Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Быкова, Анастасия Владимировна

• Быкова, Анастасия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Быкова, Анастасия Владимировна

Список основных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Характеристика больных.

2.2 Иммуногистохимический метод исследования материала.

2.3 Молекулярно-генетическая характеристика материала.

2.4 Методы статистической обработки материала.

Результаты и их обсуждение

Глава 3. Исследование клинико-морфологических особенностей рака молочных желез у мужчин.

Глава 4. Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин с мутациями генов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин.»

Актуальность темы исследования.

Рак молочной железы (РМЖ) во всем мире лидирует среди онкологической патологии наружных локализаций и занимает III место среди всех злокачественных новообразований, уступая лишь раку легких и раку желудка. В 2009 г. в России зарегистрированы 54 315 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2004 г. прирост составил 10,3%[1].

Рак молочной железы у мужчин - редкое заболевание: на его долю приходится около 1% всех диагностируемых в мире случаев рака молочной железы. В 2008 году в России на 52 469 новых случая рака молочной железы выявлено примерно 500 заболеваний у мужчин [1]. Согласно данным реестра Surveillance, Epidemiology and End Results(SEER), за период с 1973 по 2005г. зарегистрировано 5494 случая рака молочной железы у мужчин и 835 000- у женщин [73].

По сравнению с РМЖ у женщин, РМЖ у мужчин чаще имеет клинические признаки, характерные для поздних стадий заболевания. Приблизительно в 20% наблюдений диагноз рака молочной железы у мужчин при первичном обращении не устанавливается, а в 46,8% при первичном обращении имеется значительное местное распространение процесса [16].

Около 15-30 % мужчин имеет отягощенный семейный анамнез в отношении рака молочной железы или яичников. У мужчин-носителей мутации в гене BRCA2, риск развития РМЖ на протяжении жизни составляет 6%, что в 150-200 раз выше, чем в общей популяции. [35, 40-41, 60, 97,100, 106]. Тогда как у женщин с патологическим BRСА1-генотипом риск развития РМЖ на протяжении жизни составляет 50-80%, риск развития рака контрлатеральной молочной железы - 40-60%. В клинико-генетических исследованиях, проведенных в семьях с накоплением рака молочной железы, структурные перестройки в гене BRCA2 были найдены у мужчин в 76 % случаев, мутации гена BRCA1 в этих семьях были найдены в 16 % случаев [17].

По данным различных зарубежных литературных источников [83] частота мутаций генов BRCA1 и BRCA2 также значительно различается. В исследовании, проведенном в Северной Калифорнии, Friedman et al идентифицировали только 2 мутации гена BRCA2 при молекулярно-генетическом исследовании 54 случаев рака молочной железы у мужчин. Thorlacius et al обнаружили мутации гена BRCA2 в 40% случаев рака молочной железы у мужчин, диагностированных в Исландии в течение 40 последних лет [76]. Мутации гена BRCA1 в этих исследованиях не обнаружено. Частотные оценки носительства BRCA1-мутаций не превышали 11%, тогда как высокие показатели наследственно-обусловленного рака молочных желез у мужчин были характерны для закрытых популяций с «эффектом родоначальника» [17]. Схожие частотные оценки были получены в исследовании, проведенном Frank et al.: мутации в гене BRCA1 обнаружены в 11% случаев, BRCA2- в 18% [54]. Brose et al. рассчитали, что кумулятивный зависимый риск развития РМЖ у мужчин-носителей BRCA- мутаций составляет 5,8% по сравнению с 0,1% в общей популяции [35]. В работах Basham et al. и Ottini L. et al. показано, что частота BRCA1 мутаций колеблется от 0 до 16%, BRCA2 — от 8 до 14% [77, 80].

Таким образом, пациенты мужского пола, чьи матери, сестры или дочери получили положительные результаты теста в отношении генетической предрасположенности к развитию рака, также находятся в группе риска развития злокачественных новообразований.

Различия в молекулярном патогенезе между ÄKC4-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение.

В настоящее время ведется активный поиск факторов, которые позволяли бы прогнозировать течение рака молочной железы у мужчин. Одними из наиболее важных прогностических факторов при РМЖ у мужчин является наличие экспрессии онкопротеина с-егЬВ-2 и показателя пролиферативной активности Ki-67. Сведения относительно экспрессии Her2/neu клетками РМЖ у мужчин весьма противоречивы. По сведениям Европейского института онкологии (European Institute of Oncology, IEO), частота экспрессии гена Her2/neu составляет 15 % [43]. Маркер пролиферативной активности Ki-67 играет важную роль при раке молочной железы у женщин, однако его значимость в прогнозе рака у мужчин до конца не выяснена и требует дальнейшего изучения.

Несмотря на схожие черты с раком молочной железы у женщин, в изучении данного заболевания у мужчин остается еще много открытых вопросов. Трудно прийти к заключению относительно влияния факторов экспрессии протоонкогена c-erbB-2 (Her2/neu) и показателя пролиферативной активности Ki-67 в виду их недостаточной изученности относительно РМЖ у мужчин. Остается открытым вопрос и о распространенности молекулярно-биологических подтипов данной патологии. Все это дает возможность для дальнейшего изучения этого научного направления.

Наиболее актуальным представляется наличие клинической составляющей в совокупности с генетическими особенностями заболевания у мужчин. В отечественной литературе этот вопрос изложен не достаточно подробно, а исследований, посвященных генетической предрасположенности в России не проводилось. Работы, связанные с клинико-генотипическими корреляциями BRCA-ассоциированного РМЖ у мужчин единичны. В зарубежной литературе данные о генетической предрасположенности значительно разнятся. В связи с этим чрезвычайно интересно определить генетическую предрасположенность у мужчин больных раком молочных желез, а также оценить взаимосвязь клинических и генетических аспектов данного заболевания.

Цель исследования: улучшение диагностики и результатов лечения РМЖ у мужчин на основе изучения взаимосвязи клинико-морфологических факторов прогноза с мутациями в генах BRCA1, BRCA 2, ТР53.

Задачи исследования:

1. Изучить прогностическую значимость клинических факторов (возраст, стадия болезни), наличие семейного анамнеза, морфологических и биологических факторов (рецепторный статус, экспрессия Her-2/neu и Ki-67) у мужчин, больных раком молочной железы.

2. Определить частоту терминальных мутаций генов BRCA 1 и BRCA2, ТР53 у мужчин, страдающих раком молочной железы.

3. Проанализировать взаимосвязь мутаций в генах BRCA 1 и BRCA2, TP53 и семейного анамнеза при раке молочных желез у мужчин.

4. Выявить взаимосвязь между наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, ТР53 и клиническими, морфологическими особенностями рака молочных желез у мужчин.

5. Изучить продолжительность и качество жизни больных в зависимости от клинико-генетических факторов и проведенного лечения.

Научная новизна: впервые на материале РМЖ у мужчин, накопленном в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с 1985 по 2009г., определена частота терминальных мутаций в генах BRCA1 (мутация 185delAG), BRCA2 (мутация 6174delT), ТР53 (Int3dupl6), СНЕК2 (llOOdelC), с использованием комбинации молекулярно-генетических методов и последующего секвенирования фрагментов ДНК, идентифицированных в качестве мутантных.

Подтверждено, что онкологически отягощенный семейный анамнез в 33,3% обусловлен наследованием терминальных мутаций в генах ВЯСА1 , ВЯСА2, ТР53, СНЕК2.

У мужчин, больных РМЖ проведена оценка клинико-морфологической картины, статуса рецепторов стероидных гормонов, экспрессии Нег2/пеи, уровня Кл-67.

При анализе взаимосвязи между изменениями на генетическом уровне с клиническим течением и основными морфологическими характеристиками заболевания показано, что основным прогностическим фактором РМЖ у мужчин является степень злокачественности опухоли.

Практическая значимость работы: Результаты проведенной работы могут быть использованы в профессиональной деятельности специалистов -онкологов при обследовании мужчин с подозрением на злокачественное образование в молочной железе.

Молекулярно - генетическое исследование генов ВКСА1, ВЯСА2, СНЕК2, МЬН1, ТР53 позволяет прогнозировать течение данного заболевания.

Результаты проведенного исследования планируется использовать в практической деятельности клинических учреждений онкологического профиля, при медико-генетическом консультировании, а так же для разработки методических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Быкова, Анастасия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Впервые на клиническом материале ФБГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН определен вклад наследственных факторов в развитии РМЖ у мужчин, который составил 26,3%: частота мутации гена ВЯСА1 (мутация 185ёе1А) составила 13,1 % случаев, частота мутации гена ВЯСА2 (мутация 6174ёе1Т)- 5,2 %, мутации в гене СНЕК2 (мутация 1100ёе1С)- 2,6% и в гене ТР53 (М3ёир16)- 7,9 % случаев. Мутация в гене МЬН1 выявлена в одном случае.

2. Онкологически отягощенный семейный анамнез отмечен у 47,4% пациентов и в 33,3% случаев ассоциирован с терминальными мутациями в генах ВЯСА1/2, ТР53, СНЕК2.

3. У пациентов с первично-множественными злокачественными новообразованиями в 66,6% выявлены терминальные мутации в генах ВЯСА2 и МЬН1, что позволяет утверждать, что ПМЗН являются генетически детерминированными опухолями.

4. Показатели общей (р=0,0009) и безрецедивной (р=0,004) выживаемости достоверно снижаются в группе больных, характеризующейся 3 степенью злокачественности: 3-летней- 69,8±17,3%, 5-летней-53,2±18,8%, 10-летней- 17,9±14,5% и безрецедивной 3-летней-57,2±18,7%, 5-летней- 38,9±18,4%, 10-летней- 19,1±14,8%. Степень злокачественности является основным прогностическим фактором РМЖ у мужчин.

5. Инфильтративный протоковый тип рака, ассоциированный с мутациями в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 , ТР53, СНЕК2 , характерен для 90%) случаев РМЖ у мужчин.

6. В группе больных с мутациями показатели общей выживаемости выше, чем в группе без мутаций: 3-летняя и 5-летняя 100%), 10- летняя-83,1±11,9% и 3-летняя- 92,1±5,1%, 5-летняя- 87,8±6,1%, 10-летняя-77,2±7,9% соответственно.

Практические рекомендации

Результаты проведенного исследования могут быть использованы в профессиональной деятельности специалистов онкологов, генетиков, а также среди врачей общей практики при обследовании мужчин с подозрением на злокачественное образование молочных желез.

Молекулярно-генетическая диагностика с целью определения мутаций в генах ВЯСА1, ВЯСА2, ТР53, СНЕК2, МЬН1 при раке молочных желез у мужчин может являться дополнительным диагностическим методом с целью определения прогноза заболевания.

Полученные данные планируется внедрить в практическую деятельность клинических отделений и медико-генетического консультирования учреждений здравоохранения, а также для методических пособий в медицинских ВУЗах и кафедрах последипломного образования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Быкова, Анастасия Владимировна, 2013 год

1. Е.М. Аксель, М.И. Давыдов. Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 2011;3, том 22( прил 1). С. 54-56

2. И.Е. Борисова, И.Ю. Воронина, C.JI. Гуторов. Проблемы эндокринотерапии рака молочной железы у мужчин. Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 2009; том 11, №1;

3. A.M. Гарин, И.С. Базин. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М.; 2006.

4. Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований. 1999. Москва. Медицина 1993. Вестник РАМН N 2, с.38-44.

5. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практ. онкол.- 2002.- Т.З, №1.-С.38-44.

6. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб. 1997

7. Добренький М.Н., Добренький A.M. Молекулярно-биологические и биохимические факторы прогноза при раке молочной железы. Вестник РНЦРР МЗ РФ N5, 2005

8. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практ. онкол.- 2002.- Т.З, №1.- С.15-20.

9. Ю.Карпович М.П. Сравнительная характеристика клиничеких, морфологических и прогностических особенностей семейного и спорадического рака молочной железы. Канд.дис., Москва, 2000 г.

10. П.Карпухин A.B., Логинова А.Н., Хомич Е.В., Поспехова Н.И. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы. Медицинская генетика. Т. 1. № 6. 2002, С 254-261

11. Клиническая маммология (практическое руководство). Под редакцией ак.РАН и РАМН М.И. Давыдова и проф.В.П. Летягина. М., АБВ-пресс, 2010. С.110-111

12. И.Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены. 2002 (http://www.rosoncoweb.ru/)

13. Н.Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез // Молек. биол. 2007 -Т.41,№2.-С. 369-380.

14. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы // Вестн. РАМН.- 2001.- №9.- С.65-70.

15. Летягин В.П., Макаренко Н.П. Рак молочной железы у мужчин//Хирургия.-1983 .-№ 11 -С.52-54.

16. Летягин В.П. Опухоли молочных желез у мужчин. Маммология №2 2006; С 13-20

17. Л.Н. Любченко. Наследственный рак молочной железы и/яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика. Автореф.дис.докт. мед. наук. М.; 2009.

18. Л.Н. Любченко, С.М. Портной, Н.И. Поспехова и др. Клинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы. Молекулярная медицина 2007; (1):8-9

19. Нейштадт Э.Л., Воробьева O.A. Патология молочной железы. Санкт-Петербург, 2003. С 176-179

20. Островская И.М., Островцев Л.Д., Ефимова О.Ю. Рак молочной железы у мужчин. М.: Медицина. 1998; 144 с.

21. Петров C.B., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.- Казань, 2004.- 452 с.

22. Практическая онкология: Избранные лекции. Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. — Санкт-Петербург, 2004.

23. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. и др. Рак молочных желез у мужчин. Фарматека №6, 2010; С 40-44.

24. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Рак молочной железы у мужчин.//Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. Санкт-Петербург, 2006. С.288-299.

25. Шаюсупов Н.Р. Современные подходы к лечению рака молочной железы у мужчин. Автореф.дис.канд. мед. наук. Ташкент.; 1988.

26. Anderson WF, Jatoi I, Tse J, Rosenberg PS (2010) Male breast cancer: a population-based comparison with female breast cancer. J Clin Oncol 28:232-239

27. Anderson WF, Althuis MD, Brinton LA, et al: Is male breast cancer similar or different than female breast cancer? Breast Cancer Rec Treat 83: 77-86, 2004

28. Anderson WF, Chu КС, Chang S, et al: Comparison of age-specific incidence rate patterns for different histopathologic types of breast carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13: 1128-1135, 2004

29. Arrióla E, Hui E, Dowsett M, Smith IE. Aromatase inhibitors and male breast cancer. Clin Transí Oncol 2007; 9: 192^1.

30. Arslan UY, Oksu"zogwlu B, Ozdemir N et al. Outcome of non-metastatic male breast cancer: 118 patients. Med Oncol. 2011 doi:10.1007/ sl2032-011-9978-9

31. Basham V., Lipscombe J., Word J., Gayther S., Ponder В., Easton D., Pharoah P. BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of male breast cancer. Breast Cancer Rec 2002,4: 1-5

32. Bell D.W., Erban J., Sgroi D.C., Haber D.A. Selective loss of heterozygosity in multiple breast cancers from a carrier of mutations in both BRCA1 and BRCA2// Cancer Res. 2002. - Vol.62, № 10. -P. 2741-2743.

33. Bloom KJ, Govil H, Gattuso P, et al: Status of Her-2 in male and female breast carcinoma. Am J Surg 182:383-392, 2001

34. Borresen-Dale A-L. TP53 and breast cancer // Hum. Mut. 2003. V. 21. - P. 292-300.

35. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, Stopfer JE, Nathanson KL, Weber BL. Cancer risk estimates for BRCA 1 mutation carriers indetifiend in a risk evaluation program. Journal of the National Cancer Institute 2002 Sep 18; 94(18): 1365-72

36. Boulton S J. Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins // Biochem. Soc. Trans. 2006. - V. 34(Pt 5). - P. 633-45.

37. Bullwinkel J., Baron-Lbhr B., Lbdemann A., Wohlenberg C., Gerdes J., Scholzen T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells//Cell. Physiol.- 2006.- № 206.- C. 624-35.

38. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers: The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 91: 1310-1316, 1999

39. Chakravarthy A, Kim CR: Post-mastectomy radiation in male breast cancer. Radiother Oncol 65:99-103, 2002

40. Chodick G, Struewing JP, Ron E, et al: Similar prevalence of founder BRCA 1 and BRCA 2 mutations among Ashkenazi and non-Ashkenazi men with breast cancer: Evidence from 261 cases in Israel, 1976-1999. Eur J Med Genet 51: 141-147, 2008

41. Couch FJ, Farid LM, DeShano ML, et al: BRCA 2 germline mutations in male breast cancer cases and breast cancer families. Nat Genet 13: 123-125, 1996

42. Crew KD, Neugut Al, Wang X, et al: Racial disparities in treatment and survival of male breast cancer. J Clin Oncol 25: 1089-1098, 2007

43. Crichlow K, Kaplan E, Kearny W. Male mammary cancer an analysis 32 cases. Ann Surg 1972; 175:489.

44. Curigliano G, Colleoni M, Renne G, et al: Recognizing features that are dissimilar in male and female breast cancer: Expression of p21Wafl andp27Kipl using an immunohistochemical assay. Ann Oncol 13: 895-902, 2002

45. Cutuli B: Strategies in treating male breast cancer. Expert Opin Pharmacother 8: 193-202, 2007

46. Cutuli B, Le-Nir CC, Serin D, et al: Male breast cancer: Evolution of treatment and prognostic factors-Analysis of 489 cases. Crit Rev Oncol Hematol epub ahead of print on May 11, 2009.

47. Dabbs D. Diagnostic immunohistochemistry.- Churchill Livingstone, 2002.676 p.

48. Dang C.V., Resar L.M., Emison E. et al. Function of the c-Myc oncogenic transcription factor // Exp. Cell Res. 1999. - V. 253(1). - P. 63-77.

49. Deng C.X. BRCA1: cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage response and cancer evolution // Nucleic Acids Res. 2006. - V. 34(5). - P. 1416-26.

50. Elledge S.J., Amon A. The BRCA1 suppressor hypothesis: an explanation for the tissue-specific tumor development in BRCA1 patients // Cancer Cell. -2002. -V. 1(2).-P. 129-32.

51. Engholm G, Ferlay J, Christensen N, et al: NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence in the Nordic Countries, Version 3,4 Association of Nordic Cancer Registriers. Copenhagen, Denmark, Danish Cancer Society, 2009

52. Esteva F., Hortobagyi G. Prognostic markers in early breast cancer // Breast Cancer Res.- 2004.- Vol.6, №3.- P. 109-118.

53. Fodor P. Breast cancer in patient with gynecomastia. Plast Reconstr Surg 1989; 84: 976-79.

54. Fentiman IS, Fourquet A, Hortobagyi GN Male breast cancer. Lancet 2006 367:595-604

55. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, Hulick M, Ward BE, Lingenfelter B, et al. Clinical characteristics of individuals with germinel mutations in

56. BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals. Journal of Clinical Oncology 2002 Mar 15; 20(6): 1480-90

57. Fukasawa K. Centrosome amplification, chromosome instability and cancer development // Cancer Lett. 2005. - V. 230(1). - P. 6-19.

58. Ge Y, Sneige N, Eltorky MA et al. Immunohistochemical characterization of subtypes of male breast carcinoma. Breast Cancer Res 2009 11 :R28

59. Giordano SH, Cohen DS, Buzdar AU, et al: Breast carcinoma in men: A population-based study. Cancer 101:51-57, 2004

60. Giordano SH, Hortobagyi G. Leuprolide acetate plus aromatase inhibition for male breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: e42-3.

61. Giordano SH, Valero V, Buzdar AU et al. Efficacy of anastrozole in male breast cancer. Am J Clin Oncol 2002; 25: 235-7.

62. Goradini D., Diadone M. Biomolecular prognos-tic factors in breast cancer // Curr. Opin. Obstet. Gy-necol.- 2004.- Vol.16., №1.- P.49-55.

63. Haraldsson K, Loman N, Zhang QX, et al: BRCA 2 germline mutations are frequent in male breast cancer patients without a family history of the disease. Cancer Res 58: 1367-1371, 1998

64. Hsing AW, McLaughlin JK, Cocco P, et al: Risk factors for male breast cancer (United States). Cancer Causes Control 9:269-275, 1998

65. Jasin M. Homologous repair of DNA damage and tumorigenesis: the BRCA connection // Oncogene. 2002. - V. 21. - P. 8981-8993.

66. Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005; 55: 10-30.

67. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 59:225-249, 2009

68. Knudson A. G. Hereditary and cancer in man. Pr.Med.Gen. 1973;IX: 113158.

69. Knudson A., Strong L., Anderson D.E. Hereditary and cancer in man. Inst. Cancer Res. Sci. Rep., 1976-1977, N22, p.p45-47

70. Kornegoor R, Verschuur-Maes AH, Buerger H et al. Molecular subtyping of male breast cancer by immunohistochemistry. Mod Pathol 2012 25(3):398-404

71. Lavin M.F., Gueven N. The complexity of p53 stabilization and activation // Cell Death Differ. 2006. - V. 13(6). - P. 941-50.

72. Larissa A.Korde, Jo Anne Zujewsri, Leah Kamin et al. Multidisciplinary Meeting on Male Breast Cancer: Summary and Research Recommendations. JCO Apr 20, 2010:2114-2122; DOI:10.1200/JC0.2009.25.5729.

73. Mauras N, OYBrien KO, Klein KO et al. Estrogen suppression in males: metabolic effects. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2370-7.

74. Miki Y. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. 1994. - V.266. - P.66-71.

75. Mohamad H., Apffelstaedt J. Counseling for male BRCA mutation carriers-a review. Science Direct 2008 May; 1-10.

76. Monteiro A.N. BRCA1: the enigma of tissue-specific tumor development // Trends Genet. 2003. - V.19 (6). - P.312-5.

77. Nahleh ZA, Srikantiah R, Safa M, et al: Male breast cancer in the veterans affairs population: A comparative analysis. Cancer 109: 1471-1477, 2007

78. Ottini L, Rizzolo P, Zanna I et al. BRCA1/BRCA2 mutation status and clinical -pathologic features of 108 male breast cancer cases from Tuscany: a population- based study in central Italy. Breast Cancer Res Treat 2009 116(3):577-586

79. Ottini L, Silvestri V, Rizzolo P et al. Clinical and pathologic characteristics of BRCA positive and BRCA-negative male breast cancer patients: results from a collaborative multicenter study in Italy. Breast Cancer Res Treat 2012

80. Prat J., Ribe A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer// Hum. Pathol. -2005. V.36. - P. 861-870.

81. Rosen E.M., Fan S., Isaacs C. BRCA1 in hormonal carcinogenesis: basic and clinical research // Endocr. Relat. Cancer. 2005. - V. 12(3). - P. 53348.

82. Rossmann ED, Liljegren A, Bergh J. Male breast cancer how to treat? Breast Cancer Online 2007; 10 (8): 1-6, Cambridge University Press.

83. Salvadori B, Saccozzi R, Manzari A, et al: Prognosis of breast cancer in males: An analysis of 170 cases. Eur J Cancer 30A: 930-935, 1994

84. Sankaran S., Starita L.M., Simons A.M. et al. Identification of domains of BRCA1 critical for the ubiquitin-dependent inhibition of centrosome function // Cancer Res. 2006. - V. 66(8). - P. 4100-7.

85. Sasco AJ, Lowenfels AB, Pasker-de Jong P: Review article: Epidemiology of male breast cancer- A meta-analysis of published case-control studies and discussion of selected aetiological factors. Int J Cancer 53:538-549, 1993

86. Satram-Hoang S, Ziogas A, Anton-Culver H. Risk of second primary cancer in men with breast cancer. Breast Cancer Res 2007 9(1):R10

87. Shaaban AM, Ball GR, Brannan RA, Cserni G, et al. A comparative biomarker study of 514 matched cases of male and female breast cancer reveals gender-specific biological differences. Breast Cancer Res Treat. 2011 doi:l0.1007/si0549-011-1856-9.

88. Shin S., Verma I.M. BRCA2 cooperates with histone acetyltransferases in androgen receptor-mediated transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003.-V. 100(12).-P.7201-6.

89. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82.

90. Smith T. M., Lee M. K., Szabo C I., et al. Complete genomic sequence and analysis of 117 kb of human DNA containing the gene BRCA1// Genome Res. 1996. - Vol.6. - P. 1029-1049.

91. Stal O, Sullivan S, Wingren S et al. c-erbB-2 expression and benefit from adjuvant chemotherapy and radiotherapy of breast cancer. Eur J Cancer 1995; 31 A: 2185-90.

92. Sverdlov RS, Barshack I et al. Genetic analysis of male cancer in Israel. Genetic Testing 2000; 4(3): 313-7.

93. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, et al: Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA 2 mutations carriers. J Natl Cancer Inst 99: 1811-1814, 2007

94. Tavtigian S.V. et al. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds // Nature Genet. 1996. - V.12. - P.333-337.

95. Thompson D, Easton D: Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet 2001, 68; 410-419.

96. Thorlacius S, Tryggvadottir L, Olafsdottir GH, et al: Linkage to BRCA 2 region in hereditary male breast cancer. Lancet 346: 544-545, 1995

97. Vogelstein B., Kinzler K. Has the breast cancer gene been found. Cell 1994 Oct. 7; 79(1): 1-3

98. Vogelstein B., Lane D., Levine A.J. Surfing the p53 network // Nature 2000.-V. 408.-P. 307-310.

99. Walshe JM, Berman AW, Vatas U, et al: A prospective study of adjuvant CMF in mails with node positive breast cancer: 20-year follow-up. Breast Cancer Rec Treat 103: 177-183, 2007.

100. Welcsh P. L., King M.-C. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of breast and ovarian cancer// Hum. Molec. Genet. — 2001— Vol.10.- P. 705-713.

101. Wong NS, Ooi WS, Pritchard KI. Role of gonadotropin-releasing hormone analog in the management of male metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (24): 3787.

102. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al: Inentification of the breast cancer susceptibility gene BRCA 2. Nature 378: 789-792, 1995

103. Wu L.J.C., Wang Z.W., Tsan J.T. et al. Identification of a RING protein that can interact in vivo with the BRCA1 gene product // Nat. Genet. 1996. - V.14. -P.430-440.

104. Yang H., Jeffrey P.D., Miller J. et al. BRCA2 function in DNA binding and recombination from a BRCA2-DSSl-ssDNA structure // Science. -2002.-V. 297(5588). -P.1837-48.

105. Zabolotny BP, Zalai CV, Meterissian SH. Successful use of letrozole in male breast cancer: A case report and review of hormonal therapy for male breast cancer. J Surg Oncol 2005; 90: 26-30.