Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Любченко, Людмила Николаевна

• Любченко, Людмила Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Любченко, Людмила Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Клинико-генетические и молекулярно-био логические аспекты наследственных форм рака молочной железы и/или яичников (обзор литературных данных).

1.1. Рак молочной железы. Эпидемиологические факторы.

1.1.1. Генетическая предрасположенность к раку молочной железы

1.1.2. Фоновые и доброкачественные состояния молочных желез

1.1.3. Молекулярный патогенез. Гены BRCA.

1.1.4. Клиническое значение BRCA-ассоциаций.

1.1.5. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах BRCA1/2.

1.1.6. Роль MMTV-родственного ретровируса в канцерогенезе молочных желез человека.

1.1.7. Фенотипическая гетерогенность НРМЖ.

1.1.8. Лечебная тактика.'•.

1.1.9. Оценки выживаемости BRCA-ассоциированного РМЖ.

1.1.10. Новые терапевтические подходы.

1. 2. Двухсторонний РМЖ.

1.3. РМЖ на фоне беременности и лактации.

1.3.1. Беременность и роды в группах генетического риска.

1.3.2. Особенности патоморфологических и молекулярно-биологических характеристик РМЖ на фоне беременности.

1.4. Редкие наследственные синдромы, включающие РМЖ.

1.4.1. Синдром Ли—Фраумени. ТР53-ассоциированный РМЖ.

1.4.2. Молекулярная патология при СЛФ.

1.4.3. Генофенотипические ТР53-корреляции.

1.4.4. СНЕК2-ассоциированный РМЖ.

1.4.5. Молекулярный СНЕК2 патогенез.

1.4.6. Оценка рисков и клинико-генотипические СНЕК2 корреляции.

1.5. РМЖ у мужчин.

1.5.1. Фенотип BRCA-ассоциированного РМЖ у мужчин.

1.6. Наследственный рак яичников (НРЯ).

1.6.1. Клинико-генетические корреляции при НРЯ.

1.6.2. Патоморфологические характеристики.

1.6.3. РЯ в составе синдрома ННКРР.

1.7. Медико-генетическое консультирование (МГК) и профилактика наследственной патологии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Формально-генетический анализ.

2.2. Цитогенетические методы.

2.3. Молекулярная диагностика с использованием конформационно-чувствительного электрофореза.

2.4. Молекулярная диагностика с использованием олигонуклеотидных биочипов.

2.5. Молекулярная диагностика с применением Real-Time PCR.

2.6. Методы математического анализа.

ГЛАВА 3. Генетический скрининг: создание семейного клиникогенетического регистра и банка биологического материала.

ГЛАВА 4. Наследственный рак молочной железы.

4.1. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика

4.2. Частота и спектр структурных вариантов гена BRCA1.

4.3. Частота и спектр структурных вариантов гена BRCA2.

4.4. Однонуклеотидные полиморфные варианты.

4.5. ДНК-диагностика неотобранной выборки больных РМЖ с использованием РМЖ-биочипа.

4.6. Оценка точности и специфичности используемых ДНК-диагностических методов.

4.7. Анализ частот злокачественных новообразований в зависимости от BRCA генотипа.

4.8. Фенотип BRCA-ассоциированного и спорадического РМЖ

4.8.1. Возрастные характеристики и женский репродуктивный анамнез.

4.8.2. Доброкачественная и фоновая патология при BRCA-ассоциированном (mtBRCA) и спорадическом (wtBRCA) РМЖ.

4.8.3. Патоморфологические и иммуногистохимические характеристики РМЖ в зависимости от BRCА-генотипа.

4.8.4. Оценка степени лечебного патоморфоза опухолей в зависимости от BRCA-генотипа.

4.8.5. Органосохраняющее лечение с последующей лучевой терапией.

4.8.6. Результаты выживаемости больных BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ.

ГЛАВА 5. Двухсторонний рак молочной железы (ДРМЖ) молекулярно-генетические и клинические характеристики.

5.1. Собственные результаты. Характеристика материала.

5.2. Характеристики семейных прогностических клинических признаков ДРМЖ с учетом BRCA-генотипа.

5.3. Патоморфологические и иммуногистохимические характеристики ДРМЖ в зависимости от BRCA-генотипа.

5.4. Дифференциальная клинико-молекулярная диагностика при НДРМЖ.

ГЛАВА 6. Рак молочной железы на фоне беременности.

6.1. Характеристика материала и спектр молекулярно-генетических изменений при РМЖ на фоне беременности.

6.2. Прогностические и патоморфологические характеристики РМЖ на фоне беременности в зависимости от BRCA-генотипа:.

6.3. Дифференциальная клинико-молекулярная диагностика НРМЖ на фоне беременности.

ГЛАВА 7. РМЖ у мужчин.

7.1. Клинико-генетические характеристики РМЖ у мужчин.

7.2. Дифференциальная клинико-молекулярная диагностика РМЖ у мужчин.

ГЛАВА 8. Редкие наследственные синдромы, включающие РМЖ.

8.1. ТР53-ассоциированный РМЖ в составе синдрома Ли— Фрацумени.

8.1.1. Клинико-молекулярный ТР53-скрининг.

8.1.2. Первично-множественные метахронные злокачественные листовидные опухоли в составе ЛФС.

8.2. СНЕК2-ассоциированный РМЖ.

8.2.1. Оценка частоты мутации 1100 delC СНЕК2 гена у больных РМЖ в российской популяции.

8.2.2. Фенотип СНЕК2- ассоциированного РМЖ.

8.3. НДРМЖ в составе синдрома наследственного множественного лейомиоматоза кожи и почечно-клеточного рака (синдром Олпорта).

8.4. НРМЖ в составе синдрома наследственного неполипозного колоректального рака (ННКРР) — синдрома Линч.

ГЛАВА 9. Наследственный рак яичников.

9.1. Характеристика изучаемых выборок больных РЯ.

9.2. Анализ первичной структуры генов BRCA у больных НРЯ с онкологически отягощенным семейным анамнезом.

9.3. Частота мутаций в генах BRCA в неотобранной с учетом семейного анамнеза выборке больных РЯ.

9.4. Изучение неотобранной выборки больных РЯ с использованием РМЖ-биочипа.

9.5. Клинико-генотипические характеристики наследственного РЯ

9.6. Выживаемость больных BRCA-ассоциированным РЯ.

7.7. Дифференциальная ютинико-молекулярная диагностика при НРЯ

ГЛАВА 10. Медико-генетическое консультирование.

10.1. Тактика медико-генетического консультирования с использованием пренатальной ДНК-диагностики (ПД).

10.2. Тактика медико-генетического консультирования с использованием преимплантацонной ДНК-диагностики.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика.»

Актуальность работы

Ежегодно в мире регистрируется 10 млн. новых случаев рака и более 6,2 млн. смертей от заболеваний этой группы. От 5 до 40% злокачественных новообразований всех анатомических локализаций имеют наследственную этиологию, и этот процент возрастает в связи с ростом общей заболеваемости.

На сегодняшний день в литературе описано около 200 наследственных онкологических синдромов, для 70 из которых полностью расшифрованы первичные молекулярные дефекты или установлена хромосомная локализация мутантных генов, а ДНК-диагностика стала рутинным методом исследования в ходе верификации генетического диагноза.

К числу таких заболеваний относятся одно- и двухсторонний рак молочной железы и/или яичников (РМЖ/РЯ). Предметом исследования в этих случаях являются онкогены и гены-супрессоры злокачественной трансформации клеток BRCA1, BRCA2, СНЕК2, ТР53, MLH1 MSH2, консервативные наследуемые дефекты в которых приводят к парадоксально высокому риску развития рака, достигающему нередко 60-95%.

Выделение генов, ответственных за наследственную предрасположенность к РМЖ/РЯ, создало принципиально новые возможности медико-генетического консультирования — ДНК-диагностика мутаций обеспечивает подтверждение генетического диагноза, расчет риска развития заболевания, возможность ранней диагностики, выбор тактики лечения и профилактики, а также решение проблем планирования семьи и деторождения.

Критериями постановки генетического диагноза наследственных форм рака являются:

• наличие в семье двух и более родственников I-TI степени родства, страдающих злокачественными новообразованиями;

• ранний возраст манифестации заболевания;

• двухстороннее поражение парных органов;

• первичная множественность новообразований у пробанда или его родственников, специфические опухолевые синдромы.

Положительный результат формально-генетического анализа является показанием для проведения ДНК-диагностического исследования с целью выявления структурных и функциональных изменений генов, вовлеченных в наследственный канцерогенез.

Наследуемая молекулярная патология является объективным критерием формирования групп риска в отношении развития рака той или иной локализации для динамического наблюдения лиц указанной группы в условиях онкодиспансера.

Ранее выполненные немногочисленные работы по данной тематике включали небольшие выборки пациентов (40-100 человек) и не имели комплексного подхода.

В настоящем комплексном исследовании представлены обширные результаты по формированию специализированного семейного генетического регистра по нозологическим формам и наследственным онкологическим синдромам, изучению молекулярных основ предрасположенности к РМЖ/РЯ, применению клинико-молекулярной дифференциальной диагностики, определению фено- и генотипических корреляций и оценке возможности ранней доклинической и пренатальной диагностики.

Решение фундаментальных и научно-практических проблем онкогенетики на примере наследственного РМЖ/РЯ обосновывает необходимость и перспективность представленной работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка тактики и стратегии проведения специализированного медико-генетического консультирования и изучение клинико-генетической гетерогенности наследственных форм РМЖ/РЯ на основе ДНК-диагностики наследственной предрасположенности в семьях с онкологически отягощенным анамнезом.

ЗАДАЧИ

1. Создать и расширять специализированный клинико-генетический регистр и систематизировать молекулярно-генетические «паспорта» пациентов с онкологически отягощенным анамнезом.

2. Создать банк биологического материала (цельной крови, G-окрашенных метафазных хромосом, геномной и тканевой (опухолевой) ДНК/РНК) пациентов и их родственников.

3. Отработать и внедрить в практику ДНК-диагностические методы выявления структурных и функциональных перестроек генов предрасположенности к развитию РМЖ/РЯ.

4. Провести дифференциальную клинико-молекулярную диагностику при наследственном РМЖ/РЯ.

5. Оценить эффективность применяемых методов ДНК-диагностики (конформационно-чувствительный электрофорез, гибридизация на биочипах).

6. Оценить спектр и частоту молекулярной патологии при наследственном и спорадическом РМЖ/РЯ.

7. Изучить клинико-молекулярный патогенез наследственного РМЖ/РЯ.

8. Определить тактику и стратегию медико-генетического консультирования в онкологии на примере наследственного РМЖ/РЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России разработана тактика и стратегия МГК в онкологии с использованием высокотехнологичных диагностических методик на примере наследственного РМЖ/РЯ.

Впервые:

1. Использована комбинация различных ДНК-диагностических методов для выявления терминальной молекулярной патологии для подтверждения генетического диагноза наследственных форм РМЖ/РЯ.

2. Проведена клинико-молекулярная дифференциальная диагностика при наследственных онкологических синдромах с целью верификации генетического диагноза.

3. Выполнено популяционное исследование в структуре общей заболеваемости РМЖ и/или РЯ с использованием технологии олигонуклеотидных биочипов (известные частые мутации генов BRCA 1/2 и СНЕК2).

4. Представлена сравнительная оценка точности ДНК-диагностических методов.

5. Охарактеризованы спектры и частоты структурно-функциональных перестроек генов-супрессоров у пациентов с наследственным одно- и двухсторонним РМЖ, РМЖ, развившимся на фоне беременности, РМЖ у мужчин, РЯ.

6. Представлены сравнительные фено-генотипические характеристики наследственного и спорадического РМЖ/РЯ с учетом индивидуального BRCA— и СНЕК2- генотипа.

7. Впервые определены фенотипы BRCA- и СНЕК2-ассоциированных РМЖ/РЯ.

8. Описаны клинические и молекулярные характеристики редких наследственных синдромов, включающих РМЖ/РЯ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

При выполнении работы создан и расширен специализированный семейный генетический регистр РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

С использованием методологии и алгоритмов междисциплинарного сотрудничества онкологической, медико-генетической, молекулярнобиологической и акушерско-гинекологической служб созданы компьютерная база клинико-генетических и молекулярно-биологических данных и банк биологического генотипированного материала.

Для проведения дальнейших исследований создан банк клеточных линий типированных мезенхимальных и раковых стволовых клеток, полученных от пациентов, страдающих наследственным и спорадическим РМЖ.

На основании проведенного исследования продемонстрирована значимость и внедрено в клиническую практику комплексное клинико-генетическое обследование с применением ДНК-диагностики наследственной предрасположенности при одно- и двухстороннем РМЖ, РМЖ на фоне беременности и лактации, РМЖ у мужчин, РЯ (гены BRCAI, BRCA2, СНЕК2, ТР53, MLH1 MSH2), результаты которой будут использованы для индивидуализации диагностики, лечения и профилактики с целью снижения заболеваемости и смертности.

По результатам выполненной работы сформирована самая большая на сегодняшний день в России и странах СНГ выборка генотипированных онкологических больных и группа пациентов-носителей мутаций BRCA1/2.

Впервые в России разработан алгоритм медико-генетического консультирования семей с онкологически отягощенным анамнезом в условиях онкодиспансера на примере наследственного РМЖ/РЯ.

Впервые проведена пренатальная диагностика терминальных генетических дефектов, ответственных за возникновения наследственных форм рака. Принципиально новым профилактическим подходом явилась возможность применения методов преимплантационной диагностики. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Организационная модель медико-генетического консультирования в онкологии на примере наследственного РМЖ/РЯ с использованием высокотехнологичных диагностических методов внедрена и успешно используется в клинической практике различных подразделений РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Любченко, Людмила Николаевна

ВЫВОДЫ

1. В ходе проведения исследования сформирован и расширен специализированный клинико-генетический регистр пациентов и их родственников с онкологически отягощенным семейным анамнезом по нозологиям (2 583 членов из 1 678 семей).

2. На основании общих принципов организации медико-генетического консультирования систематизирована база клинико-генетических данных и создан банк биологического материала (цельная кровь, пластины G-окрашенных метафазных хромосом, ДНК/РНК, выделенные из крови и опухолевого материала, клеточные линии типированных мезенхимальных и раковых стволовых клеток).

3. Разработана стратегия МГК в онкологии. Медико-генетическое консультирование должно проводиться с учетом дифференциальной клинической и молекулярно-генетической диагностики, унифицированных расчетов риска и разработанного алгоритма в отношении больных и здоровых пациентов в зависимости от индивидуального генотипа.

4. В практику МГК наследственных форм рака молочной железы и/или яичников внедрено комплексное клинико-генетическое исследовании с применением ДНК-диагностики генов BRCA, ТР53, СНЕК2, MLH1, MSH2 и др. с целью верификации генетического диагноза у онкологических больных и членов их семей.

5. Высокая частота значимых делеторных мутаций гена BRCAI у больных НРМЖ (25,8%) а так же значительная доля (23%) вновь выявленных мутаций, не зарегистрированных в других популяциях, обосновывает необходимость молекулярного BRCA-скрининга с целью выявления наследственной предрасположенности к РМЖ. Вклад генотипических вариантов гена BRCA2 в развитие НРМЖ характеризуется: низкой частотой (2.2%) значимых делеторных мутаций; отсутствием «горячих точек» гена, индивидуальностью мутаций, высокой долей (30%) вновь выявленных в российской популяции мутаций, что определяет необходимость скрининга всей кодирующей части гена BRCA2.

6. Фенотип mtBRCA—НРМЖ характеризуется: ранним возрастом манифестации; преобладанием ИПР (87.0% BRCAl), тубуло-дольковой подгруппой (47.9 % BRCA2); высокой степенью злокачественности (61,1% BRCAl и 37,5% BRCA2); триадой рецептор-негативных опухолей (РП-, РЭ, HER2/neu-78.6% BRCAl), лучшей общей 10-летней выживаемостью больных — 65+4.1% (BRCAl), 88+13,1 (BRCA2).

7. BRCA-статус является прогностическим фактором при НРМЖ: позволяет достичь выраженного терапевтического эффекта, обусловленного полным лечебным патоморфозом в 100% случаев при проведении неоадъювантного лечения в то время как высокая частота (30%) ипсилатеральных опухолей снижает эффективность органосохранного лечения.

8. В структуре двухстороннего РМЖ высокая частота (57%) мутаций гена BRCAl преобладает у больных молодого возраста (до 40 лет) в сравнении с частой BRCAl мутаций среди пациенток старше 41 года (25%), Ассоциация заболевания с mtTP53 (1,2%) подтверждает наследственную этиологию двухстороннего РМЖ и обосновывает необходимость медико-генетического консультирования с последующей ДНК-диагностикой.

9. Фенотип mtBRCA-двухстороннего НРМЖ является типичным «портретом» ДОС4-ассоциированного РМЖ и характеризуется: высокой частотой ИПР (80%), высоким процентом медуллярного

РМЖ (7,5%), отсутствием рецепторов стероидных гормонов и гиперэкспрессии гена HER2/neu, низкой частотой мультицентричных опухолей (3%), полным лечебным патоморфозом (97%), высокой степенью конкордантности признаков.

10.Онкологически отягощенный анамнез (78,5%), высокая частота мутаций генов BRCA1 и ТР53 (18.7 %), ПМЗН (89%) определяют вклад молекулярно-генетических факторов в развитие РМЖ на фоне беременности. Пациентки с mtBR С А -ас со ц и ирован ным РМЖАБ имеют стандартный BRCA /-фенотип: более молодой возраст постановки диагноза (31,7 лет), преобладание ИП (64,2%) низкодифференцированного рака (85,7%), «триаду» рецептор-негативных опухолей, высокую степень лечебного патоморфоза, лучшую общую и безрецидивную выживаемость (90,8%).

11.Вклад мутации 11 OOdelC гена СНЕК2 в, развитие НРМЖ (1,7%) определяет необходимость проведения МГК с целью постановки предварительного генетического диагноза синдрома Ли-Фраумени и Ли-Фраумени-подобного синдрома.

12.РМЖ у мужчин с онкологически отягощенным анамнезом в 62% случаев ассоциирован со структурно-функциональными перестройками генов BRCA 1/2 и TP53. Молодой возраст манифестации заболевания — 48 лет, ПМЗН, онкологически отягощенный анамнез — достоверные критерии BRCA-ассоциированного мужского РМЖ, аналогичные mtBRCA РМЖ у женщин.

13.При наследственном РЯ частота мутаций гена BRCA1 является наиболее высокой среди всех наследственных опухолей ЖРС (72%); доля BRCA1 мутаций среди всех больных, страдающих РЯ; так же высока (16.8%), что может рекомендовать BRCA1 ДНК-скрининг в качестве диагностического и профилактического подхода в онкологической практике. Фенотип mtBRCA 1 НРЯ сходен с таковым при wtBRCA 1 СРЯ за исключением: более молодого возраста манифестации болезни (на 8 лет) — 47.9 лет, отсутствия муцинозного гистологического типа опухолей, преобладания низкодифференцированных опухолей и опухолей смешанной дифференцировки, высокой частоты сосудистой инвазии (80%), выраженного суммарного терапевтического эффекта, обусловленного высокой степенью лечебного патоморфоза (84%) и лучшими показателями общей выживаемости (58,9%).

14.Разработан алгоритм МГК в онкологии с применением высокотехнологичных диагностических методов на примере наследственного РМЖ/РЯ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Любченко, Людмила Николаевна, 2009 год

1. Баранов В., Кузнецова Т. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты // СП Издательство 2007. — Р. 640.

2. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб: Наука, 2000. 199с.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2004 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2006.- т. 17. - № 3 (прил.1). - С. 4577.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них в странах СНГ в 2005 г. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2007. - № 11. - С. 45-49.

5. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. с соавт. Частоты однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и яичников // Докл. Акад. Наук. 2002. - Т. 383. - С. 1-4.

6. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Музаффарова Т.А. и др. Молекулярная диагностика моногенных форм рака // -Медицинская генетика. 2006. — Т. 5, №5, прил.2. - С. 1-6.

7. Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез // Молек. биол. — 2007 -Т.41,№2.-С. 369-380.

8. Крюкова И.Н. Возможность заражения человека некоторыми онкогенными вирусами млекопитающих // Усп. Совр. Биол. — 2005. -Т.125,№ 4. С.373-378.

9. Ю.Летягин В.П., Лактионов К.П. Ермилова В.Д, и соавт. // Монография «Редкие формы рака молочной железы». Москва 1995. - С. 148.

10. П.Летягин В.П. Опухоли молочных желез у мужчин // Маммология/ -2006. №2. - С. 13-20.

11. Логинова А.Н., Поспехова Н.И.,. Любченко Л.Н. с соавт. Спектр мутаций в гене BRCA1 при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и яичников в российских семьях // Бюлл. Эксп. Биол. Мед.-2003.-Т. 136, №9 С. 315-317.

12. Лушникова А.А., Крюкова И.Н., Любченко Л.Н., Ротин Д.Л. Обнаружение env MMTV-гомологичых последовательностей в лимфоидной ткани кишечника больной раком молочной железы // Докл. Акад. Наук. 2004. -Т. 399, № 1. - С. 18-24.

13. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования, развития, течения и профилактики заболевания // Автореф. Канд. Дисс. Москва, 2002. — С. 32.

14. Aarnio М., Sankila R., Pukkala Е. et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mistmach-repair genes // Int. J. Cancer. 1999. - Y. 81. - P: 214-218.

15. Adami H.O., Bergstrom R. and Hansen J. Age at first primary as a determinant of the incidence of bilateral breast cancer. Cumulative andrelative risks in a population-based case-control study // Cancer. — 1985. —V. 55.-P. 643-647.

16. Agnarsson B.A., Jonasson J.G., Bjornsdottir I.B. et al. Inherited BRCA2 mutation assotiated with high grade breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 1998. - V. 47. - P. 121-127.

17. Aida H., Takakuwa K., Nagata H. et al. Clinical features of ovarian cancer in Japanese women with germ-line mutations of BRCAI // Clin. Cancer Res. 1998.-V. 4(1).-P. 235-40.

18. Albano W., Recabaren J., Lynch H. et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon // Cancer. 1982. - V. 50. - P. 360-363.

19. Andrieu N., Goldgar D.E., Easton D.F. et al. Pregnancies, breast-feeding, and breast cancer risk in the International BRCA 1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS) // J. Natl. Cancer Inst. 2006. - V. 98(8). - P. 535-44.

20. Ansquer A., Gautier C., Fourquet A. et al. Survival in ealy-onset BRCAI breast-cancer patient // Lancet. 1998. - V. 352. - P. 541.

21. Applewhite R., Smith L., DiVincenti F. Carcinoma of the breast associated with pregnancy and lactation // Am. Surg. 1973. - V. 39. - P. 101-104.

22. Avigad S., Peleg D., Barel D., et al. Prenatal diagnosis in Li-fraumeni syndrome//J. Pediatr. Hematol. Jncol. 2004.-V. 26 (9).-P. 541-545.

23. Bachinski L.L., Olufemi S.E., Zhou X. et al. Genetic mapping of a third Li-Fraumeni syndrome predisposition locus to human chromosome lq23 // Cancer Res. 2005. - V. 65(2). - P. 427-31.

24. Baildam A. The role of bilateral prophylactic mastectomy in women at high risk of breast cancer //. Familial Breast Cancer Demonstration Project Symposium: Abstract. 1999, Heidelberg. - P. 242.

25. Basham V.M., Lipscombe J.M., Ward J.M. et al. BRCAI and BRCA2 mutations in a population-based study of male breast cancer // Breast Cancer Res.-2002.-V. 4.-R2.

26. Baynes C., Healey C.S., Pooley K.A. et al. Common variants in the ATM, BRCAI, BRCA2, CHEK2 and TP53 cancer susceptibility genes are unlikely to increase breast cancer risk // Breast Cancer Res. 2007. - V.9. - R27.

27. Begg C.B. On the use of familial aggregation in population-based case probands for calculating penetrance // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - V. 94. -P. 1221- 1226.

28. Begg C., Haile R.W., Borg A. et al. Variation of Breast Cancer Risk Among В RCA 1/2 Carriers // JAMA. 2008. - V. 299. - P.34-8.

29. Bell D.W., Varley J.M., Szydlo Т.Е. et al. Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome // Science. 1999. - V. 286. - P. 25282531.

30. Ben David Y., Chetrit A., Hirsh-Yechezkel G. Effect of BRCA mutation on the length of survival in epithelial ovarian tumor // J. Clin. Oncol. 2002. -V. 20.-P. 463-466.

31. Bennett L.M. Breast cancer: genetic predisposition and exposure to radiation // Mol. Carcinog. 1999. - V. 26(3). - P. 143-9.

32. Berry D.L., Theriault R.L., Holmes F.A. et al. Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol // J. Clin. Oncol. 1999. -V. 17.-P. 855-861.

33. Birch J.M., Hartley A.L., Tricker K.J. et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families // Cancer Res. 1994. - V. 54. - P. 1298-1304.

34. De Bock G.H., Schutte Mi, Krol-Warmerdam A. et al. Tumour characteristics and prognosis of breast cancer patients carrying the germline СЕШК2* 11 OOdelC variant//Med. Genet.-2004. V. 41(10). -P. 731-5.

35. Bonadona V., Dussart-Moser S., Voirin N. et al. Prognosis of early onset breast cancer based on BRCA1/2 mutation status in a French populationbased cohort and review // Breas Cancer Res. Treat. 2007. - V. 101. — P. 233-245.

36. Bonnier P., Romain S., Dilhuycly J. et al. Influence of pregnancy on the outcome of breast cancer: a case-control study // Int. J. Cancer. 1997. - V. 72.-P. 720-727.

37. Borresen-Dale A-L. TP53 and breast cancer // Hum. Mut. 2003. V. 21. - P. 292-300.

38. Botkin J., Smith K., Croyle R. et al. Genetic testing for BRCAI mutation: prophylactic surgery and screening behavior in women two years post testing // Am. J. Hum. Genet. 2003. - V. 11. - P. 201-9.

39. Boulton S.J. Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins // Biochem. Soc. Trans. 2006. - V. 34(Pt 5). - P. 633-45.

40. Boyd J., Rliei E., Federici M.G. et al. Male breast cancer in the hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome // Breast Cancer Res. Treat. -1999. V. 53(1).-P. 87-91.

41. Boyd J., Sonoda Y., Federici M.G. et al. Clinicopathologic features of BRCA linked and sporadic ovarian cancer // JAMA. 2000. - V. 283. - P. 2260-5.

42. Boyd J. Specific keynote: hereditary ovarian cancer: what we know // Gynecol. Oncol. 2003. - V. 88. - P. 8-10.

43. Breast Cancer Association Consortium. Commonly studied single nucleotide Polymorphisms and breast cancer: Results from the Breast Cancer Association Consortium // J. Natl. Cancer Inst. 2006. - V. 98. - P. 138296.

44. Breast Cancer Linkage Consortium. Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCAI or BRCA2 mutations and sporadic cases // Lancet. 1997. — V. 349. - P. 1505-10.

45. Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - V. 91. - P. 1310-6.

46. Brekelmans C.T., Seynaeve С., MenkePluymers M. et al. Survival and prognostic factors in BRCAl associated breast cancer // Ann. Oncol. 2006. -V. 7.-P. 391-400.

47. Broet P., de la Rochefordiere, Scholl S.M. et al. Contralateral breast cancer: annual incidence and risk parameters // J. Clin. Oncol. 1995. — V. 13. -P.1578-1583.

48. Brose M.S., Rebbeck T.R., Calzone K.A. et al. Cancer risk estimates for BRCAl mutation carriers identified in a risk evaluation program // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - V. 94(18). - P. 1365-72.

49. Bryant H., Schultz N., Thomas H., et al Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase // Nature 2005. -V. 434.-P. 913-917.

50. Buller R.E., Shahin M.S., Geisler J.P. et al. Failure of BRCAl dysfunction to alter ovarian cancer survival // Clin. Cancer Res. — 20.02. V. 8(5). - P. 1196-202.

51. Bunker M., Peters M. Breast cancer associated with pregnancy or lactation // Am. J. Obstet. Gynecol. 1963. -V. 85. - P. 312-321.

52. Byrski Т., Huzarski Т., Dent R. et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCAl-positive breast cancer patients // Breast Cancer Res. Treat. 2009. - V. 115(2). - P. 359-63.

53. Capponcelli S., Pedrini E., Cerone M.A. et al. Evaluation of the molecular mechanisms involved in the gain of function of a Li-Fraumeni TP53 mutation // Hum. Mutat. 2005. - V. 26(2). - P. 94-103.

54. Cass I., Baldwin R.L., Varkey T. et al. Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma // Cancer. 2003. — V. 97. - P. 21872195.

55. Chappuis P.O., Goffin J., Wong N. et al. A significant response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1/2 related breast cancer // J. Med. Genet. 2002a. - V. 39. - P. 608-10.

56. Chappuis P.O., Kapusta L., Begin L.R. et al. Germline BRCA1/2 mutations and p27kipl protein levels independently predict outcome after breast cancer // J. Clin. Oncol. 2000b. - V. 18. - P. 4045-52.

57. Chekmariova E.V., Sokolenko A.P., Buslov K.G. et al. CHEK2 llOOdelC mutation is frequent among Russian breast cancer patients // Breast Cancer Res. Treatm. 2006. - V. 100. - P. 99-102.

58. CHEK2Breast Cancer Consortium. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*11 OOdelC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations // Nat Genet. 2002. - V. 31. P. 55-59.

59. CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium. CHEK2* 11 OOdelC and susceptibility to the breast cancer: A collaborative analysis involving 10860 breast cancer cases and 9065 controls from 10 studies // Am. J. Hum. Genet. 2004.-V. 74.-P. 1175-1182.

60. Chien A. & Goss P. Aromatase inhibitors and bone health in women with breast cancer // J. Clin. Oncol. 2006. - V. 24. - P. 5305-5312.

61. Cipollini G., Tommasi S., Paradiso A., et al. Genetic alterations in hereditary breast cancer // Ann. Oncol. 2004. - V. 1. - P. 7-13.

62. Clark R.M., Reid J. Carcinoma of the breast in pregnancy and lactation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol .Phys. 1978. -V. 4. - P: 693-698.

63. Claus E., Risch N., Thompson W. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V. 48. -P. 232.

64. Cody H. Routine contralateral breast biopsy: helpful or irrelevant? Experience in 871 patients, 1979-1993 // Ann. Surg. 1997. - V. 225. - P. 370-376.

65. Couch F.J., Farid L.M., DeShano M.L. et al. BRCA2 germline mutations in male breast cancer cases and breast cancer families // Nat. Genet. 1996. -V. 13.-P. 123-5.

66. Csokay В., Udvarhelyi N., Sulyok Z. et al. High frequency of germ-line BRCA2 mutations among Hungarian male breast cancer patients without family history // Cancer Res. 1999. - V. 59. - P. 995 - 8.

67. Cybulski C, Wokolorczyk D, Huzarski T, et al. A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland // Breast Cancer Res. Treat. 2007.-V. 102.-P. 119-122.

68. Dang C.V., Resar L.M., Emison E. et al. Function of the c-Myc oncogenic transcription factor // Exp. Cell Res. 1999. - V. 253(1). - P. 63-77.

69. David B.Y., Chetrit A., Hirsh-Yechezkel G. et al. Effect of BRCA mutations on the length of survival in epithelial ovarian tumors// J. Clin. Oncol. 2002. -V. 20. - P.463 - 466.

70. D'Andrea A.D., Grompe M. The Fanconi anaemia/BRCA pathway // Nat. Rev. Cancer 2003. - V. 3. - P. 23-34.

71. De Bock G.H:, Schutte M., Krol-Warmerdam E.M., et al. Tumour chracteri sties and prognosis of breast cancer patients carrying the germline CHEK2* 11 OOdelC variant // J. Med. Genet. 2004. V. 10. - P. 731 - 735.

72. De Brakeleer S., Bogdani M., De Greve J. et al. Loss of nuclear BRCAI protein staining in normal tissue cells derived from BRCAI and BRCA2 mutation carriers // Mutat. Res. 2007. - V. 619. - P. 104-112.

73. De Soto J. and Dend C-X. PARP-1 ingibitors: are they the long-sought genetically specific drugs for BRCAl/2-associated breast cancers?// Int. J. Med. Sci. -2006. V.3. P. 117-123.

74. Deng C.X. & Wang R.-H. Roles of BRCAI in DNA damage repair: a link between development and cancer // Hum. Mol. Genet. 2003. - V.12. -P.113-123.

75. Deng C.X. BRCAI: cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage response and cancer evolution // Nucleic Acids Res. — 2006. V. 34(5). - P. 1416-26.

76. Donehower L., Harvey M., Slagle В., et al. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneouse tumours // Nature1992.-V. 356.-P. 215-221.

77. Dunn J.J., Anderson C., Brost B. Breast carcinoma metastatic to the placenta // Obstet. Gynecol. 1999. - V. 94. - P. 846.

78. Dupont W. & Page D. Risk faktors for breast cancer in women with proliferative breast disease // N. Engl. J. Med. 1985. - V. 312. - P. 146151.

79. Dupont W., Page D., Pari F. et al. Long-term breast cancer risk in women with fibroadenoma //N. Engl. J. Med. 1994. - V. 331. - P. 10-15.

80. Dufault MR, Betz B, Wappenschmidt B, et al. Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer // Int. J. Cancer. 2004. - V.l 10.-P.320-325.

81. Durocher F., Shattuck-Eidens D., McClure M., et. al. Comparison of BRCAI polymorphisms, rare sequence variants and/or missense mutations in unaffected and breast/ovarian cancer populations// Hum. Mol. Genet. -1996. V.5, №6. - P.835-842.

82. Easton D., Bishop D., Ford D. et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: Results from 214 families // Am. J. Hum. Genet.1993.-V. 52.-P. 678.

83. Easton D.F., Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence in BRCAI-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J. Hum. Genet. 1995. -V. 56. - P. 265-271.

84. Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M. et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci // Nature. — 2007. V. 447(7148).-P. 1087-93.

85. Easton D., Bishop D., Ford D. et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: Results from 214 families // Am. J. Hum. Genet. -1993.-V. 52. P. 678.

86. Elledge S.J., Amon A. The BRCAI suppressor hypothesis: an explanation for the tissue-specific tumor development in BRCAI patients // Cancer Cell. -2002.-V. 1(2).-P. 129-32.

87. Eng C., Schneider K., Fraumeni J., Li F. Third international workshop on collaborative interdisciplinary studies on p53 and other predisposing genes in LiFraumeni syndrome // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997. — V. 6.-P. 379-383.

88. Eng C. One gene, many syndromes // Hum. Mutat. 2003. - V. 22. - P.l 83198.

89. Engin K. Prognostic factors I bilateral breast cancer // Neoplasma. 1994. -V. 41. - P. 353-357.

90. Farmer H., McCabe N., Lord С .J. et al. Targeting in the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy // Nature. 2005. - V. 434. -P. 917-921.

91. Fernandes-Cobo M., Melana S., Holland J.F., Pogo B. Transcription profile of a human breast cancer cell line expressing MMTV-like sequences // Inf. Agents and Cancer. 2006. - V. 1, N7. - P. 1750-8.

92. Finch A., Beiner M., Lubinski J. et al. Salpingo-oophorectomy and risk of ovarian, fallopian tube and peritoneal cancers in women with BRCAI or BRCA2 mutation // JAMA. 2006. - V. 296. - P. 185-92.

93. Fisher В.,Constantino J., Wickerham D. et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project // J. Natl. Cancer Inst. 2005. - V. 97. - P. 1652-62.

94. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T. et al. Risks of cancer in BRCAl mutation carriers // Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet. 1994. - V. 343.-P. 692-5.

95. Ford D., Easton D. F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCAl and BRCA2 genes in breast cancer families // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 62. - P. 676-689.

96. Ford C.E., Faedo M., Rawlinson W.D. Mouse mammary tumor viruslike RNA transcripts and DNA found in affected cells of human breast cancer // Clin. Cancer. Res. 2004. - V. 10, N21. - P. 7284-728.

97. Formenti S.C., Preston-Martin S., Haffty B.G. BRCAl/2 germline mutations: a marker for radioresistance or radiosensitivity? // J. Clin. Oncol. -2000.-V. V. 18(5).-P. 1159-60.

98. Foulkes W.D., Wong N., Brunet J.S. et al. Germline BRCAl mutation is an adverse prognostic factor in Ashkenazi Jewish women with breast cancer // Clin. Cancer Res. 1997. - V. 3. - P. 2465-9.

99. Foulkes W.D., Satagopan J.M., Chappuis P.O. The presence of a germ-line BRCA mutation is an independent poor prognostic marker in breast cancer: a two-center historical cohort study // Am. J. Hum. Genet. -2000. V. 67, (Suppl. 2). - P. 82.

100. Frank T.S., Deffenbaugh A.M., Reid J.E. et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCAl and BRCA2: analysis of 10,000 individuals // J. Clin. Oncol. 2002. - V. 20. - P. 1480 - 90. "

101. Frebourg Т., Barbier N., Yan Y. et al. Germ-line p53 mutations in 15 families with Li-Fraumeni syndrome // Am. J. Hum. Genet. — 1995. V. 56. -P. 608-615.

102. Friedman L.S., Gayther S.A., Kurosaki T. et al. Mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 in a male breast cancer population // Am. J. Hum. Genet. -1997.-V.60.-P. 313-319.

103. Friedrichsen D.M., Malone K.E., Doody D.R., et al. Frequency of CHEK2 mutations in a population based case-control study of breast cancer in young women // Breast Cancer Res. 2004. - V. 6. - P. 629-635.

104. Fukasawa K. Centrosome amplification, chromosome instability and cancer development // Cancer Lett. 2005. - V. 230(1). - P. 6-19.

105. Gallenberg M., Loprinzi C. Breast cancer and pregnancy // Semin. Oncol. -1989. -V. 16. P. 369-376.

106. Garcia-Patino E., Gomendio В., Provencio M. et al. Germ-line BRCA1 mutation in women with sporadic breast cancer: clinical correlations // J. Clin. Oncol. 1998. - V. 16. - P. 115-20.

107. Gayther S.A., Russell P., Harrington P. et al. The contribution of germline BRCA1 and BRCA2 mutations to familial ovarian cancer: no evidence for other ovarian cancer-susceptibility genes // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V. 65(4). - P. 1021 -9.

108. Geisler S., Borresen-Dale A.L., Johnsen H. et al. TP53 gene mutations predict the response to neoadjuvant treatment with 5-fluorouracil and mitomycin in locally advanced breast cancer // Clin. Cancer Res. 2003. — V. 9(15).-P. 5582-8.

109. Ginolhac S.M., Gad S., Corbex M. et al. BRCA1 wild-type allele modifies risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 germ-line mutations // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2003. - V. 12. - P. 90-95.

110. Globocan 2002. http://www-dep. iarc.fi*/

111. Goode E.L., Dunning A.M., Kuschel B. et al. Effect of germline genetic variation on breast cancer survival in a population based study // Cancer Res. 2002. - V. 62. - P. 3052-7.

112. Grondwald J., Tung N., Foulkes W. et al. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCAI and BRCA2 carriers // Int. J. Cancer. 2006. - V. 118.-P. 2281-4.

113. Guinee V.F., Olsson H., Moller T. et al. Effect of pregnancy on prognosis for young women with breast cancer // Lancet. 1994. - V. 343. -P. 1587-1589.

114. Gulliance C., Lubinski J., Neuhausen S., et al. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers // Int. J. Cancer-2005.-V. 117.-P. 988-91.

115. Haagensen C., Bodian C., Haagensen D. et al. Breast Cancer Risk and Detection // Philadelphia, WB Saunders, 1981. P. 70-75.

116. Haffty В., Harrold E., Khan A. et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status // Lancet. 2002. -V. 359 (9316).-P. 1471-7.

117. Hall J.Ml, Lee M.K., Newman B. et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 // Science. 1990. - V. 250(4988). -P.l684-9.

118. Hamann U. and Sinn H.P. Survival and tumor characteristics of German hereditary breast cancer patients // Breast Cancer Res. Treat. — 2000.-V. 59.- P. 9185-92.

119. Haraldsson K,, Loman N., Zhang Q.X. et al. BRCA2 germ-line mutations are frequent in male breast cancer patients without a family history of the disease // Cancer Res. 1998. - V. 58. - P. 1367-71.

120. Hartmann L., Schaid D., Woods J. et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer //

121. N. Engl. J. Med. 1999. - V. 340(2). - P.77-84.

122. Hartman M., Czene K., Reilly M. et al. Genetic implication of bilateral breast cancer: a population based cohort study // Lancet Oncol. -2005. V. 6. - P. 377-382.

123. Holleb A., Farrow J.H. The relation of carcinoma of the breast and pregnancy in 283 patients // Surg. Gynecol. Obstet. 1962. - V. 5. - P. 6571.

124. Hughes D. J., Ginolhac S.M., Coupie I. et al. Common BRCA2 variants and modification of breast and ovarian cancer risk in BRCAI mutation carries // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. — V. 14(1). -P. 265-267.

125. Huzarski Т., Cybulski C., Domagala W., et al. Pathology of breast cancer in women with constitutional CHEK2 mutations // Breast Cancer Res. Treat. 2005. -V. 90. - P. 187-189.

126. Hwang S.J., Lozano G., Amos C.I. et al. Germline p53 mutations in a cohort with childhood sarcoma: sex differences in cancer risk // Am. J. Hum. Genet. 2003. - V. 72. - P. 975-83.

127. IARQ TP53 database, http://www-p53.iarc.fr/

128. Ishida Т., Yokoe Т., Kasumi F. et al. Clinicopathologic characteristics and prognosis of breast cancer patients associated with pregnancy and lactation: analysis of case-control study in Japan // Jpn. J. Cancer Res. -1992.-V. 83.-P. 1143-1149.

129. Ives A., Semmens J., Saunders C., Puckridge P. A growing dilemma-breast cancer and pregnancy // Aust. Fam. Physician. 2002. - V. 31(10). -P. 929-32.

130. Jackson S.M. Ovarian dysgerminoma in three generations? // J. Med. Genet. 1967. - V. 4(2). - P. 112-3.

131. Jasin M. Homologous repair of DNA damage and tumorigenesis: the BRCA connection // Oncogene. 2002. -V. 21. - P. 8981-8993.

132. Jernstrom H., Lennan С., Ghadirian P. et ai. Pregnancy and risk of early onset breast cancer in carriers of BRCA 1 and BRCA 2 // Lancet. -1999. V. 354. - P. 1846-1850.

133. Jernstrom H., Lynh H., Ghadirian P., et al. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA carriers // J. Natl. Cancer Inst. 2004. - V. 96. -P. 1094-8.

134. Johannsson O.T., Idvall I., Anderson C. et al. Tumour biological features of BRCAI induced breast and ovarian cancer // Eur. J. Cancer -1997.-V. 33.-P. 362-71.

135. Johannsson O., Borg A., Olsson H. Pregnancy-associated breast cancer in BRCAI and BRCA2 germline mutation carriers // Lancet. 1998. -V. 352.-P. 1359-60.

136. Johannsson O., Ranstam J., Borg A. et al. Survival of BRCAI breast and ovarian cancer patients: A population-based study from southern Sweden// J. Clin. Oncol. 1998b. -V. 16.-P. 397-404.

137. Johnson N., Fletcher O., Palles C. et al. Counting potentially functional variants in BRCAI, BRCA2 and ATM predicts breast cancer susceptibility//Hum. Mol. Genet. 2007. - V. 16. - P.1051-1057.

138. Julian-Reyner C., Chabal F., Frebourg T. et al. Professionals assess the acceptability of preimplantation genetic diagnosis and prenatal diagnosis for anaging inherited predisposition to cancer // J. Clin. Oncology 2009. -V. 27.- P. 4475-80.

139. Ishida Т., Yokoe Т., Kasumi F. et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of breast cancer patients associated with pregnancy and lactation: analysis of case-control study in Japan // Jpn. J. Cancer Res.-1992.-V. 83.-P. 1143-1149.

140. Kasami M., Vnencak-Jones C., Manning S. et al. Loss of heterozygosity and microsatellite instability in breast hyperplasia // Am. J. Pathol. 1997.-V. 150.-P. 1925-32.

141. Katz E., Lareef M.H., Rassa J.C. et al. MMTV env encodes an ITAM responsible for transformation of mammary epithelial cells in three-dimensional culture // J. Exp. Med. 2005. - V. 201, N3. - P. 431 -439.

142. Khoo U.S., Ngan H.Y., Cheung A.N. et al. Mutational analysis of BRCAl and BRCA2 genes in Chinese ovarian cancer identifies 6 novel germline mutations // Hum. Mutat. 2000. - V. 16. - P. 88 -89.

143. Kilpivaara O., Vahteristo P., Falck J. et al. CHEK2 variant И57T may be associated with increased breast cancer risk // Int. J. Cancer. 2004. - V. 111(4).-P. 543-7.

144. Kim Y.T., Nam E.J., Yoon B.S. et al. Germline mutations of BRCAl and BRCA2 in Korean sporadic ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. -2005. V. 99, № 3. - P. 585-590.

145. Kinch A., Beiner M., Lubinski J., et al. Salpingo-oophorectomy and risk of ovarian, fallopian tube and peritoneal cancers in women with BRCAl or BRCA2 mutation//JAMA. 2006.-V. 296.-P. 185-192.

146. King M., Marks J., Mandell J. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCAl and BRCA2 // Science. 2003. - V. 302. -P. 643-6:

147. Kleibl Z., Novotny J., Bezdickova D., et al. The CHEK2 c.l lOOdelC germline mutation rarely contributes to breast cancer development in the Czech Republik. Breast Cancer Res. Treat. // 2005: V.90. - P. 165-167.

148. Kringen P., Wang Y., Dumeaux V. et al. TP53 mutations in ovarian carcinomas from sporadic cases and carriers of two distinct BRCAl founder mutations; relation to age at diagnosis and survival // BMC Cancer. 2005. -V. 5.-P. 134.

149. Kwiatkowska E., Teresiak M., Lamperska K.M. et al. BRCA2 germline mutations in male breast cancer patients in the Polish population // Hum. Mutat. 2001. - V. 17. - P. 73.

150. Lakhani S.R., Jacquemier J., Sloane J.P. et al. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - V. 90. - P. 1138-45.

151. Lalle P., De Latour M., Rio P. et al. Detection of allelic losses on 17ql2-q21 chromosomal region in benign lesions and malignant tumors occurring in familial context // Oncogene. 1994. - V. 9(2). - P. 437-442.

152. Lavin M.F., Gueven N. The complexity of p53 stabilization and activation // Cell Death Differ. 2006. - V. 13(6). - P. 941-50.

153. Launonen V., Vierimaa O., Kiuru M., et al. Inherited susceptibility to uterine leiomyomas and renal cell cancer // Proc. Nat. Acad. Sci. 2001. -V. 98.-P. 3387-3392.

154. Lee J.S., Wacholder S., Struewing J;P. et al. Survival after breast cancer in Ashkenazi Jewish BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - V. 91. - P. 259-63.

155. Lee A.S. and Ang P. CHEK2*11 OOdelC screening of Asian women with a family history of breast cancer is unwarranted // J. Clin. Oncol. -2008. V. 26(14). - P. 2419-20.

156. Levine D., Boyd J. The androgen receptor and genetic susceptibility to ovarian cancer // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 908-11.

157. Lewis A.C., Davison B.C. Familial ovarian cancer // Lancet. — 1969. -V. 2(7614).-P. 235-7.

158. Li F.P., Fraumeni J.F. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? // Ann. Intern. Med. 1969. - V. 71. - P. 747-52.

159. Li F.P., Rapoport A.H., Fraumeni J.F., Jensen R.D. Familial ovarian carcinoma//JAMA.- 1970.-V. 214(8).-P. 1559-61.

160. Li F.P., Fraumeni J.F., Mulvihill J.J. et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds // Cancer Res. 1988. - V. 48. - P. 5358-5362.

161. Liede A., Aurell R., Turner C. et al Preimplantation genetic diagnosis: patients experiences and attitudes // Hum. Reprod. 2002. - V. 17. - P. 2464-7.

162. Lynch H.T., Albano W., Black L. et al. Familial excess of cancer of the ovary and other anatomic sites // JAMA. 1981. - V. 245(3). - P. 261-4.

163. Lynch H.T., Bewtra C., Lynch J.F. Familial ovarian carcinoma. Clinical nuances //Am. J. Med. -1986. -V. 81(6). P. 1073-6.

164. Liu В., Wang Y., Melana S.M. et al. Identification of a proviral structure in human breast cancer // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 17541759.

165. Loman N, Johannsson O, Bendahl PO, Borg A, Ferno M, Olsson H. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCAI or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes // Cancer. — 1998. V. 83.-P. 310-9.

166. Loman N., Johansson O., Bendahl P.O. et al. Prognosis and clinical presentation of BRCA2-associated breast cancer // Eur. J. Cancer. 2000. -V.36.-P. 1365-73.

167. Lowe S.W., Ruley H.E., Jacks T. and Houseman D.E. />53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents // Cell. 1993. -V. 74.-P. 957-967.

168. Lowe S.W., Bodis S., McClatchey A. et al. p53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo I I Science. 1994. - V. 266. - P. 807-810.

169. Lubinski J., Phelan C.M., Ghadirian P. et al. Cancer variation associated with the position of the mutation in the BRCA2 gene // Fam. Cancer. 2004. - V. 3. - P. 1-10.

170. Malkin D., Li F.P., Strong L.C., et al. Genu line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science // 1990.-V. 250.-P. 123-138.

171. Majdak E. J., Debniak J. et al. Prognostic Impact of BRCAI Pathogenic and BRCAI/ BRCA2 Unclassified Variant Mutations in Patients with Ovarian Carcinoma // Cancer. 2005. - V.104. - P. 1004-1012.

172. Majmudar В., Kapernick P.S., Phillips R.S. Ovarian myxoma // Hum. Pathol. 1978. - V. 9(6). - P. 723-5.

173. Malander S., Ridderheim M., Masback A. et. al. One in 10 ovarian cancer patients carry germ line BRCAI or BRCA2 mutations: results of a prospective study in Southern Sweden// Eur. J. Cancer. 2004. - V. 40, №3. - P. 422-428.

174. Malkin D., Li F.P., Strong L.C. et al. Germline p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas and other neoplasms // Science. 1990. - V. 250. - P. 1233-8.

175. Malone K.E., Daling J.R., Thompson J.D. et al. BRCAI mutations and breast cancer in general population; analyses in women before age 35 years and in women before age 45 years with first-degree family history // JAMA. 1998. - V. 279. - P. 922-929.

176. Marcus J.N., Watson P., Page D.L. et al. Hereditary breast cancer: pathobiology, prognosis, and BRCAI and BRCA2 gene linkage // Cancer. -1996. — V. 77.-P. 697-709.

177. Mateus Pereira L.H., Sigurdson A. J., Doody M.M., et al. CHEK2:11 OOdelC and female breast cancer in the United States // Int. J. Cancer/- 2004.-V. 112.-P. 541-543.

178. McLaughlin J., Risch H., Lubinski et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in earners of BRCAI or BRCA2 mutations: a case-control study // Lancet Oncol. 2007. - V. 8. - P. 26-34.

179. Meijers-Heijboer E., Verghoog L., Brekelmans C. et al. Presymptomatic DNA testing and prophylactic surgeiy in families with a BRCA mutations // Lancet. -2000. V. 355. - P. 2015-20.

180. Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A., Klijn J. et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*1 lOOdelC in noncarriers of BRCAI or BRCA2 mutations // Nat. Genet. 2002. - V. 31. - P. 3-4.

181. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Contralateral Breast Cancer in BRCAI and BRCA2 Mutation Carriers // J. Clin. Oncol. 2004. -V. 22.-P. 2328-2335.

182. Miki Y. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCAI // Science. 1994. - V.266. - P.66-71.

183. Monteiro A.N. BRCAI: the enigma of tissue-specific tumor development // Trends Genet. 2003. - V.19 (6). - P.312-5.

184. Moslehi R., Chu W., Karlan B. et al. BRCAI and BRCA2 mutation analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 66. - P. 1259- 1272.

185. Narod S., Tonin P., Lynch H., et al. Histology of BRCAI-associated ovarian tumours // Lancet. 1994. V.343. P. 236

186. Narod S.A., Foulkes W.D. BRCAI and BRCA2: 1994 and beyond // Nat. Rev. Cancer. 2004. - V. 4. - P. 665-676.

187. National Cancer Institute. Breast Cancer and Pregnancy. In: Cancer Topics. National Cancer Institute. — 2004.

188. Nevo S. Familial ovarian carcinoma: a problem in genetic counseling // Clin. Genet. 1978. - V. 14(4). - P. 219-22.

189. Newman В., Austin M., Lee С. et al. Inheritance of human breast cancer. Evidance for autosomal dominant transmission in high-risk families // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. - V. 85. - P. 3044-3048.

190. Nugent P., O'Connell T. Breast cancer and pregnancy // Arch. Surg. -1985.-V. 120.-P. 1221-1224.

191. O'Driscoll M., Jeggo P.A. The role of double-strand break repair -insights from human genetics // Nat. Rev. Genet. 2006. - V. 7(1). - P. 4554.

192. Offit K., Pierce H., Kirchhoff Т., et al. Frequency of CHEK2*1100delC in New York breast cancer cases and controls // BMC Med. Genet/- 2003.- V.4. -P.l.

193. Offit K. BRCA mutation frequency and penetrance: new date, old debate // J. Natl. Cancer Inst. 2006. - V. 98. - P. 1675-7.

194. Ohayon Т., Gershoni-Baruch R., Papa M.Z. et al. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women // Br. J. Cancer. 2005. - V. 92(6). - P. 1144-8.

195. Olivier M.,Eeles R., hollstein M., et al. The IARCTP53 datebase: new online mutations analisis and recommendations to user // Hum. Mut. 2002. -V. 19.-P. 607-614.

196. Olivier M., Goldgar D., Sodha N. et al. Li-Fraumeni and Related Syndromes: Correlation between Tumor Type, Family Structure, and TP53 Genotype // Cancer Res. 2003. - V. 63. - P. 6643-6650.

197. Olsen J.H., Hahnemann J.M., BorresenDale A.L., et al. Cancer in patients with ataxia-telangiectasia and intheri relatives in the Nordic Countries // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - V. 93. - P. 12 - 17.

198. Ottini L., Masala G., D'Amico C. et al. BRCAl and BRCA2 mutation status and tumor characteristics in male breast cancer: a population-based study in Italy 11 Cancer Res. 2003. - V. 63. - P. 342 - 7.

199. Ozols R.F. Treatment goals in ovarian cancer // Int . J. Gynecol. Cancer.- 2005.- V.15 (1). P. 3-11.

200. Pal Т., Pennuth-Wey J., Betts J. A. et al. BRCAI and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases // Cancer. 2005. - V. 104 - P. 2807-2816.

201. Parente J.T., Amsel M., Lerner R. et al. Breast cancer associated with pregnancy // Obstet. Gynecol. 1988. -V. 71. - P. 861-864.

202. Pavlidis N., Pentheroudakis G. The pregnant mother with breast cancer: diagnostic and therapeutic management // Cancer Treat. Rev. -2005.-V. 31.-P. 39-447.

203. Pavlidis N. Metastatic involvement of placenta and foetus in pregnant women with cancer // ESO Course, Orta. 2006.

204. Pellegrini L., Venkitaraman A. Emerging functions of BRCA2 in DNA recombination // Trends Biochem. Sci. 2004. - V. 29(6). - P. 310-6.

205. Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and Pregnancy: poena magna, not any more // Eur. J. Cancer. 2006. - V. 12. - P. 126-140.

206. Petrek J., Theriault L. Pregnancy-associated breast cancer and subseguent pregnancy in breast cancer survivors // Monogr. «Diseases of the Breast» Third edition. 2004. - P. 1035-1046.

207. Perkowska M., BroZek I., Wysocka B. et al. BRCAI and BRCA2 mutation analysis in breast-ovarian cancer families from northeastern Poland 11 Hum. Mutat. 2003. - V. 21, №5. - P. 553-554.

208. Pharoah P.D., Tyrer J., Dunning A.M. et al. Association between common variation in 120 candidate genes and breast cancer risk // PLoS Genet. 2007. - V. 3(3). - P. 42.

209. Phelan C.M., Rebbeck T.R., Weber B.L., et al. Ovarian cancer risk in BRCAI earners in modified by the HRAS1 variable number of tandem repeat (VNTR) locus // Nat. Genet. 1996. V.12.- P.309-311.

210. Pierce L.J., Strawderman M., Narod S.A. et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving treatment in women with breast cancer and germline BRCA 1/2 mutations // J. Clin. Oncol. 2000. - V. 18. - P. 3360-9.

211. Pierce L.J., Levin A.M., Rebbeck T.R. et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA 1 /2-associated stage I/II breast cancer // J. Clin. Oncol. 2006. - V. 24(16).-P. 2437-43.

212. Piver M.S., Baker T.R., Jishi M.F., et al. Familial ovarian cancer: a report of 658 families from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer registry 1981-1991 // Cancer.- 1993.- V.-71. P. 582-588.

213. Potter J.F., Schoeneman M. Metastases of maternal cancer to the placenta and fetus // Cancer. 1970. - V. 25. P. 380-8.

214. Powell В., van Staveren., Roosken P., et al. Associations between common polymorphisms in TP53 and p21 WAFl/Cipl and phenotypic features of breast cancer // Carcinogenesis. 2002. - V. 23. - P. 311 -315.

215. Prat J., Ribe A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer// Hum. Pathol. 2005.-V.36.-P. 861-870.

216. Quesnel S., Verselis S., Portwine C. et al. p53 compound heterozygosity in a severely affected child with Li-Fraumeni syndrome // Oncogene. 1999. -V. 18(27). - P. 3970-8.

217. Ramus S.J., Fishman A., Pharoah P.D. et al. Ovarian cancer survival in Ashkenazi Jewish patients with BRCA1 and BRCA2 mutations // Eur. J. Surg. Oncol. 2001. - V. 27(3). - P. 278-81.

218. Rashid M.U., Jakubowska A., Justenhoven C., et al. German populations with infrequent CHEK2 llOOdelC and minor associations with early-onset and familial breast cancer // Eur. J. Cancer. — 2005. — V.41. -P.2896-2903.

219. Rebbeck T.R., Wang Y., Kantoff P.W. et al. Modification of BRCA1-and BRCA2-associated breast cancer risk by AIB1 genotype and reproductive history // Cancer Research. 2001. - V. 61. - P. 5420-5424.

220. Rebbeck Т., Friebel Т., Lynch H. et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCAI and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group // J. Clin. Oncol. 2004. - V. 22. -P. 1055-62.

221. Rebbeck T. et al. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCAI and BRCA2 mutation carriers // J. Clin. Oncol. 2005. - V. 23. - P. 7804-7810.

222. Rhiem K., Flucke U., Engel C. et al. Association of the BRCAI missense variant R1699W with a malignant phyllodes tumor of the breast // Cancer Genet. Cytogenet. 2007. - V.176. - P. 76-79.

223. Risch H.A., McLaughlin J., Cole D. et al. Prevalence and penetrance of germline BRCAI and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer //Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 68. - P.700-710. ;

224. Robson M., Levin D., Federici M. et all Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutations // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - V. 91. - P. 2112-17.

225. Robson M and Offit K. Management of an inherited predisposition to breast cancer // N. Engl. J. Med. 2007. - V. 357 (2). - P. 154-162.

226. Rogozinska-Szczepka J., Utracka-Hutka В., Grzybowska E. et al. BRCAI and BRCA2 mutations as prognostic factors in bilateral breast cancer patients // Ann. Oncol. 2004. - V. 15. -P. 1373-1376.

227. Rosen E.M., Fan S., Isaacs C. BRCAI in hormonal carcinogenesis: basic and clinical research // Endocr. Relat. Cancer. — 2005. V. 12(3). - P. 533-48.t

228. Rothman L.A., Cohen С .J., Astarloa J. Placenta and fetal involvement by maternal malignancy: a report of rectal carcinoma and review of the literature // Am. Obstet. Gynecol. 1973. - V. 116. - P. 1023-34.

229. Rubin S.C., Benjamin I., Behbakht K. et al. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCAI // N. Engl. J. Med. 1996. - V.335. - P. 1413-1416.

230. Sankaran S., Starita L.M., Simons A.M. et al. Identification of domains of BRCAI critical for the ubiquitin-dependent inhibition of centrosome function // Cancer Res. 2006. - V. 66(8). - P. 4100-7.

231. Sawyer E.J., Hanby A.M., Ellis P. et al. Molecular analysis of phyllodes tumors reveals distinct changes in the epithelial and stromal components // Am. J. Pathol. 2000. - V. 156(3). - P. 1093-8.

232. Schmidt M.K., Tollenaar R., de Kemp S.R., et al. Breast cancer survival and tumor characteristics in premenopausal women carrying the CHEK2* 11 OOdelC germline mutation // J. Clin. Oncol. 2007/ - V. 25. -64 69.

233. Scott R., McPhillips M., Meldrum C., et al. Heredditary nonpoliposis colorectal cancer in 95 families: differences and similarities between mutation-positive and mutation-negative kinders // Am. J. Hum. Genet. -2001. V.68. -P.l 18-127.

234. Scully R.E. Sex cord tumor with annular tubules a distinctive ovarian tumor of the Peutz-Jeghers syndrome // Cancer. — 1970. V. 25(5). — P. 1107-21.

235. Shen Т., Vortmeyer A.O., Zhuang Z., Tavassoli F.A. High frequency of allelic loss of BRCA2 gene in pregnancy-associated breast carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. -1999.-V. 91(19).-P. 1686-7.

236. Shin S., Verma I.M: BRCA2 cooperates with histone acetyltransferases in androgen receptor-mediated transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100(12).-P.7201-6.

237. Sigurdson A.J., Hauptmann M., Chatterjee N. et al. Kin-cohort estimates for familial breast cancer risk in relation to variants in DNA base excision repair, BRCAl interacting and growth factor genes // BMC Cancer. 2004. - V. 4. - P. 9.

238. Skolnic M., Cannon-Albright L., Goldar D. et al. Inheritance of proliferative breast disease in breast cancer kindreds // Science. 1990. - V. 250.-P. 1715-1720.

239. Soini S., Ibarreta D., Anastasiadou V. et al. The interface between assisted reproductive technologies and genetics: technical, social, ethical and legal issues // European Journal of Human Genetics. 2006. - Vol. 14. - P. 588-645.

240. Soussi Т., Kato S., Levy P., et al. Reassessment of the TP53 missense mutations // Hum. Mutat. 2005. V. 25. - P. 6-17.

241. Sowter H.M., Ashworth A. BRCAl and BRCA2 as ovarian cancer susceptibility genes // Carcinogenesis. 2005. - V. 26 (10). -P.1651-6.

242. Spurdle A.B., Hopper J.L., Chen X. et al. The BRCA2 372HH genotype is associated with risk of breast cancer in Australian women under age 60 years // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. - V. 11(4). - P. 413-416.

243. Staton A., Kurian A., Cobb K., et al. Cancer risk and reproductive concers in female BRCA1/2 mutation carriers // Fam. Cancer. — 2007/ V. 17.-P. 23-27.

244. Stoppa-Lyonnet D., Ansquer Y., Dreyfus H. et al. Familial invasive breast cancers: Worse outcome related to BRCAl mutations // J. Clin. Oncol. 2000. - V. 18. - P. 4053-9.

245. Sverdlov R.S., Barshack I., Bar Sade R.B. et al. Genetic analyses of male breast cancer in Israel // Genet. Test. — 2000. V. 4. - P. 313—7.

246. Szabo C.,Worley Т., Monteiro A. Understading germ-line mutations in BRCAl // Cancer Biol. Therapy. 2004. - V. 3. - P. 515-520.

247. Tavtigian S.V. et al. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds // Nature Genet. 1996. - V.12. - P.333-337.

248. Teixeira M., Pandis N., Gerdes L. Cytogenetic abnormalities in an in situ ductal carcinoma and five prophylactically removed breasts from members of a family with hereditary breast cancer.// Breast Cancer Res. Treat. 1996.-V. 38.-P. 177-182.

249. Thomhill A., Die-Smullders C., Geraedts J., et al. ESHREPGD Consortium Best practice guidelines for clinical preimplantation genetic diagnosis (PGD) and preimplantation genetic screening (PGS) // Human Reproduction 2005. - V. 20 (1). - P. 35-48.

250. Thompson D., Easton D., Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in BRCAI cancer risks by mutation position // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. - V.l 1, № 4. - P. 329-336.

251. Thorlacius S., Sigurdsson S., Bjarnadottir H. et al. Study of a single BRCA2 mutation with high carrier frequency in a small population // Am. J. Hum. Genet. 1997.-V. 60.-P. 1079-1084.

252. Tobacman J.K., Greene M.H., Tucker M.A. et al. Intra-abdominal carcinomatosis after prophylactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families // Lancet. 1982. - V. 2(8302). - P. 795-7.

253. Tomlinson J*. P., Alam N. A., Rowan A. J., et al. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited .uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer // Nature Genet. 2002. -V. 30. - P. 406-410.

254. Tryggvadottir L., Olafsdottir E., Gudlaugsdottir S. et al. BRCA 2 mutation carriers, reproductive factors and breast cancer risk // Breast Cancer Res.-2003.-V. 5.-P. 121-128.

255. Turner N., Tutt A., Ashworth A. Targeting the DNA repair defect of BRCA tumors // Nat. Rev. Cancer. 2004. - V. 4. - P. 814-819.

256. Tutt A.N., Lord C., McCabe N. et al. Exploiting the DNA repair defect in BRCA mutant cells in the design of new therapeutic strategies for cancer // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2005. - V. 70. - P. 139148.

257. Vahteristo P., Tamminen A., Karvinen P. et al. p53, CI1K2, and CHK1 genes in Finnish families with Li-Fraumeni syndrome: further evidence of CHK2 in inherited cancer predisposition // Cancer Res. 2001. -V.61.-P. 5718-5722.

258. Vasen H.F., Wijnen J.T., Menko F.H. et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis // Gastroenterology. 1996. - V. 110. - P. 1020-1027.

259. Vasen H.F. and Nooy M.A. Ovarian and breast cancer as of part HNPCC and other hereditary colorectal cancer syndromes //Familial Breast and Ovarian Cancer: Genetics, Screening and Management. Cambridge University Press 2002.- P.73-80.

260. Varley J.M., McGown G., Thorncroft M. et al. Germ-line mutations of TP53 in Li-Fraumeni families: an extended study of 39 families // Cancer Res. 1997.-V. 57.-P. 3245-3252.

261. Venkitaraman A.R. Cancer susceptibility and the functions of BRCAI and BRCA2 // Cell. 2002. - V. 108(2). - P. 171-82.

262. Verhoog L.C., Brekelmans C.T.M., Seynaeve C. et al. Survival and tumour characteristics of breastcancer patients with germline mutations of BRCAI // Lancet. 1998. - V. 351. - P. 316-21.

263. Verhoog L.C., Brekelmans C.T., Seynaeve C. et al. Survival in hereditary breast cancer associated with germline mutations of BRCA2 // J. Clin. Oncol. 1999. - V. 17. - P. 3396-402.

264. Verhoog L.C., Berns E.M., Brekelmans C.T. et al. Prognostic significance of germline BRCA2 mutations in hereditary breast cancer petients // J. Clin. Oncol. 2000a. - V. 18. - P.l 19-124s.

265. Verhoog L.C., Brekelmans C.T., Seynaeve C. et al. Contralateral breast cancer risk is influenced by the age at onset in BRCA 1-associated breast cancer // Br. J. Cancer. 2000b. - V. 83. - P. 384-386.

266. Verhoog L.C., Van den Ouweland A.M.W., Berns E. et. al. Large regional differences in the frequency of distinct BRCA1/BRCA2 mutations in 517 Dutch breast and/or ovarian cancer families // Eur. J. Cancer. 2001. — V. 37. - P. 2082-2090.

267. Vogel V., Costantino J., WicktrhamD. et al. Effects of tamoxifen as raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study P-2 trial // JAMA. 2006. - V. 295. - P. 27272741.

268. Vogelstein В., Lane D., Levine A.J. Surfing the p53 network // Nature 2000.-V. 408.-P. 307-310.

269. Wagner T.M., Moslinger R.A., Muhr D. et al. BRCA1-related breast cancer in Austrian breast and ovarian cancer families: specific BRCA1 mutations and pathological characteristics // Inst. J. Cancer. 1998. — V. 77. -P. 354-60.

270. Walh Т., Casadei S., Coats K. et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cancer // JAMA. 2006. - V. 295. - P. 1379-88.

271. Wang Y., Holland J.F., Bleiweiss I.K. et al. Detection of mammary tumor virus env gene-like sequences in human breast cancer // Clin. Cancer Res. 1995. -V. 55. - P.5173-5179.

272. Watson P. & Lynch H.T. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer // Cancer. 1993. - V. 71(3). - P. 677-85.

273. Wei M., Toure O., Glenn G., et al. Novel mutations in FH and expansion of the spectrum of phenotypes expressed in families with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer // J. Med. Genet. — 2006. — V. 43.-P. 18-27.

274. Weischer M. et al. Increased risk of breast cancer associated with CHEK2 1 lOOdelC // J. Clin. Oncol. 2007. - V. 25. - P. 57-63.

275. Weischer M., Bojesen S.E., Ellervik C. et al. CHEK2*1 lOOdelC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls // J. Clin. Oncol. 2008. - V. 26(4). - P. 542-8.

276. Weitzel J. N., Ding S., Larson G. P., et al. The hHRASl minisatellite locuc and risk of ovarian cancer. // Cancer. Res. 2000. - V. 60. - P. 259261.

277. Weitzel J. N., Robson M., Pasini B. et al. A Comparison of Bilateral Breast Cancers in BRCA Carriers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2005.-V.14.-P. 213-5.

278. Whittemore A.S., Gong G. On the use of familial aggregation in population-based case probands for cal-culating penetrance // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - V. 95. - P. 76-77.

279. Whittemore A. et al. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCAI or BRCA2 mutation // Br. J. Cancer. 2004. - V. 91.-P. 1911-1915.

280. WHO. Pathology and Genetics: Tumours of the breast and female genital organs. // Lyon: IARC Press. 2003.

281. Williams W. & Anderson D. Genetic epidemiology of breast cancer analysis of 200 danish pedigrees // Genet. Epidem. 1984. - V. 1. — P. 7-20.

282. Woo J.C., Yu Т., Hurd T.C. Breast cancer in pregnancy // Arch. Surg., 2003.-V. 138.-P. 91-98.

283. Wooster R. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 // Nature. 1995. - V. 378. - P. 789-792.

284. Wu L.J.C., Wang Z.W., Tsan J.T. et al. Identification of a RING protein that can interact in vivo with the BRCAl gene product // Nat. Genet. 1996. - V.14. -P.430^140.

285. Xu L., Sakalian M., Shen Z. et al. Cloning the human betaretrovirus proviral genome from patients with primary biliary cirrhosis. // Hepatology. -2004. -V. 39, N 1. P.151-156.

286. Yang H., Jeffrey P.D., Miller J. et al. BRCA2 function in DNA binding and recombination from a BRCA2-DSSl-ssDNA structure // Science. 2002. - V. 297(5588). - P. 1837-48.

287. Zemlickis D., Lishner M., Degendorfer P. et al. Maternal and fetal outcome after breast cancer in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. -V. 166(3).-P. 781-7.

288. Zhou B.B., Anderson H.J., Roberge M. Targeting DNA checkpoint kinases in cancer therapy // Cancer Biol. Ther. 2003. — V. 2(4 Suppl 1). -S. 16-22.

289. Zikan M., Pohlreich P., Stribrna J. Mutational analysis of the BRCAl gene in 30 Czech ovarian cancer patients // J. Genet. 2005. - V. 84(1). -P. 63-7.

290. Zumstein L., Wilson D.,Chada S., et al. Advexin (adenoviral p53) preclinical studies: safety and mechanism of action // Cancer Gene Ther. -2006. in Press.

291. Zweemer R.P., Verheijen R.H., Coebergh J.W. et al. Survival analysis in familial ovarian cancer, a case control study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. - V. 98(2). - P. 219-23.