Новая диагностическая панель для выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Батенева, Елена Ильинична

• Батенева, Елена Ильинична
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Батенева, Елена Ильинична

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Наследственная предрасположенность к развитию рака молочной железы и рака яичников

1.1. Белки, вовлеченные в репарацию ДНК, их функции и взаимодействие

1.2. Синдром наследственного рака молочной железы и рака яичников (гены ВЯСА1 и ВЯСА2)

1.2.1. Клинические и патоморфологические особенности ВЛСА-ассоциированного рака молочной железы и рака

яичников

1.2.2. Популяционные особенности распределения терминальных мутаций в генах ВЯСА1 и ВЯСА2

1.3. Редкие наследственные аутосомно-рецессивные синдромы, ассоциированные с раком молочной железы и раком яичников

1.3.1. Синдром Блума (ген ВЬМ)

1.3.2. Атаксия-телеангиэктазия (т&пАТМ)

1.3.3. Синдром Ниймеген (ген ИВЫ)

1.3.4. Анемия Фанкони (гены РАИС)

1.4. Синдром Ли-Фраумени-2 (ген СНЕК2)

1.5. Однонуклеотидные полиморфизмы в различных генах и хромосомных локусах, ассоциированные с раком молочной

железы и раком яичников

1.6. Практическое применение результатов генетических исследований

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Формирование коллекций образцов крови

2.2. Выделение геномной ДНК

2.3. Дизайн и синтез олигонуклеотидов

2.4. ПЦР в режиме реального времени

2.5. Секвенирование ДНК по Сэнгеру

2.6. Создание контрольных образцов

2.7. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение

3.1. Оптимальный состав диагностической панели мутаций в генах ВЯСА1/2 для первичного генетического скрининга больных РМЖ и/или РЯ

3.2. Показания к проведению молекулярно-генетического тестирования с целью выявления мутаций в генах ВЯСА1/2

3.3. Мутации со средней пенетрантностью в генах СНЕК2, ЫВЫ, ВЬМ - частоты встречаемости в группах больных РМЖ/РЯ и у

здоровых женщин

3.3.1. Мутации в гене СНЕК2 у больных РМЖ/РЯ

3.3.2. Мутация 657(1е15 в гене ИВЫ у больных РМЖ/РЯ

3.3.3. Мутация (}548Х в гене ВЬМу больных РМЖ/РЯ

3.4. Целесообразность включения мутаций в генах СНЕК2, ШЫ, ВЬМ в диагностическую панель для выявления наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ

3.5. Клинико-морфологические характеристики опухолей молочной железы и яичников у носителей мутаций в генах ВЯСА1, ВЯСА2, СНЕК2, ЫВЫ, ВЬМ в сравнении с группой больных без мутаций

3.6. Двойная гетерозиготность по мутациям в разных генах предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников

3.7. Однонуклеотидные полиморфизмы в различных генах и хромосомных локусах - частоты встречаемости и ассоциации с риском развития РМЖ и РЯ

3.7.1. Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития РМЖ/РЯ в неотобранных группах больных

3.7.2. Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития РМЖ в отобранной группе больных

3.8. Алгоритм проведения молекулярно-генетической диагностики для выявления наследственной предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT - атаксия-телеангиэктазия

АТФ - аденозин трифосфат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗНО - злокачественное новообразование

МГК - медико-генетическое консультирование

МРТ - магнитно-резонансная томография

ННКРР - наследственный неполипозный колоректальный рак

ПМЗН - первично-множественные злокачественные новообразования

ППР - показатель полигенного риска

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РМЖ - рак молочной железы

РНК - рибонуклеиновая кислота

РП - рецепторы прогестерона

РПЖ - рак предстательной железы

РЭ - рецепторы эстрогенов

РЯ - рак яичников

т.п.н. - тысяча пар нуклеотидов

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗКТ - ультразвуковая компьютерная томография

ЦНС - центральная нервная система

ATLD - Ataxia Telangiectasia-like disorder, атаксия-телеангиэктазия-подобное заболевание

ATM - ataxia-telangiectasia mutated gene, атаксия-телеангиэктазия мутированный ген

ATR - ataxia-telangiectasia and RAD3-related gene, атаксия-телеангиэктазия и КАБЗ-связанный ген

BLM - Bloom syndrome gene, ген синдрома Блума

BIC - Breast Cancer Information Core, международная база данных по раку

молочной железы

BNC2 — basonuclin 2, базонуклин

BOADICEA - Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm, Анализ заболеваемости раком молочной железы и раком яичников и алгоритм оценки носительства BRCA1 - breast cancer 1 gene BRCA2 — breast cancer 2 gene

BRCARPO - BRCA mutation carrier prediction model, модель предсказания

носительства BRCA-мутаций

BRCC - BRCA1/BRCA2 содержащий комплекс

BRIP1/FANCJ-BRCA 1-interactingprotein 1, BRCA 1-взаимодействующий белок

CA (15-3,125) — cancer antigen, опухолеассоциированный антиген

CDH1 - cadherin 1, кадхерин

CHEK2 - checkpoint kinase 2, S. pombe, homolog of

CTIP-RBBP8 (ретинобластома-связывающий белок 8), BRCA1-ассоциированный белок

FANC (A—M) — гены, ассоциированные с анемией Фанкони

FGFR2- fibroblast growth factor receptor 2, рецептор 2 фактора роста фибробластов

GWAS - Genome-Wide Association Study, полногеномное ассоциативное

исследование

HDAC - histone deacetylase, гистон-деацетилаза

HER2/neu (ERBB2) - V-ERB-B2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog

HGVS - Human Genome Variation Society, международное общество, характеризующее геномные варианты НОХ - homeobox, гомеобокс KRT (5,6) - keratin, кератин (5,6)

LSP1- lymphocyte-specific protein, лимфоцит-специфический белок

МАРЗК1 - mitogen-activated kinase kinase kinase 1, митоген-активированная

киназа киназа киназа

MLH (1,3) - mutL, E. coli, homolog of,

MMR - mismatch repair, гены репарации неспаренных оснований MRE11- meiotic recombination 11, S. cerevisiae, homolog of, A MSH (2,6) (3; 6) - mutS, E. coli, homolog of, 2 (3; 6) NBN- nibrin, нибрин

NBS -Nijmegen breakage syndrome, синдром Ниймеген NF1 - neurofibromin 1, нейрофибромин

(O)MIM - (Online) Mendelian Inheritance in Man, электронная база данных о генетических заболеваниях «Менделевское наследование у человека» OR - odds ratio, отношение шансов

PALB2/FANCN - partner and localizer of BRCA2, партнер и локализатор BRCA2 PARP- poly(ADP-ribose) polymerase, поли(АДФ-рибоза) полимераза PMS2- postmeiotic segregation increased, S. cerevisiae, 1 (2)

POU5F1B -POU domain, class 5, transcription factor IB, транскрипционный фактор

IB POU-домена класса

PTEN - phosphatase and tensin homolog

RAD50 (51) - RAD50 (51), S. cerevisiae, homolog of

RECQ - геликаза RECQ

TOX3 - TOX high mobility group box family member 3 TP53- tumor protein p53

SNP - single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм STK11- serine/threonine protein kinase 11, серин/треонин протеинкиназа 11 UICC - Union for International Cancer Control, Международный противораковый союз

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новая диагностическая панель для выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) и рак яичников (РЯ) представляют собой важную социально-медицинскую проблему в связи с высокой заболеваемостью и смертностью среди женского населения. Ежегодно в мире выявляется около 1,7 млн случаев РМЖ [77]. В РФ в 2012 г. зарегистрированы 59 037 новых больных РМЖ, эта онкологическая патология занимает лидирующее положение как в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения (20,7%), так и в структуре смертности от них (17,1%). РЯ занимает восьмое место среди всех злокачественных новообразований у женского населения РФ (4,5%), в 2012 г. зарегистрированы 12 935 новых больных. В структуре смертности женщин от злокачественных новообразований РЯ занимает седьмое место (5,8%) [6].

За последние десятилетия во всем мире и в РФ отмечена отчетливая тенденция к росту заболеваемости РМЖ и РЯ[5, 77]. С целью снижения этих показателей необходимо внедрение в клиническую практику инновационных высокотехнологичных» методов ранней, в том числе доклинической, диагностики, разработка индивидуальных лечебных и профилактических подходов с учётом генетических факторов риска. На. сегодняшний день исходная стадия РМЖ или РЯ является определяющей для прогноза течения заболевания: чем позже ставится диагноз, тем выше стоимость лечения и ниже его эффективность. Согласно данным ВОЗ по РМЖ, при I стадии 5-летний срок переживают 90-95% больных; при IV — менее 10%. При РЯ 5-летняя выживаемость при I стадии составляет 70-80% и только 15% - при IV. В РФ запущенность (выявление Ш-ГУ стадий) при РМЖ остается высокой: в 2009 г. она составила 36,1%. Причинами высокой смертности от РЯ являются бессимптомное клиническое течение и несовершенство существующих методов диагностики. В РФ в 2009 г. 62,7% случаев РЯ выявлены на стадиях [5].

Генетическая предрасположенность является существенным фактором риска развития РМЖ и РЯ: от 5 до 10% случаев РМЖ [7,123], от 10 до 17% случаев РЯ [9, 105] являются наследственными.

Синдром наследственного рака молочной железы и рака яичников, ассоциированный с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, - самое частое аутосомно-доминантное онкологическое заболевание с повышенным риском развития РМЖ и РЯ. На его долю приходится 30-50% наследственных форм РМЖ [66] и 90-95% - РЯ у женщин [105, 120]. Гены BRCA1 и BRCA2 крайне важны для поддержания геномной стабильности и являются классическими онкосупрессорами. Кодируемые ими белки играют ключевую роль в репарации двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации [120].

Наследственные формы РМЖ и РЯ также могут быть обусловлены гетерозиготными мутациями в других генах, вовлечённых в репарацию ДНК: СНЕК2, NBN, BLM, PALB2, ATM, BRIP1, RAD50. Эти мутации редко встречаются в популяции и характеризуются средней пенетрантностыо [22, 29-32, 53, 82, 116, 131,, 135,151,175].

Небольшой в процентном соотношении, но важный вклад в наследственную предрасположенность к РМЖ и РЯ вносят редкие аутосомно-доминантные синдромы (Ли-Фраумени, Пейтца-Егерса, Коудена и другие), они должны быть непременно учтены при проведении дифференциальной диагностики [22, 28, 111, 121, 135, 140, 171].

В популяционной генетике описан эффект основателя (founder effect) -преобладание нескольких мутаций, специфичных для определенной этнической группы или географического региона. Этот эффект находит отражение в спектре мутаций в генах наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ (BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBN, BLM и других) во многих популяциях, в том числе в российской [29, 53, 57, 66, 151, 172]. Существование эффекта основателя делает возможным создание соответствующих скрининговых программ и значительно упрощает генетическое тестирование.

Исследования, посвящённые изучению частот встречаемости мутаций в различных генах предрасположешюсти и оценке ассоциированных рисков, проводятся, как правило, на преднамеренных выборках больных РМЖ/РЯ. В то время как именно широкомасштабный скрининг неотобранных групп больных позволяет выявить большинство случаев наследственных форм РМЖ и РЯ, оптимизировать программу лечения и наблюдения этих больных, выявить носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 среди родственников и направить усилия на раннюю диагностику онкологических заболеваний. Разработка диагностической панели, включающей распространённые в российской популяции мутации в различных генах, ассоциированные с развитием РМЖ/РЯ, и пригодной для проведения генетического скрининга в широких группах больных РМЖ/РЯ, является актуальной задачей практической онкологии.

При проведении полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) было идентифицировано множество однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в различных генах и хромосомных локусах, связанных с повышенным риском • развития РМЖ и РЯ. Они обладают низкой пенетрантностыо, но предполагается, что кумулятивный эффект при носительстве нескольких аллелей риска может быть достаточно выраженным. К однонуклеотидным полиморфизмам, ассоциированным с повышенным риском развития рака молочной железы, относятся, например, rs2981582 в гене FGFR2, rs3817198 в гене LSP1, rs889312 в локусе 5qll, rsl3281615 в локусе 8q24, rsl3387042 в локусе 2q35, rs3803662 в локусе 16ql2 [48, 63, 110, 128, 154]; рака яичников - rs3814113 в локусе 9р22, rs2072590 в локусе 2q31 [78, 153].

Работ, посвященных выявлению ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в других (не BRCA1 и не BRCA2) генах с риском развития РМЖ и/или РЯ в России проведено немного [12, 34, 79, 150], хотя подобные исследования представляют определённый научно-практический интерес. Дополнение панели молекулярно-генетических маркёров, ассоциированных с риском развития РМЖ и/или РЯ, расширит возможности

выявления наследственной предрасположенности к этим заболеваниям, позволит проводить мероприятия, направленные на их профилактику и раннюю диагностику в группах генетического риска.

Также, несмотря на накопленный научно-практический опыт в вопросах изучения распространённости и этиологии наследственных форм РМЖ и РЯ, в России до сих пор не выработано единого чёткого алгоритма проведения молекулярно-генетической диагностики. При формулировании подобного алгоритма является необходимым обобщение мирового опыта и результатов работы ведущих онкологических и научно-исследовательских центров России для учёта специфических особенностей российской популяции.

Цель работы

Повысить эффективность выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников с помощью диагностической панели, включающей клинически значимые молекулярно-генетические маркёры.

Задачи

1. Сформировать коллекции образцов крови и библиотеку ДНК больных раком молочной железы и/или раком яичников и здоровых женщин-доноров первичной кроводачи (контрольная группа).

2. Разработать реагенты для генотипирования известных мутаций в генах BRCA1 (185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G (C61G), 2080delA, 2963dell0), BRCA2 (6174delT, 1528delAAAA, 9318delAAAA), CHEK2 (llOOdelC, IVS2+1G>A, I157T), NBN (657delACAAA), BLM (1642C>T (Q548X)), однонуклеотидных полиморфизмов rs2981582 в гене FGFR2, rs3817198 в гене LSPJ, rs889312 в локусе 5qll, rsl3281615 в локусе 8q24, rsl3387042 в локусе 2q35, rs3803662 в локусе 16ql2, rs3814113 в локусе 9р22, rs2072590 в локусе 2q31 методом ПЦР в режиме реального времени.

3. С помощью разработанных реагентов определить частоты выбранных мутаций/однонуклеотидных полиморфизмов в российской популяции у больных раком молочной железы и/или раком яичников и в контрольной группе; используя статистические методы, выявить наличие или отсутствие ассоциаций выбранных мутаций/однонуклеотидных полиморфизмов с развитием РМЖ и/или РЯ.

4. Определить оптимальный состав диагностической панели наиболее распространённых в российской популяции мутаций в генах ВЯСА1/2 для проведения молекулярно-генетического скрининга в различных группах больных РМЖ и РЯ и здоровых лиц.

5. Обосновать целесообразность включения в диагностическую панель других молекулярно-генетических маркёров (мутаций в генах СНЕК2, ИВЫ, ВЬМ, полиморфных аллельных вариантов в различных генах и хромосомных локусах).

6. Сформулировать алгоритм .. проведения молекулярно-генетической . диагностики для выявления наследственной предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ с учётом характерных для РФ особенностей.

Научная новизна

Впервые разработана и апробирована панель из 24 молекулярно-генетических маркеров для выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников методом ПЦР в режиме реального времени с помощью определения температуры плавления примыкающих олигонуклеотидных зондов, основанная на отечественной технологической базе.

Впервые получены комплексные данные о частотах мутаций в генах ВЯСА1 (185с1е1А(3, 4153с1е1А, 5382тБС, 3819с1еЮТААА, 3875(1еЮТСТ, 300Т>С (С6Ю), 208(Ме1А, 2963с1е110), ВЯСА2 (6174с1е1Т, 1528с1е1АААА, 9318(1е1 АААА), СНЕК2 (ПООсЫС, 1У82+10А, 1157Т), ИВЫ (657с1е1АСААА), ВЬМ (1642С>Т (0548Х)), полиморфных аллельных вариантов в генах РСРЯ2 (ге2981582), ЬБР1 (гз3817198), хромосомных локусах 5я11 (гб889312), 8я24 (гб13281615), 2<\Ъ5 (г513387042),

\6ql2 (ге3803662), 9р22 ^3814113), 2я31 (ге2072590) в больших выборках больных РМЖ и/или РЯ и здоровых женщин в российской популяции.

Впервые в России показаны высокая частота встречаемости мутации 1У82+Ю>А в гене СНЕК2 в группах больных РМЖ и РЯ и её статистически достоверная ассоциация с высоким риском развития рака молочной железы.

Впервые в России показана ассоциация однонуклеотидного полиморфизма гб 13281615 в локусе 8q24 с риском развития РМЖ.

Практическая значимость

Выполненная работа является прикладным исследованием, результаты которого имеют важное значение для клинической онкологии и генетики.

Созданная в ходе работы диагностическая панель для определения распространённых в российской популяции мутаций в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 зарегистрирована в МЗ РФ и внедрена в клиническую практику ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», ФГБУ «РНЦРР» и других специализированных научных и клинических центров РФ. Регистрационное удостоверение: №ФСР 2010/08415. от 22 июля 2010 г. на набор реагентов для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития онкопатологии, методом полимеразной цепной реакции (ОнкоГенетика) по ТУ 9398-030-46482062-2011 производства ООО «Научно-производственное объединение ДНК-Технология». Разработанный набор реагентов «ОнкоГенетика» может быть рекомендован для включения в национальные скрининговые программы по выявлению наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ с дальнейшей индивидуализацией профилактики, диагностики и лечения этих онкологических заболеваний.

Издано пособие для врачей «Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников», содержащее рекомендации по проведению МГК и молекулярно-генетического тестирования, ведению пациентов из групп высокого

генетического риска (особенностях профилактики, ранней диагностики и лечения РМЖ и РЯ).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработана панель из 24 молекулярно-генетических маркёров для выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с анализом кривых плавления, основанная на отечественной технологической базе.

2. Определён состав диагностической панели наиболее распространённых в российской популяции мутаций в генах В11СА1 и ВЯСА2: 5382т5С, 300Т>С, 4153с1е1А, 208(ША, 185с1е1АО, 3819с1еЮТААА, 3875(1еЮТСТ в гене ВЯСА1 и 6174(1е1Т в гене ВИСА2.

3. Впервые показана ассоциация мутации 1У82+Ю>А в гене СНЕК2 с высоким риском развития рака молочной железы в российской популяции (отношение шансов (ОЯ) = 11,22).

4. Рак молочной железы у носителей мутаций в гене СНЕК2 в сравнении с носителями мутаций в гене ВЯСА1 характеризуется более поздним возрастом манифестации (50,1±12,4 года и 41,5±8,5 года, соответственно), меньшей частотой опухолей высокой степени злокачественности (18,4% и 55,3%, соответственно), более высокой частотой РЭ-позитивных (83,7% и 29,8%, соответственно), РП-позитивных (64,3% и 25,5%, соответственно) и НЕЯ2/пеи-позитивных (40,0% и 11,9%, соответственно) опухолей (р<0,05). В группе больных РМЖ с мутациями в гене СНЕК2 в сравнении с группой больных без мутаций достоверно хуже общая 12-летняя выживаемость (60,0% и 97,8%, соответственно, р<0,05).

5. Показаны ассоциации следующих однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития рака молочной железы: ге3803662 в локусе \6ql2, гб2981582 в гене ге 13387042 в локусе 2я35 (максимальные риски в этой группе молекулярно-генетических маркёров: 011=1,30, 011=1,25 и

OR=l,19, соответственно), rsl3281615 в локусе 8q24, rs889312 в локусе 5qll. Для полиморфизма rsl3281615 в локусе 8q24 ассоциация с риском развития рака молочной железы в российской популяции показана впервые.

6. Оптимизирован алгоритм проведения молекулярно-генетической диагностики для выявления наследственной предрасположенности к развитию раку молочной железы и раку яичников: первым этапом является скрининговое исследование с помощью разработанной диагностической панели.

Апробация работы

Диссертация апробирована и рекомендована к защите 25 ноября 2014 г. на совместной научной конференции лаборатории клинической онкогенетики, отде-.. ления клинической фармакологии и химиотерапии, научно-консультативного отделения, отделения опухолей молочных желез, отделения реконструктивной и, пластической онкологии, гинекологического отделения НИИ КО, лаборатории ре- * гуляции клеточных и вирусных онкогенов НИИ канцерогенеза ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина», кафедры онкологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на следующих российских и международных конгрессах, научно-практических конференциях и съездах:

XV—XVIII Российских Онкологических Конгрессах (Москва, 2011—2014.), Седьмой Российской Конференции по Фундаментальной Онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2011), 26th European Immunogenetics & Histocompatibilty Conference (Liverpool, 2012), Конференции с международным участием «Современная стратегия лечения ранних стадий рака молочной железы» (Москва, 2013), European Human Genetics Conference 2014 (Milan, 2014), VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Казань, 2014), IV конференции «Общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы» (Москва, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 14 печатных работ, в том числе: 6 статей в научной печати, из них 4 в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций, 1 пособие для врачей, 7 публикаций в материалах отечественных и международных конференций и конгрессов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 8 рисунков. Диссертация состоит из следующих глав: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», «Выводы», «Список литературы». Библиография включает 183 источника.

Личный вклад автора

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора: на этапах постановки цели и задач, сбора клинического материала, разработки реагентов для генотипирования, проведения молекулярно-генетической диагностики, обработки, анализа и обобщения полученных результатов, написания и оформления рукописи.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - онкология, конкретно пункту 3.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Наследственная предрасположенность к развитию рака молочной железы и рака яичников

Генетическая предрасположенность является одним из основных факторов риска развития РМЖ и РЯ, наследственные формы РМЖ и РЯ характеризуются выраженной генотипической и фенотипической гетерогенностью [105, 112, 169]. Семейную историю накопления случаев РМЖ и опухолей женской репродуктивной системы отмечают 25% заболевших женщин [112]. На сегодняшний день принята теория, согласно которой РМЖ и РЯ рассматриваются как сложные полигенные заболевания, в их основе лежит комбинированный эффект многих генетических вариантов с разной частотой встречаемости и пенетрантностью [105, 135, 169]. От 5 до 10% случаев РМЖ [7, 123], от 10 до 17% случаев РЯ [9, 105] наследуются по аутосомно-доминантному типу с высокой (неполной) пенетрантностью и более ранним (по сравнению со спорадическими формами) возрастом манифестации [7, 9,105,112, 169]. .. . , .

> . ...

В этой главе будут рассмотрены основные гены наследственной

предрасположенности к РМЖ и РЯ. В первую очередь к ним относятся гены, которые кодируют белки, участвующие в репарации ДНК. Основное внимание уделено тем наследственным синдромам и обусловливающим их терминальным дефектам, диагностика которых уже используется или перспективна в клинической практике; а также популяционным особенностям их распространения.

1.1. Белки, вовлеченные в репарацию ДНК, их функции и взаимодействие

Главные гены наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ — BRCA1 (MIM 113705) и BRCA2 (MIM 600185) (от BReast Cancer Associated) - были идентифицированы в 1994-1995 годах [118, 182]. Ген BRCA1 локализуется на хромосоме 17q21 и включает 24 экзона. Общий размер кодирующих участков составляет 5592 нуклеотида, распределённых в геноме на протяжении более 80 т.п.н. Белок BRCA1 состоит из 1863 аминокислотных остатков [118, 125, 148]. Ген

BRCA2 локализуется на хромосоме 13ql2-13, состоит из 27 экзонов, суммарный размер кодирующих участков - 10485 пар нуклеотидов - почти в два раза больше, чем в гене BRCA1; общая протяженность близка к размеру гена BRCA1 (около 80 т. п. п.). Кодируемый белок BRCA2 содержит 3418 аминокислотных остатков [125, 161,181].

Гены BRCA1 и BRCA2 являются классическими онкосупрессорами и крайне важны для поддержания геномной стабильности. Кодируемые ими белки играют ключевую роль в репарации двухцепочечных разрывов ДНК путём гомологичной рекомбинации [59, 120]. Процесс нарушения нормальной репарации двунитевых разрывов ДНК с участием белков BRCA1/2 при потере их функциональной активности представлен на рис. 1. Вследствие ошибок репарации повреждений ДНК активизируются гены контроля клеточного цикла, ингибирующие дальнейший рост клеток с возникшими генетическими аномалиями и индуцирующие запрограммированную клеточную гибель - апоптоз. Накопление ошибок репарации, приводящих к нарушениям регуляции клеточного • цикла,, апоптоза и дифференцировки клетки, генетической нестабильности, является ключевым событием в процессе канцерогенеза.

Функция белка BRCA2 заключается преимущественно в регуляции ядерной локализации RAD51 и его способности к связыванию ДНК - ключевых моментов инициирования процесса гомологичной рекомбинации [33, 120].

Белок BRCA1 взаимодействует со многими белками, участвующими в процессах репарации/рекомбинации ДНК, такими как RAD51, MRN-комплекс (Mrel l/RadSO/Нибрин), геликаза Блума и белок FANCD2[183]. Белок BRCA1 является мишенью для ATM- и ATR-фосфорилирования, функционирует как медиатор в регуляции клеточного цикла, играя важную роль в передаче сигнала о повреждении ДНК. Кроме того, белок BRCA1 участвует в выполнении некоторых других клеточных функций, важных для поддержания геномной целостности, включая сборку митотического веретена, дупликацию центросом, контроль клеточного цикла и ремоделирование хроматина в местах двухцепочечных

разрывов ДНК [33, 120]. BRCA1 участвует в активации остановки клеточного цикла как в S-, так и в 02/М-фазах после повреждения ДНК (в последнем случае требуется предварительное фосфорилирование BRCA1 киназой ATM) [182]. С-концевой домен BRCA1 является активатором транскрипции, связываясь с РНК-полимеразой II. Также роль BRCA1 в регуляции транскрипции и пролиферации осуществляется через ассоциации с CTIP, эстрогеновыми рецепторами (РЭ), HDAC, РНК-полимеразой II, циклином D1, и другими белками [33, 120].

Рисунок 1. Схематическое изображение функционирования генов BRCA1 и BRCA2 и нарушений при потере их функциональной активности [130, с модификациями].

Протеинкиназа ATM (кодируется геном ATM, 1 lq22.3) быстро активируется в точках двухцепочечных разрывов ДНК. Это двухэтапный процесс: сначала гомодимеры ATM диссоциируют на активные мономеры, затем они взаимодействуют с мультибелковым MRN-комплексом и белком BRCA1. MRN-комплекс связывается с ДНК, его биохимические свойства включают отрезание,

расплетение и образование мостиков между концами поврежденной двойной цепи ДНК. Белок BRCA1 участвует в негомологичном соединении концов ДНК. Вероятно, MRN-комплекс и BRCA1 требуются для эффективного привлечения и, возможно, удержания ATM в точках двухцепочечных разрывов ДНК. MRN-комплекс состоит из трёх белков, кодируемых генами MRE11, RAD50 и NBN (.NBS1) [40].

Кратко схема белковых взаимодействий в процессе репарации ДНК представлена на рис. 2.

Терминальные мутации в каждом из этих генов обнаружены у больных с редкими аутосомно-рецессивными синдромами, клинически перекрывающимися с атаксией-телеангиэктазией. Мутации в гене MRE11 приводят к АТ-подобному заболеванию (Ataxia Telangiectasia-like disorder, ATLD), мутации в гене NBN - к синдрому Ниймеген (Nijmegen breakage syndrome, NBS), мутации в гене RAD50 были обнаружены у одного пациента с симптомами синдрома Ниймеген. В то время как АТ-подобное заболевание не ассоциировано с повышением риска развития ЗНО, больные с синдромом Ниймеген предрасположены к лейкозам, меланоме, раку предстательной железы, РМЖ и РЯ [40].

Важность генов репарации ДНК для подавления развития ЗНО подчёркивается тем фактом, что множество онкосупрессоров функционально связаны с ATM и ответом на повреждение ДНК. Белки MRN-комплекса важны для активации ATM и эффективной передачи сигналов о повреждении ДНК другим молекулам-мишеням, таким как белки анемии Фанкони и р53.

о

bi о

NBN

RAD50

MRE11

Повр ежденная ДНК

jy о

ATM

i

СНЕК2

ATR

CHEK1

BLM

FANCD2

BRCA1 —> BRCA2 и 71 FANCE FANCA

♦t i i

RAD51 BARD1 » * t • • < FANCC FANCG

BRCC комплекс

FANCB

Ж

FANCF

FANCL

FANCM

2 Z О

•8

a

о

г

fit

Рисунок 2. Сеть белковых взаимодействий в процессе репарации ДНК. Сигнальная сеть, реагирующая на повреждение ДНК, связана с ДНК-репарационными комплексами. Ответ на повреждение ДНК, запущенный при активации ATM и ATR киназ, включает множественные пути. Компоненты ядерного комплекса анемии Фанкони, MRN-комплекса (Mrel 1Л1а(150/Нибрин) и

BRCA1/BRCA2 содержащего комплекса (BRCC) напрямую активируются сигнальными киназами. На схеме показаны наиболее значимые множественные парные взаимодействия между компонентами этих комплексов

[40, адаптировано].

Белки, кодируемые генами анемии Фанкони, функционируют в составе репарационных комплексов, процессирующих связи между цепями ДНК. Восемь белков - FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL и FANCM — являются компонентами ядерного белкового комплекса анемии Фанкони, функция которого заключается в присоединении убиквитинового компонента к белку FANCD2. Моноубиквитинизация FANCD2 позволяет ему связываться с

хроматином в точках повреждения ДНК и осуществлять репарацию. В этих точках FANCD2 локализуется совместно с ATR и геликазой, кодируемой геном ВЬМ[Щ. Эффекторные белки FANCD1 (BRCA2), FANCJ (BRIP1, ВАСН1), FANCN (PALB2), FANCO (RAD51C) и FANCP (SLX4), вероятно, напрямую участвуют в репарации ДНК путём локализации RAD51 в точках двухцепочечных разрывов.

Многие гены, вовлечённые в репарацию ДНК, несут терминальные мутации при наследственных онкологических синдромах, что подтверждает ключевую роль репарации ДНК в поддержании генетической стабильности и супрессии опухолей.

1.2. Синдром наследственного рака молочной железы и рака яичников (гены

BRCA1 и BRCA2)

Синдром наследственного РМЖ и РЯ, ассоциированный с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, - самое частое аутосомно-доминантное заболевание с повышенным риском развития РМЖ и РЯ. По данным многочисленных исследований мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 обусловлены 30-50% наследственных форм РМЖ и 90-95% РЯ у женщин, а так же 4^0% РМЖ у мужчин [9, 66, 105, 120]. Наследственный синдром РМЖ и РЯ составляет 5-7% всех случаев РМЖ и 1015% случаев РЯ [3, 150]. Мутации в гене BRCA2 также могут быть ассоциированы с развитием рака предстательной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, желчного пузыря и желчных протоков, желудка и меланомы [36].

Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 значительно увеличивают индивидуальный риск развития наследственного РМЖ и РЯ. Средние кумулятивные риски для носителей мутаций в гене BRCA1 к возрасту 70 лет составляют 57-65% в отношении развития РМЖ и 39-40% - РЯ [49]. Риск развития РМЖ для носителей мутаций в гене BRCA2 составляет 45-49%, тогда как риск развития РЯ не превышает 1118% [19]. При отягощённом семейном анамнезе риски возрастают: для носителей мутаций в гене BRCA1 до 87% в отношении развития РМЖ и до 44% в отношении

развитая РЯ [69], для носителей мутаций в гене ВЯСА2 - до 84% и 27% в отношении развития РМЖ и РЯ, соответственно [70].

При наследственном РМЖ и РЯ для инициации опухолевого роста, помимо терминальной мутации необходима инактивация второго аллеля, которая происходит в соматической клетке [130]. Инициирующим моментом инактивации может служить как соматическая мутация, так и ряд эпигенетических событий, таких как аномальное метилирование [2].

1.2.1. Клинические и патоморфологические особенности 2?/?С4-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников

Для наследственного РМЖ характерен более молодой возраст развития заболевания, чем для спорадического, причем для ВЯСА/-ассоциированного рака риск выше в пременопаузе. Средний возраст возникновения РМЖ, обусловленного терминальными мутациями в генах ВЯСА1 и ВЯСА2, равен 40-41 и 43-44 годам, соответственно (для спорадического РМЖ - 54 года). Признаки склерозирующего аденоза и микрокальцинаты, киста и внутрипротоковые папилломы достоверно чаще встречаются в группах больных-носителей мутаций в генах ВЯСА1 и ВЯСА2, что обосновывает необходимость внимательного отношения к доброкачественной и фоновой патологии у пациентов из групп риска [9,113].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Батенева, Елена Ильинична, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анисименко, М.С. Распространенность мутаций, связанных с наследственными формами рака молочной железы, среди жителей г.Новосибирска / Анисименко М.С. // Материалы XIV Российского Онкологического Конгресса. - 2010. - С. 82-84.

2. Артамонов, В.В. Системы ДНК-маркеров для проспективной диагностики высокого риска развития рака молочной железы / Артамонов В.В., Михай-ленко Д.С., Любченко Л.Н. и соавт. // В кн. «Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний» под ред. М.А. Пальцева и Д.В. Залетаева. - М. : Изд-во «Медицина», 2009. -С. 318-348.

3. Батенева, Е.И. Частота одиннадцати мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в неотобранной выборке больных раком молочной железы россиянок / Батенева Е.И., Мещеряков A.A., Любченко Л.Н. и соавт. // Уральский Медицинский Журнал. - 2011. - Т. 3. - С. 69-73.

4. Грудинина, H.A. Преобладание широко распространенных мутаций в гене BRCA1 у больных семейными формами рака молочной железы Санкт-Петербурга / Грудинина H.A., Голубков В.И., Тихомирова О.С. и соавт. // Генетика. - 2005. - Т. 41. - С. 405-410.

5. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году / Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22 - № 3 (прил.1).

6. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. -М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2014. - 250 с.

7. Имянитов, E.H. Наследственный рак молочной железы / Имянитов E.H. // Практическая Онкология. - 2010. - Т. 11. - С. 258-266.

8. Кофиади, И.А. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой / Ко-

фиади И.А., Ребриков Д.В. // Генетика. - 2006. - Т. 42. - С. 22-32.

9. Любченко, JT.H. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика : дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2009. - 295 с.

Ю.Поспехова, Н.И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или рака яичников: молекулярно-генетические и фенотипиче-ские характеристики : дис. ... д-ра биол. наук. - М., 2011. - 260 с.

11.Трофимов, Д.Ю. Создание отечественной инновационной технологической платформы для решения актуальных фундаментальных и прикладных задач современной иммунологии на основе ПЦР в реальном времени : дис. ... д-ра биол. наук. - М., 2009. - 236 с.

12.Фарахтдинова, А.Р. Молекулярно-генетическое изучение рака молочной железы : дис. ... канд. биол. наук. - Уфа, 2012. - 193 с.

1 З.Федорова, O.E. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2 у больных органоспецифическим раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция) / Федорова O.E., Любченко Л.Н., Паяниди Ю.Г. и соавт. // Молекулярная биология. - 2007. -Т. 41.-С. 37-42.

14.Часовникова, О.Б. Анализ встречаемости девяти мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы в Сибирском регионе / Часовни-кова О.Б., Митрофанов Д.В., Демченко Д.О. и соавт. // Сибирский Онкологический Журнал. - 2010. - Т. 5. - С. 32-35.

15.Adank, M.A. Excess breast cancer risk in first degree relatives of

CHEK2* 1 lOOdelC positive familial breast cancer cases / Adank M.A., Verhoef S., Oldenburg R.A., et al. // Eur. J. Cancer. -2013.-V. 49. - P. 1993-1999.

16.Antoniou, A.C. Common breast cancer susceptibility alleles and the risk of breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: implications for risk prediction / Antoniou A.C., Beesley J., McGuffog L. et al. // Cancer Res. - 2010. - V. 70. -

P. 9742-9754.

17.Antoniou, A.C. Models of genetic susceptibility to breast cancer / Antoniou A.C., Easton D.F. // Oncogene. - 2006. - V. 25. - P. 5898-5905.

18.Antoniou, A.C. A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes / Antoniou A.C., Pharoah P.D., McMullan G. et al. // Br. J. Cancer. - 2002. - V. 86. - P. 76-83.

19. Antoniou, A. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies / Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - V. 72. - P. 1117-1130.

20.Antoniou, A.C. Common variants in LSP1, 2q35 and 8q24 and breast cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / Antoniou A.C., Sinilnikova O.M., McGuffog L., et al. // Hum. Molec. Genet. - 2009. - V. 4442-4456.

21.Antoniou, A.C. Common breast cancer-predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / Antoniou A.C., Spurdle A.B., Sinilnikova O.M., et al., Easton D.F.; CIMBA. // Am. J. Hum. Genet. - 2008. - V. 82. - P. 937-948.

22.Apostolou, P. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes / Apostolou P., Fostira F. // Biomed. Res. Int. - 2013. - V. 2013. - Article ID 747318.

23.Arun, B. Response to Neoadjuvant Systemic Therapy for Breast Cancer in BRCA Mutation Carriers and Noncarriers: A Single Institution Experience / Arun B., Bayraktar S., Liu D.D. et al. // J. Clin. Oncol. -2011. - V. 29. -P. 3739-3746.

24.Backe, J. Frequency of BRCA1 mutation 5382insC in German breast cancer patients / Backe J., Hofferbert S., Skawran B. et al. // Gynecol. Oncol. - 1999. -V. 72. - P. 402-406.

25.Balmana, J. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines / Balmana J., Diez O., Rubio I., Castiglione M.; ESMO Guidelines Working

Group. // Ann. Oncol. - 2010. - S.5: v20-2.

26.Baynes, C. Common variants in the ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 cancer susceptibility genes are unlikely to increase breast cancer risk / Baynes C., Healey C.S., Pooley K.A. et al. // Breast Cancer Res. - 2007. - V. 9. - R27.

27.Bell, D.W. Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome / Bell D.W., Varley J.M., Szydlo Т.Е., et al. // Science. - 1999. - V. 286. -P. 2528-2531.

28.Blumenthal, G.M. PTEN hamartoma tumor syndromes / Blumenthal G.M., Dennis P.A. // Europ. J. Hum. Genet. - 2008. - V. 16. - P. 1289-1300.

29.Bogdanova, N. A nonsense mutation (E1978X) in the ATM gene is associated with breast cancer / Bogdanova N., Cybulski C., Bermisheva M. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - V. 118. - P. 207-211.

30.Bogdanova N. Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer / Bogdanova N., Enssen-Dubrowinskaja N., Feshchenko S. et al. // Int. J. Cancer. - 2005. - V. 116. - P. 263-266.

31.Bogdanova, N. Nijmegen Breakage Syndrome mutations and risk of breast cancer / Bogdanova N., Feshchenko S., Schürmann P. et al. // Int. J. Cancer. - 2008.. -V. 122.-P. 802-806.

32.Bogdanova, N. PALB2 mutations in German and Russian patients with bilateral breast cancer / Bogdanova N., Sokolenko A.P., Iyevleva A.G. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - V.l 26. - P. 545-550.

33.Boulton, S.J. Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins / Boulton S.J. // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - V. 34. - P. 633-645.

34.Boyarskikh, U.A. Association of FGFR2 gene polymorphisms with the risk of breast cancer in population of West Siberia / Boyarskikh U.A., Zarubina N.A., Biltueva J.A. etal.//Eur. J. Hum. Genet. -2009.- V. 17.-P. 1688-1691.

35.Breast Cancer Information Core (BIC) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://research.nhgri.nih.gov/projects/bic/.

36.Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - V. 91. - P. 1310-1316.

37.Broeks, A. ATM-heterozygous germline mutations contribute to breast cancer susceptibility / Brocks A., Urbanus J.H., Floore A.N. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - V. 66. - P. 494-500.

38.Buisson, R. Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination / Buisson R., Dion-Côté A.M., Coulombe Y. etal.//Nat. Struct. Mol. Biol. -2010.-V. 17.-P. 1247-1254.

39.Buslov, K.G. NBS1 657del5 mutation may contribute only to a limited fraction of breast cancer cases in Russia / Buslov K.G., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V. et al. // Int. J. Cancer. - 2005. - V. 114. - P. 585-589.

40.Bunz, F. Principles of Cancer Genetics / Bunz F. // 2008. - P. 325.

41.Byrnes, G.B. Are the so-called low penetrance breast cancer genes, ATM, BRIP1,-PALB2 and CHEK2, high risk for women with strong family histories? / Byrnes G.B., Southey M.C., Hopper J.L. // Breast Cancer Res. - 2008. -, V. 10. -P. 208. •

42.Byrski, T. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients / Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - V. 115. - P. 359-363.

43.Carey, L.A. Targeted chemotherapy? Platinum in BRCA1-dysfunctional breast cancer/Carey L.A.//J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28.-P. 361-363.

44.Chappuis, P.O. A significant response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1/2 related breast cancer / Chappuis P.O., Goffln J., Wong N. et al. // J. Med. Genet. -2002. - V. 39.-P. 608-610.

45.CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium. CHEK2*1 lOOdelC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10,860 breast cancer cases and 9,065 controls from 10 studies // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - V. 74. -P. 1175-1182.

46.Chekmariova, E.V. CHEK2 1 lOOdelC mutation is frequent among Russian breast cancer patients / Chekmariova E.V., Sokolenko A.P., Buslov K.G. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2006. - V. 100.-P. 99-102.

47.Chen, J. The role of ataxiatelangiectasia heterozygotes in familial breast cancer / Chen J., Birkholtz G.G., Lindblom P. et al. // Cancer Res. - 1998. - V. 58. -P. 1376-1379.

48.Chen, M.B. Association of a LSP1 gene rs3817198T>C polymorphism with breast cancer risk: evidence from 33,920 cases and 35,671 controls / Chen M.B., Li C., Shen W.X., et al. // Mol. Biol. Rep. - 2010. - V. 38. - P. 4687-4695.

49.Chen, S. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance / Chen S., Parmigiani G. // J. Clin. Oncol. - 2007. - V. 25. - P. 1329-1333.

50.Chenevix-Trench, G. An international initiative to identify genetic modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the Consortium of

' Investigators of Modifiers of BRCAland BRCA2 (CIMBA) / Chenevix-Trench

G., Milne R.L., Antoniou A.C. et al. // Breast Cancer Res. - 2007. - V. 9. -P. 104.

51.Chrzanowska, K.H. Nijmegen breakage syndrome (NBS) / Chrzanowska K.H., Gregorek H., Dembowska-Baginska B. et al. // Orphanet J. Rare Dis. - 2012. -V. 7.-P. 13.

52.Cleary, S.P. Heterozygosity for the BLM(Ash) mutation and cancer risk / Cleary S.P., Zhang W., Di Nicola N. et al. // Cancer Res. - 2003. - V. 63. - P. 17691771.

53.Cybulski, C. Selected aspects of inherited susceptibility to prostate cancer and tumours of different site of origin / Cybulski C. // Hered. Cancer Clin. Pract. -2007.-V. 5.-P. 164-179.

54.Cybulski, C. NBS1 is a prostate cancer susceptibility gene / Cybulski C., Gôrski B., Debniak T. et al. // Cancer Res. - 2004. - V. 64. - P. 1215-1219.

55.Cybulski, C. Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer / Cybulski C., Wokolorczyk D., Jakubowska A. et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - V. 29. - P. 3747-3752.

56.Cybulski, C. An inherited NBN mutation is associated with poor prognosis prostate cancer / Cybulski C., Wokolorczyk D., Kluzniak W. et al; Polish Hereditary Prostate Cancer Consortium. // Br. J. Cancer. - 2013. - V. 108. -P. 461-468.

57.Dansonka-Mieszkowska, A. A novel germline PALB2 deletion in Polish breast and ovarian cancer patients / Dansonka-Mieszkowska A., Kluska A., Moes J. et al. // BMC Med. Genet. - 2010. - V. 11. - P. 20.

58.Da Silva, L. Pathology of hereditary breast cancer / Da Silva L., Lakhani S.R. // Mod. Pathol.-2010. -V. 23(Suppl 2). - S46-S51.

59.Deng, C.X. Roles of BRCA1 in DNA damage repair: a link between development and cancer / Deng C.X. & Wang R.-H. // Hum. Mol. Genet. - 2003. - V.12. -

- P.l13-123.

60.Domchek, S.M. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality / Domchek S.M., Friebel T.M., Singer C.F. et al. // JAMA. - 2010. - V. 304. - P. 967-975.

61.Dong, X. Mutations in CHEK2 associated with prostate cancer risk / Dong X., Wang L., Taniguchi K. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - V. 72. - P. 270280.

62.Drâbek, J. Frequency of 657del(5) mutation of the NBS1 gene in the Czech population by polymerase chain reaction with sequence specific primers / Drâbek J., Hajdûch M., Gojova L. et al. // Cancer Genet. Cytogenet. - 2002. -V. 138.-P. 157-159.

63.Easton, D.F. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci / Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M. et al. // Nature. - 2007. -V. 447.-P. 1087-1093.

64.Eisinger, F. Mutations at BRCA1: the medullary breast carcinoma revisited/ Eisinger F., Jacquemier J., Charpin C. et al. // Cancer Res. -1998. - V. 58. -P. 1588-1592.

65.Elsakov, P. The contribution of founder mutations in BRCA1 to breast and ovarian cancer in Lithuania / Elsakov P., Kurtinaitis J., Petraitis S. et al. // Clin. Genet. - 2010. - V. 78. - P. 373-376.

66.Ferla, R. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes / Ferla R., Calô V., Cascio S. et al. // Ann. Oncol. - 2007. - V. 18. - P. 93-98.

67.Filippini, S.E. Breast cancer genes: beyond BRCA1 and BRCA2 / Filippini S.E., VegaA. //FrontBiosci. (LandmarkEd.).-2013.-V. 18.-P. 1358-1372.

68.FitzGerald, M.G. Heterozygous ATM mutations do not contribute to earlyonset of breast cancer / FitzGerald M.G., Bean J.M., Hegde S.R. et al. // Nature Genet.

- 1997.-V. 15.-P. 307-310.

69.Ford, D. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium / Ford D., Easton D.F., Bishop D.T. et al. // Lancet. - 1994. - V. 343. -P. 692-695. •

70.Ford, D. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium / Ford D., Easton D.F., Stratton M. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 62. -P. 676-689.

71.Fostira, F. Prevalence of BRCA1 mutations among 403 women with triple-negative breast cancer: implications for genetic screening selection criteria: a Hellenic Cooperative Oncology Group Study / Fostira F., Tsitlaidou M., Papadi-mitriou C. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. -V. 134. - P. 353-362.

72.Gadzicki, D. Genetic testing for familial/hereditary breast cancer-comparison of guidelines and recommendations from the UK, France, the Netherlands and Germany / Gadzicki D., Evans D.G., Harris H. et al. // J. Community. Genet. - 2011.

- V. 2. - P. 53-69.

73.Gail, M.H. Validation studies on a model for breast cancer risk / Gail M.H., Benichou J. // J. Natl. Cancer Inst. - 1994. - V. 86. - P. 573-575.

74.Gail, M.H. Weighing the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer / Gail M.H., Costantino J.P., Bryant J., et al. // J. Natl. Cancer Inst. -1999.-V. 91.-P. 1829-1846.

75.Garcia-Closas, M. Heterogeneity of breast cancer associations with five susceptibility loci by clinical and pathological characteristics / Garcia-Closas M., Hall P., Nevanlinna H., et al. // PLoS Genet. - 2008. 4(4):e 1000054.

76.Gayther, S.A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia / Gayther S.A., Harrington P., Russell P. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - V. 60. - P. 1239-1242.

77.Globocan 2012: Estimated Cancer Incdence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://globocan.iarc.fr/

78.Goode, E.L. A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24 / Goode E.L., Chenevix-Trench G., Song H. et al.//Nat. Genet. - 2010. - V. 42. - P. 874-879.

79.Gorodnova, T.V. Distribution of FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1, and 8q24 alleles in genetically enriched breast cancer patients versus elderly tumor-free women / Gorodnova T.V., Kuligina E.Sh., Yanus G.A. et al. // Cancer Genet. Cytogenet. - 2010. - V. 199. - P. 69-72.

80.Gorski, B. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer / Gorski В., Byrski Т., Huzarski T. et al. // Am. J. Hum. Genet. -2000. - V. 66. - P. 1963-1968.

81.Gorski, B. Breast cancer predisposing alleles in Poland / Gorski В., Cybulski C., Huzarski T. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2005. - V. 92. - P. 19-24.

82.Gorski, B. Germline 657del5 mutation in the NBS1 gene in breast cancer patients / Gorski В., Debniak Т., Masojc B. et al. // Int. J. Cancer. - 2003. - V. 106. -P. 379-81.

83.Graeser, M.K. Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation

carriers / Graeser M.K., Engel C., Rhiem K. et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. -V. 27. - P. 5887-5892.

84.Gronwald, J. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: an update / Gronwald J., Tung N., Foulkes W.D. et al. // Int. J. Cancer. -2006. - V. 118. - P. 2281-2284.

85.Guo, S. Performing the exact test of Hardy-Weinberg proportion for multiple alleles / Guo S., Thompson E. // Biometrics. - 1992. - V.48. - P.361-372.

86.Han, F.F. The effect of CHEK2 variant I157T on cancer susceptibility: evidence from a meta-analysis / Han F.F., Guo C.L., Liu L.H. // DNA Cell Biol. - 2013. -V. 32.-P. 329-335.

87.Hirschhorn, J.N. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits / Hirschhorn J.N., Daly M.J. // Nat. Rev. Genet. - 2005. - V. 6. -P. 95-108.

88.Hunter, D.J. A genome-wide association study identifi es alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer / Hunter D.J., Kraft P., Jacobs K.B., et al.//Nat. Genet. - 2007. - V. 39. - P. 870-874.

89.Huzarski, T. Clinical characteristics of breast cancer in patients with an NBS1 mutation / Huzarski T., Cybulski C., Jakubowska A. et al.; Polish Breast Cancer Consortium. // Breast Cancer Res. Treat. - 2013. - V. 141. - P. 471 -476.

90.1nskip, H.M. Risk of breast cancer and other cancers in heterozygotes for ataxia-telangiectasia / Inskip H.M., Kinlen L.J., Taylor A.M. et al. // Br. J. Cancer. -1999.-V. 79.-P. 1304-1307.

91.1yevleva, A.G. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients / Iyevleva A.G., Suspitsin E.N., Kroeze K. et al. // Cancer Lett. - 2010. - V. 298. -P. 258-263.

92.Janavicius, R. Founder BRCA1/2 mutations in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control // EPMA J. - 2010. -V. l.-P. 397-412.

93Janin, N. Breast cancer risk in ataxia telangiectasia (AT) heterozygotes:

haplotype study in French AT families / Janin N., Andrieu N., Ossian K. et al. // Br. J. Cancer. - 1999. - V. 80. - P. 1042-1045.

94.Kilpivaara, O. CHEK2 I157T associates with familial and sporadic colorectal cancer / Kilpivaara O., Alhopuro P., Vahteristo P. et al. // J. Med. Genet. — 2006. -V. 43. - e34.

95.Kilpivaara, O. CHEK2 variant I157T may be associated with increased breast cancer risk / Kilpivaara O., Vahteristo P., Falck J. et al. // Int. J. Cancer. - 2004. -V. 111.-P. 543-547.

96.Kondratenko, I. Nijmegen breakage syndrome/ Kondratenko I., Paschenko O., Polyakov A., Bologov A. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2007. - V. 601. - P. 61-67.

97.Konstantopoulou, I. Greek BRCA1 and BRCA2 mutation spectrum: two BRCA1 mutations account for half the carriers found among high-risk breast/ovarian cancer patients / Konstantopoulou I., Rampias T., Ladopoulou A. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - V. 107. - P. 431-441.

98.Kriege, M. Survival and contralateral breast cancer in CHEK2 11 OOdelC breast cancer patients: impact of adjuvant chemotherapy / Kriege M., Hollestelle A., JagerA. et al. // Br. J. Cancer. - 2014. - V. 111.-P. 1004-1013.

99.Krylova, N.Y. BRCA1 4153delA founder mutation in Russian ovarian cancer patients / Krylova N.Y., Lobeiko O.S., Sokolenko A.P. et al. // Hered. Cancer Clin. Pract.-2006.- V. 4.-P. 193-196.

100. Krylova, N.Y. CHEK2 1100 delC mutation in Russian ovarian cancer patients / Krylova N.Y., Ponomariova D.N., Sherina N.Y. et al. // Hered. Cancer Clin. Pract. - 2007. - V. 5. - P. 153-156.

101. Kummar, S. Advances in using PARP inhibitors to treat cancer / Kummar S., Chen A., Parchment R.E. et al. // BMC Med. - 2012. - V. 10. - P. 25.

102. Kupfer, G.M. Fanconi anemia: a signal transduction and DNA repair pathway //Yale J. Biol. Med. -2013. -V. 86. - P. 491-497.

103. Kutler, D.I. Fanconi anemia in Ashkenazi Jews / Kutler D.I., Auerbach A.D. // Fam. Cancer. - 2004. - V. 3. - P. 241-248.

104. Kuusisto, K.M. Screening for BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BRIP1, RAD50, and CDH1 mutations in high-risk Finnish BRCAl/2-founder mutationnegative breast and/or ovarian cancer individuals / Kuusisto K.M., Bebel A., Vihinen M. et al. // Breast Cancer Res. - 2011. -V. 13. - R20.

105. Lalwani, N. Histologic, molecular, and cytogenetic features of ovarian cancers: implications for diagnosis and treatment / Lalwani N., Prasad S.R., Vikram R., et al. // Radiographics. - 2011. - V. 31. - P. 625-646.

106. Liang, J. Genetic variants in Fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) contribute to susceptibility of breast cancer in Chinese women / Liang J., Chen P., Hu Z., et al. // Carcinogenesis. - 2008. - V. 29. - P. 2341-2346.

107. Loginova, A.N. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian cancer in Russian families / Loginova A.N., Pospekhova N.I., Lyubchenko L.N. et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2003. - V. 136. - P. 276-278.

108. Long, K.C. Hereditary ovarian cancer: recent molecular insights and their impact on.screening strategies / LongK.C., KauffN.D. // Cum Opin. Oncol. -201 l.-V. 23.-P. 526-530.

109. Long, J. Evaluating genome-wide association study-identified breast cancer risk variants in African-American women / Long J., Zhang B., Signorello L.B. et al. // PLoS One. - 2013. - V. 8. - e58350.

110. Lu, P.H. Association between mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 rs889312 polymorphism and breast cancer risk: evidence from 59,977 subjects / Lu P.H., Yang J., Li C. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - V. 126. -P. 663-670.

111. Lynch, H.T. Phenotypic and genotypic heterogeneity in the Lynch syndrome: diagnostic, surveillance and management implications / Lynch H.T., Boland C.R., Gong G. et al. // Europ. J. Hum. Genet. - 2006. - V. 14. - P. 390-402.

112. Lynch, H.T. Hereditary breast cancer: practical pursuit for clinical translation / Lynch H.T., Snyder C., Lynch J. // Ann. Surg. Oncol. - 2012. - V. 19. -P. 1723-1731.

113. Mavaddat, N. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA112 (CIMBA) / Mavaddat N.. Barrowdale D., Andrulis I.L. et al. I I Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2012. - V. 21. - P. 134-147.

114. Maxwell, K.N. Common breast cancer risk variants in the post-COGS era: a comprehensive review / Maxwell K.N., Nathanson K.L. // Breast Cancer Res. -2013.-V. 15.-P.212.

115. Mclnerney, N.M. Evaluation of variants in the CHEK2, BRIP1 and PALB2 genes in an Irish breast cancer cohort / Mclnerney N.M., Miller N., Rowan A. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. -V. 121. - P. 203-210.

116. Meijers-Heijboer, H. CHEK2-breast cancer consortium: low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*)1 lOOdelC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations / Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A., Klijn J. et al. // Nat. Genet. - 2002. - V! 31. - P. 55-59.

117. Michailidou, K. Large-scale genotyping identifies 41 new loci associated with

1 . v

breast cancer risk / Michailidou K., Hall P., Gonzalez-Neira A. et al." // Nat. Genet.-2013.-V. 15.-P. 353-361.

118. Miki, Y. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 / Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. // Science. - 1994. -V. 266.-P. 66-71.

119. Morrell, D. Mortality and cancer incidence in 263 patients with ataxia-telangiectasia / Morrell D., Cromartie E., Swift M. // J. Natl. Cancer Inst. - 1986. -V. 77.-P. 89-92.

120. Narod, S.A. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond / Narod S.A., Foulkes W.D. // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - V. 4. - P. 665-676.

121. Nathanson, K.L. Breast cancer genetics: what we know and what we need / Nathanson K.L., Wooster R., Weber B.L. // Nat. Med. - 2001. - V. 7. - P. 552556.

122. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in on-

cology genetic/familal high-risk assessment: breast and ovarian. Version 1. 2012.

123. Newman, B. Inheritance of human breast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families / Newman В., Austin M.A., Lee M., King M.C. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988. - V. 85. - P. 3044-3048.

124. Noskowicz, M. Prevalence of PALB2 mutation c.509_51 OdelGA in unselected breast cancer patients from Central and Eastern Europe / Noskowicz M., BogdanovaN., BermishevaM. et al. // Fam. Cancer. - 2014. - V. 13. - P. 137142.

125. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.

126. Orpha.net (The portal for rare diseases and orphan drugs) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php.

127. Panchal, S.M. Selecting a BRCA risk assessment model for use in a familial cancer clinic / Panchal S.M., Ennis M., Canon S., Bordeleau LJ. // BMC Med. Genet.-2008.-V. 9.-P. 116.

128. Peng, S. Genetic polymorphisms and breast cancer risk: evidence from metaanalyses, pooled analyses, and genome-wide association studies / Peng S., Lti В., Ruan W. et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2011. - V. 127. - P. 309-324.

129. Pierce, L.J. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCAl/2-associated stage I/II breast cancer / Pierce L.J., Levin A.M., Rebbeck T.R. et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - V. 24. - P. 24372443.

130. Prat, J. Hereditary ovarian cancer / Prat J., Ribe A., Gallardo A. // Hum. Pathol. - 2005. - V.36. - P. 861- 870.

131. Prokofyeva, D. Nonsense mutation p.Q548X in BLM, the gene mutated in Bloom's syndrome, is associated with breast cancer in Slavic populations / Prokofyeva D., Bogdanova N., Dubrowinskaja N. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2013. - V. 137. - P. 533-539.

132. Renwick, A. ATM mutations that cause ataxia-telangiectasia are breast cancer susceptibility alleles / Renwick A., Thompson D., Seal S. et al. // Nat. Genet. -2006.-V. 38.-P. 873-875.

133. Resnick, I.B. 657del5 mutation in the gene for Nijmegen breakage syndrome (NBS1) in a cohort of Russian children with lymphoid tissue malignancies and controls / Resnick I.B., Kondratenko I., Pashanov E. et al. // Am. J. Med. Genet A. -2003. -V. 120.-P. 174-179.

134. Resnick, I.B. Nijmegen breakage syndrome: clinical characteristics and mutation analysis in eight unrelated Russian families / Resnick I.B., Kondratenko I., Togoev O. et al. // J. Pediatr. - 2002. - V. 140. - P. 355-361.

135. Ripperger, T. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling / Ripperger T., Gadzicki D., Meindl A., Schlegelberger B. // Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - V. 17. - P. 722-731.

136. Roa, B.B. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 / Roa B.B., Boyd A.A., Volcik K., Richards C.S. // Nat. Genet.- 1996.-V. 14.-P. 185-187.

137. Sanger, F. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors / Sanger F., Niclein S., Coulson A.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1977. - V.74. - P.5463-5467.

138. Sawyer, S. A role for common genomic variants in the assessment of familial breast cancer / Sawyer S., Mitchell G., McKinley J., et al. // J. Clin. Oncol. -2012. - V. 30. - P. 4330-4336.

139. Scheuner, M.T. Delivery of genomic medicine for common chronic adult diseases: a systematic review / Scheuner M.T., Sieverding P., Shekelle P.G. // JAMA. - 2008. - V. 299. - P. 1320-1334.

140. Schrader, K. Hereditary diffuse gastric cancer / SchraderK., Huntsman D. // Cancer Treat. Res. - 2010. - V. 155. - P. 33-63.

141. Seng, K.C. The success of the genome-wide association approach: a brief story of a long struggle / Seng K.C., Seng C.K. // Eur. J. Hum. Genet. - 2008. -

V.16.-P.554-564.

142. Seppälä, E.H. CHEK2 variants associate with hereditary prostate cancer / Seppälä E.H., Ikonen T., Mononen N. et al. // Br. J. Cancer. - 2003. - V. 89. -P. 1966-1970.

143. Shiloh Y. The ATM-mediated DNA-damage response: taking shape // Trends Biochem. Sei. - 2006. - V. 31. - P. 402-410.

144. Silver, D.P. Efficacy of neoadjuvant cisplatin in triple-negative breast cancer / Silver D.P., Richardson A.L., Eklund A.C. et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28. -P. 1145-1153.

145. Slater, E.P. PALB2 mutations in European familial pancreatic cancer families / Slater E.P., Langer P., NiemczykE. et al. // Clin. Genet. - 2010. - V. 78. -P. 490-494.

146. Smirnova, T.Y. High incidence of mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in ovarian cancer / Smirnova T.Y., Pospekhova N.I., Lyubchenko L.N. et al. // Bull. Exp, Biol. Med. - 2007. - V. 144. - P. 83-85.

147. Smith, A. Phenocopies in BRCA1 and BRCA2 families: evidence for modifier genes and implications for screening / Smith A., Moran A., Boyd M.C. et al. // J. Med. Genet. - 2007. - V. 44. - P. 10-15.

148. Smith, T.M. Complete genomic sequence and analysis of 117 kb of human DNA containing the gene BRCA1 / Smith T.M., Lee M.K., Szabo C.I. et al. // Genome Res.-1996.-V.6.-P.1029-1049.

149. Sokolenko, A.P. Double heterozygotes among breast cancer patients analyzed for BRCA1, CHEK2, ATM, NBN/NBS1, and BLM germ-line mutations / Sokolenko A.P., Bogdanova N., Kluzniak W. et al. // Breast Cancer Res. Treat. -2014.-V. 145.-P. 553-562.

150. Sokolenko, A.P. Hereditary breast-ovarian cancer syndrome in Russia / Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Mitiushkina N.V. et al. // Acta Naturae. - 2010. -V. 2.-P. 31-35.

151. Sokolenko, A.P. High prevalence and breast cancer predisposing role of the

BLM c.1642 C>T (Q548X) mutation in Russia / Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Preobrazhenskaya E.V. et al. // Int. J. Cancer. - 2012. - V. 130. - P. 2867-2873.

152. Sokolenko, A.P. Founder mutations in early-onset, familial and bilateral breast cancer patients from Russia / Sokolenko A.P., Rozanov M.E., Mitiushkina N.V. et al. // Fam. Cancer. - 2007. - V. 6. - P. 281-286.

153. Song, H. A Genome-Wide Association Study Identifies A New Ovarian Cancer Susceptibility Locus On 9p22.2 / Song H., Ramus S.J., Tyrer J. et al. // Nat. Genet. - 2009. - V. 41. - P. 996-1000.

154. Stacey, S.N. Common variants on chromosomes 2q35 and 16ql2 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer / Stacey S.N., Manolescu A., Sulem P. et al. // Nat. Genet. - 2007. - V. 39. - P. 865-869.

155. Steffen, J. Germline mutations 657del5 of the NBS1 gene contribute significantly to the incidence of breast cancer in Central Poland / Steffen J., Nowakowska D., Niwinska A. et al. // Int. J. Cancer. - 2006. - V. 15. - P. 472475: • •

156. Sueta, A. A genetic risk predictor for breast cancer using a combination of low-penetrance polymorphisms in a Japanese population / Sueta A., Ito H., Kawase T. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - V. 132. - P. 711-721.

157. Suspitsin, E.N. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients / Suspitsin E.N., Sherina N.Y., Ponomariova D.N. et al. // Hered. Cancer Clin. Pract. - 2009. - V. 7. - P. 5.

158. Swift, M. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia / Swift M., Morrell D., Massey R.B., Chase C.L. // N. Engl. J. Med. - 1991. -V. 325.-P. 1831-1836.

159. Swift, M. Breast and other cancers in families with ataxia-telangiectasia / Swift M., Reitnauer P.J., Morrell D., Chase C.L. // N. Engl. J. Med. - 1987. -V. 316.-P. 1289-1294.

160. Szabo, C.I. Population genetics of BRCA1 and BRCA2 / Szabo C.I., King M.C. // Am. J. Hum. Genet. - 1997.-V. 60.-P. 1013-1020.

161. Tavtigian, S.V. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds / Tavtigian S.V., Simard J., Rommens J. et al. // Nature Genet. - 1996. - V. 12. - P. 333-337.

162. Tereschenko, I.V. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer / Tereschenko I.V., Basham V.M., Ponder B.A., Pharoah P.D. // Hum. Mutat. - 2002. - V. 19. - P. 184.

163. Telatar, M. Ataxia-telangiectasia: identification and detection of founder-effect mutations in the ATM gene in ethnic populations / Telatar M., Teraoka S., Wang Z., et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 62. - P. 86-97.

164. Thompson, E.R. Exome sequencing identifies rare deleterious mutations in DNA repair genes FANCC and BLM as potential breast cancer susceptibility alleles / Thompson E.R., Doyle M.A., Ryland G.L. et al. // PLoS Genet. - 2012. -V. 8.-el002894.

165. Thorlacius, S. A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes / Thorlacius S., Olafsdottir G., Tryggvadottir L. et al. // Nat. Genet. - 1996. - V. 13. - P. 117-119.

166. Tikhomirova, L. High prevalence of two BRCA1 mutations, 4154delA and 5382insC, in Latvia / Tikhomirova L., Sinicka O., Smite D. et al. // Fam. Cancer. - 2005.-V.4.-P. 77-84.

167. Trainer, A.H. BRCA and beyond: a genome-first approach to familial breast cancer risk assessment / Trainer A.H., Thompson E., James P.A. // Discov. Med. -2011.-V. 12.-P. 433-443.

168. Uglanitsa, N. The contribution of founder mutations in BRCA1 to breast cancer in Belarus / Uglanitsa N., Oszurek O., Uglanitsa K. et al. // Clin. Genet. -2010.-V. 78.-P. 377-380.

169. van dcr Groep, P. Pathology of hereditary breast cancer / van der Groep P., van der Wall E., van Diest P.J. // Cell. Oncol. (Dordr.). - 2011. - V. 34. - P. 7188.

170. Van Der Looij, M. Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations

among breast and ovarian cancer patients in Hungary / Van Der Looij M., Szabo C., Besznyak I. et al. // Int. J. Cancer. - 2000. - V. 86. - P. 737-740.

171. Van Lier, M.G. High cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and surveillance recommendations / Van Lier M.G., Wagner A., Mathus-Vliegen E.M. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - V. 105. - P. 1258-1264.

172. Varon, R. Nijmegen Breakage Syndrome mutations and risk of breast cancer / Varon R., Dork T. // Int. J. Cancer. - 2008. - V. 122. - P. 802-806.

173. Wacholder, S. Performance of Common Genetic Variants in Breast-Cancer Risk Models / Wacholder S., Hartge P., Prentice R. et al. // N. Engl. J. Med. -2010.-V. 362.-P. 986-993.

174. Walsh, T. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing / Walsh T., Casadei S., Lee M.K. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2011. - V. 108. -P. 18032-18037.

175. Walsh, T. Ten genes for inherited breast cancer / Walsh T., King M.C. // Cancer Cell. - 2007. - V. 11. - P. 103-105.

176. Wang, W.Y. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns / Wang W.Y., Barratt B.J., Clayton D.G., Todd J.A. // Nat. Rev. Genet. - 2005.-V. 6.-P. 109-118.

177. Wang, X. A review of cancer risk prediction models with genetic variants / Wang X., Oldani M.J., Zhao X. et al. // Cancer Inform. - 2014. - V. 13(Suppl 2). -P. 19-28.

178. Weischer, M. CHEK2*1 lOOdelC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls / Weischer M., Bojcsen S.E., Ellervik C. et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - V. 26. -P. 542-548.

179. WHO. Report of counsultants to WHO. WertzD.C., Fletcher J.C., BergK. Review of Ethical Issues in Medical Genetics - 2001. WHO/HGN/ETH/OO.4. -103 p.

180. Willems P.J. Susceptibility genes in breast cancer: more is less // Clin. Genet. - 2007. - V. 72. - P. 493-496.

181. Wooster, R. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 / Wooster R., Bigneil G., Lancaster J. et al. // Nature. - 1995. - V. 378. - P. 789792.

182. Xu, B. Involvement of Brcal in S-phase and G2-phase checkpoints after ionizing irradiation / Xu B., Kim S.T., Kastan M.B. // Mol. Cell. Biol. - 2001. - V. 21. - P. 3445-3450.

183. Yun, M.H. Understanding the functions of BRCA1 in the DNA damage response / Yun M.H., Hiom K. // Biochem. Soc. Trans. - 2009. - V. 37. - P. 597604.