Молекулярно-генетическое изучение рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Фарахтдинова, Альбина Рауфовна

• Фарахтдинова, Альбина Рауфовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Фарахтдинова, Альбина Рауфовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы риска развития рака молочной железы (РМЖ)

1.2. Эпигенетические изменения при РМЖ 15 • 1.3. Клеточный ответ на повреждения ДНК

1.4. Гены с высокой пенетрантностью, ответственные за наследственную 120 предрасположенность к РМЖ

1.4.1. Ген £RC4i(Breast cancer 1 gene)

1.4.2. Ген BRCA2 (Breast cancer 2 gene)

1.4.3. Роль ВЯСА1 и ВЫСА2 в репарации двунитевых разрывов и контроле 24 клеточного цикла

1.4.4. Анализ мутаций в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 в различных популяциях 25 мира

1.5. Гены с умеренной пенетрантностью, вовлеченные в патогенез рака молочной железы

1.5.1. Ген АТМ (Ataxia-Telangiectasia Mutated)

1.5.2. Ген NBN(NBS1, Nijmegen breakage syndrome)

1.5.3. Ген CHEK2 (Checkpoint kinase 2) 33 1.6. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов с РМЖ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.2. Молекулярно-генетические методы. 41 ' 2.2.1. Выделение ДНК из периферической крови.

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Аллель-специфичная ПНР

2.2.4. Рестрикционный анализ

2.2.5. Определение нуклеотидной последовательности ДНК

2.2.6. ПЦР в реальном времени

2.3. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ мутаций в гене ВЯСА1 у больных раком молочной железы

3.1.1. Скрининг мутации 5382тзС (с.5266скфС) в гене ВЯСА

3.1.2. Скрининг мутации 300Т>в (с. 181Т>0, р.Сб 10) в гене ВЯСА

3.1.3. Скрининг мутации 4153с1е1А (с.4034ёе1А) в гене ВЯСА!

3.1.4. Анализ мутаций 5382insC, 4153delA и p.C61G в гене BRCA1 у 53 * больных РМЖ

3.2. Анализ мутации 6174delT (c.5946delT) в гене BRCA2 у больных РМЖ

3.3. Анализ мутаций в гене СНЕК2 в выборке больных РМЖ и в группе 59 контроля

3.3.1. Скрининг мутации llOOdelC в гене СНЕК2 у больных РМЖ и в 59 контрольной группе

3.3.2. Скрининг мутации IVS2+1G>A в гене СНЕК2 у больных РМЖ и в 61 контрольной группе

3.3.3. Скрининг мутации CHEK2dele9,10(5kb) у больных РМЖ и в 63 " контрольной группе

3.3.4. Анализ полиморфного варианта I157T в гене СНЕК2 у больных 64 РМЖ и в контрольной группе

3.3.5. Анализ мутаций llOOdelC, IVS2+1G, CHEK2dele9,10(5kb) в гене 68 СНЕК

3.4. Анализ мутации c.5932G>T в гене ATM у больных РМЖ и в 70 контрольной группе

3.5. Анализ мутаций c.657del5 и p.R215W в гене NBN у больных РМЖ и в 73 контрольной группе. 3.5.1. Скрининг мутации c.657del5 в гене NBN

3.5.2. Скрининг мутации643С>Т (p.R215W) в гене NBN

3.6. Комплексный анализ мутаций в генах BRCA1, СНЕК2, ATM, NBN у 79 больных раком молочной железы

• 3.7. Анализ ассоциаций полиморфных локусов га2981582 гена FGFR2, 85 га13387042 в области 2q35, га889312 гена МАРЗК1, га3803662 в регионе 16ql2, га 10941679 в области 5р12, га4973768 гена SLC4A7, rs6504950 гена STXBP4, га 1982073 гена TGFbl, га3817198 гена ZSPi, га1607237 в гене PIK3CA, га 1045485 гена CASP8 и га13281615 в регионе 8q24 с раком молочной железы

3.7.1. Анализ ассоциации полиморфного варианта rs2981582 (ОТ) в гене 86 FGFR2 с раком молочной железы

3.7.2. Анализ ассоциации полиморфного локуса га13387042 (G>A) в

• области 2q35 с раком молочной железы

3.7.3. Анализ ассоциации полиморфного варианта га889312 (А>С) в гене 95 МАРЗК1 с раком молочной железы

3.7.4. Анализ ассоциации полиморфного варианта га3803662 (ОТ) в 101 области 16ql2 с раком молочной железы

3.7.5. Анализ ассоциации полиморфного варианта га10941679 (A>G) в 106 области 5р12 с раком молочной железы

3.7.6. Анализ ассоциации полиморфного варианта га4973768 (ОТ) в 111 области Зр24 с раком молочной железы 3.7.7. Анализ ассоциации полиморфного варианта га6504950 (G>A) в гене 114 STXBP4 с раком молочной железы

3.7.8. Анализ ассоциации полиморфного варианта L10P, га 1982073 (Т>С) в 118 гене TGFJ31 с раком молочной железы

3.7.9. Анализ ассоциации полиморфного варианта га3817198 (Т>С) в гене 122 LSP1 с раком молочной железы

3.7.10. Анализ ассоциации полиморфного варианта га13281615 (Т>С) в 126 области 8q24 с раком молочной железы

3.7.11. Анализ ассоциации полиморфного варианта D302H, га1045485 130 ' (G>C) в гене CASP8 с раком молочной железы

3.7.12. Анализ ассоциации полиморфного варианта га1607237 в гене 134 PIK3CA (Т>С) с раком молочной железы

3.8. Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании 139 предрасположенности к РМЖ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое изучение рака молочной железы»

Актуальность проблемы. В мире ежегодно выявляется около 1 млн. . новых случаев рака молочной железы (РМЖ) и более чем 400 ООО смертельных случаев от данной патологии [Kamangar F. et al, 2006]. В России ежегодно регистрируется более 46 тыс. случаев РМЖ. Риск возникновения заболевания в течение жизни оценивается в среднем у женщин - 11%, у мужчин - 0.1%. В структуре онкологической патологии женского населения России РМЖ занимает первое место (20,1%) [Чиссов В., 2011]. Злокачественные новообразования молочных желез имеют наибольший вес в структуре смертности женщин (17.4%). В Республике Башкортостан показатели заболеваемости и смертности от РМЖ в 2009 году составили « 55.77+1.15 и 16.1+0.6 на 100 тыс. населения соответственно [Чиссов В., 2011]. За период с 1999 по 2009 гг. наблюдается тенденция к неуклонному росту показателя смертности от РМЖ, прирост которого за 10 лет составил 10.4%.

Хорошо известно, что генетические факторы играют ведущую роль в патогенезе спорадических и семейных форм РМЖ, который является сложным, многофакторным заболеванием [Nathanson К. et al., 2001]. Каждая женщина с раком молочной железы имеет генетическую детерминанту [Rebbeck Т., 1999], однако, лишь небольшое число случаев заболевания • можно объяснить нарушениями в уже известных на сегодняшний день генах, ассоциированных с РМЖ.

Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 объясняют не более 25% случаев наследственных форм заболевания. Эти гены являются компонентами общего сигнального пути, контролирующего целостность генома, апоптоз и дифференцировку клеток. Данный сигнальный путь определяет нормальный ответ клетки на воздействие ионизирующего излучения и включает множество участников, среди которых продукты таких генов, как ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated), RAD50 (homolog RAD50 С. Cerevisia), MRE11 meiotic recombination 11 homolog A), CHEK2 (Checkpoint kinase 2), NBN (Nijmegen breakage syndrome) и др. Нарушения в работе этих генов являются ключевым звеном в этиологии злокачественных новообразований.

В результате проведенных исследований полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) выявлены новые локусы, ассоциированные с РМЖ [Pharoah P. et al, 2004; Kammerer S. et al., 2004; Сох A. et al., 2007; Easton D. et al, 2007; Hunter D. et al., 2007; Stacey,S. et al., 2007; Stacey,S. et al, 2008; Garcia-Glosas M. et al., 2008; Ahmed S. et al., 2009; Thomas G. et al., 2009; Zheng W. et al., 2009; Antoniou A. et al., 2010; Couch F. and Wang X., 2010; Milne R. et al, 2010; Turnbull С. et al., 2010; Fletcher О. et al., 2011; Ghoussaini M. et al., 2012]. Некоторые из аллелей полиморфных локусов га2981582 гена FGFR2, га 13387042 в области 2q35, га889312 гена МАРЗК1, га10941679 в области 5р12, ^4973768 гена SLC4A7, ^6504950 гена STXBP4, ^3817198 гена LSP1 изменяют риск развития рака молочной железы у носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [Antoniou A. et al., 2010]. Несмотря на то, что оценки рисков для отдельных аллелей могут быть невысокими, совместный эффект их взаимодействия увеличивает прогностический потенциал маркеров для предсказания вероятности развития заболевания.

Несомненно, за последние два десятилетия получены значительные достижения в области молекулярной генетики в решении вопросов этиологии, патогенеза и ранней диагностики РМЖ, но остается много не изученных вопросов. Спектр мутаций, генетическая вариабельность полиморфных маркеров могут сильно варьировать между отдельными странами и этническими группами. Этим обусловлена необходимость проведения молекулярно-генетических исследований в различных популяциях России.

Цель работы: Провести анализ спектра и частоты мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBN и ATM у больных раком молочной железы из

Республики Башкортостан и изучить ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту высокопенетрантных мутаций 5382insC, p.C61G, 4153 del А в гене BRCA1 и мутации 6174delT в гене BRCA2 у больных раком молочной железы.

2. Изучить частоту мутаций IVS2+1G>A, CHEK2dele9,10 (5kb), llOOdelC, I157T в гене СНЕК2, c.657del5 и p.R215W в гене NBNи р.Е1978Х в гене ATM у больных раком молочной железы и в группе контроля.

3. Провести анализ клинических особенностей рака молочной железы у носителей мутаций в генах BRCA1, BRCA2, NBN, ATM и СНЕК2.

4. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов 12 полиморфных локусов га2981582 гена FGFR2, га 13387042 в области 2q35, га889312 гена МАРЗК1, га3803662 в регионе 16ql2, ral0941679 в области 5р12, га4973768 гена SLC4A7, га6504950 гена STXBP4, га1982073 гена TGFbl, га3817198 гена LSP1, га1045485 гена С ASP 8, rsl607237 гена PIK3CA и га13281615 в регионе 8q24 у больных раком молочной железы и в контрольной группе.

5. Дать оценку ассоциации исследованных полиморфных локусов и их сочетаний с риском развития рака молочной железы.

Научная новизна исследования

Впервые проведено молекулярно-генетическое изучение рака молочной железы в Республике Башкортостан на репрезентативных выборках больных (п=977) и контрольной группы (п=1069). Показано неравномерное распределение спектра и частот мутаций в генах BRCA1, СНЕК2, NBN и ATM у больных РМЖ разного этнического происхождения. Впервые дана оценка ассоциации полиморфных вариантов га2981582 гена FGFR2, га 13387042 в области 2q35, га889312 гена МАРЗК1, га3803662 в регионе 16я12, 0941679 в области 5р12, га4973768 гена 8ЬС4А7, га6504950 гена 8ТХВР4, га1982073 гена ТвРЫ, гз1607237 гена Р1КЗСА, га3817198 гена ЬБР1, га 1045485 гена СА8Р8 и га13281615 в регионе 8ц24 с раком молочной железы при анализе больных из РБ. Обнаружена ассоциация полиморфных вариантов га2981582 в гене га 13387042 в области 2ф5, га889312 в гене МАРЗК1, локуса га3803662 в области 16ц12 (ТОХЗ) с раком молочной железы.

Научно-практическая значимость работы

Результаты диссертационной работы расширяют знания о генетических основах предрасположенности к заболеванию раком молочной железы. Полученные результаты могут быть использованы при медико-генетическом консультировании семей, отягощенных раком молочной железы и/или раком яичников, а также при проведении ДНК-диагностики онкологических заболеваний. Материалы диссертации могут быть включены в курс лекций биологических факультетов университетов, медицинских ВУЗов, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Фарахтдинова, Альбина Рауфовна

ВЫВОДЫ 1. Частота мутаций 5382тзС, р.СбШ и 4153<1е1А в гене ВЯСА1 в семьях, отягощенных раком молочной железы или раком молочной железы/раком яичников, составила 17.5%, в выборке больных со спорадической формой рака молочной железы - 2.24%. Наиболее высокая частота мутации 5382тзС в гене ВЯСА1 обнаружена у больных славянского происхождения. Мутация 6174ёе1Т в гене ВЯСА2 не встречается у больных раком молочной железы из Республики Башкортостан.

2. Установлено, что частота мутации СНЕК2с1е1е9,10(5кЪ) составляет 1.2% в общей выборке больных РМЖ, на долю мутаций 11 ООёеЮ и 1У82+Ш>А в гене СНЕК2 приходится по 0.4%. Ассоциации полиморфного локуса 1157Т в гене СНЕК2 с раком молочной железы не выявлено.

3. Мутации с.657ёе15 и р.Ы215Д\А в гене ИВИ и р.Е1978Х в гене АТМ вносят незначительный вклад в развитие рака молочной железы в Республике Башкортостан (частота 0.4%, 0.5%, 0.2%, соответственно).

4. Установлено, что для больных с мутациями 53821пбС, р.СбЮ и 4153ёе1А в гене ВЯСА1 характерны: ранний возраст манифестации заболевания, билатеральное поражение молочных желез и семейная история заболевания раком молочной железы. 5. Обнаружена ассоциация полиморфных вариантов «2981582 в гене рецептора факторов роста фибробластов ЕОРЯ2, «13387042 в области 2я35, «889312 в гене митоген активированной протеин киназы киназы киназы 1 МАРЗК1, локуса «3803662 в области \6ql2 с раком молочной железы. Маркерами повышенного риска развития рака молочной железы являются аллель *Ги генотипы *Г*Ги *С*Г локуса «2981582 в гене РСРЯ2, аллель *А и генотип *А*А локуса «13387042 в области 2д35, генотип *А*С локуса «889312 в гене МАРЗК1 и аллель *Т и генотип *С*Г полиморфного локуса «3803662 в регионе 16д12. 6. Выявлены две оптимальные модели межгенного взаимодействия локусов: двухлокусная - «2981582 в гене рецептора факторов роста фибробластов и «1607237 в гене фосфатидил инозитол 3 киназы Р1КЗСА; трехлокусная - «2981582 в гене рецептора факторов роста фибробластов , «889312 в гене митоген активированной протеин киназы киназы киназы 1 МАРЗК1 и «1607237 в гене фосфатидил инозитол 3 киназы Р1КЗСА, определяющие формирование генетической предрасположенности к заболеванию раком молочной железы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генетические факторы играют главную роль в патогенезе спорадических и семейных форм РМЖ, которые являются сложными, многофакторными болезнями. Каждая женщина с раком молочной железы имеет генетическую детерминанту. Однако, лишь небольшое число случаев заболевания можно объяснить нарушениями в уже известных генах

• предрасположенности к РМЖ, таких как BRCA1, BRCA2, PALB2, BRIP1, СНЕК2, АТМ и др.

Результаты полногеномного анализа ассоциаций, полученные при работе с большим количеством образцов случай/контроль являются эффективными в идентификации новых локусов, отвечающих за формирование предрасположенности к РМЖ [Hirschhorn, 2009]. Новые данные указывают на то, что распространенные аллели отвечают за малые эффекты, способствующие развитию сложных признаков, в том числе рака молочной железы, но вовлечены в патогенез большинства случаев

• заболевания.

В рамках настоящей работы проведен анализ частоты распространения мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBN и АТМ у больных раком молочной железы из Республики Башкортостан. Мутация 5382insC в гене BRCA1 наиболее часто встречается среди изученных мутаций (3.3%), ассоциированных с высоким риском развития РМЖ, у женщин Республики Башкортостан (таблица 52). Второе место по частоте распространения (1.2%) занимает мутация CHEK2dele9,10(5kb) в гене СНЕК2. На долю мутаций p.C61G в гене BRCA1, 1 lOOdelC, IVS2+1G>A в гене СНЕК2 и c.657del5 в гене

• NBN приходится по 0.4%. Мутации р.Е1978Х в гене АТМ я 4153delA в гене BRCA1 выявлены с самой низкой частотой - 0.2%. Мутация 6174delT в гене BRCA2 не характерна для нашего региона. В целом, лишь 7% случаев заболевания РМЖ в РБ мы можем объяснить наличием одной из изученных мутаций.

Наши результаты демонстрируют неравномерное распределение частот изученных мутаций в различных этнических группах. Все вышеперечисленные мутации встречаются у женщин русской и украинской этнической принадлежности. У башкир выявлена в одном случае только инсерция 5382insC в гене BRCA1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Фарахтдинова, Альбина Рауфовна, 2012 год

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология. 2006. - № 1. - С. 9-13.

2. Асланян М.М., Литвинов С.С., Цырендоржиева Е.С., Тарасов В.А. Полиморфизм генов супрессоров опухолей и генетический контроль канцерогенеза // Под ред. Варфоломеева С.Д. М.: Медицина, 2007. -Т.1.-С. 343-383.

3. Аульченко Ю.С. Разработка и применение методов полногеномного анализа генетических ассоциаций сложных признаков: Автореф. дисс. на соискание уч. степени д.б.н. Новосибирск, 2010. - 33с.

4. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.П. Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Медицинская генетика. 2004. - С. 11- 20.

5. Воскресенский Д. Клинико-морфологические особенности больных раком молочной железы с врожденной мутацией в гене СНЕК2: Автореферат дисс. на соискание уч. степ к. м. н., 2008: Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н. Москва, 2004. - 25 с.

6. Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований // Вестник Российской Академии медицинских наук. 1998. - Т. 2. - С. 38-44.

7. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний // Медицинская генетика. 2003. -Т. 2. -№4.-С. 146-156.

8. Классификация злокачественных опухолей TNM // Международный Противораковый Союз // Под. ред. Блинова H.H. 6-е издание. - СПб.:, 2002. - С. 49-53.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2004г // Вестник Российского онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН. -2006.-Т. 17. -№3.- 132с.

10. Демченко Д.О., Магарилл Ю.А. Значение поиска семей с мутациями в генах BRCA1/2, СНЕК2 в Кузбассе // Сибирский онкологический журнал. 2011. - Прил. 2. - С. 41—44.

11. Добренький М.Н., Добренький А.М Молекулярно-биологические и биохимические факторы прогноза при раке молочной железы // Вестник Российского научного центра Российского научного центра рентгенорадиологии МЗ России. 2006. - № 5. - С. 25-28.

12. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. -272с.

13. Залетаев Д.В., Горбунова В.Н., Бабенко О.В. Онкогеномика и молекулярная диагностика в онкологии. М.: Медицина, 2001. - 154с.

14. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этиология злокачественных новообразований / Канцерогенез / Под ред. Заридзе Д.Г. М.: Медицина, 2004. - С. 29-85.

15. Зиннатуллина Г.Ф. Определение факторов течения рака молочной железы на основании молекулярно-генетических исследований: Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н. Уфа, 2007.

16. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска рака молочной железы. Ранняя диагностика // Практическая онкология. 2002. - Т. 3. -№ 1.-С. 1-6.

17. Иванова О.С. Клинико-морфологические особенности наследственного рака молочной железы: Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н. Москва, 2007. - 22с.

18. Иевлева А.Г. Роль гиперметилирования генов в патогенезе билатеральных опухолей молочной железы: Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н. Москва, 2010. - 24с.

19. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная генетика рака яичников // Практическая онкология. 2000. - № 4. - С. 3-7.

20. Имянитов E.H. Эпидемиология и биология герминогенных опухолей // Практическая онкология. 2006. - Т. 7. - № 1. - С. 1-6.

21. Имянитов E.H. Наследственный рак молочной железы // Практическая онкология. 2010. - Т. 11- № 4. - С. 258-266.

22. Карпухин A.B., Логинова А.Н., Хомич Е.В., Поспехова Н.И. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы // Медицинская генетика. 2002. - Т. 1. -№ 6. - С. 254-259.

23. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Музаффарова Т.А., и соавт. Молекулярная диагностика моногенных форм рака // Медицинская генетика. 2006. - Т. 5.- Прил. 2. - С. 2-7.

24. Кулигина Е. Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. 2010. - Т. 11. -№ 4. - С. 203-216.

25. Логинова А.Н. Молекулярно-генетический анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.м.н. Москва, 2004. - 22с.

26. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы // Современная онкология. 2004. - № 2. - С. 132-137.

27. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Портной С.М., Поспехова Н.И. и др. Предрасположенность к раку молочной железы: этиология, клинические особенности и профилактика // Медицинская генетика. -2007.-Т. 6.-№6.-С. 3-8.

28. Маммология: национальное руководство / Под ред. Харченко В.П. и Рожковой Н.И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 328с.

29. Мандельштам М.Ю. Молекулярно-генетический анализ моногенных форм атеросклероза и рака молочной железы у жителей Санкт Петербурга: Автореф. дисс. на соискание уч. степени д.б.н. -Санкт - Петербург, 2005. - 34с.

30. Митрофанов Д.В., Часовникова О.Б., Коваленко С.П., Ляхович В.В. Метод выявления мутации 53821пбС в гене ВЯСА1 человека спомощью флуоресцентномеченных олигонуклеотидов // Молекулярная биология. 2009. - Т. - 43. - № 6. - С. 999-1005.

31. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т. 3. - № 1.-С. 6-15.

32. Моисеенко В.М. Моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей // Практическая онкология. 2003. - Т. 4. -№ 3. - С. 148-157.

33. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Гетерогенность семей с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников по встречаемости мутаций в гене BRCA1 // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2. - № 11с. 459-463.

34. Поспехова Н.И., Логинова А.Н, Смирнова Т.Ю. и соавт. Исследование взаимосвязи генотипа и фенотипа при мутациях в гене BRCA1 // Медицинская генетика. 2005. -Т.4. - № 6. - С. 254 -260.

35. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. и др. Молекулярно-генетические аспекты наследственной предрасположенности к раку молочной железы и/или яичников // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4. - № 2. - С. 71-75.

36. Поспехова Н.И. Комплексный анализ наседственной формы рака молочной железы и/или яичников: Молекулярно-генетические и фенотипические характеристики.: Автореф. дисс. на соискание уч. степени д.б.н. Москва, 2011. - 47с.

37. Ромашкина М.В. Влияние липидов на индуцированный апоптоз моноцитов в норме и при раке молочной железы: Автореф. дисс. на соискание уч. степени к.б.н. Саранск, 2009. - 18с.

38. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы, (история и современность) // Практическая онкология. 2002. - Т. 3. -№1.- С. 21-29.

39. Семиглазов В.Ф., Бит-Сава Е.М. Соколенко А.П., Имянитов E.H. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочнойжелезы // Медицинский академический журнал. 2006. - Т. 6. - С. 95101.

40. Смирнова Т.Ю., Карпухин А.В. Наследственная предрасположенность к раку яичников // Медицинская генетика. -2007.-Т. 6.-№5.-С. 9-13.

41. Соколенко А.П. Клеточный ответ на повреждение ДНК и предрасположенность к раку молочной железы.: Автореферат на соискание уч. степ. к.м. н. Санкт-Петербург, 2009. - 24с.

42. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет // Практическая онкология. 2005. -Т. 6. -№ 1. - С. 26-32.

43. Сытенкова К.В, Гузиева Ж.М, Казаков М.П., Любченко Л.Н. и соавт., Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, ТР53, ассоциированные с развитием рака молочной железы // Современная онкология. 2011. - Т. 13. - № 3. - С. 22-26.

44. Тихомирова О. Молекулярный анализ гена BRCA1 у больных семейными формами рака молочной железы и яичника в Санкт-Петербурге.: Автореф. на соискание уч. степ, к.б.н. Санкт-Петербург, 2007. - 22с.

45. Федорова С.А. Этногеномика коренных народов республики Саха (Якутия).: Автореф. дисс. на соискание уч. степени д.б.н. Москва, 2008.

46. Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Плохов В.Н. Факторы риска развития рака молочной железы // Успехи современного естествознания. 2008. - № 1. - 7с.

47. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В, Петрова Г.В. М.: Медицина, 2011. - 260с.

48. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник J1.B. Злокачественные новообразования в России в 1997г. (заболеваемость и смертность). -М.: Медицина. 1999. 132с.

49. Abergavenny R.D. Risk of breast cancer increases with number of years' smoking // British Medical Journal. 2002. - Vol. 5 - P. 298 - 303.

50. Abraham R.T., Bhoumik A., Takahashi S., Breitweiser W., et al. ATM-dependent phosphorylation of ATF2 is required for the DNA damage response // Molecular Cell. 2005. - Vol. 10. - P. 298 - 303.

51. Abraham R.T. PIK3 kinase related kinases: «big» players in stress -induced signaling pathways // DNA repair. - 2004. - Vol. 3. - P. 883-1887.

52. Ahmed M. and Rahman N. ATM and breast cancer susceptibility // Oncogene. 2006. - Vol. 25. - P. 5906 -5911.

53. Ahmed S., Thomas G., Ghoussaini M. et al. Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2 // Nat Genet. 2009. - Vol. 41.-P. 585-590.

54. Ahn J.Y., Schwarz, J.K., Piwnica-Worms H.D, Canman C.E. Threonine 68 phosphorylation by ataxia telangiectasia mutated is required for efficient activation of Chk2 in response to ionizing radiation // Cancer Res. 2000. -Vol. 60. - P. 5934-5936.

55. Akilzhanova A., Meirmanov S., Zhunussova T. et al. Mutational screening of the BRCA1 gene in sporadic breast cancer in Kazakhstan population // The Breast Journal. 2011. - Vol. 17. - P. 328-330.

56. Allinen M., Huusko P., Maentyniemi S., Launonen V., Winqvist R. Mutation analysis of the CHEK2 gene in families with hereditary breast cancer // Br. J. Cancer. 2001. - Vol. 85. - P. 209 - 212.

57. Alt J.R., Bouska A, Fernandez M.R., Cerny R.L., Xiao H. and Eischen C.M. Mdm2 binds to Nbsl at sites of DNA damage and regulates double strand break repair // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 18771-18781.

58. Antoniou A.C., Pharoah P.D., Narod S., et al. Breast and ovarian cancer risks to carriers of the BRCA15382insC and 185delAG and BRCA26174delT mutations: a combined analysis of 22 population based studies // J Med Genet. 2005. - Vol. 42. - P. 602-603.

59. Antoniou A.C., Sinilnikova O.M., McGuffog L., Healey S. Common variants in LSP1, 2q35 and 8q24 and breast cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Hum Mol Genet. 2009. - Vol. 18. - P. 4442456.

60. Armaou S., Pertesi M., Fostira F. et al: Contribution of BRCA1 germline mutations to breast cancer in Greece: a hospital-based study of 987 unselected breast cancer cases // Br J Cancer. 2009. - Vol. 101. - P. 32-37.

61. Athma P., Rappaport R., Swift M. Molecular genotyping shows that ataxia-teleangiectasia heterozygotes are predisposed to breast cancer // Cancer Genet Cytogenet. 1996. - Vol. 92. - P. 130-134.

62. Backe J., Hofferbert S., Skawran B. et al: Frequency of BRCA1 mutation 5382insC in German breast cancer patients // Gynecol Oncol. -1999. Vol. 72. - P. 402-406.

63. Bakkenist C.J., Kastan M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation // Nature. -2003. Vol. 421. - P. 499-506.

64. Bartek J., Falck J., Lucas J. CHK2 kinase a busy messenger // Nature Reviews Mol Cell Biol. 2001. - Vol. 2. - P. 877-886.

65. Bartek J., Lukas J. Dna damage chekpoints: from initiation to recovery or adaptation // Curr Opin Cell Biol. 2007. - Vol. 19. - P. 238-245.

66. Bartkova J., Horejsi Z., Koed K., et al. DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis // Nature. 2005. -Vol. 434.-P. 864-870.

67. Baudi F., Quaresima B., Grandinetti C., Cuda G., Faniello C. et al. Evidence of a founder mutation of BRCA1 in a higly homogeneous population from Southern Italy with breast/ovarian cancer // Hum. Mutat. -2001.-Vol. 18.-P. 163-164.

68. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study // The Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 419-427.

69. Bergman A., Flodin A., Engwall Y. et al. A high frequency of germline BRCA1/2 mutations in western Sweden detected with complementary screening techniques // Fam. Cancer. 2005. - Vol. 4. - P. 89-96.

70. Bierie B., Moses H.L. Tumor microenvironment: TGFJ3: the molecular Jekyll and Hyde of cancer // Nat. Rev. Cancer. 2006. - Vol. 6. - P. 506 -520.

71. Bignell G., Micklem G., Stratton M., Ashworth A. and Wooster R. The BRC repeats are conserved in mammalian BRCA2 proteins // Hum Mol. Genet. 1997. - Vol. 6. - P. 53 -58.

72. Birrell G.W., Kneebone K., Nefedov M., et al. ATM mutations, haplotype analysis, and immunological status of Russian patients with ataxia telangiectasia // Hum Mutat. 2005. - Vol. 6. - P. 593-603.

73. Bissonauth V., Shatenstein B., Fafard E. Smoking, Physical Activity and Breast Cancer Risk among French-Canadian Women Non-Carriers of More Frequent BRCAl/2Mutations // Journal of Cancer Epidemiology. 2009. -Vol. 15.-P. 63-71.

74. Bogdanova N., EnBen-Dubrowinskaja N., Fetchenko S. et al. Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer // Int. J. Cancer. 2005. - Vol. 116. - P. 263 - 268.

75. Bogdanova N., Feshchenko S., Cybulski C, Dork T. CHEK2 mutation and hereditary breast cancer // J Clin. Oncol. 2007. - Vol. 6. - P. 593-603.

76. Bogdanova N. Genetic determinants of breast cancer susceptibility in the Byelorussian population. Dissertation dr. rer.nat. 2008. - Vol. 193. - P. 1-193.

77. Bork P., Blomberg, N. and Nilges M. Internal repeats in the BRCA2 protein sequence // Nat. Genet. 1996. - Vol. 13. - P. 22-23.

78. Barbour S. Warren, Ph.D. and Devine C, Ph.D., R.D., Division of. Smoking and Breast Cancer Risk Research Associate // BCERF Nutritional Sciences and Education Project Leader. 2002. - Vol. 6. - P. 1-6.

79. Bougie O. and Weberpals J. Clinical Considerations of BRCA1- and BRCA2-Mutation Carriers: A Review Hindawi Publishing Corporation International // Journal of Spectroscopy. -2011.- Vol. 11. P. 1 -11.

80. Boyd N., Martin L., Stone J., Little L., Minkin S., Yaffe M. A longitudinal study of the effects of menopause on mammographic features // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002. - Vol. 11. - P. 1048-1053.

81. Brandon M., Ziv E., Wallace D.C. Mitochondrial mutations in cancer // Nature Publ.Group. 2003. - Vol. 100. - P. 1-16.

82. Brekelmans C., Seynaeve C., Menke-Pluymers M. et al. Survival and prognostic factors in BRCA1-associated breast cancer // Ann Oncol. 2006. -Vol. 17.-P. 391-400.

83. Brzovic P.S., Rajagopal P., Hoyt D.W., King M.C., Klevit R.E. Structure of a BRCA1-BARD1 heterodimeric RING-RING complex // Nat. Struct. Biol. -2001. Vol. 10. - P. 833-840.

84. Buslov K.B., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V. et al. NBS1 657del5 mutation may contribute only to a limited fraction of breast cancer cases in Russia // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 114. - P. 585 - 589.

85. Byrne C., Colditz G.A., Willett W.C., Speizer F.E., Pollak M. and Hankinson S.E. Plasma insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-binding protein-3 and mammographic density // Cancer Res. 2000. -Vol. 60.-P. 3744-3748.

86. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T. et al; Polish Hereditary Breast Cancer Consortium. Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA1-positive breast cancers. // Breast Cancer Res. Treat. 2008. - Vol. 108.-P. 289-296.

87. Caligo M.A., Agata S., Aceto G. et al. The CHEK2 HOOdelC mutation plays an irrelevant role in breast cancer predisposition in Italy // Hum. Mutat. 2004. - Vol. 24. - P. 100-101.

88. Campeau P.M., Foulkes W.D., Tischkowitz M.D. Hereditary breast cancer: new genetic developments, new therapeutic avenues // Hum. Genet. -2008.-Vol. 124.-P. 31-42.

89. Cantley L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway // Science. 2002. -Vol. 296.-P. 1655-1657.

90. Cavaciuti E., Lauge A., Janin N., et al.: Cancer risk according to type and location of ATM mutation in ataxia-telangiectasia families // Genes Chromosomes Cance. 2008. - Vol. 124. - P. 31-42.

91. Chang-Claude J., Andrieu N., Rookus M., Brohet R., Antoniou A.C., et al. Age at menarche and menopause and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007. - Vol. 16. - P. 740-706.

92. Chapman M.S., Verma I.M. Transcriptional activation by BRCA1 // Nature. 1996. - Vol. 16. - P.978-679.

93. Chaturvedi P., Eng W.K., Zhu Y., et al. Mammalian Chk2 is a downstream efector of the ATM-dependent DNA damage checkpoint pathway // Oncogene. 1999. - Vol. 18. - P. 4047- 4054.

94. Chehab N.H., Malikzay A., Appel M., Halazonetis T.D. Chk2/hCdsl functions as a DNA damage checkpoint in G(l) by stabilizing p53 // Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 278- 288.

95. Chen G. and Lee E., The product of the ATM gene is a 370-kDa nuclear phosphoprotein // J Biol Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 33693-33700.

96. Chen X.H., Li X.Q., Chen Y., Feng Y.M. Risk of aggressive breast cancer in women of Han nationality carrying TGFB1 rs 1982073 C allele and FGFR2 rsl219648 G allele in North China // Breast Cancer Res Treat. -2011.-Vol. 125.-P.575-582.

97. Chen Y., Choong L.Y., Lin Q., Philp R., et al. Differential expression of novel tyrosine kinase substrates during breast cancer development // Mol Cell Proteomics. 2007. - Vol. 12. - P. 2072-2087.

98. Couch F.J. and Wang X. Genome-wide association studies identify new breast cancer susceptibility genes // Current breast cancer reports. 2010. -Vol. 298.-P. 131-138.

99. Ciernikova S., Tomka M., Sedlakova O. et al. The novel exon 11 mutation of BRCA1 gene in a high-risk family // Neoplasma. 2006. - Vol. 53.-P. 97-102.

100. Collins A. and Politopoulos I. The genetics of breast cancer: risk factors for disease // The Application of Clinical Genetics. 2011. - Vol. 4. - P. 11-19.

101. Conway K., Edmiston S.N., Cui L., et al. Prevalence and spectrum of p53 mutations associated with smoking in breast cancer // Cancer Research. 2002. - Vol. 62. - P. 1987-1995.

102. Cox A., Dunning A.M., Garcia-Closas M., et al. A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk // Nat. Genet. 2007. -Vol. 39.-P. 352-358.

103. Cybulski C., Gorski B., Huzarski T. et al. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene // Am. J. Hum. Genet. 2004. - Vol. 75. - P. 1131-1135.

104. Cybulski C., Gorski B., Huzarski T. et al. CHEK2-positive breast cancers in young Polish women // Clin. Cancer Res. 2006. -Vol. 12. - P. 4832-4835.

105. Cybulski C., Wokolorczyk D., Huzarski T., et al: A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland // Breast Cancer Res Treat. 2007. - Vol. 102. - P. 119-122.

106. Cybulski C., Masojc B., Oszutowska D. et al. Constitutional CHEK2 mutations are associated with a decreased risk of lung and laryngeal cancers // Carcinogenesis. 2008. - Vol. 29. - P. 762-765.

107. Cybulski C., Wokolorczyk D., Jakubowska A., Huzarski T. et al. Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer // J Clin Oncol. 2011. - Vol. 28. - P. 3747-3753.

108. Desrichard A., Bidet Y, Uhrhammer N. and Bignon Y. CHEK2 contribution to hereditary breast cancer in non-BRCA familie // Breast Cancer Research. 2011. - Vol. 13. - P. 258-263.

109. Dickson R., Lippman M. Growth factors in breast cancer // Endocrine reviews. 2006. - Vol. 16. - P. 559-589.

110. Dobrovic A., Simpfendorfer D. Methylation of the BRCA1 gene in sporadic breast cancer. Cancer Res // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 3347- 3350.

111. Dong X., Wang L., Taniguchi K., Wang X., Cunningham J.M. et al Mutations in CHEK2 associated with prostate cancer risk. Mutations in CHEK2 associated with prostate cancer risk // Am J Hum Genet. 2003. -Vol. 72. -P.270-280.

112. Drouet J., Delteil C., Lefrancois J., et al. DNA-dependent protein kinase and XRCC4-DNA ligase IV mobilization in the cell in response to DNA double strand breaks // The J. of Biological chemistry. 2005. - Vol. 280. -P. 7060-7069.

113. Dufault M.R., Betz B., Wappenschmidt B., et al. Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 10.-P. 320-325.

114. Dunnick J. K., Michael, R.Elwell, Huff J. and J. Barrett. Chemically induced mammary gland cancer in the National Toxicology Program's carcinogenesis bioassay// Carcinogenesis. 1995. - Vol. 16. - P. 173-179.

115. Dunning A.M., Dowsett M., Healey C.S. et al. Polymorphisms associated with circulating sex homone levels in postmenopausal women // J. Natl. Cancer. Inst. 2004. - Vol. 96. - P. 936-945.

116. Eakin C.M., Maccoss M. J., Finney G. L. and Klevit R. E. Estrogen receptor alpha is a putative substrate for the BRCA1 ubiquitin ligase // Proc. Natl. Acad. Sci. 2007. - Vol. 104. - P. 5794-5799.

117. Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M., et al. Genome-wide association study identifi es novel breast cancer susceptibility loci // Nature. 2007. - Vol. 447. - P. 1087-1093.

118. Elsakov P., Kurtinaitis J., Petraitis S., Ostapenko V., Razumas M., Razumas T., et al. The contribution of founder mutations in BRCA1 to breast and ovarian cancer in Lithuania // Clin Genet. 2010. - Vol. 78. - P. 373-376.

119. Evans D., Binchy A., Shenton A., Hopwood P., Craufurd D. Ten year follow up study of predictive testing for BRCA1 in five large BRCA1 linked families // Clin Genet. 2009. - Vol. 75. - P. 124-32.

120. Falasca M. and Maffucci T. Role of class II phosphoinositide 3-kinase in cell signaling // Biochem Soc Trans. 2007. - Vol. 35. - P. 211-214.

121. Falck J., Mailand N., Syljuasen,R. G., Bartek J. & Lukas, J. The ATM-Chk2-Cdc25A checkpoint pathway guards against radioresistant DNA synthesi // Nature. 2001. - Vol. 410. - P. 842-847.

122. Fan S., Wang J., Yuan R. et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfected cells. Science. 1999. - Vol. 284. - P. 1354-1356.

123. Ferguson D. J. P and T. J. Anderson Morphological evalution of cell turnover in relation to the menstrual cycle in the « resting» human breast // Br. J. Cancer. 1981. - Vol. 44. - P. 177- 198.

124. Ferla R., Calo V., Cascio S., Rinaldi G., Badalamenti G., Carreca I. et al. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes // Ann Oncol. . 2007. -Vol. 18.-P. 93-98.

125. Fletcher O., Johnson N., Orr N., Hosking F.J., et al. Novel breast cancer susceptibility locus at 9q31.2: results of a genome-wide association study // J. Natl Cancer Inst. 2011. - Vol. 103. - P. 425-^35.

126. Foray N., Marot D., Gabriel A., Randrianarison A., et al. A subset of ATM- and ATR-dependent phosphorylation events requires the BRCA1 protein // EMBO J. Vol. 22. - P. 2860-2876.

127. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T., Narod S.A., Goldgar D.E. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium // Lancet. 1994. - Vol. 298. - P. 258-343.

128. Foulkes W.D. Inherited susceptibility to common cancers // Engl J. Med. 2008. - Vol. 359. - P. 2143-2153.

129. Frank B., Hemminki K., Wappenschmidt B., Meindl A., et al. Association of the CASP 10 V410I variant with reduced familial breast cancer risk and interaction with the CASP8 D302H variant // Carcinogenesis. 2006. - Vol. 27. - P. 606-615.

130. Fruman D.A, Meyers R.E, Cantley L.C. Phosphoinositide kinases // Annu Rev Biochem. 1998. - Vol. 67. - P. 481 - 507.

131. Friedrichsen D.M., Kathleen E. M., Doody D.R, Janet R. Daling and Ostrander E.A. Frequency of CHEK2 mutations in a population based, case-control study of breast cancer in young women // Breast Cancer Res. 2004. -Vol. 6. -P.629-635.

132. Gallagher D.J., Gaudet M.M., Pal P., Kirchhoff Т., Balistreri L., et al. Germline BRCA mutations denote a clinicopathologic subset of prostate cancer. 2010. - Vol. 16. - P. 2115-2121.

133. Garcia-Closas M., Hall P., Nevanlinna H., Pooley K., Morrison J., et al. Heterogeneity of breast cancer associations with five susceptibility Loci by clinical and pathological characteristics // PLoS Genet 2008. - Vol. 4. - P. 1-10.

134. Gartel A.L. and Radhakrishnan S.K. Lost in transcription: p21 repression, mechanisms, and consequences // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. -P. 3980-3985.

135. Gatti R.A. Ataxia-telangiectasia // The Genetic Basis of Human Cancer. 1998. - Vol. 298. - P. 275-300.

136. Gayther S. A., Mangion J., Russell P., et al. Variation in risks of breast and ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene // Nature Genet. 1997. - Vol. 15. - P. 103-105.

137. Ghoussaini M., Fletcher O., Michailidou K., Turnbull C., et al. Identification of three new loci associated with Breast Cancer susceptibility // Nature Genetics. 2012. - Vol. 44. - P. 312-318

138. Girard P.M., Riballo E., Begg A.C., et al. NBS1 promotes ATM dependent phosphorylation events including those required for Gl/S arrest // Oncogene. -2002. Vol. 21. - P. 4191-4199.

139. Goldgar D.E., Healey S., Dowty J.G., et al. Rare variants in the ATM gene and risk of breast cancer // Breast Cancer Research. 2011. - Vol. 13.- P. 73-90.

140. Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., et al. Insulin- and obesity-related variables in early-stage breast cancer: Correlations and time course of prognostic associations // J Clin Oncol. 2012. - Vol. 30. - P. 164-170

141. Gordon M.P., Healey C.S., Teare M.D., et al. Association of a common variant of the CASP8 gene with reduced risk of breast cancer // J.of the National Cancer Institute. 2004. - Vol. 96. - P. 1866-1869.

142. Gorski В., Byrski Т., Huzarski Т., Jakubowska A., et al. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer //Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66. - P. 1963-1968.

143. Gorski В., Menkiszak J., Gronwald J., Lubinski J., Narod S.A. A protein truncating BRCA1 allele with a low penetrance of breast cancer // J Med Genet. 2004. - Vol. 41. - P. 130-181.

144. Gorski В., Cybulski C., Huzarski Т., Byrski Т., Gronwald J. Breast cancer predisposing alleles in Poland // Breast Cancer Res Treat. 2005. -Vol. 92.-P. 19-24.

145. Glantz S. A., Ph.D. Primer of biostatistics // Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998. — 459 с.

146. Greenblatt M.S., Chappuis P.O., Bond J.P., Hamel N., Foulkes W.D. TP53 mutations in breast cancer associated with BRCA1 or BRCA2 germline mutations: distinctive spectrum and structural distribution // Cancer Res.- 2001.-Vol. 598. P.267-284

147. Greendale G.A., Reboussin B.A., Slone S., Wasilauskas C., Pike M.C., Ursin G: Postmenopausal hormone therapy and change in mammographic density // J Natl Cancer Inst. 2003. - Vol. 95. - P. 30-37.

148. Greenman C. Stephens P., Smith R., et al. Patterns of somatic mutation in human cancer genomes // Nature. 2007. - Vol. 446. - P. 153-158.

149. Greer J. and Whitcomb D. Role of BRCA1 and BRCA2 mutations in pancreatic cancer // Gut. 2007. - Vol. 56. - P.601-605.

150. Gronwald J., Elsakov P., Gorski B., Lubinski J. High incidence of 4153delA BRCA1 gene mutations in Lithuanian breast- and breast-ovarian cancer families // Breast Cancer Res Treat. 2005. - Vol. 94. - P. 111-123.

151. Gronwald J., Cybulski C., Piesiak W., Byrski T., et al. Cancer risks in first-degree relatives of CHEK2 mutation carriers: effects of mutation type and cancer site in proband // Br J Cancer. 2009. - Vol. 100. - P. 15081612.

152. Grudinina N.A., Golubkov V.I., Tikhomirova O.S., et al. Prevalence of widespread BRCA1 gene mutations in patients with familial breast cancer from St. Petersburg // Russian Journal of Genetics. 2005. - Vol. 41. - P. 318-322.

153. Grzybowska E., Zientek H., Jasinska A., et al. High frequency of recurrent mutations in the BRCA1 and BRCA2 in Polish families with breast and ovarian cancer // Hum. Mutat. 2000. - Vol. 16. - P. 482-490.

154. Gudmundsson J, Johannesdottir G., Arason A., Arason A., et al. Frequent occurrence of BRCAZ link- age in Icelandic breast cancer families and segregation of a common BRCA2 haplotype // Am J Hum Genet. -1996.-Vol. 58.-P. 749-756.

155. Hakansson S., Johansson O., Johansson U., et al. Moderate frequency of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Skandinavian familial breast cancer // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 1068-1078.

156. Hall J.M., Lee M.K., Newman B., Morrow J.E., Anderson L.A., Huey B., King MiC. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 // Science. 1990. - Vol. 250. -P. 1684-1689.

157. Hamel N., Feng B.J., Foretova L., Stoppa-Lyonnet D., Narod S.A., et al. On the origin and diffusion of BRCA1 c.5266dupC (5382insC) in European populations // Eur J Hum Genet. 2011. - Vol. 7. - P. 1-7.

158. Hartikainen J., Kataja V., Pirskanen M., Arffman A., et al. Screening for BRCA1 and BRCA2 mutations in Eastern Finnish breast/ovarian cancer families // Clinical Genetics. 2007. - Vol. 72. - P. 311-320.

159. Harvey J. A. and Bovbjerg V.E. Quantitative assessment of mammographic breast cancer risk // Radiology. 2004. - Vol. 230. - P. 29 -41.

160. Heikkinen K., Rapakko K., Karppinen S.M., et al.: RAD50 and NBS1 are breast cancer susceptibility genes associated with genomic instability // Carcinogenesis. 2006. - Vol. 27. - P. 1593-1599.

161. Henning W., Sturzbecher H.-W. Homologous recombination and cell cycle checkpoints: Rad51 in tumour progression and therapy resistance // Toxicology. 2010. - Vol. 193. - P. 91-109.

162. Herman J. G. and Baylin S. B. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation // New Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349 -P. 2042-2054.

163. Hirschhorn J.N. Genomewide association studies: illuminating biologic pathways // N Eng J Med. 2009. - Vol. 360. - P. 1699-1701.

164. Holstege H., Joosse S.A., Oostrom C.T., Nederlof P.M., Vries A., Jonkers J. High incidence of protein-truncating TP53 mutations in BRCA1-related breast cancer // Cancer Res. 2009. - Vol. 69. - P. 3625-3633.

165. Hornreich G., Beller U., Lavie O., Renbaum P., Cohen Y., Levy-Lahad E. Is uterine serous papillary carcinoma a BRCA1-related disease? Case report and review of the literature // Gynecol Oncol. 1999. - Vol. 75. - P. 300-304.

166. Howlett N.G., Taniguchi T., Olson S., Cox B., Waisfisz Q., De Die-Smulders C., et al. Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi anemia // Science. 1999. - Vol. 75. - P. 300-304.

167. Hunter D.J., Kraft P., Jacobs K.B, et al. A genome-wide association study identifi es alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer // Nat Genet. 2007. - Vol. 39. - P. 870-874.

168. Iijma K., Ohara M., Seki R. and Tauchi H. Dancing on Damaged Chromatin: functions of ATM and the RAD50/MRE11/NBS1 Complex in Cellular Responses to DNA Damage // J.Radiat. Res. 2008. - Vol. 49. - P. 451-464.

169. Imyanitov E.N. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients // Cancer Lett. 2010. - Vol. 298. - P. 258-263.

170. Iyevleva A.G., Suspitsin E.N., Kroeze K., Gorodnova T.V., et al. Nonfounder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients // Cancer Lett. -2010. Vol. 298. - P. 258-263.

171. Jackson S.P. Sensing and repairing DNA double-strand breaks // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23. - P. 687-696.

172. Janavicius R. Founder BRCA1/2 mutations in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control // EPMA Journal.- 2010. Vol. 531. - P. 192-196.

173. Jasin M. Homologous repair of DNA damage and tumorigenesis: the BRCA connection // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - P. 8981-8993.

174. Jazayeri A., Falck J., Lukas C., Bartek J., Smith G.C., Lukas J., Jackson S.P. ATM- and cell cycle-dependent regulation of ATR in response to DNA double-strand breaks // Nat Cell Biol. 2006. - Vol. 8. - P. 37-45.

175. Johannsson O., Ostermeyer E.A., Hakansson S., Friedman L.S., et al. Founding BRCA1 mutations in hereditary breast and ovarian cancer in southern Sweden // Am J Hum Genet. 1996. - Vol. 58. - P. 441-450.

176. Johnson R.D., Jasin M. Sister chromatid gene conversion is a prominent double-strand break repair pathway in mammalian cells Source // EMBO. -2000. Vol. 19. - P. 3398-3407.

177. Jones P.A. and Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer // Nat. Rev. Genet. 2002. - Vol. 469. - P. 415-428.

178. Jongstra-Bilen J., Jongstra J. Leukocyte-specific protein 1 (LSP1): a regulator of leukocyte emigration in inflammation // Immunol. Res. 2006. -Vol. 35.-P. 65-74.

179. Kadouri L., Hubert A., Rotenberg Y., et al. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations // J Med Genet. 2007. - Vol. 44. -p. 467-471.

180. Kammerer S., Roth R.B., Reneland R., et al.: Large-scale association study identifies ICAM gene region as breast and prostate cancer susceptibility locus // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 8906-8910.

181. Kastan M. and Lim D. The many substrates and functions of ATM // Nat Rev Mol. Cell Biol. 2000. - Vol. 3. - P. 179-186.

182. Kastan M.B, Lim D.S., Kim S.T, Yang D. ATM-a key determinant of multiple cellular responses to irradiation // Acta Oncol. 2001. - Vol. 40. -P. 686-688.

183. Kastan M.B., DNA Damage Responses: Mechanisms and Roles in Human Disease // Mol Cancer Res. 2008. - Vol. 6. - P.517-523.

184. Khanna K.K., Lavin M.F., Jackson S.P. and Mulhern T.D. ATM a central controller of cellular responses to DNA damage // Cell Death Differ. -2001.-Vol. 8.-P. 1052-1065.

185. Kilpivaara O., Alhopuro P.,Vahteristo P., Aaltonen L.A., Nevanlinna H.et al., 2006 Cancer CHEK2 I157T associates with familial and sporadic colorectal cancer // J Med Genet. 2006. - Vol. 43. - P. 34-43.

186. Kilpivaara O., Bartkova J., Eerola H., et al Correlation of CHEK2 protein expression and HOOdelC mutation status with tumor characteristics among unselected breast cancer patients // Int. J. Cancer. 2005. — Vol. 113. -P. 575-580.

187. King M.C., Marks J.H., Mandell J.B. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2 // Science. 2003. - Vol. 302.-P. 643-646.

188. Kleibl Z., Havranek O., Novotny J., Kleiblova P., Soucek P., Pohlreich P. Analysis of CHEK2 FHA domain in Czech patients with sporadic breast cancer revealed distinct rare genetic alterations // Breast Cancer Res Treat. -2008.-Vol. 112.-P. 159-64.

189. Knowles J.I., Clark-Knowles K.V and Vanderhyden B.C. Sporadic Epithelial Ovarian Cancer: Clinical Relevance of BRCA1 Inhibition in the

190. DNA Damage and Repair Pathway // American Society of Clinical Oncology. 2008. - Vol. 26. - P. 193259-193267.

191. Kobayashi J., Antoccia A., Tauchi H., Matsuura S., Komatsu K., et al. NBS1 and its functional role in the DNA damage response // DNA Repair. -2004. Vol. 863. - P. 855-861.

192. Komatsua K., Antocciab A., Sakamotoa S., Kobayashia J., Shinya M. and Hiroshi. NBS1 and MRE11 associate for responses to DNA doublestrand breaks // International Congress Series. 2007. - Vol. 1299. P. - 158163.

193. Konstantinova D., Kadiyska T., Sokolova V., Kaneva R., Mirchev M., et al. CHEK2 I157T and colorectal cancer in Bulgaria // J BUON. 2009. -Vol. 15.-P. 314-311.

194. Krajc M., Teugels E., Zgajnar J., Goelen G. et al. Five recurrent BRCA1/2 mutations are responsible for cancer predisposition in the majority of Slovenian breast cancer familie // BMC Med Genet. 2008. - Vol. 9. - P. 1-9.

195. Krylova N.Y., Ponomariova D.N., Sherina N.Y., Ogorodnikova N.Y., et al. CHEK2 1100 delC mutation in Russian ovarian cancer patients // Hered Cancer Clin Pract. 2007. - Vol. 5. - P. 153-156.

196. Lacroix M., Toillon R.-A., Leclercq G. p53 and breast cancer, an update // Endocr. Relat. Cancer. 2006. - Vol. 13. - P. 293-325.

197. Lakhani S.R., Reis-Filho J.S., Fuolford L., et al. Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype // Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11. - P. 5175-5180.

198. Langerak P. and Russell P. Regulatory networks integrating cell cycle control with DNA damage checkpoints and double-strand break repairPhil // Trans. R. Soc. 2011. - Vol. 366. - P. 3562-3571.

199. Lapidus R.G., Nass S.J., Butash K.A., Pari F.F. et al. Mapping of ER gene CpG Island methylationspecific polymerase chain reaction // Cancer Res.-1998.-Vol. 58.-P. 2515-2519.

200. Larissa S. Moniz and Stambolic M. Cell Cycle Arrest and MEK Autoactivation in Response to UV Irradiation // Molecular and cellular biology. 2011. - Vol. 31. - № 1- P. -30-42.

201. Larminat F., Germanier M., Papouli E., Defais M. Deficiencyin BRCA2 leads to increase in non-conservative homologous recombination // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - №33. - P. 5188-5192.

202. Lavin M.F. and Khanna K.K. ATM: the protein encoded by the gene mutated in the radiosensitive syndrome ataxia-telangiectas // Int J Radiat Biol. 2010. - Vol. 75. - P. 1201-1214.

203. Letterio J.J., Roberts A.B. Regulation of immune responses by TGF-beta // Annu Rev Immunol. 1998. - Vol. 16. - P. 137-161.

204. Lee K., Deng X., Friedman E. Mirk protein kinase is a mitogen-activated protein kinase substrate that mediates survival of colon cancer cells // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 3631-3632.

205. Lehmann A.R. DNA repair-deficient diseases, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy // Biochimie. 2003. - Vol. 85. - P. 1101-1111.

206. Liang J., Chen P., Hu Z., et al. Genetic variants in fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) contribute to susceptibility of breast cancer in Chinese wome Carcinogenesis // Breast Cancer Res Treat. 2008. - Vol. 29. -P. 2341-2346.

207. Lieber M.R. The mechanism of human nonhomologous DNA end joining // J. Biol. Chem. 2008. - Vol. 283. - P. 1-5.

208. Lieber M. R., Yu K. and Raghavan S. C. Roles of nonhomologous DNA end joining, V(D)J recombination, and class switch recombination in chromosomal translocations // DNA Repair. 2006. - Vol. 5 - P. 12341245.

209. Loginova A.N., Pospekhova N.I., Lubchenko L.N. et al. Analysis of genetic heterogeneity breast cancer families by BRCA1/2 gene mutations and single nucleotide polymorphisms // Eur.J.Hum.Gen. 2003. - Vol. 11.-P.66-77.

210. Loiselle F.B, Jaschke P., Casey J.R. Structural and functional characterization of the human NBC3 sodium/bicarbonate co-transporter carboxyl-terminal cytoplasmic domain // Mol Membr Biol. 2003. - Vol. 20.-P. 307-317.

211. Long J., Shu X.O., Cai Q., Gao Y.T: et al. Evaluation of breast cancer susceptibility loci in Chinese women // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2010.-Vol. 19.-P. 2357-2365.

212. Longnecker M. Alcoholic beverage consumption in relation to risk of breast cancer: meta-analysis and review // Cancer Causes Control. 1994. -Vol. 5.-P.73-82.

213. Lord C.J. and Ashworth A. Biology-driven cancer drug development: back to the future // BMC Biology. 2010. - Vol. 8. - P. - 8-38.

214. Lord C.J., Ashworth A. Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors // Curr. Opin. Pharmacol. 2008. - Vol. 8. - P. 363 - 369.

215. Lu H., Guo X., Meng X., et al. The BRCA2-interacting protein BCCIP functions in RAD51 and BRCA2 focus formation and homologous recombinational repair // Mol. Cell. 2005. - Vol. 25. - P. 1949-1957.

216. Lukas C., Falck J., Bartkova J., Bartek, J., and Lukas, J. Distinct spatiotemporal dynamics of mammalian checkpoint regulators induced by DNA damage // Nat. Cell Biol. 2003. - Vol. 5. - P. 255-260.

217. Lund A.H. and van Lohuizen M. Epigenetics and cancer // Genes & Development. 2004. - Vol. 18. - P. - 2315-2335.

218. MacPherson G., Healey C.S., Teare M.D., Balasubramanian S.P., et al. Association of a common variant of the CASP8 gene with reduced risk of breast cancer // J Natl Cancer Inst. 2004. - Vol. 24. - P. - 1866-1875.

219. Mallery D.L., Vandenberg C.J., Hiom K. Activation of the E3 ligase function of the BRCA1/BARD1 complex by polyubiquitin chains // EMBO J. 2002. - Vol. 21. - P. 6755-6762.

220. Malone K.E., Daling J.R., Neal C., et al. Frequency of BRCA1/BRCA2 mutations in a population-based sample of young breast carcinoma cases // Cancer. 2000. - Vol. 88. - P. 1393-1412.

221. Manguoglu A.E., Luleci G., Ozcelik T., et al: Germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in Turkish breast/ovarian cancer patients // Hum Mutat. 2003. - Vol. 21. - P. 444^145.

222. Manoukian S., Peissel B., Frigerio S., Lecis D., Bartkova J. Two new CHEK2 germ-line variants detected in breast cancer/sarcoma families negative for BRCA1, BRCA2, and TP53 gene mutations // Breast Cancer Res Treat. 2011. - Vol. 130. - P. 207-222.

223. Marchbanks P.A., McDonald J.A., Wilson H.G., et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer // N Engl J Med. 2002. - Vol. 346.-P. 2025-2032.

224. Marmorstein L.Y., Kinev A.V., Chan G.K., Bochar D.A., et al. A human BRCA2 complex containing a structural DNA binding component influences cell cycle progression // Cell. 2001. - Vol. 104. - P. 247-257.

225. Martinez A., Walker R.A., Shaw J.A., et al. Chromosome 3p allele loss in early invasive breast cancer: detailed mapping and association with clinicopathological features // J.Clin. Pathol. Mol. Pathol. 2001. - Vol. 54. -P. 300-306.

226. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA. In: J.M.Walker (ed.). Methods in molecular biology // Haman Press. 1984. -Vol. 298. —P. 31-34.

227. Matsuoka S., Huang M. and Elledge S. J. Linkage of ATM to Cell Cycle Regulation by the Chk2 Protein Kinase // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 1893-1897.

228. Matsuoka S., Ballif B.A., Smogorzewska A., et al. ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage // Science. 2007. - -Vol. 316. - P. 1160-1166.

229. Meijers-Heijboer H., Van den O.A., Klijn J. et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*)1 lOOdelC in noncarriers of BRCAlor BRCA2 mutations // Nat. Genet. 2002. - Vol. 31. - P. 55-59.

230. Menkiszak J., Gronwald J., Gorski B., Jakubowska A., Huzarski T., Byrski T., Foszczynska-Kloda M. Hereditary ovarian cancer in Poland // Int J Cancer. 2003. - Vol. 16. - P. 942-947.

231. Miki Y., Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. 1994. -Vol. 266.-P. 66-71.

232. Milner J., Ponder B., Hughes-Davies L., et al. Transcriptional activation functions in BRCA2 // Nature 1997. - Vol. 38. - P. 772-775.

233. Mitrofanov D.V., Chasovnikova O.B., Kovalenko S.P., Liakhovich V.V. Detection of 5382insC mutation in human BRCA1 gene using fluorescent labeled oligonucleotides // Mol Biol. 2009. - Vol. 43. - P. 930-936.

234. Moffa A.B., Tannheimer S.L., Ethier S.P. Transforming potential of alternatively spliced variants of fibroblast growth factor receptor 2 in human mammary epithelial cells // Mol Cancer Res. 2004. - Vol. 11. - P. 643652.

235. Moiseyenko V.M., Protsenko S.A., Brezhnev N.V., et al. High sensitivity of BRCAlassociated tumors to cisplatin monotherapy: report of two cases // Cancer Genet Cytogenet. 2010. - Vol. 197. - P. 91-94.

236. Momand J., Wu H.H. and Dasgupta G. MDM2—master regulator of the p53 tumor suppressor protein // Gene. 2000 - Vol. 242. - P. 15 -29.

237. Moslehi R., Chu W., Karlan B., et al. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of 28 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer // Am J. Hum Genet. 2000. - Vol. 66. - P. 1259-1351.

238. Moynahan M.E., Pierce A.J., Jasin M. BRCA2 is required for homology-directed repair of chromosomal breaks // Molec. Cell. 2001. Vol. 7.-P. 263-270.

239. Nandi S., Guzman R.C., Yang J. Hormones and mammary carcinogenesis in mice, rats, and humans. A unifying hypothesis // Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. - Vol. 92. - P. 3650-3657.

240. Nandi S., Turchetti D., Bertoni C., et al. Comparison between genotype and phenotype identifies a high-risk population carrying BRCA1 mutation // Genes, Chromosomes & Cancer. 1999. - Vol. 27. - P. 130-135.

241. Nathanson K., Wooster R., Weber B., et al. Breast cancer genetics: what we know and what we need // Nat Med. 2001. - Vol. 7. - P. 552-556.

242. Neuhausen S., Gilewski T., Norton L., Tran T., McGuire P., Swensen J., Hampel H., et al. Recurrent BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish women affected by breastcancer // Nat Genet. 2001. - Vol. 13. - P. 126-128.

243. Neuhausen S.L. Founder populations and their uses for breast cancer genetics // Breast Cancer Res. 2000. - Vol. 2. - P. 77-81.

244. Neuhausen S.L., Ozcelik H., Southey M.C., John E.M., Godwin A.K., Chung W. et al. BRCA1 and BRCA2 mutation carriers in the Breast Cancer Family Registry: an open resource for collaborative research. Breast Cancer

245. Family Registry // Breast Cancer Res Treat. 2009. - Vol. 116. - P. 379386.

246. Newman B., Mu H., Butler L.M., Millikan R.C., Moorman P.G., King M.C. Frequency of breast cancer attributable to BRCA1 in a population-based series of American women // JAMA. 1998. - Vol. 279. - P. 9191012.

247. Painter R. and Young B. Radiosensitivity in ataxia-telangiectasia: A new explanation // Cell Biology. 1980. - Vol. 77. - P. 7315-7317.

248. Palacios J., Robles-Frias M.J., Castilla M.A., Lopez-Garcia M.A., Benitez J. The molecular pathology of hereditary breast cancer // Pathobiology. 2008. - Vol. 75. - P. 85-94.

249. Palomba G., Loi A., Uras A., Fancello P., Piras G., Gabbas A., et al. A role of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in breast cancer susceptibility within Sardinian population // BMC Cancer. 2009. - Vol. 9. -P. 245-354.

250. Papelard H., de Bock G.H., van Eijk R., et al: Prevalence of BRCA1 in a hospital-based population of Dutch breast cancer patients // Br J Cancer. -2000. Vol. 83. - P. 719-724.

251. Patel K.J., Yu, V.P., Lee, H., Corcoran, A., Thistlethwaite F.C., Evans, M.J., Colledge W.H., Friedman L.S., Ponder B.A. and Venkitaraman A.R. Involvement of Brca2 in DNA repair // Mol. Cel. 1998. - Vol. 10. - P. 347-357.

252. Peelen T., van Vliet M., Petrij-Bosch A. et al. A high proportion of novel mutations in BRCA1 with strong founder effects among Dutch and Belgian hereditary breast and ovarian cancer families // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 1041-1049.

253. Pal T., Permuth-Wey J., Holtje T., Sutphen R. BRCA1 and BRCA2 mutations in a study of African American breast cancer patients // Oncology.- 2004. Vol. 13. - P. 1794-1799.

254. Peto J., Collins N., Barfoot R., et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer // J Natl Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. - P. 943-938.

255. Petra G., van der Wall E. and van Dies P.J. Pathology of hereditary breast cancer // Cell Oncol. 2011. - Vol. 34. - P. 71-88.

256. Pharoah P., Antoniou A., Bowrow M., et al. Polygenic susceptibility to breast cancer and implications for prevention // Nature genetics. 2002. -Vol. 31.-P. 33-36.

257. Pharoah P.D., Mandai S., Roy A., et al. Differential association of BRCA1 and BRCA2 gtnt with some breast cancer-associated genes in early and late onset breast tumors // Annals of Surgical Oncology. 2002. - Vol. 11.-P. 1045-1055.

258. Pharoah P.D., Dunning A.M., Ponder B.A., Easton D.F. Association studies for fi nding cancer-susceptibility genetic variants // Nat Rev Cancer- 2004. Vol. 4. - P. 850-860.

259. Phelan C.M., Kwan E., Jack E. et al. A low frequency of non-founder BRCA1 mutations in Ashkenazi Jewish breast-ovarian cancer families // Human Mutat. 2002. - Vol. 20. - P. 352-357.

260. Plakhins G., Irmejs A., Gardovskis A., et al. Genonotype-phenotype correlations among BRCA1 4153delA and 582 insC mutation carriers from Latvia // BMC Med Genet. 2011. - Vol. 147. - P. 45-54.

261. Pohlreich P., Zikan M., Stribrna J., et al. High proportion of recurrent germline mutations in the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer patients from the Prague area // Breast Cancer Res. 2005. - Vol.7. - P. 728-736.

262. Poole A., Ying Li, Y. Kim Y., Suh-Chin J. Lin Y., et al. Prevention of Brcal-Mediated Mammary Tumorigenesis in Mice by a Progesterone Antagonist // Science. 2006. - Vol. 135. - P. 1467-1470.

263. Porhanova N.V., Sokolenko A.P., Sherina N.Y., Ponomariova D.N., Tkachenko N.N., Matsko D.E., Imyanitov E.N. Ovarian cancer patient with germline mutations in both BRCA1 and NBN genes // Cancer Genet Cytogenet. 2008. - Vol. 186. - P. 122-124.

264. Powers J.T., Hong S., Mayhew C.N., Rogers P.M., Knudsen E.S., Johnson D.G. E2F1 uses the ATM signalling pathway to induce p53 and Chk2 phosphorylation and apoptosis // Mol Cancer Res. 2004. - Vol. 218. -P. 203-214.

265. Prokopcova J., Kleibl Z., Banwell C.M., Pohlreich P. The role of ATM in breast cancer development // Breast Cancer Res Treat. 2007. - Vol. 104. -P. 121-128.

266. Pylkas K., Erkko H., Nikkila J., Solyom S. and Winqvist R. Analysis of large deletions in BRCA1, BRCA2 and PALB2 genes in Finnish breast and ovarian cancer families // BMC Cancer. 2008. - Vol. 8. - P. 146- 164.

267. Rahman N., Seal S., Thompson D., et al. PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene // Nat Genet. 2007. - Vol. 39. - P. 165-167.

268. Raouf A., Brown L., Vrcelj N., To K., Kwok W., Huntsman D., et al. Genomic instability of human mammary epithelial cells overexpressing a truncated form of EMSY // J Natl Cancer Inst. 2005. - Vol. 97. - P. 13021308.

269. Ratajska M., Brozek I., Senkus-Konefka E., Jassem J., Stepnowska M., Palomba G., et al. BRCA1 and BRCA2 point mutations and largerearrangements in breast and ovarian cancer families in Northern Poland // Oncol Rep. 2008. - Vol. 5. - P. 263-268.

270. Rebbeck T.R. Inherited genetic predisposition in breast cancer A population-based perspective Supplement // American Cancer Society Second National Conference on Cancer Genetics. 1999. - Vol. 86. - P. 2493-2501.

271. Rebbeck T.R. The contribution of inherited genotype to breast cancer // Breast Cancer Res. 2002. - Vol. 4. - P. 85 -89.

272. Renwick A., Thompson D., Seal S., et al. ATM mutations that cause ataxia telangiectasia are breast cancer susceptibility alleles // Nat. Genet. -2006. - Vol. 38. - P 873-875.

273. Ripperger T., Gadzicki D., Meindl A., Schlegelberger B. Breast cancer susceptibility current knowledge and implications for genetic counseling // Eur J Hum Genet. - 2008. - Vol. 17. - P. 722-749.

274. Roa B.B., Boyd A.A., Volcik K., Richards C.S. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 // Nature Genetics. 1996. - Vol. 14. - P. 185 - 187.

275. Rogoff H.A., Pickering M.T., Frame F.M., Debatis M.E., Sanchez Y., Jones S, Kowalik T.F. Apoptosis associated with deregulated E2F activity is dependent on E2F1 and Atm/Nbsl/Chk2 // Mol Cell Biol. 2004. - Vol. 24. -P. 2968-7297.

276. Rudkin T., Hamel N., Galvez M. et al. The frequent BRCA1 mutation 1135insA has multiple origins: a haplotype study in different populations // BMC Med Genet. 2006. - Vol. 7. - P. 15-22.

277. Russo A., Calo V., Bruno L., Rizzo S., Bazan V., Di Fede G. Hereditary ovarian cancer // Crit Rev Oncol Hematol. 2009. - Vol. 69. - P. 28-44.

278. Sandoval N., Platzer M., Rosenthal A., Dork T., Bendix R., et al. Characterization of ATM gene mutations in 66 ataxia telangiectasia families // Hum Mol Genet. 1999. - Vol. 8. - P. 69-79.

279. Santarosa M., Viel A., Dolcetti R. et al. Low incidence of BRCA1 mutations among Italian families with breast and ovarian cancer // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 78. - P. 581-586.

280. Savitsky K., Bar-Shira A., Gilad S., Rotman G., Ziv Y., Vanagaite L., Tagle D.A., Smith S., Uziel T., Sfez S. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase // Science. 1995. - Vol. 268. - P. 1749-1753.

281. Schon T.A., Bonilla T., DiMauro S. Mitochondrial DNA mutations and pathogenesis // J. Bioenerg. Biomembr. 1997. - Vol. 29. - P. 131 - 149.

282. Seemanova E., Jarolim P., Seeman P., Varon R., Digweed M., Swift M., Sperling K. Cancer risk of heterozygotes with the NBN founder mutation // J Natl Cancer Inst. 2007. - Vol. 99. - P. 1875-1880.

283. Seemanova E., Sperling K., Neitzel H., et al. Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) with neurological abnormalities and without chromosomal instability // J.Med.Genet. 2005. - Vol. 10. - P. 1136-1146.

284. Shaag A., Walsh T., Renbaum P., et al. Functional and genomic approaches reveal an ancient CHEK2 allele associated with breast cancer in the Ashkenazi Jewish population // Human Molecular Genetics. 2005. -Vol. 14.-№4.-P. 555-563.

285. Shen L., Yin Z., Wan Y., Zhang*Y., Li K., Zhou B. Association between ATM polymorphisms and cancer risk a meta-analysis // Mol Biol. 2012. -Vol. 39.-P. 5719-5725.

286. Shih H.A., Couch F.J., Katherine L., Nathanson M., Blackwood A. et al. BRCA1 and BRCA2 Mutation Frequency in Women Evaluated in a Breast Cancer Risk Evaluation Clinic // Journal of Clinical Oncology. 2002. -Vol. 20.-P. 994-999.

287. Shiloh Y. ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity // Nat Rev Cancer. 2003. - Vol. 3. - P. 155-168.

288. Shirley M.H., Michael S.Y., Huen S. and Chen J. PALB2 is an integral component of the BRCA complex required for homologous recombination repair // Journal of biological chemistry 2009. - Vol. 106. - P. 7155-7160.

289. Shumin M., Zhang B., Lee I., Manson J., et al. Alcohol Consumption and Breast Cancer Risk in the Women's Health Study American // Journal of Epidemiology Advance Access. 2007. - Vol. 165. - P. 667-676.

290. Singal R, Ferdinand L., Reis I. and Schlesselman J. Methylation of multiple genes in prostate cancer and the relationship with clinicopathological features of disease // Oncol. Rep. 2004. - Vol. 12. - P. 631-637.

291. Smif P., Dunning A.M., Garcia-Closas M. et al. A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk // Nat. Genet. 2006. -Vol. 7.-P. 1-7.

292. Smirnova T.Y., Pospekhova N.I., Lyubchenko L.N., Tjulandin S.A., Gar'kavtseva R.F., Ginter E.K., Karpukhin A.V. High incidence of mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in ovarian cancer // Bull Exp Biol Med. 2007. - Vol. 144. - P. 83-85.

293. Smit V.T., Peterse J.L., van Leeuwen F.E., Van 't Veer L.J. Breast cancer survival and tumor characteristics in premenopausal women carrying the CHEK2* 11 OOdelC germline mutation // JClin Oncol. 2007. - Vol. 25. - P. 64-69.

294. Soegaard M., Kjaer S.K., Cox M., et al. BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence and clinical characteristics of a population-based series of ovarian cancer cases from Denmark // Clin Cancer Res. 2008. - Vol. 14. -P.3761-3767.

295. High frequency of BRCA1 5382insC mutation in Russian breast cancer patients // Eur J Cancer. 2006. - Vol. 42. - P. 1380-1384.

296. Sokolenko A.P., Rozanov M.E., Mitiushkina N.V., Sherina N.Y., Iyevleva A.G., et al. Founder mutations in earlyonset, familial and bilateral breast cancer patients from Russia // Fam Cancer 2007. - Vol. 354. - P. 281-286.

297. Somasundaram K., Zhang H., Zeng Y.X., et al. Arrest of the cell cycle by the tumour-suppressor BRCA1 requires the CDK-inhibitor p21WAFl/CiPl //Nature. 1997. - Vol. 389. - P. 187-190.

298. Sorlie T., Andersen T.I., Bukholm I., Borresen-Dale A.L. Mutation screening of BRCA1 using PTT and LOH analysis at 17q21 in breast carcinomas from familial and non-familial cases // Breast Cancer Res Treat. 1998. - Vol. 48. - P. 259-264.

299. Spain B.H., Larson C.J., Shihabuddin L.S., Gage F.H. and Verma I.M. Truncated BRCA2 is cytoplasmic: implications for cancer-linked mutations // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. - Vol. 96. - P. 13920-13925.

300. Stacey S.N., Manolescu A., Sulem P., et al. Common variants on chromosomes 2q35 and 16ql2 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer // Nat Genet. 2007. - Vol. 39. - P. 865-869.

301. Stacey S.N., Manolescu A., Sulem P., et al.: Common variants on chromosome 5pl2 confer susceptibility to estrogen receptorpositive breast cancer // Nat Genet. 2008. - Vol. 40. - P. 703-706.

302. Stevens C., Smith L. and LaThangue N.B. Chk2 activates E2F-1 in response to DNA damage // Nat. Cell Biol. 2003. - Vol. 5. - P. 401^109.

303. Stewart G.S., Wang B., Bignell C.R., Taylor A.M. and Elledge S.J. MDC1 is a mediator of the mammalian DNA damage checkpoint // Nature. 2003. - Vol. 421. - P. 961-966.

304. Stone J., Dite G.S., Gunasekara A. et al. The heritability of mammographically dense and nondense breast tissue // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - Vol. 15. - P. 612 - 617.

305. Stucki M., Clapperton J.A., Mohammad D., Yaffe M.B., Smerdon S.J., Jackson S.P. MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks // Cell 2005. - Vol. 123. -P. 1213-1226.

306. Schwarz J.K., Lovly C.M., Piwnica-Worms. Regulation of the Chk2 protein kinase by oligomerization-mediated cis- and trans-phosphorylation // Mol Cancer Res. 2003. - Vol. 111. - P. 598-609.

307. Swift M., Reitnauer P.J., Morrell D. and Chase C.L. Breast and other cancers in families with ataxia telangiectasia // N .Engl. I. Med. - 1987. -Vol. 316.-P. 1289-1294.

308. Swift M., Morrell D., Massey R.B. and Chase C.L. Incidence of cance in 161 families affected by ataxia-telangiectasia // N. Engl. J.Med. 1991. -Vol. 325.-P. 1831-1836.

309. Swift M., Morrell D., Cromartie E., et al. The incidence and gene frequency of ataxia-telangiectasia in the United States // Am. J. Hum. Genet. 1986. - Vol. 39. - P. 573 - 583.

310. Tauchi H., Matsuura S., Kobayashi J., Sakamoto S. and Komatsu K. Nijmegen breakage syndrome gene, NBS1 and molecular links to factors for genome stability // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - P. 8967-8980.

311. Tamboom K., Kaasik K., Arsavskaja J., et al. BRCA1 mutations in women with familial or early-onset breast cancer and BRCA2 mutations in familial cancer in Estonia // Hereditary Cancer in Clinical Practice. 2010. -Vol. 8.-P. 1-8.

312. Tavtigian S.V., Simard J., Rommens J., Couch F., Shattuck-Eidens D., Neuhausen S., et al. The complete BRCA2 gene mutations in chromosome 13q-linked kindreds // Nat Genet. 1996. - Vol. 12. - P.333-340.

313. Tavtigian S.V., Oefner P.J., Babikyan D., Hartmann A., Healey S., et al. Rare, evolutionarily unlikely missense substitutions in ATM confer increased risk of breast cancer // Am J Hum Genet. 2009. - Vol. 85. - P. 427-446.

314. Taylor A.M., Byrd P.J. Molecular pathology of ataxia telangiectasia // J. Clin. Pathol.-2005.-Vol. 58.-P. 1009- 1015.

315. Telatar M., Teraoka S., Wang Z., Chun H.H., Liang T. Ataxia-telangiectasia: identification and detection of founder-effect mutations in the ATM gene in ethnic populations // Am J Hum Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 86-97.

316. Tereschenko I.V., Basham V.M., Ponder B.A., Pharoah P.D. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer // Hum Mutat. -2002.-Vol. 19.-P. 184-211.

317. The Breast Cancer Association Consortium. Commonly studied SNPs and breast cancer: negative results from 12,000 32,000 cases and controls from the Breast Cancer Association Consortium // J. Natl. Cancer Inst. -2006. - Vol. 98. - P. 1382 - 1396.

318. Thomas G., Jacobs K.B., Kraft P., et al.: A multistage genomewide association study in breast cancer identifies two new risk alleles at lpll.2 and 14q24.1 (RAD51L1) // Nat Genet. 2009. - Vol. 41. - P. 579-584.

319. Thompson D., Duedal S., Kirner J., McGuffog L., Last J., Reiman A., Byrd P., Taylor M., Easton D.F. Cancer risks and mortality in heterozygous ATM mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. 2005. - Vol. 97. - P. 813822.

320. Thompson D., Easton D. Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68. - P. 410-419.

321. Thorlacius S., Olafsdottir U., Tryggvadottir L., Neuhausen S., Jonasson J., Sean V. A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes // Nature Genetics1996.-Vol. 119.-P. 1117-1119.

322. Tikhomirova L., Sinicka O., Smite D., Eglitis J., Hodgson S.V., Stengrevics A. High prevalence of two BRCA1 mutations 4154delA and 5382insC, in Latvia // Fam Cancer 2005. - Vol. 5. - P. 77-84.

323. Tommiska J., Jansen L., Kilpivaara O., et al. ATM variants and cancer risk in breast cancer patients from Southern Finland // BMC Cancer. 2006. -Vol. 6.-P. 209-215.

324. Turnbull C., Ahmed S., Morrison J., Tapper W., Eccles D., et al. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci // Nat Genet 2010. - Vol. 42. - P. 504-507.

325. Uglanitsa N., Oszurek O., Uglanitsa K., et al. The contribution offounder mutations in BRCA1 to breast cancer in Belarus // Clinical Genetics. 2010. -Vol. 78.-P. 378-380.

326. Urist M., T Tanaka, MV. Poyurovsky, et al. p73 induction after DNA damage is regulated by checkpoint kinases Chkl and Chk2 // Genes & Development. 2002. - Vol. 18. - P. 3041-3054

327. Ursin G., Hovanessian-Larsen L., Parisky Y.R., et al. Greatly increased occurrence of breast cancers in areas of mammographically dense tissue // Breast Cancer Res 2005. - Vol. 7. - P. 605-608.

328. Vahteristo P., Bartkova J., Eerola H., Syrjäkoski K., Ojala S., Kilpivaara O. A CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer // Am J Hum Genet. 2002. - Vol. 71. - P. 432-448.

329. Venkitaraman A. Functions of BRCA1 and BRCA2 in the biological response to DNA damage // Journal of Cell Science. 2001. - Vol. 114. - P. 3591-3598.

330. Venkitaraman A. Linking the Cellular Functions of BRCA Genes to Cancer Pathogenesis and Treatment Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease // Annu Rev Pathol. 2009. - Vol. 4. - P. 461-487.

331. Volinia S., Hiles I., Ormondroyd E., Nizetic D., Antonacci R., Rocchi M., Waterfield M.D. Molecular cloning, cDNA sequence, and chromosomal localization of the human phosphatidylinositol 3-kinase // Genomics 1994. -Vol. 24.-P. 472-479.

332. Walsh T., PhD., Casadei S., Coats K.H., Swisher E., Sunday M. Stray B.S., et al. Spectrum of Mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in Families at High Risk of Breast Cance // JAMA. 2006. - Vol. 295. - P. 1379-1388.

333. Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S.J., Qin J. BASC, a super complex of BRCA 1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures // Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 927-939.

334. Wasielewski M., den Bakker M.A., van den Ouweland A., Meijer-van Gelder M.E. et al. CHEK2 llOOdelC and male breast cancer in the Netherlands // Breast Cancer Res Treat 2009. - Vol. 116. - P. 397-400.

335. Weischer M., Bojesen S.E., Tybjorg-Hansen A., et al. Increased risk of breast cancer associated with CHEK2*llOOdelC // J Clin Oncol. 2007. -Vol. 25.-P. 57-63.

336. Welcsh P.L., Owens K.N. and King M.C. Insights into the function of BRCA1 and BRCA2 // Trends Genet. 2000. - Vol. 16. - P. 69-74.

337. Wooster R., Bignell G., Lancaster J., Swift S., Seal S., Mangion J., Collins N., Gregory S., Gumbs C., Micklem G. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 // Nature 1995. - Vol. 387. - P. 789792.

338. Yang Q., Sakurai T., Mori I., et al. Prognostic significance of BRCA1 expression in Japanese sporadic breast carcinomas // Cancer. 2001. - Vol. 92. - P. 54 - 60.

339. Yazici H., Glendon G., Yazici H. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in Turkish familial and non-familial ovarian cancer patients: a high incidence of mutations in non-familial cases // Hum Mutat. 2002. - Vol. 20. P. 28-31.

340. Yin M., Yan J., Wei S. and Wei Q. CASP8 polymorphisms contribute to cancer susceptibility: evidence from a meta-analysis of 23 publications with 55 individual studies // Carcinogenesis 2010. - Vol. 31. - P. 850-857.

341. Yu X., Chini C.C., He M., Mer G., Chen J. The BRCT domain is a phospho-protein binding domain // Science. 2003. - Vol. 302. - P. 639642.

342. Zhang S.M., Lee I-M, Ann J., Manson E., Cook N. and Buring W. Alcohol Consumption and Breast Cancer Risk in the Women's // Oxford Journals Medicine American Journal of Epidemiology. 2007. - Vol. 165. -P. 667-676.

343. Zhang B., Beeghly-Fadiel A., Long J., Zheng W. Genetic variants associated with breast-cancer risk: comprehensive research synopsis, metaanalysis, and epidemiological evidence // Lancet Oncol. 2011. - Vol. 12. -P. 477-488.

344. Zheng W., Long J., Gao Y.T., et al. Genome-wide association study identifi es a new breast cancer susceptibility locus at 6q25.1 // Nat Genet. -2009. Vol. 41. - P. 324-328.