развития РМЖ.

Во всех группах преобладали пациентки с наличием фоновой и доброкачественной патологии МЖ, но статистически значимых различий в анализируемых группах не отмечено. По-видимому, наличие данных факторов не влияло на риск развития РМЖ. Однако морфологический анализ показал, что пролиферирующая форма мастопатии в ткани, окружающей опухоль, достоверно чаще обнаруживалась у носительниц ПВ 1М372Н (ВЯСА2) (35%), по сравнению с больными с уЛВЯСА/ТР53-ста.тусом, для которых характерно обнаружение непролиферирующей формы мастопатии (31%) (р<0,05).

Оценивая наличие ПМЗО, мы обнаружили, что у носительниц ПВ 1п13с1ир16 (ТР53) и ПВ 035611 (ВЯСА1) с высокой частотой отмечено выявление случаев ПМЗО по сравнению с остальными группами (40% и 30,8%, соответственно). Известно, что риск развития контралатерального РМЖ у женщин-носительниц мутаций в генах ВЯСА1/2 в течение 5 лет после постановки первичного диагноза составляет 12 - 20% [24, 78], нами установлено, что у носительниц ДКС4-мутаций частота возникновения РМЖ в контралатеральной МЖ составила 26,3%; при НРМЖ, ассоциированном с наличием ПВ, также отмечена высокая частота выявления рака в контралатеральной МЖ (от 10% до 30%).

Определяя распространенность РМЖ, мы отметили, что у женщин с наличием аллельных вариантов в гене ТР53 (Д72Р, 1п13с1ир16) ША и П1С стадий не было выявлено, что говорит о достоверно частой встречаемости у женщин-носительниц гаплотипа В (ВЯСА1) - ША (р=0,04) и ШС (р=0,049) стадий РМЖ в сравнении с Я72Р (ТР53) и 1пШир16 (ТР53). В группе уЛВЯСА/ТР53 также чаще отмечалась ША стадия (12,1%) по сравнению с Я72Р (ТР53) и 1пШир16 {ТР53) (р=0,05). При этом ПВ стадия заболевания преобладала у больных с 1п13с1ир16 (ТР53) (50%) в сравнении с больными с УЛВЯСА1ТР53- статусом (р=0,05).

Анализ клинических и морфологических данных позволил установить, что во всех группах преобладали опухоли размером до 5 см. Это сочеталось с незначительным распространением на регионарный лимфатический аппарат: практически всегда определялось наличие метастазов в 1 — 3 лимфатических узлах с частотой 20% - 40%; метастазы в 4 — 9 лимфатических узлах отмечены редко (от 8,8% до 23,1%). Обнаружение метастазов в 10 и более узлах наблюдалось лишь в четырех группах с невысокой частотой: 6,7% - при гаплотипе В, 10% - при ПВ Ш72Н, 9,1% — при Я72Р и 3,4% - при уЛВЯСА/ТР53-гыютип&. Возможно ранняя обращаемость (срок наблюдения опухоли без лечения не превышал 3 месяца) и онкологическая настороженность женщин позволила снизить частоту обнаружения в исследуемых группах опухолей больших размеров и большего числа метастазов в регионарных лимфатических узлах.

По данным ультразвукового исследования МЖ во всех исследуемых нами группах преобладали гипоэхогенные опухоли. Анэхогенные опухоли встречались с частотой от 5,3% до 20%. В тоже время у носительниц ВЯСА-мутаций достоверно чаще выявляли гипоэхогенные по структуре опухоли -80,7% по сравнению с носительницами гаплотипа В (ВЯСА1) — 65% (р=0,029). Изоэхогенные опухоли в свою очередь были зафиксированы в 13,3%) при гаплотипе В (ВЯСА1) и в 10,5% при ВЯСА-мутациях, тогда как в группе УЛВЯСА/ТР53 подобных по эхоструктуре опухолей отмечено только в 1,7% случав (р<0,05). По данным оценки ангиоархитектоники опухолей МЖ, установлено, что у женщин-носительниц гаплотипа В (ВЯ С А1 )+Ш 72Н (ВЯСА2) преобладали опухоли, характеризующиеся интранодальной васкуляризацией (46,2%), чем при наличии ПВ Ы373Н (ВЯСА2) - 5% (р=0,048). В свою очередь при наличии ПВ Ш73Н (ВЯСА2) выявлено большее количество опухолей со смешанным типом кровотока (70%), чем при сочетании гаплотипа В (ВДС47)+Ш72Н (ВЯСА2) (30,8%) (р=0,045). При этом в группе уЛВЯСА/ТР53 (58,6%) чаще встречаются гиповаскулярные образования в сравнении с группой ВЯСА-мутаций (28,1%) и группой больных с гаплотипом В (ВЯСА1) (38,3%) (р<0,045). У носителей гаплотипа В (.ВЯСА1) чаще преобладали гиперваскулярные опухоли (61,7%), в отличие от шШДСЛ/7Р53-генотипа (34,5%) (р=0,0049), а при наличии ВЯСА-мутаций достоверно чаще наблюдались гиперваскулярные образования (70,2%) по сравнению с группой уЛВЯСА/ТРЗЗ (34,5%) (р=0,0005).

РМЖ, ассоциированный с наличием изменений в генах ВЯСА1/1 и ТР53, характеризуется высокой агрессивностью [11, 68]: мы подтвердили, что в анализируемых группах преобладали опухоли 2 и 3 степени злокачественности, тогда как 1 степень определялась крайне редко, а в группе ВЯСА-мутаций ни одного случая наличия опухоли 1 степени злокачественности отмечено не было.

Известно, что Г/^З-ассоциированный РМЖ характеризуется низкой экспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона, а РМЖ, ассоциированному с изменениями в гене ВЯСА1, свойственен «отрицательный» рецепторный статус в отличии от ЯЯСЛ2-ассоциированных опухолей, которые иногда имеют необычно высокие уровни стероидных рецепторов [11, 30, 33, 68]. «РЭ-/РП-» РМЖ встречался с разной частотой в исследованных группах 10% - 61,4%. Нами установлено, что для ВЯСА1-(ПВ 035611, БДС4-мутации) и ГР53-ассоциированного РМЖ (только для ПВ Я72Р) свойствен «отрицательный» рецепторный статус, а для ВЯСА1-(гаплотип В), МС42-ассоциированного (ПВ Ю72Н) и РМЖ, без изменения структуры генов ВЯСА1/2, ТР53 (шШДС4/7Р53-генотип) «положительный». У носительниц ПВ 1пШир16 (ТР53) с одинаковой частотой (20%) встречались опухоли с «отрицательной» и «положительной» экспрессией стероидных гормонов.

Частота гиперэкспрессии гена НЕ11-2/пеи («3+») у больных НРМЖ варьировала от 3,5% до 27,3%. В свою очередь у носительниц 1пШир16 (ТР53) опухоли со значением экспрессии гена НЕЯ-2/пеи («3+») не обнаружены.

Нами установлено, что случаи выявления ТНРМЖ (отрицательные результаты иммуногистохимического определения РЭ, РП и НЕЯ-2/пеи) обнаруживаются с частотой 7,7% - 49,1%. При этом у пациенток с наличием миссенс-варианта ТМ372Н (ВКСА2) ни одного случая ТНРМЖ не выявлено. Известно, что РМЖ, ассоциированный с изменениями в гене ВЯСА1, характеризуется большой частотой выявления случаев ТНРМЖ [68, 86, 88]; в настоящем исследовании мы обнаружили, что чаще ТНРМЖ отмечается у носительниц 2?ДС4-мутаций (49,1%). Интересно, что в группе больных с \у15/2С4АГР53-статусом тройной негативный рак имел место в 15,5% случаев.

Все больные с чАВКСА/ТР53-генотипом (58 случаев) живы и прослежены в течение 14 лет 6 месяцев (медиана наблюдения - 2,5 года). Женщины в группе НРМЖ (184 человека) прослежены в течение 20 лет 4 месяцев (медиана - 4 года; все женщины с наличием гаплотипа В (ВЯСА1) и ПВ Ш72Н (ВЯСА2) живы.

Анализ отдаленных результатов в группе НРМЖ (184 человека) показал, что 3-летняя общая выживаемость составляет 97%, 5-летняя — 95,7%, 10- и 20-летняя - 91%; достоверно более высокие показатели общей 10- и 14-летней выживаемости отмечаются в группе больных с уЛВЯСАИРЗЗ-статусош по сравнению с группой НРМЖ (р=0,025).

Прогрессирование РМЖ в виде возникновения метастазов и рецидивов наблюдалось в 9,5% случаев (23 из 242): с частотой 10,9% - в группе НРМЖ и 5,2% - в группе с \ЛВЯСА/ТР53-генотипом (р>0,05). Медиана сроков развития метастазов и рецидивов в группе НРМЖ составила - 2,4 года, в группе с уЛВЯСА/ТР53-генотипом - 3,3 года. Медиана сроков развития местных рецидивов (в послеоперационном рубце или в ткани оставшейся МЖ после выполнения радикальной резекции) в группах НРМЖ и уЛВЯСА/ТР53 была практически одинаковой (2,7 лет и 2,8 лет, соответственно), тогда как медиана сроков развития отдаленных метастазов соответствовала 2,8 годам в группе НРМЖ, а группе больных с уЛВЯСА/ТР53-статусом - 4 года 11,5 месяцев. В исследовании зафиксировано

10 (4,1%) случаев местных рецидивов: 4,3% - при НРМЖ, 3,4% - при vABRCAITP53-YQHormTLQ (р>0,05). Отдаленные метастазы развились у 13 (7,1%) больных НРМЖ и у 2 (3,4%) пациенток с vABRCÄ/TP53.

При анализе 3-летней общей выживаемости женщин в группах НРМЖ установлено, что при наличии ПВ Q356R (BRCA1) этот показатель соответствует - 91,7%, при сочетании гаплотипа В (BRCA1) и ПВ N372H (BRCA2) - 88,2%, при ПВ R72P {TP53) - 90%, при ПВ Int3dupl6 {TP53) -89,5%. Результаты 5-летней общей выживаемости при наличии ПВ Q356R (BRCA1) равняются 81,5%, при гаплотипе В (BRCA1) + ПВ N372H (BRCA2) -88,2%, при ПВ R72P (TP53) - 90%, при ПВ Int3dupl6 (ТР53) - 89,5%. Показатель 10-летней выживаемости лучше у носительниц гаплотипа В (BRCA1), ПВ N372H (BRCA2) и больных с wtBRCA/TP53-статусом по сравнению с другими группами и равняется при ПВ Q356R - 81,5%, при гаплотипе В (BRCA1)+T№ N372H (BRCA2) - 68,6%, при ПВ R72P - 90%, при ПВ Int3dupl6 - 89,5% и при £ЯС4-мутации - 85,7% (р<0,05). Оценивая общую 14-летнюю выживаемость, мы получили достоверно значимые различия в группах с наличием £/?С4-мутаций (85,7%), гаплотипа В (BRCA1) (100%) и \vtBRCA/TP53-r&HOTuna (100%) (р=0,02)

Безрецидивная выживаемость была достоверно выше у больных с wtBRCA/TP53-статусом, чем в группе НРМЖ (р<0,05). Безрецидивная 3-летняя выживаемость статистически значимо выше у женщин с гаплотипом В (BRCA1) (100%), ПВ N372H (BRCA2) (100%), ЯЯСЛ-мутациями (100%) и wtBRCA/TP53-renoTHnoM (100%) по сравнению с сочетанием гаплотипа В (BRCA1)+ПВ N372H (BRCA2) (90,4%), ПВ R72P (ТР53) (89,4%), ПВ Int3dupl6 (ТР53) (89,5%) (р<0,05).

Нами продемонстрировано, что 5-летняя безрецидивная выживаемость в 1,2 раза выше в случае наличия гаплотипа В (BRCA1), ПВ N372H (BRCA2), £ДС4-мутаций и wtBRCA/TP53-генотипа, чем при ПВ Q356R (BRCA1) (81,5%) и в 1,1 раза выше, чем при сочетании гаплотипа В (BRCA1)+ПВ N372H (BRCA2) (90,4%), ПВ R72P (TP53) (89,4%) и ПВ

Int3dupl6 (TP53) (89,5%) (p<0,05). Отмечаются статистически значимые различия показателя 10-летней безрецидивной выживаемости у носительниц гаплотипа В (100%), ПВ N372H (100%) и больных с VABRCAITP53-статусом (100%) по сравнению с наличием ПВ Q356R (81,5%), сочетания гаплотипа В (BRCA1)+ПВ N372H (BRCA2) (75,4%), ПВ R72P (89,4%), ПВ Int3dupl6 (89,5%) (р<0,05).

Учитывая полученные в настоящем исследовании различия в отдаленных результатах при НРМЖ и СРМЖ, можно высказать обоснованное мнение о том, что BRCA- и ТР53-статус являются важными прогностическими факторами при РМЖ.

Проведенный анализ позволил выделить значимые клинические, диагностические и патоморфологические характеристики РМЖ, ассоциированного с наличием аллельных вариантов в генах BRCA1/2, TP53, а дальнейшее расширенное изучение групп больных НРМЖ с учетом генотипа с включением в анализ большего числа женщин позволит рационально подходить к выбору лечения РМЖ в зависимости от наличия тех или иных полиморфных вариантов в генах BRCA1/2, TP53, с одной стороны, и подобрать профилактические меры для здоровых-носителей определенных аллельных вариантов данных генов с и без онкологически отягощенного анамнеза, с другой стороны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сытенкова, Кристина Вячеславовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН. - 2010. - Т. 22, № 3 (прил. 1).

2. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН. - 2006. - Т. 17, № 3.

3. Гарькавцева, Р. Ф. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико-генетическое консультирование / Р.Ф. Гарькавцева, Т.П. Казубская, JI.H. Любченко // Вестник РАМН. -2001.- №9.-С. 27-32.

4. Карпухин, А. В. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы / A.B. Карпухин, А.Н. Логинова, E.H. Хомич и др. // Медицинская генетика. - 2002. - Т. 1, № 6. - С. 254-261.

5. Карпухин, А. В. Молекулярная диагностика моногенных форм рака / A.B. Карпухин, Н.И. Поспехова, Т.А. Музаффарова и др. // Медицинская генетика. — 2006. - Т. 5 (прил. 1). - С. 2-7.

6. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова, Н.С. Демикова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Т-во научных изданий КМК, Авторская академия, 2007. -448с.

7. Любченко, Л.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственных формах рака молочной железы / Л.Н. Любченко, Р.Ф. Гарькавцева // В кн. «Рак молочной железы» под ред. Н.Е. Кушлинского. -М.: РАМН, 2005. - С 198-209.

8. Любченко, Л. Н. Наследственные формы рака молочной железы и/или яичников: прогноз, тактика лечения и профилактика / Л.Н. Любченко, Н.И. Поспехова, С.М. Портной и др. // Материалы VII Российского Онкологического Конгресса —М.: Группа РОНЦ, 2003. - С. 134-136.

9. Любченко, Л. Н. Кпинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы / Л.Н. Любченко, С.М. Портной, Н.И. Поспехова и др. // Молекулярная медицина. - 2007. - № 1. - С. 8-15.

10. Любченко, Л. Н. Рак молочной железы и /или яичников в составе наследственного онкологического синдрома / Л.Н. Любченко, Н.И. Поспехова, A.A. Пароконная и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 1,2. - С. 59-63.

11. Ньюссбаум, Р. Л. Гены «дворники» при аутосомно-рецессивных синдромах хромосомной нестабильности / Р.Л. Ньюссбаум, P.P. Мак-Иннес, Х.В. Виллард и др. // Медицинская генетика под ред. Н.П. Бочкова-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 416-417.

12. Перельмутер, В. М. Генетические и клинико-патологические особенности рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.В. Вторушин // Успехи геронтологии. - 2000. - Т. 21, №4.-С. 643-653.

13. Поспехова, Н. И. Молекулярно-генетические аспекты наследственной предрасположенности к раку молочной железы и/или яичников. С чем связана различная локализация рака при мутациях в генах BRCA / Н. И. Поспехова, А. Н. Логинова, Л. Н. Любченко и др. // Медицинская генетика. - 2005. - № 1. - С. 23-27.

14. Поспехова, Н. И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и /или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики: Автореф. дис. доктора биолог, наук: 03.02.07 / Н.И. Поспехова. - Москва, 2011. - 47с.

15. Тарасов, В.А. Популяционно-генетический анализ связи полиморфизмов генов BRCA1 и ТР53 с развитием спорадического рака молочной железы / В. А. Тарасов, М. М. Асланян, Е. С. Цырендоржиева // Генетика. -2005. - Т. 41, № 8. - С. 1115-1124.

16. Трапезников, Н. Н. Злокачественные новообразования в СССР и союзных республиках / Н.Н. Трапезников, Г.Ф. Церковный, Б.В. Билетов и др. -М.: Медицина, 1989.- 455с.

17. Albano, W. A. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon / W.A. Albano, J.A. Recabaren, H.T. Lynch et al. // Cancer. - 1982. - Vol. 50. -P. 360-363.

18. Andersson, J. Worse survival for TP53 (p53)-mutated breast cancer patients receiving adjuvant CMF / J. Andersson, L. Larsson, S. Klaar et al. // Ann Oncol. - 2005. - Vol. 16, №5. - P. 743-748.

19. Antoniou, A. C. A weighted cohort approach for analysing factors modifying disease risks in carriers of high-risk susceptibility genes / A.C. Antoniou, D.E. Goldgar, N.A. Andrieu // Genet Epidemiol. - 2005. - Vol. 29. - P. 1-11.

20. Auranen, A. BRCA2 Arg372 His polymorphism and epithelial ovarian cancer risk / A. Auranen, A.B. Spurdle, X. Chen // Int J Cancer. - 2003. - Vol. 103. -P. 427-430.

21. Baudi, F. Evidence of founder mutation of BRCA1 in a highly homogeneous population from southern Italy with breast/ovarian cancer / F. Baudi,

B. Quaresima, C. Grandinetti et al. // Hum Mutat. - 2001. - Vol. 18. - P.163-164.

22. Baynes, C. Common variants in the ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 cancer susceptibility genes are unlikely to increase breast cancer risk /

C. Baynes, C.S. Healey, K.A. Pooley et al. // Breast Cancer Research. - 2007. -Vol. 9, №2.-P. 27-40.

23. Berns, E. M. Combined vascular endothelial growth factor and TP53 status predicts poor response to tamoxifen therapy in estrogen receptor-positive advanced breast cancer / E.M. Berns, J.G. Klijn, M.P. Look et al. // Clin. Cancer. Res. - 2000. - Vol. 9, №4. - P. 1253-1258.

24. Breast Cancer Information Core (BIC) international datebase: An International Collaborative Effort hosted by National Human Genome Research Institute: [online] [Accessed 20 June 2009]. Available at http://research.nhgri.nih.gov/bic.

25. Bonafe, M. Retention of the p53 codon 72 arginine allele is associated with a reduction of disease-free and overall survival in arginine/proline heterozygous breast cancer patients / M. Bonafe, C. Ceccarelli, F. Farabegoli // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 15. - P. 4860-4864.

26. Breast Cancer Linkage Consortium 2003 // Familial Cancer. - 2003. - Vol.2.

- P. 18-32

27. Brody, L. C. Current knowledge on genetic predispositions for breast cancer / L.C. Brody//The Breast.-2009.-Vol. 18,№1.-P. 19-25.

28. Bunz, F. Disruption of p53 in human cancer cells alters the responses to therapeutic agents / F. Bunz, P.M. Hwang, C. Torrance et al. // J. Clin. Invest.

- 1999. - Vol. 104. - P. 263-269.

29. Buyru, N. P53 genotypes and haplotypes associated with risk of breast cancer / N. Buyru, J. Altinisik, S. Demokan et al. // Cancer Detect Prev. - 2007. -Vol.31.-P.207-213.

30. Byrski, T. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol.28. - P.375-379.

31. Byrski, T. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients / T. Byrski, T. Huzarski, R. Dent et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - Vol.115. - P.359-363.

32. Cavallone, L. Haplotype analysis of TP53 polymorphism, Arg72Pro and Ins 16, in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers of French Canadian descent / L. Cavallone, S.L. Arcand, C. Maugard // BMC Cancer. - 2008. - Vol.10. -P.96-103.

33. Campeau, P. M. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues / P.M. Campeau, W.D. Foulkes, M.D. Tischkowitz // Human Genetics. - 2008. - Vol.124. - P.31-42.

34. Cipollini, G. Genetic alterations in hereditary breast cancer / G. Cipollini, S. Tommasi, A. Paradiso et al. // Annals of Oncology 15. - 2004. - Vol.15. -P.7-13.

35. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease // Lancet. - 2001. - Vol.358. - P. 1389-99.

36. Cooper, G. M. Oncogenes / G. M. Cooper. - 2-nd edition. - Boston: Jones and Bartlett Publishers, 1995. - 375p.

37. Costa, S. Importance of TP53 codon 72 and intron 3 duplication 16bp polymorphisms in prediction of susceptibility on breast cancer / S. Costa, D. Pinto, D. Pereira et al. // BMC Cancer. - 2008. - Vol.8. - P.32-38.

38. Csokay, B. Strong founder effects in BRCA1 mutation carriers breast cancer patients from Latvia / B. Csokay, L. Tihomirova, A. Strengrevics et al. // Hum Mutât. - 1999.-Vol.14.-P.92-96.

39. de la Hoya, M. Association between BRCA1 mutations and ratio of female to male births in offspring of families with breast cancer, ovarian cancer, or both / M. de la Hoya, J.M. Fernández, A. Tosar //JAMA. - 2003. - Vol.290. -P.929-31.

40. Denisov, E.V. TP53 mutations and Arg72Pro polymorphism in breast cancers / E.V. Denisov, N.V. Cherdyntseva, N.V. Litvyakov et al. // Cancer Genet Cytogenet. - 2009. - Vol.192. - P.93-95.

41. De Vicchi, G. The p53 Arg72Pro and Insl6bp polymorphisms and their haplotypes are not associated with breast cancer risk in BRCA-mutation negative familial cases / G. De Vicchi, P. Verderio, S. Pizzamiglio et al. // Cancer Detect Prev. - 2008. - Vol.32. - P. 140-143.

42. Drew, Y. The potential of PARB inhibitors in genetic breast and ovarian cancer / Y. Drew, H. Calvert et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2008. - Vol. 1138. -P.136-145.

43. Dunning, A. M. Common BRCA1 variants and susceptibility to breast and ovarian cancer in the general population / A.M. Dunning, M. Chiano, N.R. Smith et al. // Hum Mol Genet. - 1997. - Vol.6, №2. - P.285-289.

44. Easton, D. F. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci / D.F. Easton, K.A. Pooley, A.M. Dunning et al. // Nature. -2007. - Vol.447. - P. 1087-1093.

45. Einbeigi, Z. A founder mutation of the BRCA1 gene in Western Sweden associated with a high incidence of breast and ovarian cancer / Z. Einbeigi, A. Bergman, L.G. Kindblom et al. // Eur J Cancer. - 2001. - Vol.37. - P. 19041909.

46. Fackenthal, J. D. Male breast cancer in Cowden syndrome patients with germline PTEN mutations / J.D. Fackenthal, D.J. Marsh, A.L. Richardson et al. // J Med Genet. - 2001. - Vol.38. - P. 159-164.

47. Fackenthal, J.D. Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations / J.D. Fackenthal, O.I. Olopade et al. // Nat Rev Cancer. -2007.-Vol.7.-P.937-948.

48. Farmer, H. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy / H. Farmer, N. McCabe, C.J. Lord et al. //Nature. - 2005. - Vol.434.-P.917-921.

49. Ford, D. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families / D. Ford, D.F. Easton, M. Stratton et al. // The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. - 1998. -Vol.62.-P. 676-689.

50. Frank, T. S. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10 000 individuals / T.S. Frank, A.M. Deffenbaugh, J.E. Reid et al. // J Clin Oncol. - 2003. - Vol.20. -P.1480-1490.

51. Fuks, F. BRCA2 associates with acetyltransferase activity when bound to P/CAF / F. Fuks, J. Milner, T. Kouzarides // Oncogene. - 1998. - Vol.17. -P.2531-2534.

52. Garcia-Closas, M. Polymorphisms in DNA double-stand break repair genes and risk of breast cancer: two population-based studies in USA and Poland, meta-analyses / M. Garcia-Closas, K.M. Egan, P.A. Newcomb et al. // zhum Genet. - 2006. - Vol. 119. - P.376-388.

53. Ginolhac, S. M. BRCA1 wild-type allele modifies risk of breast/ ovarian cancer in carriers of BRCA1 germ-line mutations/ S.M. Ginolhac, S. Gad, M. Corbex et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2003. - Vol.12. -P.90-95.

54. Gorski, B. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer / B. Gorski, T. Byrski, T. Huzarski et al. // Am J Hum Genet. - 2000. - Vol.66. - P. 1963-1968.

55. Gronwald, J. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: an update / J. Gronwald, N. Tung, W.D. Foulkes et al. // Int J Cancer. - 2006. - Vol.118. - P.2281-2284.

56. Hadjisavvas, A. Q356R and SI5121 are BRCA1 variants that may be associated with breast cancer in a Cypriot family / A. Hadjisavvas, A. Adamou, C. O'Dowd Phanis // Oncol Rep. - 2002. - Vol.9, №2. - P.383-386.

57. Healey, C. S. A common variant in BRCA2 is associated with both breast cancer risk and prenatal viability / C.S. Healey, A.M. Dunning, M.D. Teare et al. // Nat Genet. - 2000. - Vol.26. - P.362-364.

58. Hemminki, K. Familial breast cancer in the family-cancer database / K. Hemminki, P. Vaittinen // Int J Cancer. - 1998. - Vol.77. - P.386-391.

59. Hughe, D. Common BRCA2 variants and modification of breast and ovarian cancer risk in BRCA1 mutation carriers / D. Hughe, S. Ginolthac, A. Coupret // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol.14, №1. - P.265-267.

60. Huttley, G. A. Adaptive evolution of the tumour suppressor BRCA1 in humans and chimpanzees. Australian Breast Cancer Family Study / G.A. Huttley, S. Easteal, M.C. Southey et al. // Nat Genet. - 2000. - Vol.25. -P.410-413.

61. Ishitobi, M. Association of BRCA2 polymorphism at codon 784 (Met/Val) with breast cancer risk and prognosis / M. Ishitobi, Y. Miyoshi, A. Ando et al. // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol.9. - P. 1376-1380.

62. Jernstrom, H. BRCA1-positive patients are small for gestational age compared with their unaffected relatives / H. Jernstrom, O. Johannsson, A. Borg et al. // Eur J Cancer. - 1998. - Vol.34. - P.368-371.

63. Johnson, N. Counting potentially functional variants in BRCA1, BRCA2 and ATM predicts breast cancer susceptibility / N. Johnson, O. Fletcher, C. Palles et al. // Hum. Mol. Genet. - 2007. - Vol.16. - P. 1051-1057.

64. Kadouri, L. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations / L. Kadouri, A. Hubert, Y. Rotenberg et al. // Journal of Medical Genetics. - 2007. - Vol.44. - P.467-471.

65. Kay, C. P53 tumour suppressor gene polymorphism is associated with recurrent implantation failure / C. Kay, R.S. Jeyendran, C.B. Coulam // Reprod Biomed Online. - 2006. - Vol.13. -P.492-496.

66. Kotar, K. Ratio of female to male offspring of women tested for BRCA1 and BRCA2 mutations / K. Kotar, J.S. Brunet, P. M0ller et al. // J Med Genet. -2004.-Vol.41.-P.103-105.

67. Kyndi, M. LOH rather than genotypes of TP53 codon 72 is associated with disease-free survival in primary breast cancer / M. Kyndi, J. Alsner, L.L. Hansen et al. // Acta Oncol. - 2006. - Vol.45. - P.602-609.

68. Lakhani, S. R. The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA / S.R. Lakhani, M.J. Van De Vijver, J. Jacquemier // J Clin Oncology. - 2002. -Vol.20.-P. 2310-2318.

69. Lazar, V. Simple sequence repeat polymorphism within the p53 gen / V. Lazar, F. Hazard, F. Bertin et al. // Oncogene. - 1993. - Vol.8. - P. 17031705.

70. Li, F.P. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? / F.P. Li, J.F. Fraumeni //Ann Intern Med. - 1969. - Vol.71. -P.747-752.

71.Lindor, N. M. The concise handbook of family cancer syndromes / N.M. Lindor, M.H. Greene // J Natl Cancer Inst. - 1998. - Vol.90. - P. 10391071.

72. Lynch, H. T. Hereditary breast cancer: Part I. Diagnosing hereditary breast cancer syndromes / H.T. Lynch, E. Silva, C. Snyder et al. // The Breast Journal. - 2008. - Vol.14. - P.3-13.

73. Malone, K. E. BRCA1 mutations and breast cancer in the general population: analyses in women before 35 years and in women before age 45 years with first-degree family history / K.E. Malone, J.R. Daling, J.D. Thompson et al. // JAMA. - 1998. - Vol.279. - P.922-929.

74. Malone, K. E. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 year / K.E. Malone, J.R. Daling, D.R. Doody // Cancer Research. - 2006. - Vol.66. - P. 8297-8308.

75. Marcus, J. Hereditary breast cancer: Pathobiology, prognosis, BRCA1 and BRCA2 linkage / J. Marcus // Cancer. - 1996. - Vol.77. - P. 697-709.

76. Osorio, A. A haplotype containing the p53 polymorphisms Insl6bp and Arg72Pro modifies cancer risk in BRCA2 mutation carriers / A. Osorio, B. Martínez-Delgado, M. Pollán et al. // Hum Mutat. - 2006. - Vol.27. -P.242-248.

77. Palli, D. Association between the BRCA2 N372H variant and male breast cancer risk: a population-based case-control study in Tuscany, Central Italy / D. Palli, M. Falchetti, G. Masala et al. // BMC Cancer. - 2008. - Vol.7. -P. 170-177.

78. Physician Data Query (PDQ® Cancer Information Summary). National Cancer Institute: Bethesda, MD. Genetics of Breast and Ovarian Cancer Health Professional: [online] [Accessed 15 May 2009]. Available at http://www.cancer.gov.

79. Peelen, T. A high proportion of novel mutations in BRCA1 with strong fouder effects among Dutch and Belgian hereditary breast and ovarian cancer families / T. Peelen, M. van Viet, A. Petrij-Bosch et al. // Am J Hum Genet. -1997. - Vol.60. - P. 1041-1049.

80. Petitjean, A. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes / A. Petitjean, M. Achatz,

A. Borresen-Dale // Oncogene. - 2007. - Vol.26, №15. - P.2157-2165.

81. Pharoah, P. D. Association between common variation in 120 candidate genes and breast cancer risk / P.D. Pharoah, J. Tyrer, A.M. Dunning et al. // PLoS Genet. - 2007. - Vol.3. - P.402-406.

82. Pisano, M. Identification of a founder BRCA2 mutation in Sardinia / M. Pisano, A. Cossu, I. Persico // Br J Cancer. - 2000. -Vol.82. - P.553-559.

83. Ponder, B. A. Polygenic inherited predisposition to breast cancer /

B.A. Ponder, A. Antoniou, A. Dunning et al. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2005. - Vol.70. - P.35-41.

84. Rahman, N. Cancer genes associated with phenotypes in monoallelic and biallelic mutation carriers: new lessons from old players / N. Rahman, R.H. Scott // Hum Mol Genet. - 2007. - Vol.1. - P.60-66.

85. Risch, H.A. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer / H.A. Risch, J.R. McLaughlin, D.E. Cole et al. // Am J Hum Genet. - 2001. -Vol.68. -P.700-710.

86. Robson, M. Clinical management of the BRCA heterozygote / M. Robson // European J of Cancer. - 1999. - Vol.35. - P. 223-223.

87. Rodier, F. Two faces of p53: aging and tumor suppression / F. Rodier, J. Campisi, D. Bhaumic // Nucleic Acid Res. - 2007. - Vol.35 - P.7475-7484.

88. Rottenberg, S. High sensitivity of BRCA 1-deficient mammary tumors to PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drug / S. Rottenberg, J.E. Jaspers, A. Kersbergen et al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol.105. - P. 17079-17084.

89. Ruijs, M. W. TP53 germline mutation testing in 180 families suspected of Li-Fraumeni syndrome: mutation detection rate and relative frequency of cancers in different familial phenotypes / M.W. Ruijs, S. Verhoef, M.A. Rookus et al. //J Med Genet. -2010. - Vol.47. -P.421-428.

90. Sakorafas, G. H. Risk estimation for breast cancer development; clinical perspective / G.H. Sakorafas, E. Krespis, G. Pavlakis // Surg Oncol. - 2002. -Vol.10.-P.183-192.

91. Seal, S. Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 are low-penetrance breast cancer susceptibility alleles / S. Seal, D. Thompson, A. Renwick et al. //Nat Genet. -2006. - Vol.38. - P. 1239-1241.

92. Seymour, I. J. Disease family history and modification of breast cancer risk in common BRCA2 variants / I.J. Seymour, S. Casadei, V. Zampiga // Oncol Rep. - 2008. - Vol. 19, №.3. - P.783-786.

93. Sifri, R. Identifying and testing for hereditary susceptibility to common cancers / R. Sifri, S. Gangadharappa, L.S. Acheson // Cancer Journal for Clinicians. - 2004. - Vol.54. - P.309-326.

94. Sigurdson, A. J. Kin-cohort estimates for familial breast cancer risk in relation to variants in DNA base excision repair, BRCA1 interacting and growth factor genes / A.J. Sigurdson, M. Hauptmann, N. Chatterjee et al. // BMC Cancer. - 2004. - Vol.4. - P.9-20.

95. Simard, J. Common origins of BRCA1 mutations in Canadian breast and ovarian cancer families / J. Simard, P. Tonin, F. Durocher et al. // Nat Genet. -1994.-Vol.8.-P.392-398.

96. Soukupova, J. Contribution of mutations in ATM to breast cancer development in Czech population / J. Soukupova, P. Dundr, Z. Kleibl et al. // Oncol Rep. - 2008. - Vol. 19. - P. 1505-1510.

97. Soussi, T. Assessing TP53 status in human tumours to avaluate clinical outcome / T. Soussi, C. Beroud // National Reviews Cancer. - 2001. - Vol.1. -P.233-240.

98. Spurdle, A. B. The BRCA2 372 HH genotype Is associated with risk of breast cancer in Australian women under age 60 years / A.B. Spurdle, J.L. Hopper, X. Chen et al. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. - 2002. - Vol.11. - P.413-416.

99. Struewing, J. P. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews / J.P. Struewing, P. Hartge, S. Wacholder et al. // New England Journal of Medicine. - 1997. - Vol.336. -P.1401-1408.

100. Tavtigian, S.V. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds / S.V. Tavtigian, J. Simard, J. Rommens et al. // Nat Genet. - 1996. -Vol.12. -P.333-337.

101. Teare, M. D. Heterozygote excess is repeatedly observed in females at the BRCA2 locus N372H / M.D. Teare, A. Cox, J. Shorto et al. // J Med Genet. -2004. - Vol.41. - P.523-528.

102. Thompson, D. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers / D. Thompson, D.F. Easton // Journal of the National Cancer Institute. - 2002. - 94. — P.1358-1365.

103. Thull, D. L. Recognition and management of hereditary breast cancer Syndromes / D.L. Thull, V.G. Vogel // The Oncologist. - 2004. - Vol.9. -P. 13-24.

104. Tommiska, J. Breast cancer patients with p53 Pro72 homozygous genotype have a poorer survival / J. Tommiska, H. Eerola, M. Heinonen et al. // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol.11. - P.5098-5103.

105. Turnbull, C. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci / C. Turnbull, S. Ahmed, J. Morrison et al // Nat Genet. - 2010. - Vol.42. - P.504-507.

106. Van Oijen, M. G. Gain-of-function mutations in the tumor suppressor gene p53 / M.G. Van Oijen, P.J. Slootweg // Clin. Cancer. Res. - 2000. - Vol. 6, №6. -P.2138-2145.

107.Veronesi, U. Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomized women / U. Veronesi, P. Maisonneuve, A. Costa et al. // Lancet - 1998. - Vol.352. -P.93-97.

108. Walsh, T. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cancer / T. Walsh, S. Casadei, K.H. Coats et al. //JAMA. - 2006. - Vol.295. - P.1379-1388.

109. Wang-Gohrke, S. Intron 3 16 bp duplication polymorphism of p53 is associated with an increased risk for breast cancer by the age of 50 years / S. Wang-Gohrke, H. Becher, R. Kreienberg et al. // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol.12.-P.269-272.

110. Weischer, M. Increased risk of breast cancer associated with CHEK2* 1 lOOdelC / M. Weischer, S.E. Bojesen, A. Tybjaerg-Hanse et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol.26. - P.3092-3094.

111. Wenham, R. M. Polymorphisms in BRCA1 and BRCA2 and risk of epithelial ovarian cancer / R.M. Wenham, J.M. Schildkraut, K. McLean et al. // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol.9. - P.4396-4403.

112. Zhoucun, A. The common variant N372H in BRCA2 gene may be associated with idiopathic male infertility with azoospermia or severe oligozoospermia / A. Zhoucun, S. Zhang, Y. Yang et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2006. - Vol.124. - P.61-64.