Клинико-морфологические особенности наследственного рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Иванова, Ольга Станиславовна

• Иванова, Ольга Станиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванова, Ольга Станиславовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1 .Эпидемиологические аспекты рака молочной железы.

1.2.Генетические аспекты наследственного рака молочной железы.

1.2.1. Молекулярно - биологические характеристики наследственного рака молочной железы.

1.2.2. Фенотипические и прогностические особенности наследственного рака молочной железы.

1.3. Лечение и профилактика наследственного рака молочной железы.

ГЛАВА II. Материалы и методы.

ГЛАВА III. Характеристика онкосиндромов, клинико -морфологические и прогностические особенности наследственного, семейного и спорадического рака молочной железы.

3.1. Возраст, менструальный статус и сопутствующие гормоно-зависимые доброкачественные новообразования.

3.2.Клинико - морфологические особенности наследственного, семейного и спорадического рака молочной железы.

3.3.Отдаленные результаты, общая и безрецидивная выживаемость больных в зависимости от клинико - морфологических и прогностических факторов.

ГЛАВА IV. Общая и безрецидивпая выживаемость больных в зависимости от вида лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности наследственного рака молочной железы»

Актуальность.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости (19,8%) и смертности (17,4%) женщин в России и имеет тенденцию к росту (95, 7, 8).

В возникновении РМЖ этиологичны как гормональные и внешнесредовые факторы, так и генетические.

К установленным факторам, способствующим развитию РМЖ в общей популяции относятся генетическая предрасположенность; репродуктивные (менархе в возрасте до 12 лет, наступление менопаузы после 55 лет, отсутствие беременностей либо поздние роды, отсутствие лактации, гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки); эндокринно - метаболические (ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, заболевания печени и щитовидной железы (гипотиреоз), дисгормональиые доброкачественные заболевания молочных желез (мастопатия); экзогенные (ионизирующая радиация, курение, химические канцерогены, длительный прием заместительной гормонотерапии, избыточное потребление животных жиров и высококалорийная диета) (12,19,65,69,100).

Известно, что 5-18% РМЖ являются наследственными и обусловлены терминальными мутациями в генах, ответственных за развитие злокачественных заболеваний (5), 35 - 45% из которых приходятся на долю генов - супрессоров опухолевой пролиферации BRCA1 и BRCA2 (89,122).

По данным Breast Cancer Linkage Consortium (1999) (BCLC) мутации обоих генов BRCA увеличивают риск рака молочной железы женщин на 33 -50% к 50-ти годам (35).

В работах зарубежных и отечественных авторов проводился сравнительный анализ клинических особенностей BRCA -ассоциированного, спорадического и семейного РМЖ. Было показано, что средний возраст больных РМЖ - носительниц BRCA1 мутации составляет

45 лет (27) . BRCA 1/2 + опухоли имеют более высокую (III) степепь злокачественности и чаще отрицательный рецепторный статус, чем при семейном и спорадическом РМЖ. Значительных отличий в безрецидивной и общей выживаемости между BRCA+ и BRCA- опухолями, а также между семейным и спорадическим РМЖ при формально - генетическом исследовании не отмечается (27, 93, 70, 80).

Однако, фенотипические и морфологические особенности наследственного, семейного и спорадического РМЖ в зависимости от патологического BRCA генотипа в литературных источниках остаются практически неосвещенными.

Проанализировав клиническую гетерогенность наследственного, семейного и спорадического РМЖ станет возможным оценить прогноз заболевания и выбрать тактику лечения пациентов в зависимости от BRCA генотипа и семейного анамнеза.

Цель: Целью настоящего исследования является сравнительный анализ клинико - морфологических особенностей наследственного, семейного и спорадического рака молочной железы для оценки прогноза, выбора оптимальных вариантов лечения и улучшения выживаемости больных РМЖ.

Задачи:

1)Провести генетический скрининг (выявить онкологически отягощенные семьи со злокачественными опухолями молочных желез, идентификация и характеристика онкосиндромов).

2) Оценить взаимосвязь между возрастом пациентов, менструальным статусом и BRCA генотипом.

3) Проанализировать наличие вторых злокачественных опухолей и определить вклад доброкачественных гормонозависимых новообразований органов малого таза в заболеваемость РМЖ у больных в зависимости от BRCA генотипа.

4) Сравнить морфологические характеристики и особенности наследственного, семейного и спорадического РМЖ.

5) Оценить чувствительность к химиотерапии наследственного, семейного и спорадического РМЖ.

6) Изучить безрецидивную и общую выживаемость у больных в зависимости от ВЯСА генотипа, клинико - морфологических особенностей опухоли и методов лечения.

Научная новизна: впервые в России проведена сравнительная клинико - морфологическая характеристика наследственного, семейного и спорадического РМЖ, а также проанализированы клинико -морфологические особенности семейного ВЯСА - неассоциированного РМЖ.

Практическая значимость: Проведенный сравнительный анализ клинико - морфологических особенностей показал, что для носительниц ВЯСА1 мутаций характерны неблагоприятные прогностические признаки (молодой возраст, III степень злокачественности, отрицательный рецепторный статус), в то время как при семейном и спорадическом РМЖ наблюдается более благоприятная морфологическая картина (II степень злокачественности, положительный рецепторный статус). Однако, в общей и безрецидивной выживаемости при наследственном, семейном и спорадическом РМЖ не было выявлено отличий в зависимости от клинико -морфологических особенностей и вида проведенного лечения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Иванова, Ольга Станиславовна

ВЫВОДЫ.

1). Для наследственного РМЖ характерны синдромы «семейного рака молочной железы + рак яичников» и «семейного рака молочной железы + рак эндометрия», а для семейного РМЖ - синдром «органоспецифического РМЖ» и «раковые семьи».

2). Для пациенток с наследственным и семейным раком молочной железы характерен более молодой возраст и отсутствие отличий в репродуктивном статусе (равное число менопаузальных и менструирующих), по сравнению со спорадическим, где пациентки старше и большинство из них в менопаузе ( р<0,001).

3). При наследственном РМЖ почти в половине случаев выявляются миомы и кисты яичников - 11 (47,8%) в отличие от семейного и спорадического, когда доброкачественные гормонозависимые новообразования яичников и матки наблюдаются редко - 6 (19,4%) и 18 (21,7%). А вторые злокачественные опухоли при наследственном РМЖ встречаются в 3 раза чаще, чем при семейном - 2 (6,5%) (р<0,05).

4). Для наследственного РМЖ характерна III степень злокачественности (14(61%)) и отрицательный рецепторный статус опухоли (16(69,6%))), а при семейном и спорадическом чаще наблюдается II степень злокачественности и положительный рецепторный статус (р<0,05).

5). Наследственный РМЖ более чувствителен к химиотерапии - III - IV степень лечебного патоморфоза - 7 (64,6%) (р<0,02), в отличие от спорадического и семейного , при которых в основном отмечается I - II степень лечебного патоморфоза - 17 (77,3%) (р<0,0001) и 8 (100%)).

6). Несмотря на то, что наследственный РМЖ, по сравнению с семейным и спорадическим, имеет более неблагоприятные прогностические особенности (молодой возраст, III степень злокачественности, отрицательный рецепторный статус) статистически достоверных отличий в общей и безрецидивной выживаемости в целом и в зависимости от клинико -морфологических, прогностических признаков, а также от лечения не было выявлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости (19,8%) и смертности (17,4%) женщин в России и имеет тенденцию к росту (94, 7, 8).

В возникновении РМЖ этиологичны как гормональные и внешнесредовые факторы, так и генетические.

Известно, что 5-18% РМЖ являются наследственными и обусловлены терминальными мутациями в генах, ответственных за развитие злокачественных заболеваний (5), 35 - 45% из которых приходятся на долю генов - супрессоров опухолевой пролиферации BRCA1 и BRCA2 (89,122).

По данным Breast Cancer Linkage Consortium (1999) (BCLC) мутации обоих генов В RCA увеличивают риск рака молочной железы женщин на 33 -50% к 50-ти годам (35).

В проведенном исследовании использовались данные по 137 больным, которым проводилось молекулярно - биологическое исследование генов, мутации которых предрасполагают к развитию рака (BRCA1/2, СНЕК 2).

В результате исследований с использованием технологии гелевых микрочипов, а также ПЦР (полимеразно - цепной реакции) было выявлено, что в группе пациенток с наследственным раком молочной железы основной составляющей спектра мутаций BRCA1 гена являлась мутация 5382 insC (17(74%)). Остальные генотипические варианты указанного гена встречались единично. Имеются данные о том, что мутация 5382 insC составляет до 94% всех мутаций BRCA1 гена в популяции жителей Европейской части России (16).

Анализ семейной отягощенности больных показал, что при наследственном раке молочной железы в основном встречается синдром семейного РМЖ + рак эндометрия 7(30,4%) и РМЖ + рак яичников 6 (26,1%), т.е. накопление в семьях 2-х и более случаев злокачественных новообразований эндометрия и яичников. Синдром Линч II при наследственном РМЖ - ассоциация РМЖ и рака толстой кишки - не наблюдался. В случае семейного РМЖ в большинстве отмечался синдром органоспецифического РМЖ - накопление в семьях только злокачественных новообразований молочной железы - 17 (54,8%) и «раковые» семьи -10 (32,3%) - 2 и более случаев семейных накоплений таких злокачественных новообразований как рак желудка, печени, пищевода и прямой кишки. Данные по этому поводу в доступных источниках литературы практически не освещены.

Известно, что средний возраст больных спорадическим РМЖ составляет около 60 лет, а при наследственном — 44 (127). В данной работе показано, что пациентки в группах были в среднем приблизительно одинакового возраста: при наследственном РМЖ средний возраст был 48,6 лет, при семейном - 47 лет, а при спорадическом - 55 лет. Самая молодая пациентка - 26 лет - наблюдалась в группе больных с В11СА1 -ассоциированным РМЖ (Таблица 47).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванова, Ольга Станиславовна, 2008 год

1. Акуленко Л.В. Клинико-генеалогическое и популяционно -статистическое исследование злокачественных новообразований яичников. Кан. дисс., Москва, 1985г.

2. Акуленко Л.В. Организационно методические принципы системного подхода к профилактике и ранней диагностике наследственных форм злокачественных образований. Автореф. дис. д -ра мед. наук. - М .,1996.

3. Бит Савва Е.М. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы. Автореф.дис. к - та мед. наук. - Санкт -Петер бург.,2005.

4. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. Ташкент, 1985. С.39-58.

5. Гарькавцева Р.Ф. и др. Молекулярно генетические аспекты злокачественных новообразований.//Вестник РАМН. - 1999 .- N.2-0.38 -44 .

6. Гарькавцева Р.Ф., Т.П. Казубская, Л.Н.Любченко, С.И.Козлова, Н.Ф.Белев, В.Ю.Сельчук. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико генетическое консультирование. Москва. Медицина 2001. Вестник РАМН №9, с.32.

7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России в 2004г.// Вестник РАМН. 2006 - № 3. - С. - 47.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России в 2004г.// Вестник РАМН. 2006 - № 3. - С. - 82.

9. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л. :Медицина, 1987.

10. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л : Медицина, 1983.

11. Заридзе Д.Г., Кушлинский Н.Е., Лифанова Е.Э., Бассалык С.Ю.

12. Некоторые показатели гормонального статуса и риск рака молочной железы//Вопросы онкологии. 1990.Т.36№7.С.817-882.

13. Зборовская И.Б., А.Г.Татосян. Молекулярно генетические исследования при раке молочной железы.// Рак молочной железы.2005.-С.32.

14. Иванов В.Г. // Практическая онкология. -2002.- №1,т.З.-с.1-5.

15. Имянитов E.H. Амплификация онкогена ERBB 2 и делеция локусов 17 хромосомы в опухолях различных локализаций. Автореф. Капд - та мед. наук. СПб, 1992,с.20-21.

16. Карпович М.П. Сравнительная характеристика клинических, морфологических и прогностических особенностей семейного и спорадического рака молочной железы. Автореф.дис. к та мед. наук. -М.,2000.

17. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестник АМН СССР. 1976, №16, с.13-19.

18. Летягин В.П. «Опухоли молочной железы». М. 2000г.

19. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Легков A.A., Погодина Е.М., Хайленко В.А. Лечение доброкачетсвенных и злокачественных заболеваний молочной железы. Москва, 1997, стр.8-13, 194.

20. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактикизаболевания.//Автореф. Дис. к-та мед. наук.-2002.- 41 42 С.

21. Нефедов М.Д. Роль и характер наследственного предрасположения в развитии рака молочной железы. Кан. Дис. Москва 1987г.

22. Пиддубный М.И., Жученко Щ.Г., Багаева Т.В., Хасханова J1.X. Сочетание гинекологических заболеваний с патологическими изменениями молочных желез // рос. Вест, акуш.- гинек.2001.32.С.47-49.

23. Прилепская В.Н., Швецова О.Б. Доброкачественные заболевания молочных желез: принципы терапии// Гинекология. 2000. т.2, №6.С.201-204.

24. Серова О.Ф., Антонова Е.Г.Факторы риска развития фиброзно-кистозной мастопатии в репродуктивном возрасте и современные подходы к ее лечению// вопр. Гин., акуш. и перинатол. 2003. Т., №4. С. 75-79.

25. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Рак молочной железы.//Практическая онкология: избранные лекции.-2004.-С. 17-19.

26. Усипбекова Г.Ж. Клинические особенности семейного рака молочной железы, Москва. Автореф. кан. мед. наук, 2003.

27. Чудина А.П., Михельсон В.М. Онкогенетические синдромы: клиника, диагностика, профилактика. Обзорная информация. «Медицина и здравоохранение», Москва, 1989г.,66 стр.

28. Albano WA, Recabaren JA, Lynch HT, Lynch JF, Kimberling WJ. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon. Cancer. 1982 Jul 15; 50(2):360-3.

29. Barbara L.Weber: Genetic Testing for Breast Cancer. Scientific America Science and Medicine, 12-2l,Jan/Feb 1996

30. BIC date base online, http://www.nhgri.nih.gov/.

31. Birkmeyer JD, HG Welch. Risk of breast cancer in carriers of BRCA gene mutations. New England Journal of Medicine 1997 337: 787.

32. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, Bogomolniy F, Rhei E, Poynor EA, Hoskins WJ. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. JAMA. 2000 May 3;283(17):2260-5.

33. Breast Cancer Linkage Consortium.//J.Natl.Cancer Inst. 1999.Vol.9l.P. 13101316.

34. Cavalli LR, Singh B, Isaacs C, Dickson RB, Haddad BR. Loss of heterozygosity in normal breast epithelial tissue and benign breast lesions in BRCA1/2 carriers with breast cancer. Cancer Genet Cytogenet. 2004 Feb;149(l):38-43.

35. Chang J, Elledge RM. Clinical management of women with genomic BRCA1 and BRCA2 mutations. Breast Cancer Res Treat, 2001 Sep;69(2): 101-13.

36. Claus EB, Petruzclla S, Matloff E, Carter D. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in women diagnosed with ductal carcinoma in situ. JAMA. 2005 Feb 23;293(8):964-9.

37. Clause EB et al. Cancer 1996;77:2318-2324

38. Collins N., Mc.Manus R., Wooster R. et al. Consistent loss of the wild type allele in brest cancers from a family linked to the BRCA2 gene on chromosome 13q 12-13 //Oncogene/1995/vol/10, №8.P. 1673-1675.

39. Cooper J.A. et al.//Cell.-1989.-Vol.58.-P. 1009-1011.

40. Couch FJ, ML DeShano, A Blackwood et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine 1997 336: 1409-15.

41. Csokay B.,Tihomirova L. et al. 1999.strong founder effects in BRCA1 mutation carrier breast cancer patients from Latvia. Mutation in brief no. 258. Online. Hum. Mutat.14, 92.

42. Cullinane CA, Lynch HT, Narod SA. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer. 2005 Dec 20;117(6):988-91.

43. Domchek SM, Stopfer jE, Rebbeck TR. Bilateral risk-reducing oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.J Natl Compr canc Netw. 2006 Feb; 4(2): 177-82.

44. Fisher B. et al.//J. Natl. Cancer Inst -1998 . Vol.90. - P.1371-1388.

45. Fishman J, Fukushima D, Lynch HT, Lynch JF, Maloney K. Plasma hormone profiles of young women at risk for familial breast cancer. Cancer Res. 1978 Nov;38(ll Pt 2):4006-ll.

46. Ford D., Easton D. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancers families//Am.Y.Hum.Genet. 1998. Vol.62. P.676-689.

47. Friedman E, Kotsopoulos J, Lynch HT, Rosen B. Spontaneous and therapeutic abortions and the risk of breast cancer among BRCA mutation carriers. Breast Cancer Res. 2006;8(2):R15. Epub 2006 Mar 21.

48. Futreal PA, Liu Q, Shattuck-Eidens D, Cochran C, Harshman K, Tavtigian S, Bennett LM, Haugen-Strano A, Swensen J, Miki Y, et al.: BRCA1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas.

49. Science 1994, 266:120-122.

50. Gail M.H., Constantino J.P., Bryant J. et al. Weightening the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer// J. Natl. Cancer Inst. 1999. vol.91. P. 1829 1846 .

51. Gershoni-Baruch R, Dagan E, Fried G, Kepten I, Robinson E. BRCA1 and BRCA2 founder mutations in patients with bilateral breast cancer. Eur J Hum Genet. 1999 Oct-Nov;7(7):833-6.

52. Gilbert F.//Nature.-1983.- Vol.305.-P.761.

53. Gudmundsson J, Johannesdottir G, Bergthorsson JT, Arason A, Ingvarsson S, Egilsson V, Barkardottir RB: Different tumor types from BRCA2 carriers show wild-type chromosome deletions on 13ql2 — q 13.Cancer Res 1995, 55:4830-4832.

54. Gwinn ML. Oral contraceptives and breast, endometrial, and ovarian cancers. The Cancer and Steroid Hormone Study Group, Atlanta Georgia. J Obstet Gynaecol. 1985 Jan;5 Suppl 2:S83-7.

55. Hall J.M. et al.//Science. 1990 - Vol .250.-P.1684 - 1689.

56. Hamilton LJ, Evans AJ, Wilson AR, Scott N, Cornford EJ, Pinder SE, Khan HN, Macmillan RD. Breast imaging findings in women with BRCA1- and BRCA2-associated breast carcinoma. Clin Radiol. 2004 0ct;59(10):895-902.

57. Hodgson SV, Heap E, Cameron J, Ecles RA, Solomon E, Lewis CM. Riskfactors for detecting germline BRCA1 and BRCA2 founder mutations in Ashkenazi Jewish women with breast or ovarian cancer. J Med Genet. 1999 May; 3 6(5):369-73.

58. Hoogerbrugge N, Bult P, Bonenkamp JJ, Ligtenberg MJ, Kiemeney LA, Niermeijer MF, Brunner HG. Numerous high-risk epithelial lesions in familial breast cancer. Eur J Cancer. 2006 Oct;42(15):2492-8.

59. Hoogerbrugge N,Bult P, de Widt-Levert L.M, Beex LV, Kiemney LA. Et al. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. J Clin Oncol 2003 Jan 1: 41-5.

60. Hughes K.S. et al.//Cancer.-1999.-Vol.86.N8.-P.1682-1704.

61. Hulka B., Stark A. Breast Cancer: cause and prevention // Lancet. 1995. vol.346. P. 883 887 .

62. Janiszewska H., Haus O., Lauda Swieciak A. et al. 2003. frequency of three BRCA1 gene founder mutations in breast/ovarian cancer families from the Pomerania-Kujawy region of Poland. Clin.Genet.64, 502-508.

63. Jernstrom H, Lynch HT, Narod SA. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2004 Jul 21 ;96(14): 1094-8

64. Karp SE, Tonin PN, Begin LR, Martinez JJ, Zhang JC, Pollak MN, Foulkes WD. Influence of BRCA1 mutations on nuclear grade and estrogen receptor status of breast carcinoma in Ashkenazi Jewish women. Cancer. 1997 Aug 1;80(3):435-41.

65. Kelsey J.L., Bernstein L. Epidemiology and prevention of breast cancer// Ann. Rev. Public. Health. 1996. Vol.17. P. 47-67.

66. Knudson A .G.II J. natl. Cancer inst. 1972. -Vol.54.- P.313-324.

67. Knudson A.G.// Cancer (Philad.). 1989. -Vol.63.- P.1888-1891.

68. Kotsopoulos J, Lubinski J, Lynch HT, Narod S.A. Age at first birth and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat, 2007, Jan 24

69. Kotsopoulos J, Lubinski J, Lynch HT, Narod SA. Age at menarche and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer Causes Control. 2005 Aug;16(6):667-74.

70. Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Kuhn W, Schild HH. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Nov 20;23(33):8469-76.

71. Kushel B., et al.// Eur J Cancer Prevent.2000. Vol.9.P.139-150.

72. Lakhani S. et al. A detailed analysis of the morphological features associated with breast cancer in patients harbouring mutations in BRCA1 and BRCA2 predisposition genes. J Natle cancer Inst 1999; 90:1138 1145 .

73. Lalle P, De Latour M, Rio P, Bignon YJ. Detection of allelic losses on 17ql2-q21 chromosomal region in benign lesions and malignant tumors occurring in a familial context. Oncogene. 1994 Feb;9(2):437-42.

74. Lauge A, Lefebvre C, Laurent-Puig P, Caux V, Gad S, Eng C, Longy M, Stoppa-Lyonnet D. No evidence for germline PTEN mutations in families with breast and brain tumours. Int J Cancer. 1999 Jun 21;84(3):216-9.

75. Lynch H.T. et al.// Cancer Genet. Cytogenet.-1984.-Vol.l3.-p.43-92.

76. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF. Muir-Torre syndrome in several members of a family witha variant of the Cancer Family Syndrome. Br J Dermatol. 1985 Sep;l 13(3):295-301.

77. Lynch HT, Harris RE, Lynch PM, Lynch JF, Bardawil WA. Role of heredity in multiple primary. Cancer. 1977 0ct;40(4 Suppl): 1849-54.

78. Lynch HT, Lanspa SJ, Lynch JF, Lynch PM. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer—Lynch syndromes I and II. Gastroenterol Clin North Am. 1988 Dec;17(4):679-712.

79. Lynch HT, Lynch J, Narod S, Fitzgibbons R Jr. Hereditary breast cancer and family cancer syndromes. World J Surg. 1994 Jan-Feb;18(l):21-31.

80. Lynch HT, Lynch JF. What the physician needs to know about Lynch syndrome: an update. Oncology (Williston Park). 2005 Apr;19(4):455-63; discussion 463-4, 466, 469.

81. Lynch HT, Shaw TG, Lynch JF. Inherited predisposition to cancer: a historical overview. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2004 Aug 15;129(l):5-22.

82. Metcalfe KA, Lynch HT, Foulkes WD, Sun P. The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol. 2005 Jan;96(l):222-6.

83. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D et al. A Strong Candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1. Science 1994; 266: 66 -71.

84. Mokbel K. Risk-reducing strategies for breast cancer—a review of recent literature. Int J Fertil Womens Med. 2003 Nov-Dec;48(6):274-7.

85. Moore J.W., Bulbrook R.D. The epidemiology and function of sex hormone-binding globulin// Oxf. Rev. Reprod. Vol. 1988. Vol.10. P. 180-236.

86. Musolino A, Bella MA, Bortesi B, Neri TM, Ardizzoni A. BRCA mutations, molecular markers, and clinical variables in early-onset breast cancer: A population-based study. Breast. 2007 Jan 24.

87. Neuhausen SL, Marshall CJ: Loss of heterozygosity in familial tumors from three BRCA 1-linked kindreds. Cancer Res 1994, 54:6069-6072.

88. Parkin D, Pisani P., Ferley J. et al. Global cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 1999. Vol.49. P.33-64.

89. Perkowska M., BroZek I., Wysocka B. et al. 2003. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis in breast/ovarian cancer families from northeastern Poland. Hum. Mutat. 21, 553 554.

90. Petit J.Y., Greco M. on behalf of EUSOMA. Position Paper. Quality control in prophylactic mastectomy for women at high risk of breast cancer. European J Cancer., 38 (2002) 23-26.

91. Pierce L.// Semin Radiat Oncol. 2002.vol. 12.P.352-356.

92. Pike M.C., Krailo M.D., Henderson B.E. et al. «Hormonal» risk factors, « breast tissue age», and the « age- incidence of breast cancer»// Nature. 1983. Vol.303.P. 767-770.

93. Rahman N., Stratton M.R. The genetics of Breast Cancer Susceptibility// Ann. Rev. genet., 1998, 32, 95 121.

94. Rebbeck TR. Et al. ; Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA 1 or BRCA 2mutations. N Engl J Med 2002 May 23; 346 (21): 1616 22.

95. Robson M, Rajan P, Rosen PP, Gilewski T, Hirschaut Y, Pressman P, Haas B, Norton L, Offit K. BRCA-associated breast cancer: absence of a characteristic immunophenotype. Cancer Res. 1998 May l;58(9):1839-42.

96. Robson M, Svahn T, McCormick B, Borgen P, Hudis CA, Norton L, Offit K. Appropriateness of breast-conserving treatment of breast carcinoma in women with germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a clinic-based series. Cancer. 2005 Jan 1;103(1):44-51.

97. Rogozinska-Szczepka J, Utracka-Hutka B, Maka B, Steffen J, Wojciechowska-Lacka A. BRCA1 and BRCA2 mutations as prognostic factors in bilateral breast cancer patients. Ann Oncol. 2004 Sep;15(9):1373-6.

98. Rosen EM, Fan S, Pestell RG, Goldberg ID. BRCA1 gene in breast cancer. J Cell Physiol. 2003 Jul;196(l): 19-41.

99. Rowley J.D. // Cancer Res.-1984.- Vol.44.- P.3159

100. Sanjose S. et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in young breast cancer patients: a population-based study. Int J Cancer , 2003, 106 (4): 588-93.

101. Sarlis NJ, Gourgiotis L, Pucino F, Tolis GJ. Lack of association between Hashimoto thyroiditis and breast cancer: A quantitative research synthesis. Hormones (Athens). 2002 Jan-M

102. Sensi E, Tancredi M, Aretini P, Cipollini G, Naccarato AG, Viacava P, Bevilacqua G, Caligo MA. p53 inactivation is a rare event in familial breast tumors negative for BRCA1 and BRCA2 mutations. Breast Cancer Res Treat. 2003 Nov;82(l):l-9.

103. Slattery, M. K. R. . A Comprehensive evaluation of family history and breast cancer risk: the Utah Population Database. JAMA , 1993, 270: 1563-68.

104. Smith SA, Easton DF, Evans DG, Ponder BA: Allele losses in the region 17q 12-21 in familial breast and ovarian cancer involve the wild-type chromosome.

105. Nature Genet 1992, 2:128-131.

106. Stein G.A.//Science.-1990.vol.249.P.666-656.

107. Szabo C, King M-C. Population gcnetics of BRCA 1 and BRCA2. Am J Hum Genet 1997; 60: 1013-20.

108. Tavtigian SV, Simard J, Rommens J, et al. The complete BRCA 2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. Nat genet 1996; 12: 333.

109. Tomlinson I, Rahman N, Frailing I et al. Inherited susceptibility to colorectal adenomas and carcinomas: evidence for a new predisposition gene on 15ql4-22. Gastroenterology 1999; 116:789-95.

110. Vihko R., Apter D. Endogenous steroids in the pathophysiology of breast cancer// Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1989. Vol. 9, N1. P. 1-16.

111. Weinberg R.A. et al.// cancer suig.-1992.-Vol. 12.- P.43-57.

112. Weitzel JN, Robson M, Lynch HT, Narod SA. A comparison of bilateral breast cancers in BRCA. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Jun; 14(6): 1534-8.

113. Wooster R, Bignell G, Lancaster J et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA 2.Nature. 1995; 378: 789-92.

114. Wooster R. et al.//Science. 1994. - Vol .265. - P .2088 - 2090.

115. Yunis J.J. et al.// Amer.J. Dis.Child.-1978.- Vol.l32.-P.161-163.

116. Yunis J.J.// Science.-1983. Vol.221.-P.227-231.

117. Zujewski J. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and retinoids in breast cancer chemoprevention. Environ Mol Mutagen. 2002;39(2-3):264-70.