Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор биологических наук Поспехова, Наталья Ивановна

• Поспехова, Наталья Ивановна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Поспехова, Наталья Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность работы.

Научная новизна полученных результатов.

Научно-практическая значимость работы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

2. РАК ЯИЧНИКОВ.

3. КАНЦЕРОГЕНЕЗ.

4. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И/ИЛИ ЯИЧНИКОВ.

4.1. Наследственный рак молочной железы.

4.2. Наследственный рак яичников.

4.3. Риск развития BRCA-ассоциированного РМЖиРЯ.

5. ГЕНЫ BRCA1 и BRCA2.

5.1. Структура гена BRCA1.

5.2. Доменная структура белка BRCA1.

5.3. Функции белка BRCА1.

5.4. Структура гена BRCA2.

5.5. Доменная структура белка BRCA2.

5.6. Функции белка BRCA

6. СПЕКТР МУТАЦИЙ В ГЕНАХ BRCA1/

6.1. Частота мутации 53 82insC в гене BRCA1 в разных странах.

6.2. Популяционные частоты мутаций в генах BRCA1/2.

7. СПОРАДИЧЕСКИЙ РМЖ И РЯ.

8. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ В ГЕНАХ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ.

9. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, АССОЦИИРОВАННЫЙ

С МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ TP53.

9.1. Структура гена TP53.

9.2. Доменная структура ТР53.

9.3. Функции ТР53.і.

9.4. Синдром Ли-Фраумени

9.5. Терминальные мутации в гене ТР53.

10. СНЕК-АССОЦИИРОВАННЫЙ РМЖ.

11. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕПОЛИПОЗНЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК (ННКРР ИЛИ СИНДРОМ ЛИНЧА).

12. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

12.1. Гистология ЯКС^-ассоциированного РМЖ

12.2. Молекулярные изменения в опухолях молочной железы, связанных с мутациями в генах BRCA1/2.

12.3. Фенотип наследственных опухолей молочной железы.

13. ТКАНЕСПЕЦИФИЧНОСТЬ

ЖСЛ/-АССОЦИИРОВАННЫХ ОПУХОЛЕЙ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. ПАЦИЕНТЫ.

2. АНАЛИЗ ПЕРВИЧНОЙ СТРУКТУРЫ ИССЛЕДУЕМЫХ ГЕНОВ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

L ТЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНАХ-СУПРЕССОРАХ

ОПУХОЛИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РМЖ ШИЛИ РЯ.

1. ВЫЯВЛЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ПЕРВИЧНОЙ СТРУКТУРЫ ДНК ИССЛЕДОВАННЫХ ГЕНОВ.

2. ТЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНАХ BRCA1/2.

2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА МУТАЦИЙ ГЕНАХ BRCA1/2.

2.2. ЧАСТОТА МУТАЦИЙ В ГЕНАХ BRCA1/

2.2.1. Наследственный РМЖ.

2.2.2. Двухсторонний РМЖ

2.2.3. Наследственный РЯ.

2.2.4. Наследственный РМЖ+РЯ.

2.2.5. Сравнение частот мутаций в разных группах больных.

2.2.6. BRCA1 -мутацшi

2.2.7. £ДС42-мутации

2.3. ЧАСТОТА МУТАЦИЙ СРЕДИ СЕМЕЙ С РАЗНОЙ

ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ОТЯГОЩЕННОСТЬЮ.

2.4. ХАРАКТЕРИСТИКА И ЧАСТОТА МИССЕНС-ВАРИАНТОВ

В ГЕНАХ BRCA1/

2.5. ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОВ BRCA1/

2.6. ГАПЛОТИПИРОВАНИЕ ПОВТОРЯЮЩИХСЯ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ BRCA1.

3. ТЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНЕ ТР53.

4. ТЕРМИНАЛЬНАЯ МУТАЦИЯ llOOdelC В ГЕНЕ СНЕК2.

5. ТЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ В ГЕНАХ РЕПАРАЦИИ HECH AРЕННЫХ НУКЛЕОДИТОВ - MLH1/MSH2/MSH6.

IL ЧАСТОТЫ МУТАЦИЙ В СПОРАДИЧЕСКИХ

И НЕОТОБРАННЫХ ВЫБОРКАХ РМЖ И РЯ.

1. Рак молочной железы

2. Двухсторонний РМЖ

3. Рак яичников

4. Сравнение частот BRCA1-мутаций среди групп больных, различных по способу формирования.

III. ВСТРЕЧАЕМОСТЬ РМЖ И РЯ В СЕМЬЯХ НОСИТЕЛЕЙ BRCAl-МУТАЦИЙ.

1. Случаи РМЖ и РЯ в семьях при 5 различных мутациях.

2. Число случаев РМЖ и РЯ в семьях с мутацией BRCA 1.

3. Распределение семей по числу случаев рака разной локализации.

IV. НЕКОТОРЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ РМЖ

1. Рак молочной железы у молодых женщин

2. Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью.

3. Рак молочной железы у мужчин.

4. Злокачественные листовидные опухоли молочной железы

К АССОЦИАЦИЯ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ BRCA1, BRCA 2, ТР53 И

PGR С РАЗВИТИЕМ РМЖ И

1. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах BRCA 1/2.

2. Полиморфные варианты в гене TP53.

3. Однонуклеотидные полиморфизмы в гене PGR.

VI. КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОГО РМЖ И РЯ.

VII МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯДИАГНОСТИКА.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Поспехова, Наталья Ивановна

ВЫВОДЫ

1. В спектре мутаций в \qhqBRCA1 в Центральном регионе России преобладают три мутации (85%), из них наиболее частая мутация 5382тБС (68%). На долю редких вариантов гена приходится около 15%. Частота впервые выявленных вариантов составляет 3,2% от всех ВЯСА /-мутаций.

2. Спектр мутаций в гене ВЯСА2 характеризуется уникальностью вариантов и высокой частотой новых мутаций (40%).

3. Ген ВЯСА1 играет основную роль в наследственной предрасположенности к РМЖ и РЯ - доля ВЯСА1-мутаций составляет 89,4%. Мутации в гене ВЯСА2 обусловливают предрасположенность преимущественно к одно- и двухстороннему РМЖ.

4. Повторяющиеся- ВЯСА/-мутации - 2080с1е1А, 4154с1е1А и 5382шбС находятся каждая на определённом гаплотипе гена по микросателлитным маркерам. Данные указывают на распространение этих мутаций вследствие эффекта основателя.

5. Возникновение рака различной локализации - РМЖ или РЯ - не связано с положением мутации в гене ВЯСА]. В то же время конкретные мутации в гене ВЯСА1 (2080ёе1А и 4154с1е1А) обладают сайт-специфическими свойствами, обусловливающими предрасположенность к развитию преимущественно рака яичников.

6. В группах больных РМЖ, двухсторонним РМЖ и РЯ мутации в генах ВЯСА1/2 встречаются с разной частотой — 32%, 52,3%, 69% соответственно (р<0,05). Подобные закономерности сохраняются в выборках, сформированных по наличию в семье разных типов рака: частоты ВЯСА //2-мутаций в семьях с наследственным односторонним РМЖ, двухсторонним РМЖ и раком яичников составляют 25%, 46,3% и 66,3%, соответственно. Спектры мутаций во всех этих семьях характеризуются преобладанием одних и тех же трёх наиболее частых мутаций.

7. В семьях с мутацией в гене ВЯСА1 наблюдается преимущественное накопление случаев рака той же локализации, что и у пробанда. Соотношение случаев РМЖ и РЯ значимо отличается в семьях пробандов с РМЖ или РЯ. Это характерно и для семей, наследующих одну мутацию 5382insC. Накопление преимущественно одного типа рака в семье может быть обусловлено наследованием генетических вариантов, модифицирующих риск возникновения РМЖ и/или РЯ при мутации в гене BRCA1.

8. Наличие в семье случаев рака яичников служит показателем* высокой вероятности присутствия мутации в гене BRCA1 (70%). Двухсторонний РМЖ примерно в 2 раза чаще, чем односторонний, обусловлен мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 и характеризуется ранним возрастом диагноза первичного РМЖ.

9. Часть наследственного РМЖ и/или РЯ (оценочно 2%) ассоциирована с мутациями в гене СНЕК2 и генах MLH1, MSH2, MSH6. В таких семьях кроме РМЖ и РЯ наблюдается накопление соответствующей синдромальной патологии.

10. Больные с наследственной формой РМЖ при ранней манифестации заболевания характеризуются высокой частотой мутаций в генах BRCA 1/2 (70,6%). Среди BRС4 -негативных больных с ранней манифестацией РМЖ (до 31 года) отмечается существенная частота мутаций в гене TP53 - 13,6%, часть из которых являются мутациями de novo. Ранний возраст возникновения РМЖ свидетельствует о генетической природе заболевания, ассоциированного преимущественно с мутациями в генах jBRCA 1/2 и TP53.

11. При мутации в гене BRCA1 обнаружена ассоциация рака яичников с генотипом 203А/А гена BRCA2. Разные генотипы гена PGR, образованные двумя ОНП (G/T, rs 104283 8 и Т/А, rs608995), ассоциированы с развитием либо РМЖ, либо РЯ. Генотипы R72P и Р72Р гена ТР53 ассоциированы с раком при мутации C61G в гене BRCA1, при других BRCA /-мутациях такой связи не наблюдается.

12. Наличие терминальной мутации в гене BRCA1 обусловливает определённую клиническую картину заболевания: ранний возраст манифестации заболевания, выраженный терапевтический эффект (100%) и определяет фенотип BRCA1-ассоциированных опухолей молочной железы, характеризующихся преобладанием инфильтративно-протокового рака (80%), высокой частотой медуллярного рака (8%), высокой степенью злокачественности, низкой частотой мультицентричности (3%); РЭ, РП, НЕ112-пеи-статус опухоли является трижды отрицательным (80%).

13. На основе полученных данных разработан и внедрен в практику алгоритм исследования генов ВЯСА1/2, ТР53, СНЕК2, МЬН1, МБН2, МЯНб с целью изучения природы и диагностики наследственных форм РМЖ и/или РЯ. В ходе исследования создан банк образцов ДНК больных РМЖ и/или РЯ и их родственников (п=1088); пациенты охарактеризованы по мутациям в генах ВЕСА 1/2, ТР53, СНЕК2, МЬН1/М8Н2/М8Н6 и ряду полиморфных генетических вариантов.

ИНТЕРНЕТ-РЕСУРСЫ

1. BIC database, http://www.nhgri.nih.govЯntramuralresearch/Labtransfer/Bic/ (for BRCA1 and BRCA2 mutations)

2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (for BRCA1 [МІМ 113705] andBRCA2 [МІМ 600185])

3. IARC TP53 database, http://www-p53.iarc.fr/

4. BLAST, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/

5. РгітегЗ, http://frodo.wi.mit.edu/primer3/

6. Insight database, www.insight-group.org/

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе исследована структура генов-супрессоров опухоли BRCA1/2, ТР53, MLHI/MSH2/MSH6 и СНЕК2 на выборке российских больных с наследственной формой РМЖ и/или РЯ; определены частоты и спектр терминальных мутаций среди больных с различным диагнозом (РМЖ, двРМЖ, РЯ, сочетанный РМЖ и РЯ) и в семьях, неодинаковых по структуре онкологической заболеваемости.

У больных с наследственной формой рака молочной железы и яичников мутации обнаруживаются во всех участках генов BRCA1 и BRCA2. Спектры мутаций имеют значительные популяционные различия. Мы определили спектр BRCA1- и Д/?С42-мутаций на выборке 224 российских больных с наследственной формой заболевания. В этой группе идентифицировано 104 пациента (46,4%) -носителей патогенетической мутации в одном из генов. В гене BRCA1 было обнаружено 93 мутации (13 различных), в гене BRCA2 - 11 мутаций (10 различных). Спектр, характеристики и частоты мутаций в двух генах неодинаковы. Спектр BRCA1-мутаций включает три наиболее распространенные мутации -5382insC, 185delAG и C61G. Примечательным фактом является преобладание одной BRCA1-мутации - 5382insC в 20 экзоне гена, её частота составляет 68% от всех выявленных мутаций в этом гене. Столь высокая частота одной мутации не является уникальной особенностью нашей популяции. Также как и в России, во многих странах (и популяциях) встречаются повторяющиеся мутации. Так, например, у евреев-ашкенази наиболее частой мутацией в гене BRCA1 является 185delAG, которая составляет около 80% спектра мутаций в гене [Brody & Biesecker, 1998]. В восточной части Швеции одна'мутация 3171ins5 в гене BRCA1 охватывает 70% всех мутаций BRCA1/2. Частые повторяющиеся мутации известны во Франции, Нидерландах и Бельгии, в некоторых районах Италии. Мутации с эффектом основателя обнаружены и в неевропейских популяциях -Е881Х в ЮжнойАфрике, 1081delG в Южном Китае, а также в Японии (Q934X, L63X), Малазии (2846insA) и других азиатских странах.

Частота 5382insC наиболее высокая в России по сравнению с другими популяциями, в том числе и славянскими. Среди других стран наибольшая частота этой мутации отмечена в Латвии - 63%, причём ее носители относят себя к русским. В Польше, Югославии, Чехии, Венгрии и Греции частота мутации также высока - 40-51%. В Германии, Бельгии и Турции частота 5382insC составляет 2230%. Встречаемость этой мутации снижается в северном и западном направлениях - в Финляндии, Дании, Голландии, Англии доля мутации 5382insC находится в пределах 3-5%. В Испании, Швеции и Норвегии 5382insC не обнаруживают. В странах Азии, Южной Америки и в Австралии эту мутацию тоже не находят. Т.е., частота мутации 5382insC, характерной для большинства европейских стран, наиболее высока в России и убывает в северном, западном и южном направлениях (рис. 25).

Частоты встречаемости мутации и анализ гаплотипов гена служат доказательством определённого географического и этнического происхождения мутации. При генотипировании пациентов-носителей 5382insC по STR-маркёрам обнаружен общий, сцепленный с мутацией гаплотип гена, идентичный гаплотипу, выявленному ранее в других работах. Общий гаплотип гена при 5382insC характерен для индивидуумов трёх национальностей - русских, татар и евреев. Таким образом, характер изменения частоты 5382insC по мере географического удаления от России и результаты гаплотипирования свидетельствуют о происхождении этой мутации в нашей стране вследствие эффекта основателя.

С высокой частотой среди пациентов встречались ещё две повторяющиеся BRCAУ-мутации - 185delAG и C61G. Мутация С61G характерна для славянских стран. С высокой частотой эта мутация обнаружена в Польше, Чехии и Словении, встречается она и в других центрально-европейских странах, например, в Венгрии и Германии. Мутация 185delAG — самая частая founder-мутация среди евреев-ашкенази. В нашей работе её частота выше, чем в других славянских популяциях, а большинство носителей 185delAG считают себя евреями. В целом три наиболее частые повторяющиеся мутации (5382insC, C61G и- 185delAG) охватывают 85% всего спектра i?i?C47-мутаций среди российских больных. В' остальных случаях были обнаружены иные, редкие варианты гена BRCA1, из которых 3 (3,2%) выявлены впервые. По-видимому, с учётом частоты встречаемости и результатов гаплотипирования мутация 2080delA, как и 5382insC, возникла среди русских вследствие эффекта основателя, а мутация 4154delA имеет славянское происхождение. В отличие от BRCA1 спектр мутаций в гене BRCA2 характеризуется уникальностью вариантов и высокой частотой впервые выявленных мутаций- - 40% Повторяющихся ЯКС42-мутаций (за исключением еврейской founder-мутации 6174delT) мы не обнаружили.

Также как и спектр вариантов, частота BRCA1- и BRCA2-мутаций варьирует в широких пределах, и- их распределение характеризуется географическими и этническими различиями. В нашей выборке наследственного РМЖ и/или РЯ частота терминальных мутаций в генах BRCA1/2 составила 46,4%. Встречаемость BRCA 1/2-мутаций значительно варьирует в группах больных с различным диагнозом. Наименьшая доля носителей BRCA-мутации отмечены среди больных односторонним РМЖ (32%), наибольшая - среди больных РЯ или при наличии у больного двух опухолей (РМЖ и РЯ). При изучении частот мутаций в семьях, гетерогенных по структуре заболеваемости, получены аналогичные данные: частота BRCAl/2-uyim\\m составила 25% среди семей только с РМЖ, 46,3% среди семей, в которых отмечали случаи двРМЖ и 66,3% в семьях со случаями РЯ. Такие значения частот мутаций одни из наиболее высоких. Подобная или несколько меньшая доля семей х мутациями наблюдаются в некоторых выборках при аналогичных критериях их формирования. Наибольшая доля BRCA 1/2позитивных семей (75%) обнаружена в работе Sinilnikova с соавторами, однако эта выборка отличается от нашей более жесткими критериями формирования, включая семьи с 4 и более случаями РЯ и/или РМЖ.

Доля семей с мутациями в генах BRCA1/2 при наличии в семье случаев РЯ или двРМЖ достоверно выше, чем при семейпом раке молочной железы. То есть, вероятность выявления мутации в генах BRCA1/2 зависит от присутствия в семье больных раком4 яичников и/или двухсторонним РМЖ. Значительное количество ДЛСЛ-негативных семей с двРМЖ (50%) свидетельствует об ассоциации заболевания с молекулярной патологией в других генах предрасположенности. Таким образом, степень отягощённости наследственным раком (обусловленным £/?С4//2-мутациями) определяется характеристиками онкологического заболевания как самого пробанда, так и его кровных родственников. Наличие в семье больного РЯ, двРМЖ или РМЖ+РЯ является более значимым критерием наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям, ассоциированной с 5/?С4-мутацией, чем просто накопление случаев РМЖ. Накопление одностороннего РМЖ в Д7?С47/2-негативных семьях, по-видимому, связано с наследованием молекулярных изменений в других генах с меньшей пенетрантностью, что объясняет совокупность полученных данных.

Таким образом, наличие в семье случаев РЯ (как и РЯ+РМЖ) с большой вероятностью свидетельствует о наследственной предрасположенности и не менее чем в 70% случаев обусловлено наследованием BRCA1-мутации вне зависимости от других характеристик семьи. Двухсторонний РМЖ, также как и РЯ, служит индикатором наследственной предрасположенности, обусловленной примерно в 50% герминальными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.

Мы определили также соотношение частот BRCA1- и BR С А 2-мутаци й в сформированных выборках. Отмечено значительное варьирование частот мутаций в двух генах как среди больных с разным диагнозом, так и в семьях гетерогенных по онкологической отягощённости. Пациенты, страдающие РЯ, характеризуются не только высокой: вероятностью наследования, мутации- предрасположенность к РЯ связана преимущественно с наследованием' мутации , в гене BRCA1. Значительное преобладание BRCAi-uymi\mi в семьях, отягощенных РЯ; получено.' не только в нашейфаботе, но также характерно дляфяда других исследований.- В; тоже время £/?С42-мутации были идентифицированы в основном у больных РМЖ или двРМЖ. Доля 5/?(М2-мутаций среди больных . РМЖ в 7 раз» превышает их долю среди больных РЯ. При изз'чении семей пробандов также было установлено, что мутации BRGA2 достоверно чаще встречаются! в семьях со случаями РМЖ и/или двРМЖ. Следует отметить, что риск заболевания раком яичников вследствие мутации BRCAJ или BRGA2 значительно варьирует. ДКС4-ассоциированный РЯ возникает чаще при наследовании в семье- мутаций в- гене BRGA1. По данным Breast Cancer Linkage Consortium, мутации в данном; гене присущи 86% семей с раком молочной железы и яичников и только в 14% таких семей найдены мутации в гене BRGA2; напротив, в большинстве семей с раком молочной железы, но с отсутствием рака яичников; наблюдаются мутации в гене BRGA2. Такие результаты в основном1 обусловлены различиями^ в проявлении мутаций обоих генов: Соотношение частот мутаций в. генах BRGA1 и BRCA2 отличается также для разных популяций. Ярким примером является доминирование одной: founder-мутации 999del5 в vent BRCA2 в Исландии. В тоже: время количество случаев РЯ, ассоциированного с 5У?СЛ2-мутацией, значительно варьирует в разных этнических группах. Если в нашей выборке соотношение РМЖ/РЯ в 5/?С42-позитивных семьях составляет 18:1, то среди евреев-ашкенази:это значение равно 5:1; случаи рака яичников мы отмечали лишь в 2 семьях из 11, в то время как в Исландии РЯ встречается в половине: семей с мутацией 999del5. Таким образом, частота мутаций в гене BRCA2 в российской популяции (и, возможно,, некоторых других славянских группах) относительно невысока, и, мутации встречаются» в основпом в семьях, отягощенных РМЖ, и двРМЖ. Рак яичников в нашей , популяции редко ассоциирован с \ВЯС42-мутациями. Основной, мутационный вклад в наследственную предрасположенность к РМЖ (и особенно к РЯ) вносит ген ВКСА1.

В последние годы в мировой литературе активно обсуждается вопрос о взаимосвязи, разных мутаций и сайта локализации рака (молочная железа или яичники). Первоначальные предположения о том, что возникновение РМЖ или РЯ зависит от положения мутации в гене ВЯСА1, не находят подтверждения как в нашей работе, так и других исследованиях, например, 81орра-Ьуоппе1 с соавт (1997). В нашем исследовании одна и та же мутация - 5382тзС - преобладает и при наследственной форме рака молочной железы, и при двухстороннем РМЖ, и при раке яичников. Мутации С6Ш и 185с1е1АО также встречаются в разных группах больных с близкой частотой. В отношении других ВЛСА1-мутаций чёткой взаимосвязи между нуклеотидным положением мутации в гене и фенотипическим проявлением её у носителя в виде заболевания РМЖ либо РЯ не имеется. В тоже время наблюдается корреляция между некоторыми определёнными мутациями (генотипом) и фенотипическими характеристиками семьи. Мы считаем, что существует некоторая фенотипическая вариабельность проявления мутации, прямо не связанная с её положением в гене, но являющаяся свойством определённой мутации. Некоторые конкретные /?/?С4 /-мутации (в нашем случае 2080с1е1А и 4154с1е1А) характеризуются высокой пенетрантностью в отношении развития рака яичников и обладают определенными свойствами в отношении сайта локализации рака. В целом, наши данные показывают, что положение мутации в гене ВЯСА1 не является фактором, определяющим локализацию рака. По-видимому, другие факторы и генотипические особенности определяют тип заболевания.

Развитие РМЖ/РЯ в некоторых семьях обусловлено наследованием терминальных мутаций в других генах, например ТР53, СНЕК2 и генах пшта^Ь-репарации (МЬН1/М8Н2/М8Н6). Как правило, в таких семьях идет накопление онкологических заболеваний, наиболее характерных для соответствующего синдрома. Мы идентифицировали мутации в генах СНЕК2, МЬН1, МБНб для некоторых больных РМЖ, имеющих в семейном анамнезе синдромальную патологию. Относительно гена ТР53 нами получены представляющие значительный интерес данные. Терминальные мутации ТР53 были обнаружены в 13,6% (3/22) случаев среди ДКС4-негативпых больных очень молодого возраста (до 31 года). Вклад ГР55-мутаций в развитие РМЖ молодого возраста в других популяционных выборках вследствие неоднородности критериев формирования групп не определён. Частота обнаружения мутаций в соответствующем гене среди больных РМЖ различна в зависимости от способа формирования исследуемой выборки и, вероятно, имеет популяционные различия. В тоже время в нашей работе все 7Р53-носители не имеют никаких характеристик, позволяющих предположить синдром Ли-Фраумени, кроме ранней манифестации РМЖ. Для одной больной доказано происхождение мутации de novo. Высокая частота мутаций de novo в ТР53 подтверждается результатами ряда исследований в выборках спорадического РМЖ и РМЖ молодого возраста. Мы считаем, что вклад терминальных мутаций гена ТР53 в развитие РМЖ раннего возраста недооценен вследствие высокой частоты мутаций de novo или наличия в семейном анамнезе нехарактерной синдромальной патологии. Только в последние годы исследователи стали уделять внимание вкладу гена ТР53 в формирование синдрома наследственного РМЖ/РЯ. Как правило, такие Г/^З-позитивные семьи не соответствуют критерия СЛФ или СЛФП, как и в нашей работе. Учитывая достаточно высокую частоту мутаций, предложено тестировать ген ТР53 у всех женщин с ранней манифестацией РМЖ (моложе 36 лет).

Онкологически отягощенный семейный анамнез является несомненным показателем генетической природы заболевания. Вместе с этим, изучение частот мутаций в спорадических выборках РМЖ и РЯ демонстрирует, что о генетической предрасположенности может свидетельствовать и диагноз заболевания. Двухсторонний РМЖ наиболее часто является ЯК СЛ-ассоциированным заболеванием в отсутствие семейной отягощённости у больных. Рак яичников связан с носительством BRCA1-мутаций при наличии положительной семейной истории, а высокая пенетрантность BRCA1 в семьях с РЯ объясняет невысокую частоту мутаций в выборках спорадического рака.

Фенотипические характеристики Б/?С4-позитивных семей, по-видимому, обусловлены многими составляющими, в том числе и генетическими факторами. Мы провели анализ структуры онкологической заболеваемости семей с наследуемой BRCA1-мутацией. В исследованных семьях наблюдалось накопление преимущественно одного типа рака. Т.е. существует чёткая тенденция увеличения доли семей с накоплением рака той же локализации, что и у пробанда (как в случае РМЖ, так и РЯ), по сравнению с ожидаемым. Это наблюдение характерно не только для суммарной выборки BRCA /-позитивных семей, включающей семьи с «яичниковыми» мутациями (таких как 2080delA и 4154delA). Фактическое распределение семей с одной и той же мутацией 5382insC по количеству случаев рака различной локализации также статистически значимо отличается от ожидаемого распределения.

Накопление РМЖ либо РЯ в высоко-отягощённых семьях с BRCA1-мутацией была отмечена ещё в 1995 г. Easton с соавт. [1995]. Для объяснения гетерогенности риска возникновения рака в разных семьях авторы предположили существование двух BRCA/-аллелей со значительно различающимися величинами риска РМЖ и РЯ - то есть риск развития РМЖ и РЯ отличается для разных мутаций. Для некоторых мутаций это верно - в нашем исследовании 2080delA и 4154delA ассоциированы преимущественно с РЯ. Аналогичные данные о корреляции сайта локализации рака у родственников получены Lee с соавт. [2006]. Что может объяснять такие наблюдения? Некоторые BRCA/-мутации действительно имеют повышенный риск развития РЯ по сравнению с РМЖ, однако мы наблюдаем определённый фенотип внутри разных семей и при одной и той же мутации - 5382insC. На риск развития РМЖ у носителей /?/?С4-мутаций оказывают влияние различные факторы - образ жизни, репродуктивное поведение, факторы внешней среды, но вероятность их ассоциации в семье в разных поколениях маловероятна.

Имеются значительные различия в оценке риска развития заболевания для ЯЛС4-носителей. По данным Breast Cancer Linkage Consortium для женщин из высокоотягощённых семей риск развития РМЖ составляет 85-87% (BRCA1) и 7784% (BRCA2). В тоже время рассчитанный на основании популяционных данных риск РМЖ заметно ниже - 28-60% для BRCA1 и ещё ниже для BRCA2-мутаций. Предполагается, что некоторая доля риска в семейных случаях, ассоциированных с Я/?С4-мутацией, определяется другими генетическими вариантами. Существование таких вариантов подтверждается наличием фенокопий в BRCA1/2-позитивных семьях [Smith et al., 2007]. Аллели генов, обусловливающие риск развития заболевания у BRCA i/2-негативных женщин в таких семьях, у носителей увеличивают риск развития рака, при этом возможна ассоциация разных аллелей с развитием рака определённой локализации. Antoniou с соавт. [2001] постулировали либо существование рецессивного гена BRCA3 с пенетрантностью около 42%, либо действие полигенной модели. До сих пор BRCA3 не открыт, хотя существование гена (генов) предрасположенности с довольно высокой пенетрантностью и частотой аллельных вариантов исключить нельзя. Полигенная модель предполагает мультипликативный эффект многих низкопенетрантных аллелей. По нашему мнению, гипотеза наследования генетических вариантов, влияющих на пенетрантность BRCA-мутации и модифицирующих риск возникновения РМЖ и/или РЯ наиболее существенна для объяснения полученных данных. Сегрегационный анализ также показал, что модель модифицирующего эффекта других генов наиболее предпочтительна [Antoniou et al., 2005]. В качестве генов-модификаторов BRCA //¿-ассоциированного РМЖ Rebbeck [2002] предложил гены, связанные с метаболизмом канцерогенов окружающей среды и стеродных гормонов. Гены, кодирующие белки, функционально и физически взаимодействующие с BRCA1 и BRCA2, также могут иметь модифицирующее влияние на риск развития рака. Первоначально на небольших выборках BRCA-носителей в качестве генов-модификаторов были определены AR, AIB1, AURKA, RAD51. Полиморфные варианты в этих генах, как правило, приводят к изменению функциональных свойств кодируемого белка, дальнейший каскад функциональных нарушений мало изучен, однако в результате носители разных генотипов имеют неодинаковый риск развития рака. Недавно образованный Consortium of Investigators of Modifïers of BRCA1 and BRCA2 (CIMBA) продолжает исследования на существенной выборке BRCA-носителей, включающей около 10000 BRCA1- и 5000 Л/?С42-носителей из коллекций 30 исследовательских центров. На такой большой выборке было доказано модифицирующее влияние на риск развития РМЖ вариантов таких генов, как RAD51, FGFR2, ТОХЗ (TNRC9), LSP1 и отсутствие ассоциации с ОНП в генах GATA3, ERCC4, MDM2. Наиболее значимое влияние аллелей генов RAD51, FGFR2, ТОХЗ, LSP1 показано для BRCA2-носителей. Можно предположить, что в случае мутации в BRCA1 более значительный эффект оказывают варианты, модифицирующие риск РЯ. В исследовании Ovarian Cancer Associated Consortium была получена ассоциация риска развития РЯ с аллелями генов RB1 и AURKA. Возможно, имеется влияние этих вариантов и в случае носительства BRCA1-мутации. Таким образом, гипотеза о модификации приобретает характер факта - далее необходимо выявить набор генетических вариантов, образующих систему взаимодействия «Я/?С4-мутация ± варианты-модификаторы» .

На выборке наших пациентов-носителей BRCA1-мутации мы исследовали ассоциацию некоторых генетических вариантов с местом локализации рака. Были обнаружены существенные отличия в частотном профиле ОНП между больными РМЖ и РЯ для варианта 203 G/A в гене BRCA2 и гаплотипов гена PGR, образованных двумя ОНП (G/T, rs 104283 8 и Т/А, rs608995). Полиморфные варианты в самих генах BRCA1/2 достаточно давно предложены в качестве кандидатов на роль низкопенетрантных аллелей риска развития РЯ либо РМЖ.

BRCA1 и BRCA2 совместно участвуют в процессе репарации повреждений ДНК, и можно предполагать ассоциированное воздействие генетических вариантов на риск развития онкологического заболевания. Мы определили генотип риска развития РЯ у BRCA 1-носителя - 203А/А в гене BRCA2. Подобные результаты характерны также для спорадического РЯ, что свидетельствует о наличии общих механизмов* модификации риска при развитии этой онкопатологии. Другим кандидатом на роль «гена-модификатора» в нашей работе был ген рецептора прогестерона PGR, в котором известны ОНП, влияющие на функциональную активность белка. Исследование частот гаплотипов PGR, образованных ОНП (G/T, rs 1042838 и Т/А, rs608995), показало разнонаправленные влияние двух разных гаплотипов на развитие заболевания различной локализации у BRCA1-носителей. Таким образом, мы определили, что варианты генов BRCA2 (203G/A) и PGR участвуют в мультикомпонентной системе «генотип-фенотип», модифицирующей риск развития рака у носителей Л/?С47-мутации.

Другим объектом в нашем исследовании был ген ТР53, некоторым вариантам которого уделяется значительное внимание. Наиболее изучен вариант R72P. На суммарной выборке всех больных с BRCA 7-мутацией мы не выявили модифицирующего влияния 7Р53-генотипов. При сравнении распределения генотипов ТР53 среди больных РМЖ или РЯ различий также не обнаружено. Такие результаты согласуются с данными CIMBA, не выявивших ассоциацию 7Р53-гаплотипов с риском развития РМЖ [Osorio et al., 2008]. В тоже время для носителей одной мутации C61G в отличие от других мутаций и контроля выявлены достоверные отличия в распределении R72P генотипов. Вариант ТР53-белка 72Р с изменённой функциональной активностью ассоциирован с развитием рака при мутации C61G, возможно выполняя роль модификатора пенетрантности этой миссенс-мутации в отличие от других ВRCAJ-мутаций.

Помимо молекулярно-генетического анализа наследственного РМЖ/РЯ в целом были изучены характеристики некоторых специфичных наследственных (в том числе 5/?С4-ассоциированных) нозологических форм заболевания. В частности, известно, что ранний возраст возникновения опухоли часто свидетельствует о генетической природе заболевания. Мы изучили молекулярно-генетические характеристики групп больных в зависимости от возраста диагноза. В нашем исследовании доля 7?/?С4-ассоциированного РМЖ увеличивается при снижении возраста постановки диагноза. Ещё большее увеличение частоты мутаций среди «молодых» больных двРМЖ по сравнению с односторонним РМЖ (71% и 40,3% при возрасте диагноза до 41 года) снова отчётливо демонстрирует обусловленность этого типа рака наследованием £7?С4-мутации. Такие данные свидетельствуют также, что именно возраст возникновения рака является наиболее важным фактором прогноза контралатерального РМЖ. В группе очень молодого РМЖ - до 31 года — доля больных с BRСА-мутацией составляет 70,6%. Среди BRCA1-негативных больных высока частота 7Р53-мутаций - 13,6%. Т.е., ранний возраст возникновения РМЖ является несомненным критерием генетической природы заболевания, обусловленной в значительной степени мутациями в генах BRCA1/2 и ТР53.

Другой редкой нозологической формой является рак молочной железы, ассоциированный с беременностью (РМЖ-АБ). Исследования последних лет относительно риска развития рака на фоне беременности довольно разноречивы, в том числе относительно 7?7?С/4-носитслей. Однако показано, что частота РМЖ-АБ выше среди пациенток с наследственной предрасположенностью. В нашем исследовании частота трёх BRCA J-мутаций у больных РМЖ-АБ составила 16%, что превышает частоты мутаций в выборках «молодого» РМЖ,'не связанного с беременностью. Этот показатель может быть ещё выше вследствие наличия иной BRCA /-мутации или мутации в BRCA2 Также в этой группе больных с повышенной частотой выявляются некоторые варианты генов BRCA1, BRCA2 и PGR. Вклад генетических факторов в развитие РМЖ-АБ представляется несомненным. Также, по нашему мнению, существует вариация персонального риска развития рака у женщин с мутацией ВЛСА1 в течение беременности и последующего кормления ребёнка, связанная с некоторыми генотипическими вариантами. В тоже время генетические основы патогенеза РМЖ, связанного с беременностью, остаются не определёнными.

Идентификация и изучение генов, ответственных за наследственную предрасположенность к РМЖ/РЯ, создало принципиально новые возможности медико-генетического консультирования. Обнаружение терминальной мутации при проведении ДНК-диагностики подтверждает формально-генетический диагноз, обеспечивает возможность ранней диагностики, а также выбор тактики лечения и профилактики. Для здорового пациента идентифицированная наследуемая мутация позволяет выполнить расчет риска развития заболевания и является объективным критерием формирования групп риска в отношении развития рака для динамического наблюдения в условиях онкодиспансера. Применение ДНК-диагностических методов решает многие проблемы, связанные с дифференциальной диагностикой синдромальной патологии, и резко повышает эффективность медико-генетического консультирования.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Поспехова, Наталья Ивановна, 2011 год

1. Громыко O.E. Диагностика полиморфизма гена ТПМТ и наследственныхмутаций в генах BRCA1/2 и СНЕК2 // Автореф. дис. канд. биол. наук. 2008.

2. Давыдов М.И. и Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в

3. России и странах СНГ в 2006 году // Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. -2008. Т. 19, N2 (прил. 1). - С.52-91.

4. Копнин Б.П. Молекулярные механизмы канцерогенеза. Энциклопедияклинической онкологии. Под ред. Давыдова М.И. М.; РЛС-Пресс.- 2004. -С.34-53.

5. Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез // Молекулярная биология.2007 Т. 41, №2. - С.369-380.

6. Логинова А.Н., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. и др. Спектр мутаций в гене

7. BRCA1 при наследственной предрасположенности к раку молочной железы ияичников в российских семьях // Бюлл. эксп. биол. мед. 2003. - Т.136, №9 -С. 315-317.

8. Логинова А.Н. Молекулярно-генетический анализ наследственной формырака молочной железы и/или яичников // Автореф. канд. дис. 2004.

9. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И., Карпухин А.В., Шабанов

10. Смирнова Т.Ю., Любченко Л.Н., Поспехова Н.И., Гарькавцева Р.Ф., Карпухин

11. А.В. Наследственные факторы в заболеваниях репродуктивной системы женщин: рак молочной железы и яичников // Опухоли женской репродуктивной системы: маммология, онкогинекология. — 2007. №4. - С. 90-96.

12. Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточноморганизме // Успехи биологической химии. — 2007. Т. 47. - С. 3-52.

13. Aarnio М., Sankila R., Pukkala Е. et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mistmach-repair genes // Int. J. Cancer. 1999. -V. 81. - P. 214-218.

14. Adami H.O., Bergstrom R. & Hansen J. Age at first primary as a determinant of the incidence of bilateral breast cancer. Cumulative and relative risks in a population-based case-control study// Cancer. 1985. - V. 55. - P. 643-647.

15. Akbari M., Malekzadeh R., Nasrollahzadeh D. et al. Germline BRCA2 mutations and the risk of esophageal squamous cell carcinoma // Oncogene. 2007. - V. 27. -P. 1290-1297.

16. Albano W., Recabaren J., Lynch H. et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon // Cancer. 1982. - V. 50. - P. 360-363.

17. Al-Hajj M. & Clarke M.F. Self-renewal and solid tumor stem cells // Oncogene. -2004. -V. 23. P. 7274-7282.

18. Al-Hajj M. et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells // PNAS. 2003. - V. 100. - P. 3983-3988.

19. Anderson S.F. et al. BRCA1 protein is linked to the RNA polymerase II holoenzyme // Nat. Genet. 1998. - V. 19. - P. 254-256.

20. Anderson T.J. Pathological studies of apoptosis in the normal breast // Endocr. Relat. Cancer. 1999. - V. 6. - P. 9-12.

21. Andrieu N., Goldgar D.E., Easton D.F. et al. Pregnancies, breast feeding, and breast cancer risk in the International BRCAM2 Carrier Cohort Study // J. Natl. Cancer Inst. 2006. - V.98. - P. 535-544.

22. Anglian Breast Cancer Study Group. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases // Br. J. Cancer. 2000. - V. 83. - P. 1301-1308.

23. Antoniou A.C., Gayther S.A., Stratton J.F., Ponder B.A.J., Easton D.F. Risk models for familial ovarian and breast cancer // Genet. Epidemiol. 2000. - V. 18. -P. 173-190.

24. Antoniou A.C., Pharoah P.D.P., McMullan G., et al. A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes // Br. J. Cancer. 2002. - V. 86. - P. 76-83.

25. Antoniou A., Goldgar D.E., Andrieu N. et al. A weighted cohort approach for analysing factors modifying disease risks in carriers of high-risk susceptibility genes // Genet. Epidemiol. 2005. - V. 29(1). - P. 1-11.

26. Antoniou A.C., Shenton A., Maher E.R. et al. Parity and breast cancer risk among BRCA1 And BRCA2 mutation earners // Breast Cancer Res. 2006. - V.8. - R72.

27. Antoniou A.C., Sinilnikova O.M., Simard J. et al. RAD51 135G—>C modifies breast cancer risk among BRCA2 mutation carriers: results from a combined analysis of 19 studies // Am. J. Hum. Genet. 2007. - V. 81. - P. 1186-1200.

28. Antoniou A.C., Spurdle A.B., Sinilnikova O.M. et al. Common breast cancer-predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Am. J. Hum. Genet. 2008. - V. 82. - P. 937-948.

29. Asher G. & Shaul Y. p53 proteasomal degradation: poly-ubiquitination is not the whole story // Cell Cycle. -2005.- V.4(8). P. 1015-1018.

30. Auranen A., Spurdle A.B., Chen X. et al. BRCA2 Arg372His polymorphism and epithelial ovarian cancer risk // Int. J. Cancer. 2003. - V. 103. - P. 427-430.

31. Bachelier R. et al. Effect of bilateral oophorectomy on mammary tumor formation in breast cancer associated gene 1 (Brcal) mutant mice // Oncol. Rep. 2005. - V. 14.-P. 1117-1120.

32. Balci A., Huusko P., Paakkonen K. Mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 in Turkish cancer families: a novel mutation BRCA2 3414del4 found in male breast cancer//Eur. J. Can. 1999. - V.35, № 5. -P.707-710.

33. Balmain A., Gray J. and Ponder B. The genetics and genomics of cancer // Nat. Genet. 2003. - V. 33, S. - P. 238^14.

34. Balz V., Prisack H.B., Bier H., Bojar H. Analysis of BRCA1, TP53, and TSG101 germline mutations in German breast and/or ovarian cancer families // Cancer Genet. Cytogenet. — 2002. — V. 138.-P. 120-127.

35. Barkardottir R. B., Sarantaus L., Arason A., et al. Haplotype analysis in Icelandic and Finnish BRCA2 999del5 breast cancer families // Europ. J. Hum. Genet. -2001.-V. 9.-P. 773-779.

36. Bar-Sade R. B., Kruglikova A., Modan B. et al. The 185delAG BRCA1 mutation originated before the dispersion of Jews in the diaspora and is not limited to Ashkenazim // Hum. Mol. Genet. 1998. - V. 7. - P. 801-805.

37. Baudi F., Quaresima B., Grandinetti C. et al. Evidence of a founder mutation of BRCA1 in a highly homogeneous population from southern Italy with breast/ovarian cancer // Hum. Mutat. 2001. - V. 18. - P. 163-164.

38. Baumann P., Benson F.E. and West C.S. Human Rad51 protein promotes ATP-dependent homologous pairing and strand transfer reactions in vitro II Cell. 1996. -V. 87.-P. 757-766.

39. Begg C.B. On the use of familial aggregation in population-based case probands for calculating penetrance // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - V. 94. - P. 1221- 1226.

40. Begg C., Haile R.W., Borg A. et al. Variation of Breast Cancer Risk Among BRCA1/2 Carriers // JAMA. 2008. - V. 299. - P. 194-201.

41. Ben David Y., Chetrit A., Hirsh-Yechezkel G. Effect of BRCA mutation on the length of survival in epithelial ovarian tumor // J. Clin. Oncol. 2002. - V. 20. - P. 463-466.

42. Bergman A., Einbeigi Z., Olofsson U. et al. The western Swedish BRCA1 founder mutation 3171ins5: a 3.7 cM conserved haplotype of today is a reminiscence of a 1500-year-old mutation//Eur. J. Hum. Genet. -2001. -V. 9. P. 787-793.

43. Bergman A., Flodin A., Engwall Y. et al. A high frequency of germline BRCA1/2 mutations in western Sweden detected with complementary screening techniques // Fam. Cancer. 2005. - V. 4. - P. 89-96.

44. Bergthorsson J.T., Ejlertsen B., Olsen J.H., et al. BRCA1 and BRCA2 mutation status and cancer family history of Danish women affected with multifocal orbilateral breast cancer at a young age // J. Med. Genet. 2001. - V. 38. - P. 361368.

45. Birch J.M., Alston R.D., McNally R.J. et al. Relative frequency and morphology of cancers in carriers of germline TP53 mutation // Oncogene. 2001. - V. 20. - P. 4621-4628.

46. Bjorge T. et al. BRCA1 mutations in ovarian cancer and borderline tumours in Norway: a nested case control study // Br. J. Cancer. 2004. - V. 91. - P. 18291834.

47. Blanco A., Grana B., Fachal L. et al. Beyond BRCA1 and BRCA2 wild-type breast and/or ovarian cancer families: germline mutations in TP53 and PTENII Clinical Genetics. 2010. - V. 77. - P. 193-196.

48. Bonnet D. et al. CD8+minor histocompatibility antigen-specific cytotoxic T lymphocytes clones eliminate human acute myeloid leukemia stem cell // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. -V. 96. - P. 8639-8644.

49. Bork P.," Blomberg N., Nilges M. Internal repeats in the BRCA2 protein sequence// Nat. Genet. 1996. - V. 13. - P. 22-23.

50. Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. 1999.-V. 91.-P. 1310-1316.

51. Britt K., Ashworht A. & Smalley M. Pregnancy and the risk of breast cancer // Endocrine-related Cancer. 2007. - V. 14. - P. 907-933.

52. Brody L.C., Biesecker B.B. Breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2 II Rev. in Molec. Medicine. 1998. - V.77, № 3. - P. 208-226.

53. Broeks A., de Witte L., Nooijen A. et al. Excess risk for contralateral breast cancer in CHEK2*1 lOOdelC germline mutation carriers // Breast Cancer Res. Treat. -2004.-V. 83(1).-P. 91-93.

54. BroetP., de la Rochefordiere, Scholl S.M. et al. Contralateral breast cancer: annual incidence and risk parameters // J. Clin. Oncol. 1995. - V. 13. - P. 1578-1583.

55. Brooks CX. & Gu W. p53 ubiquitination: Mdm2 and beyond // Mol. Cell. 2006. -V. 21(3).-P. 307-315.

56. Brzovic P.S. et al. Structure of a BRCA1-BARD1 heterodimeric RING-RING complex // Nat. Struct. Biol. 2001a. - V. 8. - P. 833-837.

57. Brzovic P.S., Meza J.E., King M.C., Klevit R.E. BRCA1 RING domain cancer-predisposing mutations. Structural consequences and effects on protein-protein interactions //J. Biol. Chem. 2001b. -V. 276. - P. 41399-41406.

58. Brzovic P.C., Keeffe J.R., Nishikawa H. et al. Binding and recognition in the assembly of an active BRCA1/BARD1 ubiquitin-ligase complex. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. - V. 100. - P. 5646-5651.

59. Calderon-Margalit R. & Paltiel O. Prevention of breast cancer in women who carry BRCA1 or BRCA2 mutations: a critical review of the literature // Int. J. Cancer. -2004.-V. 112.-P. 357-364.

60. Caligo M.A., Agata S., Aceto G. et al. The CHEK2 c.l lOOdelC mutation plays an irrelevant role in breast cancer predisposition in Italy // Hum. Mutat. 2004. - V. 24.-P. 100-101.

61. Cantor S.B. et al. BACH1, a novel helicase-like protein, interacts directly with BRCA1and contributes to its DNA repair function // Cell. 2001. - V. 105. - P. 149-160.

62. Capalbo C., Ricevuto E., Vestri A. et al. BRCA1 and BRCA2 genetic testing in Italian breast and/or ovarian cancer families: mutation spectrum and prevalence and analysis of mutation prediction models // Ann. Oncol. 2006. - V. 17 (S.7). — P. 34-40.

63. Cass I., Baldwin R.L., Varkey T. et al. Improved survival in women with BRCA-associated ovarian carcinoma // Cancer. 2003. - V. 97. - P. 2127- 2179.

64. Castilla L. H. et al. Mutations in the BRCA1 gene in families with early-onset breast and ovarian cancer//Nature Genet. 1994. -V. 8. -P.387-391.

65. Cavalli L.R. et al. Loss of heterozygocity in normal breast epithelial tissue and benign breast lesion in BRCA1 carriers with breast cancer // Cancer Genet. Cytogenet. 2004. - V. 149. - P. 38-43.

66. Cavallone L., Arcand S., Maugard C. et al. Haplotype analysis of TP53 polymorphisms, Arg72Pro and Ins 16, in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers of French Canadian descent // BMC Cancer. 2008. - V. 8. - P. 96-104.

67. Chai Y.L., Cui J., Shao N. et al. The second BRCT domain of BRCA1 proteins interacts with p53 and stimulates transcription from the p21WAFl/CIPl promoter // Oncogene. 1999. - V. 18. - P. 263-268.

68. Chang-Claude J., Andrieu N., Rookus M. et al. Age at menarche and menopause and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007. -V. 16. - P. 740-746.

69. Chappuis P.O., Nethercot V. & Foulkes W.D. Clinico-pathological characteristics of BRCA1- and BRCA2-reIated breast cancer // Semin. Surg. Oncol. 2000. - V. 18.-P. 287-295.

70. Chapman M.S., Verma I.M. Transcriptional activation by BRCA1 // Nature -1996. V.382. - P.678-679.

71. Chaturvedi P. et al. Mammalian Chk2 is a downstream effector of the ATM-dependent DNA damage checkpoint pathway // Oncogene. 1999. - V. 18. - P. 4047-4054.

72. CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium. CHEK2* llOOdelC and susceptibility to the breast cancer: A collaborative analysis involving 10860 breast cancer cases and 9065 controls from 10 studies // Am. J. Hum. Genet. 2004. - V. 74.-P. 1175-1182.

73. Chehab N.H., Malikzay A., Appel M., Halazonetis T.D. Chk2/hCdsl functions as a DNA damage checkpoint in G(l) by stabilizing p53 // Genes Dev. 2000. - V. 14(3). -P. 278-288.

74. Chen P.L. et al. The BRC repeats in BRCA2 are critical for RAD51 binding and resistance to methyl methanesulfonate treatment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. V. 95. - P. 5287-5292.

75. Chen S. & Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance // J. Clin. Oncol. -2007. V. 25. - P. 1329-33.

76. Chiba N. & Parvin J.D. The BRCA1 and BARD associated with the RNA polymerase II holoenzyme I I Cancer Res. 2002. - V. 62. - P. 4222-4228.

77. Choi D. H., Lee M. H., Bale A. E. et al. Incidence of BRCA1 and BRCA2 mutations in young Korean breast cancer patients // J. Clin. Oncol. 2004. - V. 22. -P. 1638-1645.

78. Clarke M.F. et al. Cancer stem cells perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells // Cancer Res. - 2006. - V. 66. -P. 9339-9344.

79. Claus E., Risch N., Thompson W. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study // Am. J. Hum. Genet. 1991. - V. 48. - P. 232.

80. Cortez D. et al. Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brcal in the DNA damage response to double strand breaks // Science. -1999. V. 286. - P.1162-1166.

81. Couch F.J., Farid L.M., DeShano M.L. et al. BRCA2 germline mutations in male breast cancer cases and breast cancer families // Nat. Genet. 1996. - V.13. -P.123-125.

82. Cox A., Dunning A.M., Garcia-Closas M. et al. A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk // Nat. Genet. 2007. - V. 39. - P. 352-358.

83. Crook T., Crossland S., Crompton M.R. et al. p53 mutations in BRCA1-associated familial breast cancer // Lancet. 1997. - V. 350. - P. 638-639.

84. Csokay B., Tihomirova L., Stengrevics A. et al. Strong founder effects in BRCA1 mutation carrier breast cancer patients from Latvia// Hum. Mut. Mutât. 1999. -V. 258.-P.1-6.

85. Cybulski C., Görski B., ITuzarski T. et al. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene // Am. J. Hum. Genet. 2004. - V. 75(6). - P. 1131-1135.

86. Davies O.R., Pellegrini L. Interaction with the BRCA2 C-terminus protects RAD51-DNA filaments from disassembly by BRC repeats // Nat. Struct. Mol. Biol. 2007. - V. 14. - P. 475-483.

87. Deffenbaugh A.M., Frank T.S., Hoffman M. et al. Characterization of Common BRCA1 and BRCA2 Variants // Genetic Test. 2002. - V. 6. - P. 119-122.

88. De Leon Matsuda M., Liede A., Kwan E. et al. BRC Al and BRCA2 mutations among breast cancer patients from the Philippines // Int. J. Cancer. 2002. - V. 98. -P. 596-603.

89. Deng C.X. Roles of BRCA1 in centrosome duplication // Oncogene. 2002. - V. 21.-P. 6222-6227.

90. Deng C.X. & Wang R.H. Roles of BRCA1 in DNA damage repair: a link between development and cancer//Hum. Mol. Genet. 2003. - V. 12. - P. 113-123.

91. De Vivo I., Hankinson S.E., Colditz G.A. et al. The progesterone receptor Val660—»Leu polymorphism and breast cancer risk // Breast Cancer Res. 2004. -V. 6. - R636-R639.

92. Diez O., Cortes J., Domenech M. BRCA1 mutation analysis in 83 Spanish breast and breast/ovarian cancer families // Int. J. Cancer. 1999. — V. 83. - P. 465-469.

93. Diez O. et al. BRCA2 germ-line mutations in Spanish male breast cancer patients // Ann. Oncol. 2000. - V. 11. - P. 81-84.

94. Dontu G. et al. Stem cells in normal breast development and breast cancer // Cell Prolif. 2003. - V. 36 (S. 1.). - P. 59-72.

95. Dufault M.R., Betz B., Wappenschmidt B. et al. Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer // Int. J. Cancer. 2004. - V. 110. - P. 320-325.

96. Dunning A.M., Chiano M., Smith N.R. et al. Common BRCA1 variants and susceptibility to breast and ovarian cancer in the general population // Hum. Mol. Genet. 1997. -V. 6. - P. 285-289.

97. Durocher F., Shattuck-Eidens D., McClure M., et. al. Comparison of BRCA1 polymorphisms, rare sequence variants and/or missense mutations in unaffected and breast/ovarian cancer populations// Hum. Mol. Genet. 1996. - V.5, №6. — P.835-842.

98. Easton D., Bishop D., Ford D. et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: Results from 214 families // Am. J. Hum. Genet. -1993. V. 52.-P. 678.

99. Easton D.F., Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J. Hum. Genet. 1995.-V. 56.-P. 265-271.

100. Eerola H. et al. Histopathological features of breast tumours in BRCA1, BRCA2, and in mutation negative breast cancer families // Breast Cancer Res. 2005. - V. 7.-P. 93-100.

101. Elledge S.J., Amon A. The BRCA1 suppressor hypothesis: an explanation for the tissue-specific tumor development in BRCA1 patients // Cancer Cell. 2002. — V. l.-P. 129-132.

102. Esashi F. et al. CDK-dependent phosphorylation of BRCA2 as a regulatory mechanism for recombinational repair // Nature. 2005. - V. 434. - P. 598-604.

103. Esashi F. et al. Stabilization RAD51 nucleoprotein filaments by the C-terminal region of BRCA2 // Nat. Struct. Mol. Biol. 2007. - V. 14. - P. 468-474.

104. Esteller M. et al. DNA methylation patterns in hereditary human cancers mimic sporadic tumorigenesis // Hum. Mol. Genet. 2001. - V. 10. - P. 3001-3007.

105. Easton D.F., Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J. Hum. Genet. -1995.-V. 56.-P. 265-271.

106. Easton D.F., Steele L., Fields P. et al. Cancer risks in two large breast cancer families linked to BRCA2 on chromosome 13ql2-13 // Am. J. Hum. Genet. -1997.-V. 61.-P. 120-128.

107. Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M. et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci // Nature. 2007. - V. 447. -P.1087-1093.

108. Falck J., Lukas C., Protopopova N. et al. Functional impact of concomitant versus alternative defects in the Chk2-p53 tumour suppressor pathway // Oncogene. 2001. -V. 20. - P. 5503-5510.

109. Fan S. et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfected cells // Science. 1999. -V. 284. - P. 1354-1356.

110. Fan S. et al. Role of direct interaction in BRCA1 inhibition of estrogen receptor activity // Oncogene. 2001. - V. 20. - P. 77-87.

111. Fishman J. et al. The role of estrogen in mammary carcinogenesis // Ann. New York Acad. Sci. 1995. - V. 768. - P. 91-100.

112. Fleming M., Potter J., Ramirez C. et al. Understanding missense mutations in the BRCA1 gene: An evolutionary approach // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. — V. 100.-P. 1151-1156.

113. Friedman L.S. Ostermeyer EA, Szabo C et al. Confirmation of BRCA1 by analysis of germline mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families // Nat. Genet. 1994. - V. 8. - P. 399-404.

114. Ford D., Easton D. F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 62. - P. 676-689.

115. Foulkes W.D. et al. Estrogen receptor status in BRCA1- and BRA2-related breast cancer: the influence of age, grade, and histological type // Clin. Cancer Res. -2004.-V. 10.-P. 2029-2034.

116. Frank T.S., Deffenbaugh A.M., Reid J.E. et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals // J. Clin. Oncol. 2002. - V. 20. - P.1480-1490.

117. Frebourg T., Barbier N., Yan Y. et al. Germ-line p53 mutations in 15 families with Li-Fraumeni syndrome // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 56. - P. 608-615.

118. Friedman L.S., Gayther S.A., Kurosaki T. et al. Mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 in a male breast cancer population // Am. J. Hum. Genet. -1997. V.60. -P. 313-319.

119. Futreal P.A. et al. BRCA1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas // Science. 1994. - V. 266. - P. 120-122.

120. Gatei M. et al. Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1 // Cancer Res. 2000. - V. 60. - P. 3299-3304.

121. Gatei M. et al. Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brcal at distinct and overlapping sites // J. Biol. Chem. 2001. - V. 276. - P. 17276-17280.

122. Gayther S. A., Warren W., Mazoyer S., et al. Germline mutations of the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer families provide evidence for a genotype-phenotype correlation//Nature Genet. 1995. - V.ll.-P.428-433.

123. Gayther S. A., Harrington P., Russell P. et al. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V.60. - P. 1239-1242.

124. Gershoni-Baruch R., Dagan E., Fried G. et al. BRCA1 and BRCA2 founder mutations in patients with bilateral breast cancer // Eur. J. Hum. Genet. 1999. -V. 7(7).-P. 833-836.

125. Germignani F., Moreno V., Landi S. et al. A TP 53 polymorphism is associated with increased risk of colorectal cancer and with reduced levels of TP53 mRNA // Oncogene. 2004. - V. 23. - P. 1954-1956.

126. Ginolhac S.M., Gad S., Corbex M. et al. BRCA1 wild-type allele modifies risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 germ-line mutations // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2003. - V.12. - P.90-95.

127. Goelen G., Teugels E., Bonduelle M. et. al. High frequency of BRCA1/2 germline mutations in 42 Belgian families with a small number of symptomatic subjects // J. Med. Genet. 1999. - V. 36. - P. 304-308.

128. Gorski B., Byrski T., Huzarski T. et al. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer // Am. J. Hum. Genet. 2000. - V. 66. — P. 1963-1968.

129. Gorski B., Narod S.A. and Lubinski J. A common missense variant in BRCA2 predisposes to early onset breast cancer // Breast Cancer Res. 2005a. - V. 7. -R1023-R1027.

130. Gorski B. et al. Breast cancer predisposing alleles in Poland // Breast Cancer Res. Treat. 2005b. - V. 92. - P. 19-24.

131. Greenberg R.A. et al. Multifactorial contributions to an acute DNA damage response by BRCA1/BARD 1-containing complexes // Genes Dev. 2006. - V. 20. -P. 34-46.

132. Greenblatt M.S. et al. TP53 mutations in breast cancer associated with BRCA1 or BRCA2 germ-line mutations: distinctive spectrum and structural distribution // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 4092-4097.

133. Gudas J.M. et al. Hormone-dependent regulation of BRCA1 in human breast cancer cells//Cancer Res. 1995.-V. 55.-P. 4561-4565.

134. Hakansson S., Johannsson O., Johansson U. et al. Moderate frequency of BRCA1 and BRCA2 germ-line mutations in Scandinavian familial breast cancer // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 60. - P. 1068-1078.

135. Hall J. M., Lee M. K., Newman B. et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 // Science 1990. - V.250. - P. 1684-1689.

136. Hamann U., Liu X., Lange S. et al. Contribution of BRCA2 germline mutations to hereditary breast/ovarian cancer in Germany // J. Med. Genet. 2002. - V. 39. -E12.

137. Hamann U. et al. Similar contributions of BRCA1 and BRCA2 germline mutations to early-onset breast cancer in Germany // Eur. J. Hum. Genet. — 2003. -V. 11.-P. 464-467.

138. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. 2000. - V. 100(1). -P. 57-70.

139. Haraldsson K., Loman N., Zhang Q.X. et al. BRCA2 germ-line mutations are frequent in male breast cancer patients without a family history of the disease // Cancer Res. 1998. - V. 58. - P.1367-1371.

140. Haupt Y., Maya R., Kazaz A., Oren M. Mdm2 promotes the rapid degradation of p53 //Nature. 1997. - V. 387(6630). - P. 296-299.

141. Healey C.S., Dunning A.M., Teare D.M. et al. A common variant in BRCA2 is associated with both breast cancer risk and prenatal viability // Nat. Genet. 2000. -V. 26.-P. 362-364.

142. Heimdal K. et al. The Norwegian founder mutation in BRCA1: high penetrance confirmed in an incident cancer series and differences observed in the risk of ovarian cancer // Eur. J. Cancer 2003. - V. 39. - P. 2205-2213.

143. Hennighausen L. & Robinson G.W. Signaling pathway in mammary gland development // Dev. Cell. 2001. - V. 1. - P. 467-475.

144. Hughes D.J., Ginolhac S.M., Coupier I. et al. Breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers and polyglutamine repeat legth in the AIB1 gene // Int. J. Cancer. 2005a. - V. 117. - P. 230-233.

145. Hughes D.J., Ginolhac S.M., Coupier I. et al. Common BRCA2 variants and modification of breast and ovarian cancer risk in BRCA1 mutation carriers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005b. - V.14. - P. 265-267.

146. Hughes-Davies L. et al. EMS Y links the BRCA2 pathway to sporadic breast and ovarian cancer // Cell. 2003. - V. 115. - P. 523-535.

147. Hu Y. et al. Modulation of aromatase expression by BRCA1: a possible link to tissue-specific tumor suppression // Oncogene. 2005. - V. 24. - P. 8343-8348.

148. Hu Y. BRCA1, Hormone, and Tissue-Specific Tumor Suppression // Int. J. Biol. Sci. 2009. - V. 5. - P. 20-27.

149. Hu Z., Wu J., Liu C.H. et. al. The analysis of BRCA1 mutations in eastern Chinese patients with early onset breast cancer and affected relatives // Hum. Mut. -2003. V. 22, № 1. — P.104.

150. Hunter D.J., Kraft P., Jacobs K.B. et al. A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer // NatGenet. 2007. - V. 39. - V. 870-874.

151. Hwang S.J., Lozano G., Amos C.I. et al. Germline p53 mutations in a cohort with childhood sarcoma: sex differences in cancer risk // Am. J. Hum. Genet. 2003. -V. 72.-P. 975-83.

152. Hwang-Verslues W.W. et al. Breast Cancer Stem Cells and Tumor Suppressor Genes // J. Formos Med. Assoc. 2008. - V. 107. - P. 751-766.

153. Ikeda N., Miyoshi Y., Yoneda K. et al. Frequency of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Japanese breast cancer families // Int. J. Cancer. 2001. - V. 91.- P. 83-88.

154. Ishida T., Yokoe T., Kasumi F. et al. Clinicopathologic characteristics and prognosis of breast cancer patients associated with pregnancy and lactation: analysis of case-control study in Japan // Jpn. J. Cancer Res. 1992. - V. 83. - P. 1143-1149.

155. Jara L., Ampuero S., Seccia L. et al. Analysis of 5382insC (BRCA1) and 6174delT (BRCA2) mutations in 382 healthy Chilean women with a family history of breast cancer // Biol. Res. 2002. - V. 35, № 1. - p. 85-93.

156. Jasin M. Homologous repair of DNA damage and tumorigenesis: the BRCA connection//Oncogene.-2002.-V.21. P. 8981-8993.

157. Jeffrey P.D., Gorina S., Pavletich N.P. Crystal structure of the tetramerization domain of the p53 tumor suppressor at 1.7 angstroms // Science. 1995. - V. 267(5203).-P.1498-1502.

158. Jernstrom H., Lerman C., Ghadirian P. et al. Pregnancy and risk of early onset breast cancer in carriers of BRCA 1 and BRCA 2 // Lancet. 1999. - V. 354. - P. 1846-1850.

159. Johannsson O., Borg A., Olsson H. Pregnancy-associated breast cancer in BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers // Lancet. 1998. - V. 352. - P.1359-1360.

160. Johannsson O., Loman N., Moller T. Incidence of malignant tumours in relatives of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers // Eur. J. Cancer. 1999. -V.35. -P.1248-1257.

161. Johnson N., Fletcher O., Naceur-Lombardelli C. et al. Interaction between CHEK2* 1 lOOdelC and other lowpenetrance breast cancer susceptibility genes: a familial study//Lancet. 2005. -V. 366. - P. 1554-1557.

162. Johnson N., Fletcher O., Palles C. et al. Counting potentially functional variants in BRCA1, BRCA2 and ATM predicts breast cancer susceptibility // Hum. Mol. Genet. -2007. V. 16. -P.1051-1057.

163. Jordan C.T., Guzman M.L., Noble M. Cancer stem cell // N. Engl. J. Med. 2006. -V. 355.-P. 1253-1261.

164. Kadouri L., Kote-Jarai Z., Hubert A. et al. A singlenucleotide polymorphism in the RAD51 gene modifies breast cancer risk in BRCA2 carriers, but not in BRCA1 carriers or noncarriers // Br. J. Cancer. 2004. - V. 90. - P. 2002-2005.

165. Kauff N.D. et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation //N. Engl. J. Med. 2002. - V. 346. - P. 1609-1615.

166. Kaufman B., Laitman Y., Gronwald J., Lubinski J., Friedman E. Haplotype of the C61G BRCA1 mutation in Polish and Jewish individuals // Genet. Test Mol. Biomarkers. -2009. V. 13(4). - P. 465-469.

167. Kilpivaara O., Yahteristo P., Falck J. et al. CHEK2 variant I157T may be associated with increased breast cancer risk // Int. J. Cancer. 2004. - V. 111. - P. 543-547.

168. Kim H., Chen J. & Yu X. Ubiquitin-binding protein RAP80 mediates BRCA1-dependent DNA damage response // Science. 2007a. - V. 316. - P. 1202-1205.

169. Kim H., Huang J. & Chen J. CCDC98 is a BRCA1-BRCT domain-binding protein involved in the DNA damage response // Nat. Struct. Mol. Biol. 2007b. -V. 14.-P. 710-715.

170. Kinzler K.V. & Vogelstein B. Cancer susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers // Nature. - 1997. - V. 386. - P. 761-763.

171. Knudson A.G. & Strong L.C. Mutation and cancer: neuroblastoma and pheochromocytoma // Am. J. Hum. Genet. 1972. - V. 24(5). - P. 514-32.

172. Krajc M., Teugels E., Zgajnar J. et al. Five recurrent BRCA1/2 mutations are responsible for cancer predisposition in the majority of Slovenian breast cancer families // BMC Medical Genetics. 2008. - V. 9. - P. 83-90.

173. Klioo U., Chan K., Cheung A. et al. Recurrent BRCA1 and BRCA2 germline mutations in ovarian cancer: a founder mutation of BRCA1 identified in the Chinese population // Hum. Mutat. 2002. - V. 19(3). - P. 307-308.

174. Khoo U.S., Ngan H.Y., Cheung A.N. et al. Mutational analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Chinese ovarian cancer identifies 6 novel germline mutations // Hum. Mutat. 2000. - V. 16. - P. 88 -89.

175. Krum S.A., Miranda G.A., Lin C., Lane T.F. BRCA1 associates with processive RNA polymerase II // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278(52). - P. 52012-52020.

176. Kwiatkowska E. et al. BRCA2 germline mutations in male breast cancer patients in the Polish population // Hum. Mutat. 2001. - V. 17. - P.73.

177. Lacroix M., Tiollon R.A., Leclercq G. Stable "portrait" of breast tumors during progression. Data from biology, pathology, and genetics // Endocr. Relat. Cancer. — 2004.-V. 11.-P. 497-523.

178. Ladopoulou A., Kroupis C., Konstantopoulou I., Ioannidou-Mouzaka L. et al.

179. Germline BRCA1/BRCA2 mutations in Greek breast/ovarian cancer families:5382insC is the most frequent mutation observed// Cancer Lett. 2002. - V.185, №1.-P. 61-70.

180. Lakhani S.R. et al. Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases // Lancet. -1997.-V. 349.-P. 1505-1510.

181. Lalloo F., Varley J., Moran A. et al. BRCA1, BRCA2 and TP53 mutations in very early-onset breast cancer with associated risks to relatives // Eur. J. Cancer 2006. - V. 42.-P. 1143-1150.

182. Lattuada D., Somigliana E., Vigano P. et al. Genetics of endometriosis: a role for the progesterone receptor gene polymorphism PROGINS? // Clinical Endocrinology. 2004. -V. 61. - P. 190-194.

183. Lee A., Ho G., Oh P. et al. Founder mutation in the BRCA1 gene in Malay breast cancer patients from Singapore // Hum. Mutat. 2003. - V. 22(2). - P.178.

184. Lee J.S., John E.M., MeGuire V. et al. Breast and ovarian cancer in relatives of cancer patients, with and without BRCA mutations // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - V. 15. - P. 359-363.

185. Levy-Lahad E., Lahad A., Eisenberg S. et al. A single nucleotide polymorphism in the RAD51 gene modifies cancer risk in BRCA2 but-not BRCA1 carriers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. -V. 98. P. 3232-3236.

186. Li F.P. & Fraumeni J.F. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? //Ann. Intern. Med. 1969. -V. 71. -P: 747-52.

187. Li S., Tseng H.-M., Yang T.-P. Molecular characterization of germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes from breast cancer families in Taiwan // Hum. Genet.-1999.-V. 104.-P. 201-204.

188. Liede A., Narod S. A. et. al. Hereditary breast and ovarian cancer in Asia: genetic epidemiology of BRCA1 and BRCA2 // Hum. Mut. 2002a. - V. 20. - P. 413-424.

189. Liede A. et al. Contribution of BRCA1 and BRCA2 mutations to breast and ovarian cancer in Pakistan // Am. J. Hum. Genet. 2002b. - V. 71. - P. 595-606.

190. Liu S., Dontu G. & Wicha M.S. Mammary stem cells, self-renewal pathways, and carcinogenesis// Breast Cancer Res. 2005. - V.7. — P. 86-95.

191. Lynch B.J. et al. Pathobiologic characteristics of hereditary breast cancer // Hum. Pathol. 1998. - V. 29. - P. 1140-1144.

192. Ma Y., Bernstein L., Pike' M.C. & Ursin G. Reproductive factors and breast cancer risk according to joint estrogen and progesterone receptor status: a metaanalysis of epidemiological studies // Breast Cancer Res. 2006a. - V. 8. — R43.

193. Ma Y. et al. The Breast Cancer Susceptibility Gene BRCA1 Regulates Progesterone Receptor Signaling in Mammary Epithelial Cells // Molec. Endocrinology. 2006b. - V. 20. - P. 14-34.

194. Machackova E., Foretova L., Navratilova M., Valik D., Claes K., Messiaen L. A high occurrence of BRCA1 and BRCA2 mutations among Czech hereditary breast and breast-ovarian cancer families // Cas. Lek. Cesk. 2000. - V. 139, №20. - P. 635-637.

195. Machackova E., Foretova L., Lukesova M. et al. Spectrum and characterisation of BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations in high-risk Czech patients with breast and/or ovarian cancer // BMC Cancer. 2008. - V. 8. - P. 140-151.

196. Majdak E. J., Debniak J. et al. Prognostic Impact of BRCA1 Pathogenic and BRCA1/ BRCA2 Unclassified Variant Mutations in Patients with Ovarian Carcinoma // Cancer. 2005. - V.104. - P. 1004-1012.

197. Malander S. et al. One in 10 ovarian cancer patients carry germ line BRCA1 or BRCA2 mutations: results of a prospective study in Southern Sweden // Eur. J. Cancer. 2004. - V. 40. - P. 422-428.

198. Malkin D. et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms // Science. 1990. - V.250. - P.1233-1238.

199. Malone K. E. et al. Frequency of BRCA1/BRCA2 mutations in a population-based sample of young breast carcinoma cases // Cancer. 2000. - V. 88. - P. 1393-1402.

200. Malone K. E. et al. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years // Cancer Res. 2006. - V. 66. - P. 8297-8308.

201. Manke I.A. et al. BRCT repeats as phosphopeptide-binding modules involved in protein targeting // Science. 2003. - V. 302. - P. 636-639.

202. Marcus J.N. et al. BRCA2 hereditary breast cancer pathophenotype // Breast Cancer Res. Treat. 1997. - V. 44. - P. 275-277.

203. Margolin S., Werelius B., Fornander T. & Lindblom A. BRCA1 mutations in a population-based study of breast cancer in Stockholm County // Genet. Test. — 2004.-V. 8. -P.127-132.

204. Marmorstein L.Y et al. A human BRCA2 complex containing a structural DNA binding component influences cell cycle progression // Cell. 2001. —V. 104. - P. 247-257.

205. Martin A.M., Kanetsky P., Amirimani B. et al. Germline TP53 mutations in breast cancer families with multiple primary cancers: is TP53 a modifier of BRCA1// J. Med. Genet. -2003. V. 40. - e34.

206. Martinez-Ferrandis J. I. et al. Mutational analysis of BRCA1 and BRCA2 in Mediterranean Spanish women with early-onset breast cancer: identification of three novel pathogenic mutations // Hum. Mutat. 2003. - V. 22. - P. 417-418.

207. Matsushima M. et al. Mutation analysis of the BRCA1 gene in 76 Japanese ovarian cancer patients: four germline mutations, but no evidence of somatic mutation//Hum. Mol. Genet. 1995. -V. 4. - P. 1953-1956.

208. Mavraki E., Gray I.C., Bishop D.T. & Spurr N.K. Germline BRCA2 mutations in men with breast cancer // Br. J. Cancer. 1997. - V. 76. - P. 1428-1431.

209. Mazoyer S., Dunning A.V., Serova O. et al. A polymorphic stop codon in BRCA2 // Nature Genet. 1996. - V. 14. - P. 253-254.

210. McLaughlin J., Risch H., Lubinski et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study // Lancet Oncol. 2007. - V. 8. - P. 26-34.

211. Meindl A. Comprehensive analysis of 989 patients with breast or ovarian cancer provides BRCA1 and BRCA2 mutation profiles and frequencies for the German population // Int. J. Cancer. 2002. - V. 97(4). - P. 472-80.

212. Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A., Klijn J. et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*1100delC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations // Nat. Genet. 2002. - V. 31. - P. 3-4.

213. MeijersHeijboer H., Wijnen J., Vasen H. et al. The CHEK2 llOOdelC mutation identifies families with a hereditary breast and ovarian cancer phenotype // Am. J. Hum. Genet. 2003. - V. 72. - P. 1308-1314.

214. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Contralateral Breast Cancer in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers // J. Clin. Oncol. 2004. - V. 22. - P. 2328-2335.

215. Meyer M.E., Quirin-Stricker C., Lerouge T. et al. A limiting factor mediates the differential activation of promotes by the human progesterone receptor isoforms // J. Biol. Chem.- 1992. V. 267. - P. 10882-10887.

216. Miki Y. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. 1994. - V.266. - P.66-71.

217. Mirkovic N., Marti-Renom M., Weber B. et al. Structure-Based Assessment of Missense Mutation in Human BRCA1: Implications for Breast and Ovarian Cancer Predisposition // Cancer Res. 2004. - V. 64. - P. 3790-3797.

218. Mizuta R. et al. Rab22 and Rabl63/mouse BRCA2: proteins that specifically interact with the RAD51 protein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. -P. 6927-6932.

219. Modugno F. Ovarian cancer and polymorphisms in the androgen and progesterone receptor genes: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. — 2004. V. 159.-P. 319-335.

220. Moslehi R., Chu W., Karlan B. et al. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer // Am. J. Hum. Genet. 2000. -V. 66.-P. 1259-1272.

221. Moller P., Heimdal K., Apold J., et.al. Genetic epidemiology of BRCA1 mutations in Norway // Eur. J. Cancer. 2001. - V. 37, №18. - P. 2428-2434.

222. Molyneux G., Geyer F., Magnay F. et al. BRCA1 Basal-like Breast Cancers Originate from Luminal Epitelial Progenitors and Not from Basal Stem Cells // Cell Stem Cell. 2010. - V. 7. - P. 403-417.

223. Monteiro A.N. BRCA1: the enigma of tissue-specific tumor development // Trends in Genet.-2003.-V. 19,N.6.-P. 312-315.

224. Moynahan M.E. et al. Brcal controls homology-directed DNA repair // Mol. Cell. 1999.-V. 4.-P. 511-518.

225. Moynahan M.E., Pierce A.J. and Jasin M. BRCA2 is required for homology-directed repair of chromosomal breaks // Mol. Cell 2001. - V. 7. - P. 263-272.

226. Muller D., Bonaiti-Pellie C., Abecassis J. et al. BRCA1 testing in breast and/or ovarian cancer families from northeastern France identifies two common mutations with a founder effect // Fam. Cancer. 2004. - V. 3. - P. 15-20.

227. Mullineaux L.G., Castellano T.M., Shaw J. et al. Identification of germline 185delAG BRCA1 mutations in non-Jewish Americans of Spanish ancestry from the San Luis Valley, Colorado // Cancer. 2003. - V. 98. - P. 597-602.

228. Natarajan T.G. & FitzGerald K.T. Markers in normal and cancer stem cells // Cancer Biomarkers. 2007. - V. 3. - P. 211-231.

229. Nedau S., Jain N., Husain S. et al. Novel germline mutation in breast cancer susceptibility genes BRCA1, BRCA2 and p53 gene in breast cancer patient from India // Breast Cancer Res. Tterat. 2004. - V. 88. - P. 177-186.

230. Neuhausen S., Mazoyer S., Friedman L. et al. Haplotype and Phenotype Analysis of Six Recurrent BRCA1 Mutations in 61 Families: Results of an International Study // Am. J. Hum. Genet. 1996. - V. 58. - P.271-280.

231. Newman B., Austin M., Lee C. et al. Inheritance of human breast cancer. Evidance for autosomal dominant transmission in high-risk families // Proc. JSTat. Acad. Sei. USA. 1988. -V. 85. - P. 3044-3048.

232. Newman B. et al. Frequency of breast cancer attributable to BRCA1 in a . population-based series of American women // JAMA. 1998. - V. 279. - P. 915— 921.

233. O'Donovan P.J. &.Livingston D.M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair // Carcinogenesis. 2010. - V.31. - P.961-967.

234. Oldenburg R.A., Kroeze-Jansema K., Kraan J. et al. The CHEK2*1100delC variant acts as a breast cancer risk modifier in nonBRCAl/BRCA2 multiplecase families //Cancer Res.- 2003. -V. 63.-P. 8153-8157.

235. Olivier M., Goldgar D., Sodha N. et al. Li-Fraumeni and Related Syndromes: Correlation between Tumor Type, Family Structure, and TP53 Genotype I I Cancer Res. -2003. -V. 63. P. 6643-6650.

236. Olopade O., Fackenthal J., Dunston G. et al. Breast cancer genetics in African Americans // Cancer. 2003. - V. 97. - P. 236-245.

237. Osorio A. et al. Loss of heterozygocity analysis at the BRCA1 loci in tumor samples from patients with familial breast cancer // Int. J. Cancer. 2002. - V. 99. -P. 305-309.

238. Osorio A., Rodriguez-Lopez R., Diez O. et al. The breast cancer low penetrance allele 1 lOOdelC in the CHEK2 gene is not present in Spanish familial breast cancer population // Int. J. Cancer. 2004. - V. 108. - P. 54-56.

239. Osorio A., Pollan M., Pita G. An evaluation of the polymorphisms Insl6bp and Arg72Pro in p53 as breast cancer risk modifiers in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // British J. Cancer. 2008. - V. 99. - P. 974-977.

240. Oszurek O., Gorsku B., Gronwald J. et al. Founder mutations in the BRCA1 gene in west Belarusian breast-ovarian cancer families // Clin. Genet. 2001. - V. 60. -P. 470-471.

241. Ottini L., Masala G., D'Amico G. et al. BRCAl and BRCA2 mutation status and: tumor characteristics ini male breast cancer: a population-based study in Italy // Cancer Res. 2003. - V. 63. - V. 342-347.

242. Oüchi T., Monteiro A.N., August A. et aK BRCAl regulates p53-dependent gene expression //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V: 95. - P. 2302-2306. .

243. Ozolina S., Sinicka O., Jankevics E. et al The 4154delA mutation carriers in the BRCAl gene share a common ancestry // Familial Cancer. 2009. — V. 8: — P. 1-4.

244. Pal T., Permuth-Wey J., Betts J: A. et al. BRCAl and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases // Cancer. 2005. - V: 104 - P. 2807-2816. /

245. Papelard H. et al. Prevalence of BRCAl in a hospital based population of Dutch breast cancer patients // Br. J. Cancer. 2000. - V. 83. - P. 719-724. ' • :

246. Papp J., Raicevic L., Milasin J. et al. Germline mutation analysis of BRGA1 and BRCA2 genes in Yugoslav breast/ovarian cancer families// Oncol. Rep. — 1999: — V.6, № 6. P.1435-1438.

247. Patel K.J. et al. Involvement of BRCA2 in DNA repair // Mol. Cell. 1998. - V. 1.-P. 347-357. . .

248. Paull T.T. et al. Direct DNA binding by brcal // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001.-V: 98. -P. 6086-6091.

249. Pearce C.L., Hirschhorn J.N., Wu A.H. et al. Clarifying the PROGINS allele association in ovarian and breast cancer risk: a haplotype-based analysis // J. Natl. Cancer Inst. 2005.-V. 97.-P. 51-59.

250. Peelen T., van der Vliet M., Petrij-Bosch A. et al. A high proportion of novel mutations in BRCAl with strong founder effects among Dutch and Belgianhereditary breast and ovarian cancer families // Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 60.-P. 1041-1049.

251. Pellegrini L. et al. Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex // Nature. 2002. - V. 420. - P. 287-293.

252. Peltomâki P., Vasen H. Mutations associated with HNPCC predisposition -Update of ICG-HNPCC/INSiGHT mutation database // Dis. Markers. 2004. - V. 20.-P. 269-276.

253. Peto J. et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - V. 91. - P. 943-949.

254. Pharoah P.D. & Ponder B A. The genetics of ovarian cancer // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2002. V. 16. - P. 449-68.

255. Phelan C., Dapic V., Tice B. et al. Classification of BRCA1 missense variants of unknown clinical significance // J. Med. Genet. 2005. - V. 42. - P. 138-146.

256. Pisano M., Cossu A., Persico I. et al. Identification of a founder BRCA2 mutation in Sardinia // Br. J. Cancer. 2000. - V. 82. - P. 553-559.

257. Pohlreich P., Zikan M., Stribrna J. et al. High proportion of recurrent germline mutations in the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer patients from the Prague area // Breast Cancer Res. 2005. - V. 7(5). - P. 728-736.

258. Polanowska J. et al. A conserved pathway to activate BRCA1-dependent ubiquitylation at DNA damage sites // EMBO J. 2006. - V. 25. - P. 2178-2188.

259. Ponder B.A., Antoniou A., Dunning A., et al. Polygenic inherited predisposition to breast cancer // 2005. V. 70. - P. 35-41.

260. Poole A J. et al. Prevention of Brcal -Mediated Mammary Tumorigenesis in Mice by a Progesterone Antagonist // Science. 2006. -V. 314. -P. 1467-1470.

261. Prall O.W., Rogan E.M., Sutherland R.L. Estrogen regulation of cell cycle progression in breast cancer cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1998. - V. 65.-P. 169-174.

262. Prat J., Ribe A. and Gallardo A. Hereditary ovarian cancer // Hum. Pathol. -2005.-V. 36.-P. 861-70.

263. Presneau N. et al. New mechanism of BRCA1 mutation by deletion/insertion at the same nucleotide position in three unrelated French breast/ovarian cancer families// Hum. Genet. 1998. - V.103. - P.334-339.

264. Quintana-Murci L., Gal I., Bakhan T. et al. The Tyr978X BRCA1 mutation: occurrence in non-Jewish Iranians and haplotype in French-Canadian and non-Ashkenazy Jews // Fam. Cancer. 2005. - V. 4. - P. 85-88.

265. Rapakko K., Allinen M., Syrjakoski K. et al. Germ-line TP53 alterations in Finnish breast cancer families are rare and occur at conserved mutation-prone sites //Br. J. Cancer. -2001. V. 84.-P. 116-119.

266. Rashid M., ZaidiA., Torres D. et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in Pakistani breast and ovarian cancer patients // Int. J. Cancer. 2006. - V. 119.-P. 2832-2839.

267. Ratajska M., Brozek I., Senkus-Konefka E. et al. BRCA1 and BRCA2 point mutations and large rearrangements in breast and ovarian cancer families in Northern Poland//Oncol. Rep. -2008.- V. 19.-P. 263-268.

268. Rebbeck T.R., Kantoff P.W., Krithivas K. et al. Modification of BRCA1-associated breast cancer risk by the polymorphic androgen-receptor CAG repeat // Am. J. Hum. Genet. 1999. - V.64. - P. 1371-1377.

269. Rebbeck T.R., Wang Y., Kantoff P.W. et al. Modification of BRCA1- and BRCA2-associated breast cancer risk by AIB1 genotype and reproductive history // Cancer Research 2001. - V. 61. - P. 5420-5424.

270. Rebbeck T.R. Inherited predisposition and breast cancer: modifiers of BRCA1/2-associated breast cancer risk // Environ. Mol. Mutagen. 2002. - V. 39. - P. 228234.

271. Reeves M.D., Yawitch T., van Der Merwe N. et al. BRCA1 mutations in South African breast and/or ovarian cancer families: evidence of a novel founder mutation in Afrikaner families // Int. J. Cancer. 2004. - V. 110. - P. 677-682.

272. Reid et al. E3 ligase activity of BRCA1 is not essential for mammalian cell viability or homology-directed repair of double-strand DNA breaks // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2008.-V. 105.-P. 20876-20881.

273. Rliiem K., Flucke U., Engel C. et al. Association of the BRCA1 missense variant R1699W with a malignant phyllodes tumor of the breast // Cancer Genet. Cytogenet. 2007. - V. 176. - P. 76-79.

274. Risch H.A., McLaughlin J., Cole D. et al. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer//Am. J. Hum. Genet. 2001. - V. 68. - P.700- 710.

275. Rodriguez G.C., Walmer D.K., Cline M. et al. Effect of progestin on the ovarian epithelium of macaques: cancer prevention through apoptosis? // J. Soc. Gynecol. Investig. 1998. - V. 5. - P. 271-276.

276. Rogacou E.P. et al. Megabase chromatin domains involved in DNA double-strand breaks in vivo // J. Cell Biol. 1999. - V. 146. -P. 905-916.

277. Rogozinska-Szczepka J., Utracka-Hutka B., Grzybowska E. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations as prognostic factors in bilateral breast cancer patients // Ann. Oncol. 2004. - V. 15. - P. 1373-1376.

278. Romano A., Lindsey P.J., Fischer D.C. et al. Two functionally relevant polymorphisms in the human progesterone receptor gene (+331G/A and progins) and the predisposition for breast and/or ovarian cancer // Gynecol.Oncol. — 2006. -V. 101.-P. 287-295.

279. Romano A., Delvoux D., Fischer D. et al. The PROGINS polymorphism of the human progesterone receptor diminishes the response to progesterone // J. Mol. Endocrinol. -2007. -V. 38. P. 331-350.

280. Rubin S.C., Benjamin I., Behbakht K. et al. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1 // N. Engl. J. Med. -1996. -V. 335(19). -P.1413-1416.

281. Rudkin T., Hamel N., Galvez M. et al. The different BRCA1 mutation 1135insA has multiple origins: a haplotype study in different populations // BMC Med. Genet.-2006.-V. 7.-P. 15-19.

282. Ruiz-Flores P., Sinilnikova O.M., Badzioch M. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of early-onset and familial breast cancer cases in Mexico // Hum. Mut. — 2002. V. 20, №6. - P. 474-475.

283. Ruffner H., Joazeiro C.A., Hemmati D. et al. Cancer-predisposing mutations within the RING domain of BRCA1: Loss of ubiquitin protein ligase activity and protection from radiation .hypersensitivity // PNAS. 2001. - V. 98. - P. 51345139.

284. Runnebaum I.B., Wang-Gohrke S., Vesprini D. et al. Progesterone receptor variant increases ovarian cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers who were never exposed to oral contraceptives // Pharmacogenetics 2001. — V. 11. — P. 635-638.

285. Russo J. et al. Pattern of distribution of cells positive for estrogen receptor alpha and progesterone receptor in relation to proliferating cells in the mammary gland // Breast Cancer Res. Treat. 1999. - V/ 53. - P. 217-227.

286. Russo A. et al. Hereditary ovarian cancer // Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2009. - V. 69. - P. 28^4.

287. Sarkaria J.N., Busby ЕЛС., Tibbetts R^S. et al. Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine // Cancer Res. 1999. -V. 59(17). -P. 4375-82.

288. Sankaran S., Starita L.M., Simons A.M. et al. Identification of domains of BRCA1 critical for the ubiquitin-dependent inhibition of centrosome function // Cancer Res. 2006. - V.66(8). - P. 4100-4107.

289. Santarosa M., Dolcetti R., Magri M.D. et al. BRCA1 and BRCA2 genes: role in hereditary breast and ovarian cancer in Italy// Int. J. Cancer. 1999. - V. 83, № 1. -P. 5-9.

290. Sarantaus L., Huusko P., Eerola H. et al. Multiple founder effects and geographical clustering of BRCA1 and BRCA2 families in Finland // Eur. J. Hum. Genet. 2000. - V. 8. - P. 757-763.

291. Saxena S., Szabo C.I., Chopin S. BRCA1 and BRCA2 in Indian breast cancer patients // Hum. Mutat. 2002. - V. 20, № 6. - P. 473-474.

292. Scadden D.T. The stem-cell niche as an entity of action// Nature. 2006. - V. 441.-P. 1075-1079.

293. Scully R. & Livingston D. In search of the tumor-suppressor functions of BRCA1 and BRCA2 // Nature. 2000. - V. 408. - P. 429-432.

294. Scully R. et al. Dynamic changes of BRCA1 subnuclear location and phosphorylation state are initiated by DNA damage// Cell. 1997a. - V.90. -P.425-435.

295. Scully R. et al. Association of BRCA1 with Rad51 in mitotic and meiotic cells // Cell. 1997b. - V. 88. - P. 265-275.

296. Scully R. et al. BRCA1 is a component of the RNA polymerase II holoenzyme // Proc.Nat. Acad. Sei. 1997c. -V.94. -P.5605-5610.

297. Sensi E. et al. p53 inactivation is a rare event in familial breast tumors negative for BRCA1 and BRCA2 mutations // Breast Cancer Res. Treat. 2003. - V. 82. -P. 1-9.

298. Serrano-Fernandez P., Debniak T., Gorski B. et al. Synergistic interaction of variants in CHEK2 and BRCA2 in breast cancer risk // Breast Cancer Res. Treat. -2008. -V. 117(1). -P.161-165.

299. Seymour I., Casadei S., Zampiga V. et al. Disease family history and modification of breast cancer risk in common BRCA2 variants // Oncol. Reports -2008.-V. 19.-P. 783-786.

300. Shao S. et al. Mitotic recombination is suppressed by chromosomal divergence in hybrids of distantly related mouse strains // Nat. Genet. 2001. - V. 28. - P. 169172.

301. Sharan S.K. et al. BRCA2 deficiency in mice leads to meiotic impairment and infertility//Development. -2004. V. 131.-P. 131-142.

302. Shattuck-Eidens D., Oliphant A., McClure M., et al. BRCA1 sequence analysis in women at high risk for susceptibility mutations // JAMA. 1997. - V. 278, №15 -P.1242-1250.

303. Sigurdson A.J., Hauptmann M., Chatteijee N. et al. Kin-cohort estimates for familial breast cancer risk in relation to variants in DNA base excision repair, BRCA1 interacting and growth factor genes // BMC Cancer. 2004. - V. 4. - P. 9.

304. Silva J.M. et al. Loss of heterozygocity in BRCA1 and BRCA2 markers and highgrade malignancy in breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 1999. - V. 53. -P. 9-17.

305. Sinilnikova O.M., Mazoyer S., Bonnardel C. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in breast and ovarian cancer syndrome: reflection on the Creighton University historical series of high risk families // Fam. Cancer. 2006. -V. 5. - P.15-20.

306. Singh S.K. et al. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors // Cancer Res. 2003. - V. 63.- P. 5821-5828.

307. Singh S.K. et al. Cancer stem cells in nervous system tumors // Oncogene. 2004. -V. 23.-P. 7267-7273.

308. Sjalander A., Birgander R., Hallmans G. et al. p53 polymorphisms and haplotypes in breast cancer// Carcinogenesis.— 1996.-V. 17. — P.1313-1316.

309. Smith T.M. et al. Complete genomic sequence and analysis of 117 kb of human DNA containing the gene BRCA1 // Genome Res. 1996. - V. 6. - P. 1029-1049.

310. Smith A., Moran A., Boyd M. et al. Phenocopies in BRCA1 and BRCA2 families: evidence for modifier genes and implication for screening // J. Med. Genet. 2007. -V. 44.-P. 10-15.

311. Sobhian B. et al. RAP80 targets BRCA1 to specific ubiquitin structures at DNA damage sites // Science. 2007. - V. 316. - P. 1198-1202.

312. Sorlie T. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets // Proc. Nat. Acad. Sci. 2003. -V. 100. - P. 8418-8423.

313. Sousek P., Borovanova T.5 Pohlreich P. et al. Role of single nucleotide polymorphisms and haplotypes in BRCA1 in breast cancer: Czech case-control study // Breast Cancer Res. Treat. 2006. - V. 103(2). - P. 219-24.

314. Southey M. C. & Hopper J. L. BRCA1 mutations and other sequence variants in a population-based sample of Australian women with breast cancer // Br. J. Cancer. -1999.-V. 79.-P. 34-39.

315. Spillman M.A. & Bowcock A. BRCA1 and BRCA2 mRNA levels are coordinately elevated in human breast cancer cells in response to estrogen // Oncogene. 1996.-V. 13.-P. 1639-1645.

316. Spurdle A.B., Hopper J.L., Chen X. et al. The BRCA2 372HH genotype is associated with risk of breast cancer in Australian women under age 60 years // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. - V.l 1(4). - P. 413-416.

317. Spurdle A.B., Antoniou A.C., Duffy D.L. et al. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and modification of breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Breast Cancer Res. 2005. - V. 7. - R176-R183

318. Stacey S.N., Manolescu A., Sulem P. et al. Common variants on chromosomes 2q35 and 16ql2 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer // Nat Genet. -2007. V. 39. - P. 865-869.

319. Staff S. et al. Frequent somatic loss of BRCA1 in breast tumors from BRCA2 germline mutation carriers and vice versa // Br. J. Cancer. 2001. - V. 85. - P. 1201-1205.

320. Stoppa-Lyonnet D., Laurent-Puig P., Laurent E. et al. BRCA1 sequence variations in 160 individuals referred to a breast/ovarian family cancer clinic // Am. J. Hum. Genet.-1997.-V. 60.-P. 1021-1030.

321. Suspitsin E., Sherina N., Ponomariova D. et al. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutation in Russian ovarian cancer patient // Hereditary Cancer in Clinical Practice. 2009. - V. 7. - P. 5-11.

322. Suter N.M. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in women from Shanghai China // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. - V. 13. - P. 181-189.

323. Syed V. & Ho S.M. Progesterone-induced apoptosis in immortalized normal and malignant human ovarian surface epithelial cells involves enhanced expression of FasL // Oncogene. 2003. - V. 22. - P. 6883-6890.

324. Syrjakoski K., Vahteristo P., Eerola H. et al. Population-based study of BRCA1 and BRCA2 mutations in 1035 unselected Finnish breast cancer patient // J. Natl. Cancer Inst.-2000.-V. 92.-P. 1529-1531.

325. Tavtigian S.V. et al. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds//Nature Genet. 1996. - V.12. - P.333-337.

326. Tereschenko I., Basham V., Ponder B. and Pharaoh P.D. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer // Hum. Mutat. — 2002. V. 19. - P. 184.

327. Thompson D. & Easton D. Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers //Am. J. Hum. Genet. -2001. -V. 68. -P. 410-419.

328. Thompson D., Easton D., Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in BRCA1 cancer risks by mutation position // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2002. V.l 1, № 4. - P. 329-336.

329. Thorlacius S., Sigurdsson S., Bjarnadottir H. et al. Study of a single BRCA2 mutation with high carrier frequency in a small population // Am. J. Hum. Genet. -1997.-V. 60.-P. 1079-1084.

330. Thorslund T., Esashi F., West S.C. Interaction between human BRCA2 protein and the meiosis-specific recombinase DMC1 // EMBO J. 2007. - V. 26. - P. 2915-2922.

331. Thorslund T. & West S.C. BRCA2: a universal recombinase regulator // Oncogene. 2007. - V. 26. - P. 7720-7730.

332. Thorslund T., Mcllwraith M., Compton S. et al. The breast cancer tumor suppressor BRCA2 promotes the specific targeting of RAD51 to single-stranded DNA//Nat. Struct. Mol. Biol. 2010. - V. 17(10).-P. 1263-1265.

333. Thellenberg C., Maimer B., Tavelin B. et al. Second primary cancers in men with prostate cancer: an increased risk of male breast cancer // J. Urol. 2003. - V. 169. -P. 1345-1348.

334. Tryggvadottir L., Olafsdottir E., Gudlaugsdottir S. et al. BRCA 2 mutation carriers, reproductive factors and breast cancer risk // Breast Cancer Res. 2003. -V. 5.-P. 121-128.

335. Turner N., Tutt A. and Ashworth A. Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers // Nat. Rev. Cancer. 2004. - V. 4. - P. 814-819.

336. Vahteristo P., Bartcova J., Eerola H. et al. A CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer // Am. J. Hum. Genet. — 2002. -V. 71.-P. 432-438.

337. Van der Looij M., Szabo C., Besznyak I. et al. Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary // Int. J. Cancer. 2000. - V. 86. - P. 737 - 740.

338. Varley J.M., McGown G., Thorncroft M. et al. Germ-line mutations of TP53 in Li-Fraumeni families: an extended study of 39 families // Cancer Res. 1997. - V. 57.-P. 3245-3252.

339. Vasen H.F., Wijnen J.T., Menko F.H. et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis // Gastroenterology. 1996. -V. 110.-P. 1020-1027.

340. Vehraanen P., Friedman L.S., Eerola H. et al. Low proportion of BRCA1 and BRCA2 mutations in Finnish breast cancer families: evidence for additional susceptibility genes // Hum. Mol. Genet. 1997. - V. 6. - P. 2309-2315.

341. Venkitaraman A.R. Function of BRCA1 and BRCA2 in the biological response to DNA damage// J. Cell Sei. -2001. -V. 114. P. 3591-3598.

342. Venkitaraman A.R. Cancer susceptibility and the functions of RCA1 and BRCA2// Cell. 2002. - V. 108. - P. 171-182.

343. Verhoog L.C., Brekelmans C.T., Seynaeve C. et al. Contralateral breast cancer risk is influenced by the age at onset in BRCA1-associated breast cancer // Br. J. Cancer. 2000. - V. 83. - P. 384-386.

344. Verhoog L.C., Van den Ouweland A.M.W., Berns E. et. al. Large regional differences in the frequency of distinct BRCA1/BRCA2 mutations in 517 Dutch breast and/or ovarian cancer families // Eur. J. Cancer. 2001. - V. 37. - P.2082-2090.

345. Vrieling H. Mitotic maneuvers in the light // Nat. Genet. 2001. - V. 28. - P. 101-102.

346. Wagner T.M., Hirtenlehner K., Shen P. et al. Global sequence diversity of BRCA2: analysis of 71 breast cancer families and 95 control individuals of worldwide populations // Hum. Mol. Genet. 1999. - V. 8. - P. 413-423.

347. Wagner T.M., Moslinger R.A., Muhr D. et al. BRCAl-related breast cancer in Austrian breast and ovarian cancer families: specific BRCA1 mutations and pathological characteristics // Int. J. Cancer. 1998. - V.77, №3. - P. 354-360.

348. Wang Y. et al. BASC, a super complex of BRCAl-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures // Genes Dev. 2000. -V.14.-P. 927-939.

349. Wang W.W., Spurdle A.B., Kolachana P. et al. A single nucleotide polymorphism in the 50 untranslated region of RAD51 and risk of cancer among BRCA1/2mutation carriers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - V. 10. - P. 955960.

350. Wang B. et al. Abraxas and RAP80 form a BRCA1 protein complex required for the DNA damage response // Science. 2007. - V. 316. - P. 1194-1198.

351. Wang X., Pankratz S., Fredericksen Z. et al. Common variant associated with breast cancer in genome-wide associated studies are modifiers of breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Hum. Mol. Genet. 2010. - V. 19. - P.

352. Wang-Gohrke S., Rebbeck T.R., Besenfelder W. et al. p53 germline polymorphisms are associated with an increased risk for breast cancer in German women //Anticancer Res. 1998. - V.l 8. - P. 2095-2099.

353. Wang-Gohrke S., Becher H., Kreienberg R. et al. Intron 3 16 bp duplication polymorphism of p53 is associated with an increased risk for breast cancer by the age of 50 years // Pharmacogenetics. 2002. - V. 12. - P. 269-272.

354. Watson P. & Lynch H.T. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer // Cancer. 1993. - V. 71(3). - P. 677-85.

355. Watson P., Vasen H.F., Mecklin J.P., et al. The risk of extra-colonic, extraendometrial cancer in the Lynch syndrome // Int. J. Cancer. 2008. - V.123. - P. 444-449.

356. Weitzel J.N., Lagos V., Blazer K.R. et al. Prevalence of BRCA mutations and founder effect in high-risk Hispanic families // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-2005.- V. 14.-P. 1666-71.

357. Welcsh P.L. and King M.C. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of breast and ovarian cancer // Hum. Mol. Genet. 2001. - V. 10. - P. 705-713.

358. Weston A. & Godbold J.H. Polymorphisms of H-ras-1 and p53 in breast cancer and lung cancer: a meta-analysis // Environ. Health Perspect. 1997. - V. 105, S. 4.-P. 919-926.

359. Williams W. & Anderson D. Genetic epidemiology of breast cancer analysis of 200 danish pedigrees // Genet. Epidem. 1984. - V. 1. - P. 7-20.

360. Williams R.S., Green R. and Glover J.N. Crystal structure of the BRCT repeat region from the breast cancer-associated protein BRCA1 // Natl. Struct. Biol. -2001.-V. 8.-P. 838-842.

361. Wilson J., Bateman A., Hanson H. et al. A novel HER2~positive breast cancer phenotype arising from germline TP53 mutation // J. Med. Genet. 2010. - V. 47. -P.

362. Weitzel J. N., Robson M., Pasini B. et al. A Comparison of Bilateral Breast Cancers in BRCA Carriers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - V.14. -P. 1534-1538.

363. Wenham R., Schildkraut J., McLean K. et al. Polymorphisms in BRCA1 and BRCA2 and risk of epithelial ovarian cancer // Clin. Cancer Res. 2003. -V. 9.-P. 4396-4403.

364. Whittemore A.S., Gong G. On the use of familial aggregation in population-based case probands for cal-culating penetrance // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - V.95. -P. 76-77.

365. Wong A.K. et al. RAD51 interact with the evolutionarily conserved BRC motifs in the human breast cancer susceptibility gene BRCA2 // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272.-P. 31941-31944.

366. Woodward W. et al. On mammary stem cells// J. Cell Science. 2005. - V.l 18. -P. 3585-3594.

367. Wooster R. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 // Nature. 1995. - V. 378. - P. 789-792.

368. Wu K., Hinson S.R., Ohashi A. et al. Functional evaluation and cancer risk assessment of BRCA2 unclassified variants // Cancer Res. 2005. - V. 65. - P. 417-426.

369. Wu L.J.C., Wang Z.W., Tsan J.T. et al. Identification of a RING protein that can interact in vivo with the BRCA1 gene product // Nat. Genet. 1996. - V.14. -P.430-440.

370. Wu X. et al. Independence of R/M/N focus formation at the presence of intact BRCA1 // Science. 2000. - V. 289. - P. 11.

371. Xia B. et al. Control of BRCA2 cellular and clinical fonctions by a nuclear partner, PALB2 // Mol. Cell. 2006. - V. 22. - P. 719-729.

372. Xu C. F., Chambers J. A., Nicolai H. et al. Mutations and alternative splicing of the BRCA1 gene in UK breast/ovarian cancer families // Genes Chromosomes Cancer.-1997.-P. 18.-P. 102-110.

373. Xu X. et al. Centrosome amplification and a defective G2-M cell cycle checkpoint induce genetic instability in BRCA1 exon 11 isoform-deficient cells //Mol. Cell. -1999. V.3. -P.389-395.

374. Xu J., Fan S. and Rosen E.M. Regulation of the Estrogen- Inducible Gene Expression Profile by the Breast Cancer Susceptibility Gene BRCA1 // Endocrinology. 2005. - V. 146. - P. 2031-2047.

375. Yang H. et al. BRCA2 function in DNA binding and recombination from a BRCA2-DSSI-ssDNA structure // Science. 2002. - V. 297. - P. 1837-1848.

376. Yassaee V. R. et al. Novel mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes in Iranian women with early-onset breast cancer // Breast Cancer Res. 2002. -V. 4, R6.

377. Yazici H., Bitisik O., Akisik E. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in Turkish breast/ovarian families and young breast cancer patients// Br. J. Cancer. 2000. -V. 83, №6. — P.737-742.

378. Yoshida K. & MikiY. Role or BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage // Cancer Sci. 2004. — V. 95.-P. 866-871.

379. Yu V.P. et al. Gross chromosomal rearrangements and genetic exchange between nonhomologous chromosomes following BRCA2 inactivation // Genes Dev. -2000.-V. 14.-P. 1400-1406.

380. Yu X. et al. The Cterminal (BRCT) domains of BRCA1 interact in vivo with CtIP, a protein implicated in the CtBP pathway of transcriptional repression // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 25388-25392.

381. Yu X. et al. The BRCT domain is a phospho-protein binding domain // Science. -2003. -V. 302. P. 639-642.

382. Zeegers M., van Poppel F., Vlietinck R. et al. Founder mutations among the Dutch // Eur. J. Hum. Genet. 2004. - V. 12. - P. 591-600.

383. Zelada-Hedman M. et al. A screening for BRCA1 mutations in breast and breast-ovarian cancer families from the Stockholm region // Cancer Res. 1997. - V. 57. -P. 2474-2477.

384. Zhang H., Somasundaram K., Peng Y. et al. BRCA1 physically associates with p53 and stimulates its transcriptional activity // Oncogene. 1998. - V. 16. -P.1713-21.

385. Zheng L. et al. Sequence-specific transcriptional corepressor function for BRCA1 through a novel zinc finger protein, ZBRK1 // Mol. Cell. 2000. - V. 6. - P. 757768.

386. Zheng L. et al. BRCA1 mediates ligand-independent transcriptional repression of the estrogen receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001. - V. 98. - P. 95879592.

387. Zhi X., Szabo C., Chopin S. BRCA1/BRCA2 sequence variants in Chinese breast cancer families // Hum. Mutat. 2002. - V. 20, №6. - P. 474.

388. Zhong Y., Sheng X.G., Ma Z.F. et al. Clinicopathological characteristics of hereditary ovarian cancer syndrome // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2009. - V. 44(9).-P. 676-680.260

389. Zikan M., Pohlreich P. & Stribrna J. Mutational analysis of the BRCA1 gene in 30 Czech ovarian cancer patients // J. Genet. 2005. - V. 84. - P. 63-67.