Молекулярно-генетическое исследование генов клеточного цикла (TP53, BRCA1) и системы биотрансформации ксенобиотиков при онкопатологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Галикеева, Гузель Фанилевна

• Галикеева, Гузель Фанилевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Галикеева, Гузель Фанилевна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Генетическая регуляция клеточного цикла (обзор 10 научной литературы)

1.1. Роль гена ВЯСА1 в обеспечении целостности генома и контроле 19 клеточного цикла

1.2. Роль гена ТР53 в регуляции клеточного цикла и инициации 28 клеточной смерти

1.3. Роль генов II фазы системы биотрансформации ксенобиотиков 40 (бЗТМ/, ООТ7, САТ, Щ201) в регуляции клеточного цикла

ГЛАВА 2. Материалы, методы и объем исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Материалы исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Генетические методы. Семейный анализ

2.3.2. Методы исследования ДНК

2.3.2.1. Выделение геномной ДНК

2.3.2.2. Амплификация полиморфных участков ДНК

2.3.2.3. Электрофорез в полиакриламидном геле

2.3.3. Определение содержания цитокинов 67 2.3.3.1. Определение концентраций 1Е-1 (3, Ш>, 1Ь10 и а-ШР

2.3.3.2 Определение концентрации 1Ь111А

2.3.3.3 Определение концентрации 1Ь2,1Ь4

2.3.4. Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов исследуемых генов 74 с риском развития онкопатологии

3.1.1. Исследование распределения частот генотипов и аллелей 74 полиморфных вариантов генов системы онкосупрессии (ТР53 и ВЯСА1) у здоровых индивидов и в группе онкопатологией

3.1.2. Исследование распределения; частот аллелей и генотипов 88 полиморфных вариантов генов системы биотрансформации

ксенобиотиков (GSTM1, GSTT1, GSTP1, CAT, NQOl) у здоровых индивидов и в группе с онкопатологией

3.2. Анализ сочетаний генотипов пяти полиморфных локусов 97 изученных генов и исследование роли межгенных взаимодействий

у здоровых индивидов и больных онкопатологией

3.3. Анализ наследования аллелей генов TP 53 и BRCA1

3.4. Типирование полиморфных локусов генов TP53 и BRCA1 в ДНК 121 периферической крови и опухолевой ткани у больных раком молочной железы

3.5. Иммуноферментный анализ концентрации цитокинов в 125 сыворотке крови у больных РМЖ

3.6. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов со средними 126 значениями количественных показателей цитокинов (ANOYA) у больных РМЖ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

131

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

жкт желудочно-кишечный тракт

РМЖ рак молочной железы

BRCA1 brest cancer

CAT каталаза

CRP С-реактивный белок

GST глутатион-8-трансфераза;

GSTT1 глутатион-8-трансфераза тета 1;

GSTM1 глутатион-8-трансфераза мю 1;

GSTP1 глутатион-8-трансфераза пи 1;

IL-ip интерлейкин-1 бета

IL1RA антагонист рецептора интерлейкина-1

IL2 интерлейкин-2

IL4 интерлейкин-4

IL6 интерлейкин-6

IL10 интерлейкин-10

LD linkage disequilibrium (неравновесие по сцеплению)

NQOl НАБ(Р)Н-хиноноксидоредуктаза-1

P вероятность

TP53 tumor protein

a-TNF фактор некроза опухолей альфа

x2 критерий значимости различий популяций по распределениям частот генотипов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование генов клеточного цикла (TP53, BRCA1) и системы биотрансформации ксенобиотиков при онкопатологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Основой канцерогенеза, независимо от локализации опухоли, является злокачественная трансформация клетки в результате нарушения клеточного цикла и угнетения апоптоза (Татосян, 2004; Logan et al., 2004). Молекулярный патогенез онкологических заболеваний включает множество генетических и эпигенетических событий, ведущих к активации онкогенов и инактивации генов опухолевой супрессии (Ляхович и др., 2004; Payne, Kemp, 2005; Croce, 2008; Залетаев, 2008; Лихтенштейн, 2009). Одними из ключевых генов-супрессоров опухолевого роста являются гены TP 53 и BRCA1, белковые продукты которых осуществляют ^реализацию- широкого спектра клеточных процессов, регуляцию клеточного цикла, индукцию апоптоза, постоянный надзор за состоянием генома и злокачественной трансформацией клеток (Phillips, 1999; Vousden, Lane, 2007; Копнин, 2008; Желтухин, Чумаков, 2010). Нарушение функциональной активности этих белков может провоцировать генетическую нестабильность, нарушение их транскрипционной, сигнальной и митохондриальной функций (Чумаков, 2007).

В то же время, модифицирующее влияние на функционирование генов онкосупрессоров могут оказывать такие системы, как гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков, ответственные за метаболизм и инактивацию широкого класса эндо- и экзобиотиков, в том числе канцерогенов (Копнин, 2006; Имянитов, Хансон, 2007).

С другой стороны, реализация онкогенеза является результатом

совместного действия многих систем организма. В работе R.E. Ellis с

соавторами (2002) показано, что при некоторых новообразованиях

цитокины способны влиять на рост опухолевых клеток, изменяя

экспрессию белков про- и антиапоптотического действия, различных

онкогенов и маркеров пролиферативной активности клеток. В частности,

нарушение баланса про- и противовоспалительных сывороточных

5,

цитокинов способствует развитию патологических процессов, в том числе, злокачественных новообразований (Oppenheim, 1996; Тугуз, 2008; Бережная, 2009).

В связи с этим, комплексный подход, включающий: проведение молекулярно-генетического анализа генов клеточного цикла и генов инактивации ксенобиотиков, а также оценку цитокинового статуса при выявлении предрасположенности к онкозаболеваниям, является наиболее перспективным и актуальным направлением изучения механизмов злокачественной трансформации клетки.

Цель настоящего исследования заключается в анализе взаимодействия различных аллельных состояний генов, регулирующих онкосупрессию, биотрансформацию ксенобиотиков и функционирование цитокиновой системы при онкопатологии.

Задачи исследования:

1. Оценить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов систем онкосупрессии {rsl042522 (G/C), rsl625895 (G/A), DUP16BP гена ТР53; rs80357629 (G/A) и rsl799966 (A/G) гена BRCA1) и биотрансформации ксенобиотиков {Jorge deletion в генах GSTM1 и GSTT1; rsl695 (A/G) гена GSTP1; rs 1001179 (С/Т) гена С AT; rsl800566 (С/Т) и rsl 131341 (С/Т) гена NQOl) у здоровых, а также больных раком молочной железы и индивидов, страдающих злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта.

2. Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов генов онкосупрессии (ТР53, BRCA1) с показателями спонтанной продукции цитокинов в сыворотке крови у больных раком молочной железы.

3. Проанализировать распределение частот сочетаний генотипов полиморфных локусов генов {rs80357629 (G/A) и rs1799966 (A/G) гена BRCAT, large deletion в генах GSTM1 и GSTT1; rsl695 (A/G) гена GSTP1; rs 1001179 (С/Т) гена С AT; rsl800566 (С/Т) и rsl 131341 (С/Т) гена NQOl) у

здоровых индивидов, носителей нормальных аллелей гена ТР53 и больных онкологическими заболеваниями.

4. Оценить роль межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов онкосупрессии и биотрансформации ксенобиотиков в развитии онкопатологии.

5. Провести типирование генов системы онкосупрессии (ТР53 и BRCA1) ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови и опухолевой ткани больных раком молочной железы.

6. Провести генетический анализ наследования аллелей генов системы

онкосупрессии (ТР53 и BRCA1), локализованных на 17 хромосоме.

Научная новизна исследования: впервые обнаружены нуклеотидные

замены в генах ТР53 (j1625895 G/A, DUP16BP) и BRCA1 {rs80357629,

G/A; rsl 799966, A/G), произошедшие в опухолевой ткани у больных раком

молочной железы, причем при реверсии аллеля в опухоли наблюдается

мозаицизм в ткани с большим количеством очагов нормальных клеток, что

подтверждается гистологическими исследованиями. Установлена

взаимосвязь полиморфных локусов генов системы онкосупрессии с

показателями спонтанной продукции цитокинов. Выявлен дисбаланс

сывороточных цитокинов крови про- и противовоспалительного ряда у

больных раком молочной железы. Определены межгенные взаимодействия

полиморфных локусов в генах BRCA1 (rs80357629, G/A; rs1799966, A/G),

GSTP1 (rsl695, A/G), NQOl {rs1800566, C/T; rsl 131341, С/Т), являющихся

рисковыми в отношении онкопатологии: у больных со злокачественными

новообразованиями желудочно-кишечного тракта - это сочетание

генотипов GA/AG/AG/CC/CT, а у больных раком молочной железы -

G А/А G/A G/CC/CT и GA/AA/AG/CC/CT по полиморфным локусам

rs80357629 (G/A), BRCA1 /rsl799966 (A/G), BRCAl/rsl695 (A/G), GSTP1 /

rs1800566 (C/T), NQOl / rsll31341 (C/T), NQOl, соответственно. При

генеалогическом анализе выявлена соматическая мутация в гене ТР53

(rsl042522, G/C) у пробанда, которая не идентифицирована ни у ее матери,

7

ни у детей. Установлено, что сочетание генотипов СС/СТ/АС (га1800566 (С/Т), Щ01 / гя1131341 (С/Т), И()01 / г$1695 (С/Т), вБТР!) является рисковым в отношении возможного развития онкопатологии, даже у носителей протективных гаплотипов аллелей генов ТР53 и ВЯСА1, расположенных на 17 хромосоме.

Научно-практическая значимость. Полученные данные вносят вклад в понимание роли мутаций в генах, определяющих онкогенез и онкосупрессию, мутагенами для которых могут являться продукты неполной эвакуации из организма ксенобиотиков. Это относится к генетическому профилю, приводящему к неэффективной детоксикации ксенобиотиков и цитокинового статуса, включающего в себя более трех-четырех рисковых аллелей. Результаты этой части работы внедрены на кафедре онкологии и хирургии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России при исследовании генетической предрасположенности к развитию возможной онкопатологии. Основные положения работы включены в лекционные курсы дисциплин биологического цикла: общая генетика, биохимия, иммунология, генетика человека, экологическая генетика, генетический контроль клеточного цикла, составляющих учебную программу подготовки специалистов-генетиков и магистрантов по направлению «Биология», программа «Генетика» на базе ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный педагогический университет им. М.Акмуллы». Материалы диссертации могут быть использованы при проведении лекций для студентов биологических факультетов университетов.

Благодарности

Работа выполнена в центре молекулярно-генетических исследований кафедры генетики при Башкирском государственном педагогическом университете им. М. Акмуллы.

Выражаю свое глубочайшее уважение и признательность научному руководителю д.б.н., проф. Горбуновой Валентине Юрьевне за неоценимую помощь в организации исследования и интерпретации результатов. Зав. каф. генетики БГПУ им. М.Акмуллы, д.б.н., проф. Вахитову Венеру Абсаттаровичу. Зав. кафедрой хирургии и онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии БГМУ, проф. Ганцеву Шамилю Ханафиевичу и ординатору Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РФ, Рустамханову Расулу Айдаровичу. Зав. Бактериологической лаборатории ГКБ №22 г.Уфы Батретдиновой Р.Т. и д.б.н., проф. Имельбаевой Эльвире Аркамовне за помощь в проведении иммуноферментного анализа. • - Младшему научному сотруднику лаборатории селекции и семеноводства зернобобовых культур Башкирского НИИ сельского хозяйства, Гайнуллиной К.П. за помощь в выделении ДНК из образцов опухолевой ткани. Сотрудникам кафедры генетики БГПУ им. М.Акмуллы Воробьевой Е.В., Васильевой Э.М., Гумеровой О.В., Каюмовой Л.Р., Николаеву И.В. за участие в обсуждении результатов и помощь в оформлении работы. Отдельная благодарность моей семье за любовь, понимание, терпение и участие.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Галикеева, Гузель Фанилевна

Выводы

1. У онкобольных выявлено достоверное повышение частоты генотипов GG (rsl042522'), wm, mm и аллеля *т (rsl625895) гена ТР53 и гомозиготных генотипов АА (rs80357629) и GG (rs179996) гена BRCA1, являющихся онкосупрессорами.

2. Показано, что протективными являются гаплотипы, сочетающие только нормальные аллели генов-онкосупрессоров ТР53 и BRCA1, расположенных на 17 хромосоме. Рисковые: *G/*m/*D/*G, *C/*w/*D/*A, *C/*m/*D/*A [rs1042522 (G/C) / rs1625895 (G/A) / DUP16BP гена TP53 / rs80357629 (G/A) гена BRCA1], *G/*m/*D/*A, *G/*m/*D/*G, *C/*w/*D/*G и *C/*m/*D*G [rsl042522 (G/C) / rs1625895 (G/A) /DUP16BP гена TP53/rsl799966 (A/G) гена BRCA1].

3. Установлено, что сочетание генотипов CC/CT/AG [rsl800566 (С/Т) / rsll31341 (С/Т) гена NQOl / rsl695 (A/G) гена GSTP1] является рисковым в отношении развития онкопатологии, даже у носителей протективных аллелей в гаплотипах генов-онкосупрессоров ТР53 и BRCA1.

4. Обнаружены ассоциации аллеля *т (rs1625895) гена ТР53 с пониженной концентрацией IL2 и аллея *А (rs80357629) гена BRCA1 с пониженной концентрацией IL-10, являющихся индукторами апоптоза

5. Генеалогический анализ родословной семьи выявил носителя нуклеотидной замены в полиморфном локусе rs1042522 (G/C) гена ТР53, произошедшей в онтогенезе.

6. Установлены достоверные двух-, трех- и пятилокусные модели межгенных взаимодействий, детерминирующие развитие онкологических заболеваний. У больных со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта рисковыми являются сочетания генотипов GA/AG/AG/CC/CT, а у больных раком молочной железы

G А/А G/A G/CC/CT и GA/AA/A G/CC/CT \rs80357629 (G/A), BRCA1 / rs1799966 (A/G), BRCA1 / rsl695 (A/G), GSTP1 / rs1800566 (C/T), NQOl / rsl 131341 (C/T), NQOl, соответственно].

7. Обнаружены несовпадения генотипов в полиморфных локусах генов ТР53 (rsl625895, G/A; DUP16BP) и BRCA1 (rs80357629,G/A; rsl 799966, A/G) в образцах ДНК опухолевой ткани больных РМЖ по сравнению с их образцами ДНК лейкоцитов периферической крови.

Заключение

Клеточный цикл сложно регулируемая система, сбои в которой неминуемо ведут к злокачественной трансформации клетки и развитию опухоли. Существуют механизмы генетической регуляции клеточного цикла, свойственные любым клеткам, независимо от локализации. В исследовании изучена роль генов системы онкосупрессии (TP53 и BRCA1) и биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1, GSTT1, GSTP1, С AT, NQOl), как внутренних факторов риска злокачественной трансформации и значение баланса концентраций цитокинов, как внешнего фактора клеточной прогрессии.

Полученные результаты позволяют говорить о ключевой роли аллельного состояния генов системы онкосупрессии (TP53 и BRCA1) и биотрансформации ксенобиотиков (GSTP1 vl NQOI) в формировании риска злокачественной трансформации клетки. Так, сочетание генотипов CC/CT/AG [rs1800566 (С/Т)/rs 1131341 (С/Т) гена NQOl / rsl695 (A/G) гена GSTP1] является рисковым в отношении развития онкопатологии, даже у носителей протективных аллелей в гаплотипах генов-онкосупрессоров ТР53 и BRCA1.

В патогенетическую связь между наследственной предрасположенностью к злокачественным новообразованиям и их клинической манифестацией включены цитокины, осуществляющие регуляцию межклеточных взаимосвязей. Показано, что патофизиологическую роль в возникновении опухоли играет как высокая продукция интерлейкина-6, рецепторного антагониста интерлейкина-lß и интерлейкина-10, так и низкая продукция интерлейкина-2, что в итоге приводит к дисбалансу цитокиновой регуляторной сети, который, в свою очередь, ингибирует апоптоз и угнетает иммунный ответ. Обнаружены ассоциации аллеля *т (rsl625895) гена ТР53 с пониженной концентрацией IL2 и аллея *А (rs80357629) гена BRCA1 с пониженной концентрацией ILIO, являющихся индукторами апоптоза. Следовательно, изменения

129 функционирования цитокиновой регуляции в тандеме с носительством рисковых аллелей генов ТР53, ВЯСА1 являются факторами, обуславливающими развитие онкологического заболевания.

Таким образом, перерождение нормальной клетки в опухолевую и дальнейшее противостояние организма злокачественным новообразованиям зависят от согласованного функционирования всех гуморальных и клеточных систем организма, а также от сохранения целостности его внутренней среды (Чиссов, 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Галикеева, Гузель Фанилевна, 2012 год

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьева И.С., Спицин В.А. Наследственный полиморфизм глутатион-8-трансферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите //Генетика. 1990. Т. 26. №7. С. 1309-1314.

2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину).// СПб.: Интермедика. 2000. 272 с.

3. Бережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения // Онкология. 2009. Т. 11. №2. С. 86-93.

4. Бочков Н.П. Клиническая генетика // М.: Медицина. 2004.

480с.

5. Васильева Э.М. Молекулярно-генетические исследования функционирования полиморфных вариантов генов цитокиновой сети и биотрансформации ксенобиотиков при онкопатологии // Дисс. на соискание ученой степени кандидата биол. наук. Уфа. 2012. 143с.

6. Викторова Т. В. Роль полиморфизма генов CYP1A1, GSTM1, GSTP1 в формировании предрасположенности к развитию рака мочевого пузыря // Медицинская генетика: ежемесячный научно-практический журнал. 2009. Т. 8. № 9. С. 32-37.

7. Викторова Т.В., Корытина Г.Ф., Янбаева Д.Г. Взаимодействие генетических и внешнесредовых ; факторов в процессе развития хронических обструктивных болезней легких // Медицинская генетика. 2003. №2. С. 50-59.

8. Викторова Т.В., Павлов В.Н., Измайлова С.М., Измайлов A.A., Ахмадишина Л.З., Хризман Ю.Н., Загидуллин A.A. Роль полиморфизма генов CYP1A1, GSTM1, GSTP1 в формировании предрасположенности к развитию рака мочевого пузыря // Медицинская генетика. 2009. Т.8. №9. С. 32-37.

9. Ганцев Ш. X. Онкология: учебник для студентов медицинских вузов. - 2-е изд., испр. и доп. // М.: ООО «Медицинское информационное агентство». 2006. 488 с.

10. Ганцев Ш.Х., Горбунова В.Ю., Галикеева Г.Ф., Воробьева Е.В., Васильева Э.М., Рустамханов P.A. Функционирование генов онкосупрессии (ТР53, BRCA1) и их взаимодействие с цитокинами при раке молочной железы // Креативная онкология и хирургия - электронный научно-практический журнал. 2012 (апрель). 23099 знаков. url:http:/eoncosurg.com/?p=2273.

11. Горбунова В.Н., Имянитов E.H.. Генетика и канцерогенез -методическое пособие для студентов медицинских вузов // СПбГПМА. 2007. 24 с.

12. Григорян М., Луканидин Е. Активатор метастазирования опухолевых клеток, белок Mtsl/S100A4, связывается с супрессором опухолевого роста, белком Р53 //Генетика. 2003. Т. 39. №7. с. 900-908.

13. Денисов Е.В., Литвяков Н.В., Слонимская Е.М., Малиновская Е.А., Бабышкина H.H., Стегний В.Н., Белявская В.А., Воевода М.И., Чердынцева Н.В. Изучение взаимосвязи Arg72Pro полиморфизма и соматических мутаций гена ТР53 у больных раком молочной железы // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2009. Вып. 13. С. 66-74.

14. Денисов Е.В., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н., Гарбуков Е.Ю., Слонимская Е.М., Малиновская Е.А., Бабышкина H.H., Стегний В.Н., Чердынцева Н.В. Мутации в гене-супрессоре ТР53 и их связь с особенностями клинического течения рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 2. С. 32-36.

15. Ермоленко H.A., Зарубина H.A., Селезнева И.А., Синкина Т.В., Терехова С.А., Лазарев А.Ф., Петрова В.Д., Филипенко М.Л. Исследование ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов детоксикации ксенобиоитков и рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2009. Приложение №1

16. Желтухин А.О., Чумаков П.М. Повседневные и индуцируемые функции гена Р53 // Успехи биологической химии. 2010. Т. 50. С. 447-454.

17. Животовский Л. А. Интеграция полигенных систем в популяциях. Проблемы анализа комплекса признаков // М.: Наука. 1984. 183 с.

18. Животовский Л.А. Иоиуляционная биометрия // М.: Наука. 1991.267 с.

19. Залетаев Д.В., Немцова М.В., Стрельников В. Диагностика эпигенетической патологии при наследственных и онкологических заболеваниях//Молекулярная биология. 2004. Т. 38. С. 213-223.

20. Иванов A.A., Гладких О.П., Кузнецова A.B., Данилова Т.И. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в патологии // Молекулярная медицина. 2005. №2. С. 16-21.

21. Имянитов Е. Н., Григорьев С.Г. Наследственный рак молочной железы // Практическая онкология. 2010. Том 11. №4. С. 258 - 266.

22. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты // СПб.: СПбМАПО. 2007. 211с.

23. Имянитов E.H. Наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып. 11. 2007. 176 с.

24. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология. 2003. Т. З.С. 131-139.

25. Кольман Я., Рем К. Наглядная биохимия // М.: Мир. 2000. 469

с.

26. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 5-33.

27. Копнин Б.П. Многоликий р53: разнообразие форм, функций,

- ......; •: . ^¿i. : . ........

опухольсупрессирующих и онкогенных активностей // Клиническая онкогематология. 2008. Т. 1. № 1. С. 2-9.

28. Корочкин Л.И. Введение в генетику развития // М.: Наука.

1999.

29. Курчанов H.A. Генетика человека с основами общей генетики // СпецЛит. 2009. с. 191.

30. Льюин Б. Клетки // М.: БИНОМ. 2011. 951 с.

31. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Макарова С. И. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестник Российской академии медицинских наук 2000. № 12. С. 36-41.

32. Ляхович В. В., Гавалов С. М., Вавилин В.А. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и особенности бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. 2002. Т. 12. № 2. С. 31-38.

33. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование // М.: Мир. 1984. 480 с.

34. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии // М.: Медицина. 2001. 352 с.

35. Новик A.A.. Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза: Учеб. Пособие для студентов мед. Вузов // М.: Гэотар-Мед. 2004. 224 с.

36. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Галимзянов В.З., Измайлова С.М., Урманцев М.Ф., Мурадимов P.P.. Молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря // Креативная хирургия и онкология. 2010. №4. С. 46-48.

37. Райе P. X., Гуляева Л. Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций // НовоСйб::Тос. Ун-т. Новосибирск. 2003. 208 с.

38. Рябичева Т.Г., Вараксин H.A., Тимофеева Н.В., Рукавишников М.Ю. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа // "Новости "Вектор-Бест". 2004. №4. 34 с.

39. Самуилов В.Д. Биохимия программируемой клеточной смерти (апоптоза) у животных// Соросовский образовательный журнал. 2001. Т.7. №10. с. 18-25.

40. Семенов В.Н., Пасечник И.Н. Апоптоз и его роль в патогенезе критических состояний // Вестник интенсивной терапии. 2004. № 1. С. 3-7.

41. Симбирцев A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 1. С. 9-16.

42. Сытенкова К.В., Гузиева Ж.М., Казаков М.П., Любченко Л.Н., Поддубная И.В. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, ТР53, ассоциированные с развитием рака молочной железы // Современная онкология. 2011. №3.

43. Татосян А.Г. Онкогены - Сборник обзорных статей «Канцерогенез», под ред. Д.Г. Заридзе // М: Научн. Мир. 2000. С. 57-74.

44. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практическая онкология. 2007. Т.8. №4. С. 211-218.

45. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак // К.: Морион. 1999. 184 с.

46. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. № 7. С. 31-35.

47. Чумаков П. М. Белок Р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме// Успехи биологической химии. 2007. т. 47. С. 3-52.

48. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинский исследований // СПб.: ВмедА. 2002. 266 с.

49. Ярилин A.A. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. №6. С. 10-23.

50. Ярилин A.A. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Иммунология. 1999. №1. С. 17-24.

138

51. Ahn J., Gammon M., Santella R., Gaudet M., Britton J., Teitelbaum S., Terry M., Nowell S., Davis W., Garza C., Neugut A., Ambrosone C. Associations between breast cancer risk and the catalase genotype, fruit and vegetable consumption, and supplement use // American Journal of Epidemiology. 2005. V.162 №10. P. 943-952.

52. Anderson S., Schlegel B., Nakajima T., Wolpin E., Parvin J. BRCA1 protein is linked to the RNA polymerase II holoenzyme complex via RNA helicase A // Nature Genetics. 1998. V.19. P. 254-256.

53. Agarwal M., Taylor W., Cher nov M., Chernova O., Stark G. The p53 network// The Journal of Biological Chemistry. 1998.V.273. №1. P. 1-4.

54. Asher G., Reuven N., Shaul Y. 20S proteasomes and protein degradation «by default» // Bioessays. 2006. V.28. P.844-849.

55. Asher G., Shaul Y. Cell Cycle. p53 proteasomal degradation: polyubiquitination is not the whole story // Cell Cycle. 2005. V.4. P. 1015-1018.

56. Attardi L., Reczek E., Cosmas C., Demicco E., McCurrach M., Lowe S., Jacks T.// Genes & Development. 2000. V.14. P.704-718.

57. Barel D., Avigad S., Cohen I. A novel germline p53 insertion/duplication mutation in intron 6 in a Li-Fraumeni Family // Cancer Research. 1994. V. 54. P. 1298-1304.

58. Bartek J., Lukas J. Mammalian Gl- and S-phase checkpoints in response to DNA damage // Current Opinion in Cell Biology. 2001. V. 13 P.738-747.

59. Baynes C., Healey C., Pooley K., Scollen S., Luben R., Thompson D., Pharoah P., Easton D., Ponder B., Dunning A. Common variants in the ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 cancer susceptibility genes are

unlikely to increase breast cancer risk // Breast Cancer Research. 2007. V.9. №2.

60. Becker C., Fantini M., Schramm C. TGF-beta suppresses tumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 transe-signaling // Immunity. 2004. V.21.P.491-501.

61. Bensaad K., Tsuruta A., Selak M., Vidal M., Nakano K., Bartrons R., Gottlieb E., Vousden K. TIGAR, a p53-inducible regulator of glycolysis and apoptosis // Cell. 2006. V.14. №1. P. 107-120.

62. Bensaad K., Vousden K. p53: new roles in metabolism // Trends Cell Biol. 2007. V.17. №6. P.286-291.

63. Bertwistle D, Ashworth A. Functions of the BRCA1 and BRCA2 genes // Current Opinion in Genetics & Development. 1998. V.8. №1. P. 14-20.

64. Biros E., Kalina I., Kohut A. Germ line polymorphisms of the tumor suppressor gene p53 and lung cancer // Lung Cancer. 2001. V. 31. P. 157-162.

65. Blana J., Altman D. The odds ratio // British Medical Journal. 2000. V.320. P. 1468.

66. Blander G., Kipnis J.,, Leal J., Yu C., Schellenberg G., Oren M. Physical and functional interaction between p53 and the Werner's syndrome protein // The Journal of Biological Chemistiy. 1999.V.274. №41. P.29463-29469.

67. Bochar D., Wang L., Beniya H., Kinev A., Xue Y., Lane W., Wang W., Kashanchi F., Shiekhattar R. BRCA1 is associated with a human SWI/SNF-related complex: linking chromatin remodeling to breast cancer // Cell. 2000. V.102. №2. P.257-265.

68. Bonafe M., Ceccarelli C., Farabegoli F., Santini D., Taffurelli M., Barbi C., Marzi E., Trapassi C., Storci G., Olivieri F., Franceschi C. Retention of the p53 codon 72 arginine allele is associated with a reduction of disease-free and overall survival in arginine/proline heterozygous breast cancer patients // Clinical Cancer Research. 2003. V.9. №.13. P. 4860-4864.

69. Bork P., Schultz J., Ponting C. Cytoplasmic signalling domains: the next generation // Trends in Biochemical Sciencesl997. V.22. №8. P.296-298.

70. Bourdon J., Fernandes K., Murray-Zmijewski F. p53 isoforms can regulate p53 transcriptional activity // Genes & Development. 2005. V. 15. № 19. P. 2122-2137.

71. Bourdon J., Renzing J., Robertson P., Fernandes K., Lane D. Scotin, a novel p53-inducible proapoptotic protein located in the ER and the nuclear membrane // The Journal of Cell Biology. 2002. V.158. P. 235-246.

72. Carpi A, Nicolini A, Antonelli A, Ferrari P, Rossi G. Cytokines in the management of high risk or advanced breast cancer: an update and expectation // Current Cancer Drug Targets. 2009. V. 9. №8. P.888-903.

73. Chao J., Hsu S., Tsou T. Depletion of securin increases arsenite-induced chromosome instability and apoptosis via a p53-independent pathway // Toxicol Science. 2006. V.90. №1. P. 73-86.

74. Chapman M., Verma I. Transcriptional activation by BRCA1 // Nature. 1996. V. 382. P.678-679.

75. Chehab N., Malikzay A., Appel M., Halazonetis T. Chk2/hCdsl functions as a DNA damage checkpoint in G(l) by stabilizing p53 // Genes & Development. 2000. V.14. №3. P.278-288.

76. Chen H., Lum A., Seifried A., Wilkens L., Le Marchand L. Association of the NAD(P)H:quinone oxidoreductase 609C—polymorphism with a decreased lung cancer risk // Cancer Research. 1999. V.59. P.3045-3053.

77. Chen H., Sandler D., Taylor J. Increased risk for myelodysplasia syndromes in individuals with glutathione transferase theta 1 (GSTT1) gene defect // The lancet. 1996. V. 347. P. 295-297.

78. Chiba N., Parvin J. Redistribution of BRCA1 among four different protein complexes following replication blockage // The Journal of Biological Chemistry. 2001. V.276. P. 38549-38554.

79. Chiba N., Parvin J. The BRCA1 and BARD1 association with the RNA polymerase II holoenzyme // Cancer Research. 2002. V.62. P.4222-4228.

80. Chipuk J., Green D. Dissecting p53-dependent apoptosis // Cell Death & Differentiation. 2006. №6. P.994-1002.

81. Chung Y., Chang Y. Serum interleukin-6 levels reflect the disease status of colorectal cancer // Journal of Surgical Oncology. 2003. V.83. P.222-226.

82. Corkery D., Thillainadesan G., Coughlan N., Mohan R., Isovic M., Tini M., Torchia J. Regulation of the BRCA1 gene by an SRC3/53BP1 complex // BioMed Central Biochemistry. 2011. V.12. P.50.

83. Coussens L., Werb Z. Inflammation and cancer // Nature. 2002. V.420. P. 860-867.

84. Croce A., D'Agostino L., Moretti A., Augurio A. Parotid surgery in patients over seventy-five years old // Acta Otorhinolaryngol Ital. 2008. V.28. №5. P.231-238.

85. Crowe D., Lee M. New role for nuclear hormone receptors and

142

coactivators in regulation of BRCA1-mediated DNA repair in breast cancer cell lines // Breast Cancer Research. 2006. V.8.

86. Crump C., Chen C., Appelbaum F. Glutathione S-transferase theta 1 gene deletion and risk of acute myeloid leukemia // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2000. V. 9. P. 457-460.

87. De Long M., Talalay P., Prochaska H. Identification of a common chemical signal regulating the induction of enzymes that protect against chemical carcinogenesis // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1988. V.85. №21. P.8261-8265.

88. Diller L., Kassel J., Nelson C., Gryka M„ Litwak G., Gebhardt M., Bressac B., Ozturk M., Baker S., Vogelstein B. // Molecular Cell Biology. 1990. V.10. P. 5772-5781. ■

89. Ding B., Chi S., Kim S., Kang S., Cho J., Kim D., Cho N. Role of p53 in antioxidant defense of HPV-positive cervical carcinoma cells following H202 exposure // Journal of Cell Science. 2007. V.120. P.2284-2294.

90. Donzelli M., Draetta G. Regulating mammalian checkpoints though Cdc25 inactivation // European Molecular Biology Organization reports. 2003. V.4. P.671-677.

91. Dumont P., Leu J., Della-Pietra A., George D., Murphy M. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential //Nature Genetics. 2003. V.33. №3. P.357-365.

92. Dutta A., Ruppert J., Aster J., Winchester E. Inhibition of DNA replication factor RPA by p53 // Nature. 1993. V.365. P.79-82.

93. Edwards A., Furness P., Helle K. Adrenal medullary responses to stimulation of the splanchnic nerve in the conscious calf // The Journal of

Physiology. 1980. V.308. P. 15-27.

94. Fabbro A., Skorinkin A., Grandolfo M., Nistri A., Giniatullin R. Quantal release of ATP from clusters of PC 12 cells // The Journal of Physiology. 2004 V. 560. P. 505-517.

95. Fei P., El-Deiry W. P53 and radiation responses // Oncogene. 2003. V.22. P.5774-5783.

96. Fiorentino M., Judson G., Penney K., Flavin R., Stark J., Fiore C., Fall K., Martin N., Ma J., Sinnott J., Giovannucci E., Stampfer M., Sesso H., Kantoff P., Finn S., Loda M., Mucci L. Immunohistochemica // expression of BRCA1 and lethal prostate cancer // Cancer Research. 2010 V. 70. №8. P.3136-3139.

97. Fiscella M., Zhang H., Fan S., Sakaguchi K., Shen S., Mercer W., Vande Woude G., O'Connor P., Appella E. Wipl, a novel human protein phosphatase that is induced in response to ionizing radiation in a p53-dependent manner // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1997. V.94. №12. P.6048-6053.

98. Garkavtsev I., Kley N., Grigorian I., Gudkov A. The Bloom syndrome protein interacts and cooperates with p53 in regulation of transcription and cell growth control // Oncogene. 2001. V.20. P.8276-8280.

99. Gonzalez F. Molecular biology and regulation of phase I enzymes // Abstr. of 5th European ISSX Meeting Tours. September, 26-29. 1993. V. 3. P. 139. ■ U.'.....;..............

100. Gottlieb T., Oren M. p53 and apoptosis // Seminars in Cancer Biology. 1998. V.8. №5. P.359-368.

101. Guengerich F., Peterson L., Bocker R. Cytochrome P-450-catalyzed hydroxylation and carboxylic acid ester cleavage of Hantzsch pyridine esters // The Journal of Biological Chemistry 1988 V.263. №17. P.8176-8183.

102. Harkin D., Bean J., Miklos D., Song Y., Truong V., Englert C., Christians F., Ellisen L., Maheswaran S., Oliner J. Induction of GADD45 and JNK/SAPK-dependent apoptosis following inducible expression of BRCA1 // Cell. 1999. V.97. P.575-586.

103. Harms K., Nozell S., Chen X. The common and distinct target genes of the p53 family transcription factors // Cellular and Molecular Life Sciences. 2004. V.61. P.822-842.

104. Heim M. The Jak STAT pathway: specific signal transduction from the cell membrane to the nucleus // European Journal of Clinical Investigation. 1996. V. 26. P. 1-12.

105. Helton E., Chen X. p53 modulation of the DNA damage response // Journal of Cellular Biochemistry. 2007. V.100. №4. P.883-896.

106. Hwang P., Bunz F., Yu J., Rago C., Chan T., Murphy M., Kelso G., Smith R., Kinzler K. Vogelstein B. Ferredoxin reductase affects p53-dependent, 5-fluorouracil-induced apoptosis in colorectal cancer cells // Nature Medicine. 2001 V.10. P.llll-1117.

107. Ihle J. Cytokine receptor signalling // Nature. 1995 V.377. P.591-

594.

108. Imyanitov E., Togo A., Hanson K. Searching for cancerassociated gene polymorphisms: promises and obstacles // Cancer Letters. 2004. V. 204. № l.P. 3-14. .............; .....

109. Ishii T., Matsuse T., Teramoto S. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. V.54. P. 693-696.

110. Isobe M., Emanuel B., Givol D., Oren M., Croce C. Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17pl3 // Nature. 1986. V.320. P.84-85.

111. Jaiswal M., LaRusso N., Burgart L., Gores G. Inflammatory cytokines induse DNA damage and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism // Cancer Research. 2000. V.60. P. 184-190.

112. Jayaraman L., Prives C. Covalent and noncovalent modifiers of the P53 protein // Cellular and Molecular Life Sciences. 1999. V.55. P. 76-87.

113. Jourenkowa-Mironova N., Wikman H., Bouchardy C. Role of glutathione S-transferase GSTM1, GSTM3, GSTP1 and GSTT1 genotypes in modulating susceptibility to smoking-related lung cancer // Pharmacogenetics. 1998. V. 8. P. 495-502.

114. Katoh T., Kaneko S., Jakasawa S. Human glutathione S-transferase PI polymorphism and susceptibility to smoking related epithelial cancer; oral, lung, gastric, colorectal and urothelial cancer // Pharmacogenetics. 1999. V. 9. P. 165-169.

115. Kihara M., Noda K. Lung cancer risk of the GSTM1 null genotype is enhanced in the presence of the GSTP1 mutated genotype in male Japanese smokers // Cancer Letters. 1999. V. 137. P. 53-60.

116. Ko L., Prives C. P53: puzzle and paradigm // Genes & Development. 1996. V.10.P. 1054-1072.

117. Krum S., Miranda G., Lin C., Lane T. BRCA1 associates with processive RNA polymerase II // The Journal of Biological Chemistry. 2003. V.278. P.52012-52020.

118. Kyndi M., Alsner J., Hansen L., Sorensen F., Overgaard J. LOH rather than genotypes of TP53 codon 72 is associated with disease-free survival in primary breast cancer // Acta Oncologica. 2006. V.45. №5. P. 602-609.

119. Lahiri D., Bye S., Nunberg J. Anon-organic and non-enzymatic eztraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used // Journal of Biochemical and Biophysical Methods. 1992. V. 25. P. 193-205.

120. Li S., Tseng H., Yang T., Liu C., Teng S., Huang H., Chen L., Kao H., Chen J., Tseng J., Chen A., Hoü M., Huang T., Chang H., Mok K., Tsai J. Molecular characterization of germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes from breast cancer families in Taiwan // Human Genetics. 1999. V.104. №3. P.201-204.

121. Liang H.y Lunec J. Characterisation of a novel p53 downregulated promoter in intron 3 of the human MDM2 oncogene // Gene. 2005. V. 361. P. 112-118.

122. Liu H., Chen G., Vlantis A., Leung B., Tong M., van Hasselt C. 5-fluorouracil mediates apoptosis and Gl/S arrest in laryngeal squamous cell carcinoma via a p53-independent pathway // The Cancer Journal. 2006. V.12. №6. P.482-493.

123. Ljungman M., Lane D. Transcription - guarding the genome by sensing DNA damage // Nature Reviews Cancer. 2004 V.4. P.727-737.

124. Logan D. The mitochondrial compartment // The Journal of Experimental Botany. 2004. V. 2. P.9.

125. Lou W., Ni Z., Dyer K. Interleukin-6 induces prostate cancer cell growth accompanied by activation of stat3 signaling pathway //Prostate. 2000. V.42. P. 239-242.

126. MacLachlan T., Takimoto R., El-Deiry W: BRCA1 directs a selective p53-dependent transcriptional response towards growth arrest and DNA repair targets // Molecular Cell Biology. 2002. V. 22. P. 4280-4292.

127. Manke I., Lowery D., Nguyen A., Yaffe M. BRCT repeats as phosphopeptide-binding modules involved in protein targeting // Science. 2003. V. 302. P. 636-639.

128. Marchenko N., Moll U. The role of ubiquitination in the direct mitochondrial death program of p53 // Cell Cycle. 2007. V. 6. P. 1718-1723.

129. Mathew C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA. Methods in Molecular Biology // Ed. Walker J.M.N. Y. Human Press. 1984. V. 2. P. 31-34.

130. Matsushita M. Histopathological assessment of lymph node metastasis in patients with gastric cancer // Hepatogastroenterology. 1995. V. 42. P. 861-866.

131. Michalovitz D, Halevy O, Oren M. Conditional inhibition of transformation and of cell proliferation by a temperature-sensitive mutant of p53 // Cell. 1990. V.62. №4. P.671-680.

132. Mihara M., Erster S., Zaika A., Petrenko O., Chittenden T., Pancoska P., Moll U. p53 has a direct apoptogenic role at the mitochondria // Molecular Cell. 2003.V.11. №3. P.577-590.

133. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., Futreal P., Harshman K., Tavtigian S., Liu Q., Cochran C., Bennett L., Ding W. A strong candidate for

the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. 1994. V. 266. P. 66-71.

134. Miller C., Mohandas T., Wolf D., Prokocimer M., Rotter V., Koeffler H. Human p53 gene localized to short arm of chromosome 17 // Nature. 1986. V.319. P.783-784.

135. Miller D., Liu G., De Vivo I. Combinations of the variant genotypes of GSTP1, GSTM1 and p53 are associated with an increased lung cancer risk // Cancer Research. 2002. V. 62. P. 2819-2823.

136. Monteiro A., August A., Hanafusa H. Evidence for a transcriptional activation function ofBRCAl C-terminal region // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1996. V.93. P.13595-13599.

137. Moran C., Joyce M., McAnena O. CDH1 associated gastric cancer: a report of a family and review of the literature // European Journal of Surgical Oncology. 2005. V. 31. P. 259-64.

138. Moreno-Herrero F., de Jager M., Dekker N., Kanaar R., Wyman C., Dekker C. Mesoscale conformational changes in the DNA-repair complex Rad50/Mrel 1/Nbsl upon binding DNA // Nature. 2005. V.437. P.440-443.

139. Morgenstern R., DePierre J., Jornvall H. Microsomal glutathione S-transferase. Primary structure // The Journal of Biological Chemistry. 1985. V. 260. P.13976-13983.

140. Mullan P., Quinn J., Harkin D. The role of BRCA1 in transcriptional regulation and cell cycle control // Oncogene. 2006. V.25. P.5854-5863.

141. Mummenbrauer T., Janus F., Mliller B., Wiesmiiller L., Deppert W., Grosse F. p53 Protein exhibits 3'-to-5' exonuclease activity // Cell. 1996.

V.85. №7. P. 1089-1099.

142. Nadeau G., Boufaied N., Moisan A., Lemieux K., Cayanan C., Monteiro A., Gaudreau L. BRCA1 can stimulate gene transcription by a unique mechanism // European Molecular Biology Organization reports. 2000. V.3. P.260-265.

143. Nadif R., Mintz M., Jedlicka A., Bertrand J., Kleeberger S., Kauffmann F. Association of CAT polymorphisms with catalase activity and exposure to environmental oxidative stimuli // Free Radical Research. 2005. V.39. №12. P.1345-1350.

144. Nakamura, Y. Isolation of p53-target genes and their functional analysis // Cancer Science. 2004. V.95. №1. P.7-11.

145. Nakano K, Vousden KH. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53 // Molecular Cell. 2001. V.7. №3. P.683-694.

146. Nurse P., Masui Y., Hartwell L. Understanding the cell cycle // Nature Medicine. 1998. V.4. P.l 103-1106.

147. Oda E., Ohki R., Murasawa H., Nemoto J., Shibue T., Yamashita T., Tokino T., Taniguchi T.,Tanaka N. Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis // Science. 2000. V.288. P.1053-1058.

148. Oda K., Arakawa H., Tanaka T., Matsuda K., Tanikawa C., Mori T., Nishimori H., Tamai K., Tokino T., Nakamura Y., Taya Y. p53AIPl, a potential mediator of p53-dependent apoptosis, and its regulation by Ser-46-phosphorylated p53 // Cell. 2000. V.102. №6. P.849-862.

149. O'Connor J., Wallace D., O'Brien C., Cotter T. A novel antioxidant function for the tumor-suppressor gene p53 in the retinal ganglion cell // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2008. V.49. №10. P.4237-4244.

150. Oliver M., Hussain S., Caron de Fromentel C., Hainaut P., Harris C. TP53 mutation spectra and load: a toll for generating hypotheses on the etiology of cancer // International Agency for Research on Cancer Scientific Publications. 2004. P.247-272.

151. Oppenheim J., Fujiwara H. The role of cytokines in cancer // Cytokine & Growth Factor Reviews. 1996. V.7. №3. P.279-288.

152. Osborn B., Schwartz L. Essential genes that regulate apoptosis // Trends in Cell Biology. 1994. V.4. P. 394-398.

153. Ouchi T., MonteiroA., August A., Aaronson S., Hanafusa H: BRCA1 regulates p53-dependent gene expression // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1998. V.95. №5. P.2302-2306.

154. Owen-Schaub L., Zhang W., Cusack J., Angelo L., Santee S., Fujiwara T., Roth J., Deisseroth A., Zhang W., Kruzel E. Wild-type human p53 and a temperature-sensitive mutant induce Fas/APO-1 expression // Molecular and Cellular Biology. 1995. №6. P.3032-3040.

155. Park J., Irvine R., Buchnan G. Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) is a coactivator of the androgen receptor // Cancer Research. 2000. V.60. P.5946-5949.

156. Park J., Schantz S., Stern J. Assotiation between glutathione S-transferase pi genetic polymorphism and oral cancer risk // Pharmacogenerics. 2000. V. 10. №4. P. 374.

157. Park К., Kim J., Lim S., Han S., Lee J. Comparing fluorescence in situ hybridization and chromogenic in situ hybridization methods to determine the HER2/neu status in primary breast carcinoma using tissue microarray // Modern Pathology. 2003. V.16. №9. P.937-943.

158. Paull Т., Rogakou E., Yamazaki V., Kirchgessner C., Gellert M., Bonner W. A critical role for histone H2AX in recruitment of repair factors to nuclear foci after DNA damage // Current Biology. 2000. №10. P.886-895.

159. Payne H., Pelz F., Brooks R., Horrocks L., Kemp A., Webb E., Street E., Sibert J. Benefits of interprofessional learning: an interprofessional MSc in child health // Hospital Medicine. 2005. V.66. P.239-241.

160. Pemble S., Schroeder K., Spencer S. Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism // Biochemical Journal. 1994. V. 300. P. 271-276.

161. Philips M., Shanno G., Duhaime A. Treatment of villous hypertrophy of the choroid plexus by endoscopic contact coagulation // Pediatric Neurosurgery. 1998. V.28. №5. P.252-256.

162. Phillips H. The role of the p53 tumour suppressor gene in human breast cancer // Clinical Oncology (R. Coll. Radiol.). 1999. VI1. №3. P. 148155.

163. Polyak K., Xia Y., Zweier J., Kinzler K., Vogelstein B. A model for p53-induced apoptosis //Nature. 1997. V.389. P.300-305

164. Prakash P., Yogeswaran U., Chen S.-M. A Review on Direct Electrochemistry of Catalase for Electrochemical Sensors // Sensors (Basel). 2009. V. 9. №ЗЮ. P. 1821-1844.

165. Quick S., Shields P., Nie J., Platek M., McCann S. Effect

Modification by Catalase Genotype Suggests a Role for Oxidative Stress in the Association of Hormone Replacement Therapy with Postmenopausal Breast Cancer Risk // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2008. V.17. P. 1082.

166. Rajaraman P., Hutchinson A., Rothman N., Black P., Fine H., Loeffler J., Selker R., Shapiro W., Linet M., Inskip P. Oxidative response gene polymorphisms and risk of adult brain tumors // Neuro-Oncology. 2008. V.10. №5. P.709-715.

167. Reisman D., Rotter V. Two promoters that map to -sequences of the human p53 gene are differentially regulated during terminal differentiation of human mieloid leukemic cell // Oncogene. 1989. V.4. P.945-953.

168. Roff D., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: chi 2 and the problem of small samples // Molecular Biology and Evolution. 1989. V.6. №5. P.539-545.

169. Rogakou E., Boon C., Redon C., Bonner W. Megabase chromatin domains involved in DNA double-strand breaks in vivo // The Journal of Cell Biology. 1999. V. 146. P.905-916.

170. Rokavec M., Wu W., Luo J. 11-6 mediated suppression of miR-200c directs constitutive activation of inflammatory signalling circuit driving transformation and tumorigenisis // Molecular Cell. 2012. V.45. №6. P.777-789.

171. Rom W., Hay J., Lee T. Molecular and Genetic Aspects of Lung Cancer // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2000. V. 161. №4. P.1355-1367.

■ • < • '■ ^ 1

172. Ronen D., Rotter V., Reisman D. Expression from the murine p53 promoter is mediated by factor binding to a downstream helix- loop-helix recognition motif // Proceedings of the National Academy of Sciences USA.

153

1991. V.88. P.4128-4132.

173. Rose-John S., Schooltink H. Cytokines are a therapeutic target for the prevention of inflammation-induced cancers // Cancer Research. 2007. V.174. P.57-66.

174. Rotman P., Levy Y., Shoenfeld Y. Primary biliary cirrhosis-association or overlap with other autoimmune diseases // Israel Journal of Medical Sciences. 1997. V.33. №12. P.823-825.

175. Rouault JP, Falette N, Guehenneux F, Guillot C, Rimokh R, Wang Q, Berthet C, Moyret-Lalle C, Savatier P, Pain B, Shaw P, Berger R, Samarut J, Magaud JP, Ozturk M, Samarut C, Puisieux A. Identification of BTG2, an antiproliferative p53-dependent component of the DNA damage cellular response pathway // Nature Genetics. 1996. V.14. №4. P.482-486.

176. Sablina A., Budanov A., Ilyinskaya G., Agapova L., Kravchenko J., Chumakov P. The antioxidant function of the p53 tumor suppressor // Nature Medicine. 2005 V.ll. №12. P.1306-1313

177. Sakamuro D., Sabbatini P., White E., Prendergast G. The polyproline region of p53 is required to activate apoptosis but not growth arrest // Oncogene. 1997. V.15. №8. P.887-89B.

178. Sangaletti S., Tripodo C., Ratti C. Oncogene-driven intrinsic inflammation induces leukocyte production of tumor necrosis factor that critically contributes to mammary carcinogenesis // Cancer Research. 2010. V.70. P.7764-7775. ' ' : r ! ,!<" '""

179. Sarkaria J., Busby E., Tibbetts R., Roos P., Taya Y., Karnitz L., Abraham R. Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine // Cancer Research. 1999. V.59. №17. P.4375-4382. ' * ......

180. Schultz C., Ghebremedhin E., Braak H., Braak E. Neurofibrillary pathology in the human paraventricular and supraoptic nuclei // Acta Neuropathologica. 1997. V.94. №1. P.99-102.

181. Scully R., Anderson S., Chao D., Wei W., Ye L., Young R., Livingston D., Parvin J. BRCA1 is a component of the RNA polymerase II holoenzyme // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1997. V.94. №11. P.5605-5610.

182. Seidegard J., Pero R. The genetic variation and the expression of human glutathione transferase mu // Klin Wochenschr. 1988. V.66 P. 125-126.

183. Sharan S., Morimatsu M., Albrecht U., Lim D., Regel E., Dinh C., Sands A. Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2 // Nature. 1997.- V.386. P. 804-810.

184. Sipes I., Gandolfi A. Biotransformation of toxicants // Casarett and Doull's toxicology. 1986. P. 99-173.

185. Somasundaram K., Zhang H., Zeng Y., Houvras Y., Peng Y., Wu G., Licht J., Weber B., El-Deiry W. Arrest of the cell cycle by the tumour-suppressor BRCA1 requires the CDK-inhibitor p21 WAFl/CiPl // Nature. 1997. V. 389. P.187-190.

186. Soussi T., Fromentel C., May P. // Oncogene. 1990. V.5. P.945-

952.

187. Starita L., Parvin J. The multiple nuclear functions of BRCA1: transcription, ubiquitination and DNA repair // Current Opinion in Cell Biology. 2003. V.15. №3. P.345-350.

188. Stiirzbecher H., Donzelmann B., Henning W., Knippschild U., Buchhop S. p53 is linked directly to homologous recombination processes via

RAD51/RecA protein interaction // European Molecular Biology Organization Journal. 1996. V.15. №8. P. 1992-2002.

189. Sunaga N. Contribution of the NQOl and GSTT1 Polymorphisms to Lung Adenocarcinoma Susceptibility // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2002. V. 11. P.730-738.

190. Thomas M., Kalita A., Labrecque S. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically // Molecular Cell Biology. 1999. Vol. 19. № 2. P. 1092-1100.

191. To-Figueras J., Gene M., Gomez-Catalan J. Glutathione-S-transferase Ml and codon 72 p53 polymorphisms in a northwestern Mediterranean population and their relation to lang cancer susceptibility // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 1996. V. 5. P. 337-342.

192. Venot C., Maratrat M., Dureuil C., Conseiller E., Bracco L., Debussche L. The requirement for the p53 proline-rich functional domain for mediation of apoptosis is correlated with specific PIG3 gene transactivation and with transcriptional repression // European Molecular Biology Organization Journal. 1998. V.17. №16. P.4668-4679.

193. Vousden K., Lane D. p53 in heàlth and disease // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2007.V.8. №4. P.275-283.

194. Vousden K., Lu X. Live or let die: the cell's response to p53 // Nature Reviews Cancer. 2002. V. 2. P.594-604.

195. Vousden K., Lane D. p53 in health and disease // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2007. V.8. №4. P.275-283.

................!•> ' ifh ..........

196. Walker K., Levine A. Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for efficient growth suppression // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1996. V.93. №26. P.15335-15340.

197. Wang X., Vermeulen W., Coursen J., Gibson M., Lupoid S., Forrester K., Xu G., Elmore L., Yeh H., Hoeijmakers J., Harris C. The XPB and XPD DNA helicases are components of the p53-mediated apoptosis pathway // Genes & Development. 1996. V.10. №10. P. 1219-1232.

198. Watson C., Ogden A., Tinsley D., Russell J., Davison E. A 3- to 6-year study of overdentures supported by hydroxyapatite-coated endosseous dental implants // The International Journal of Prosthodontics. 1998. V.ll. №6. P.610-619.

199. Waxman D., Azaroff L. Phenobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression // Biochemical Journal. 1992. .V.281. P.577-592.

200. West S. Molecular views of recombination proteins and their control // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2003. №4. P.435-445.

201. Wetzel C., Berberich S. p53 binds to cisplatin-damaged DNA // Biochimica et Biophysica Acta. 2001. V. 1517. №3. P.392-397.

202. Williams R., Glover J. Structural consequences of a cancer-causing BRCA1-BRCT missense mutation // The Journal of Biological Chemistry. 2003. V.278. №4. P.2630-2635.

203. Wu H, Lozano G. NF-kappa B activation of p53. A potential mechanism for suppressing cell growth in response to stress // The Journal of Biological Chemistry. 1994. V.269. P.20067-20074.

204. Wu X., Zhao H., Amos C. p53 Genotypes and haplotypes associated with lung cancer susceptibility and ethnicity // Journal of the National Cancer Institute. 2002. V. 94. №9. P. 681-690.

205. Xu B., O'Donnell A., Kim S., Kastan M. Phosphorylation of serine 1387 in Brcal is specifically required for the Atm-mediated S-phase checkpoint after ionizing irradiation // Cancer Research. 2002. V.62. №16. P.4588-4591.

206. Yamamoto N., Zou J., Li X. Regulatory mechanism for production of IFN-y and TNF by antitumor T-cellsor macrophages in the tumor-bearing state // The Journal of Immunology. 1995. V.154. P. 2281-2290.

207. Yang D., Gereau R. Group II metabotropic glutamate receptors inhibit cAMP-dependent protein kinase-mediated enhancemednt of tetrodotoxin-resistant sodium currents in mouse dorsal root ganglion neurons // Neuroscience Letters. 2004. V.357. №3. P. 159-162.

208. Yarden Y., Sliwkowski M. Untangling the ErbB signaling network //Nature Reviews in Molecular and Cellular Biology. 2001. №2. P.127-137.

209. Yonish-Rouach E, Resnitzky D, Lotem J, Sachs L, Kimchi A, Oren M. Wild-type p53 induces apoptosis of myeloid leukaemic cells that is inhibited by interleukin-6 // Nature. 1991. V.352Y P.345-347.

210. Yu Y., Dong W. The determination of p53 protein in maxillary sinus carcinoma and its prognosis value // Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi (Journal of Clinical Otorhinolaryngology). 2001. V. 15. №5. P.214-215.

211. Zhang H., Somasundaram K., Peng Y., Tian H., Bi D., Weber B., El-Deiry W. BRCA1 physically associates with p53and stimulates its transcriptional activity // Oncogene. 1998. V. 16. P. 1713-1721.

212. Zhong Q., Chen C., Li S., Chen Y., Wang C., Xiao J., Chen P., Sharp Z., Lee W. Association of BRCA1 with the hRad50-hMrel l-p95 complex and the DNA damage response // Science. 1999. V.285. P.747-750.

213. Zhou W., Liu G., Thurston S. Genetic polymorphisms in N-acetyltransferase-2 and microsomal epoxide hydrolase, cumulative cigarette smoking, and lung cancer // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2002. V. 11. P. 15-21.

214. Zhu B., Cong W., Wang H. WAF1/CIP1 gene expression in human hepatocellular carcinoma and its relationship with p53 mutation // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi (Journal of Hepatology). 1999.V.7. №4. P.217-220.

215. Zotchev S., Protopopova M., Selivanova G. p53 C-terminal interaction with DNA ends and gaps has opposing effect on specific DNA binding by the core //Nucleic Acids Research. 2000. V.28. №20. P.4005-4012.