Клиническая эффективность и безопасность комбинированной терапии при артериальной гипертонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Алимова, Эльмира Эрфановна

• Алимова, Эльмира Эрфановна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Алимова, Эльмира Эрфановна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Апробация и внедрение результатов работы

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Факторы риска развития артериальной гипертонии

1.2. Комбинированная терапии при артериальной гипертонии

1.3. Лекарственный метаболический синдром

1.4. Артериальная гипертония и поражение почек

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика групп больных

2.3. Методы обследования пациентов

2.4. Критерии оценки эффективности и безопасности комбинированной антигипертензивной терапии

2.5. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клиническая эффективность препарата Тарка

3.2. Клиническая эффективность препарата Нолипрел

3.3. Клиническая эффективность препарата Логимакс

3.4. Клиническая эффективность препарата Теночек

3.5. Клиническая эффективность терапии свободной комбинацией и-АПФ спираприла и моэксиприла и диуретика гидрохлортиазида

3.6. Клиническая эффективность терапии свободной комбинацией антагониста кальция лацидипина и АРА II телмисартана

3.7. Клиническая эффективность терапии свободной комбинацией

|3- б локатора метопролола и диуретика гидрохлортиазида

3.8. Многофакторный регрессионный анализ влияния разных факторов

на эффективность и метаболическую безопасность комбинаций антигипертензивных препаратов

Глава 4. Обсуяадение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертония

АД - Артериальное давление

АРА II - Антагонисты рецепторов ангиотензина II

АК - Антагонисты кальция

АКС - Ассоциированные клинические состояния

б/х - Биохимический анализ крови

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

глж - Гипертрофия левого желудочка

гхт - Гидрохлортиазид

ДАД -Диастолическое артериальное давление

ЕОАГ - Европейское общество артериальной гипертонии

ЕОК - Европейское общество кардиологов

И-АПФ - Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИММЛЖ -Индекс массы миокарда левого желудочка

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИМТ - Индекс массы тела

ЛС - Лекарственные средства

Л - Лацидипин

мс - Метаболический синдром

м - Моэксиприл

Мет - Метопролол

мн - Метаболические нарушения

опсс - Общее периферическое сопротивление

оцк - Объем циркулирующий крови

оэ/нэ - Остаточный эффект/ наибольший эффект

оим - Острый инфаркт миокарда

онмк - Острое нарушение мозгового кровообращения

РААС - Ренин - ангиотензин-альдостероновая система

СМАД - Суточное мониторирование артериального давления

СКФ - Скорость клубочковой фильтрации

СД - Сахарный диабет

ссо - Сердечно-сосудистые осложнения

САД - Систолическое артериальное давление

с - Спираприл

т - Телмисартан

тг - Триглицериды

хс лпонп - Холестерин липопротеинов очень низкой плотности

хс лпнп - Холестерин липопротеинов низкой плотности

хс лпвп - Холестерин липопротеинов высокой плотности

хпн - Хроническая почечная недостаточность

ХБП - Хроническая болезнь почек

хс - Холестерин общий

хсн - Хроническая сердечная недостаточность

чсс - Частота сердечных сокращений

цнс - Центральная нервная система

ЭКГ - Электрокардиография

ЭхоКГ - Эхокардиография

(3- блокатор - Бета-блокатор

РРАЯ-у-рецепторов- Гамма-рецепторы, активируемые пролифераторами

пероксисом

БЯ - Медлено-высвобождающиеся таблетки

ХЬ - Жесткие капсулы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность и безопасность комбинированной терапии при артериальной гипертонии»

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертония (АГ)- является одним из наиболее распространенных и социально значимых сердечно-сосудистых заболеваний [27;37;42;44]. Болезнь поражает людей в работоспособном возрасте, сопровождается развитием тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда-25%, мозговой инсульт-40%, сердечная недостаточность-50% и почечная недостаточность), приводит к инвалидности [27;42;44].

В нашей стране и во всем мире АГ остается одной из наиболее актуальных проблем кардиологии. Это связано с тем, что АГ, приводящая к сердечно-сосудистым заболеваниями и смертности, характеризуется высокой распространенностью и недостаточно адекватным контролем АД [38]. 39,2% мужчин и 41,4% женщин в нашей стране имеют повышенный уровень АД. При этом знают, что у мужчин и женщин АГ соответственно 37,1% и 58%. В России АД контролируется должным образом лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин [21;28].

Главной задачей в лечении АГ является снижение АД до целевых уровней. В многочисленных крупных рандомизированных международных исследованиях, включившем более десятков тысяч больных АГ, установлено, что снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечнососудистых заболеваний и смертности на 40%. В исследовании НОТ определен целевой уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск сердечно-сосудистых осложнений (инфарктов миокарда, инсультов и др.) сведен к минимуму и составляет 30% . А также для достижения целевых значений АД требуется применение не менее двух антигипертензивных препаратов (исследования SHEP, MAPNY, ALLHAT, STOP-Hypertension, INVEST, LIFE, ASCOT, HOT, UKPDS) [1;16; 29;41;48],

Монотерапия раньше применялась у пациентов с 1 степенью АГ. Учитывая современную клиническую классификацию АГ с точки зрения риска развития ССО, такой подход может быть применен только у некоторой группы пациентов с низким уровнем сердечнососудистого риска. В настоящее время комбинированная терапия стала основным направлением при лечении больных АГ, все более

широкое применения получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащих в одной таблетке два лекарственных препарата. Такие лекарственные формы имеют все преимущества комбинированной терапии (обладает более выраженным антигипертензивный эффектом, увеличивается количество пациентов, отвечающих на лечение, уменьшается частота побочных реакций, усиливается органопротективное действие) [1; 12; 14; 128]. При низкой приверженности больных рекомендовано применение фиксированных комбинаций [17].

С учетом представлений о патогенезе АГ предпочтение отдается фиксированным низкодозовым комбинациям у пациентов с I степенью АГ, которые могут увеличить эффективность лечения, уменьшить риск нежелательных побочных эффектов, повысить приверженность пациента к лечению и, таким образом, оптимизировать терапию [8; 17].

Пациентам с высоким и очень высоким риском следует применять фиксированные комбинации на первой ступени лечения [17].

АГ часто сочетается с метаболическими нарушениями - ожирением, дислипиде-мией, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, иногда гиперу-рикемией, вплоть до развития СД 2 типа [14;15;44], что расценивается как MC и требующий коррекции АД и МН.

Некоторые классы антигипертензивных препаратов являются метаболически нейтральными (и-АПФ, антагонисты кальция, антагонисты рецепторов ангиотен-зина II). Другие антигипертензивные препараты (ß-блокаторы, диуретики), наоборот, увеличивают риск метаболического синдрома через изменения липидного и/или углеводного обмена [118; 140; 152; 160].

Однако необходимо дальнейшие проведение исследований для изучения влияния разных комбинаций антигипертензивных препаратов (фиксированных и свободных комбинаций) на достижение целевого АД и развитие метаболических нарушений у пациентов с АГ.

Цель исследования: Оценить клиническую эффективность и безопасность комбинированной терапии (фиксированных и свободных комбинаций) у пациентов с

АГ.

Задачи:

1. Оценить клиническую эффективность антигипертензивного эффекта 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным офисных измерений АД, СМАД, регрессионно-факторного анализа.

2. Оценить влияние на липидный, углеводный, пуриновый обмен 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным б/х крови (общий холестерин,ТГ, глюкоза, мочевая кислота), регрессионно-факторнного анализа.

3. Оценить влияние на функцию почек 7 разных схем комбинированной терапии у пациентов с АГ по данным б/х крови (креатинин), СКФ.

4. Провести сравнение выраженности антигипертензивного эффекта, метаболических эффектов 7 комбинаций антигипертензивных препаратов у больных с АГ с помощью регрессионно-факторного анализа.

5. Провести регрессионно-факторный анализ влияния клинических, метаболических, тендерных факторов и факторов фармакотерапии (препараты, дозы) на развитие метаболических нарушений.

Новизна исследования:

1. Проведена сравнительная оценка антигипертензивной эффективности 7 разных комбинаций (фиксированных комбинаций и свободных комбинаций) по данным регрессионно-факторного анализа.

2. Проведена сравнительная оценка влияния 7 разных комбинаций (фиксированных комбинаций и свободных комбинаций) на метаболические показатели по данным регрессионно-факторного анализа.

3. Впервые изучено влияние факторов (холестерина, ТГ, глюкозы, мочевой кислоты) на достижение антигипертензивного эффекта при использовании 7 разных схем антигипертензивной комбинированной терапии по данным регрессионно-факторного анализа.

4. Впервые изучено влияние доз диуретиков, (3- блокаторов, и-АПФ на метаболические показатели при комбинированном применении по данным регрессионно-факторного анализа.

5. Впервые изучено влияние на СКФ 7 разных комбинаций.

6. Впервые изучены тендерные особенности комбинированной антигипертензив-ной терапии у больных с АГ по данным регрессионо-фактороного анализа.

Практическая значимость работы Проведенная комплексная оценка клинической эффективности и безопасности различных схем антигипертензивной комбинированной терапии дает новые сведения об их влиянии на метаболические нарушения. Показано, что изученные различные схемы комбинированной антигипертензивной терапии различаются по влиянию на уровень АД, липидный, углеводный обмен. Наиболее выражен анти-гипертензивный эффект и благоприятное влияние на углеводный, липидный и пу-риновый обмен у препарата Тарка. А неблагоприятное влияние на углеводный, липидный обмен у свободной комбинации Р- блокатор+ ГХТ.

Полные дозы и-АПФ имеют дополнительное благоприятное влияние на показатели липидного и углеводного обмена, полные дозы Р- блокатора и диуретика имеют дополнительное неблагоприятное влияние на показатели липидного и углеводного обмена.

Полученные результаты могут использоваться для дифференцированного подхода к подбору комбинированной терапии у конкретного пациента с учетом наличия метаболических нарушений и способствовать повышению эффективности и безопасности лечения. Пациентам с АГ и метаболическими нарушениями следует рекомендовать фиксированные препараты Тарка, Логимакс и комбинацию Л+Т, пациентам с АГ и гипергликемией следует рекомендовать комбинацию Т+Л.

Выявлена взаимосвязь лабораторных метаболических показателей и их динамики с уровнем АД на фоне комбинированной антигипертензивной терапии. Гипергликемия и гиперурекемия способствуют повышению АД. Выявлены тендерные особенности комбинированной антигипертензивной терапии, что позволяет оптимизировать лечение пациентов с АГ. Мужчинам следует

рекомендовать комбинацию (3- блокатор+ АК (фиксированный препарат Логи-макс), а женщинам следует рекомендовать комбинации, включающие и-АПФ. Положительное влияние на СКФ у препаратов Теночек и Нолипрел.

Апробация и внедрение результатов работы Результаты проведенного исследования доложены на научной конференции кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. кафедрой член-корресподент РАМН, профессор Ю.Б. Белоусов) при участии врачей ГКБ № 6 г. Москвы.

Основные положения и результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику терапевтических отделений ГКБ № 6 г. Москвы, а также используются для преподавания студентам, слушателям ФУВа кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

АГ - одна из наиболее серьезных проблем здравоохранения, как в России, так и во всем мире. Это обусловлено высокой распространенностью и частотой ее осложнений (ишемической болезни сердца, мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности) [4; 14; 24; 31].

Распространенность АГ в мире достигает 25%; в России достигает 40% среди взрослого населения, частота инсультов в мире достигает 54%; в России 61,7% [4;24;31;113].

1.1 Факторы риска развития АГ

По мере накопления эпидемиологических данных о повышении частоты

сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у лиц с небольшим повышением АД и роли факторов риска даже при колебаниях АД в пределах нормальных значений, стало очевидным, что четко разграничить нормальный и патологический уровни АД невозможно, что уровень АД является вспомогательным фактором в оценке тяжести заболевания и риска развития ССО [38].

У пациентов с АГ прогноз зависит не только от уровня АД, но не меньшее значение имеет наличие сопутствующих факторов риска, степени вовлечения в процесс органов мишеней, наличия ассоциированных клинических состояний, предложенных ВНОК [38].

Являясь одной из серьезных эпидемиологических и экономических проблем современного общества, АГ часто ассоциируется с тяжелой сопутствующей патологией. Поэтому ВОЗ и ЕОАГ предложены диагностические критерии стратификации риска [38;39] (табл. 1).

Факторы риска или заболевания Категория АД мм.рт.ст.

Высокое нормальное 130-139/8589 1 степень 140-159/9099 2 степень 160-179/100109 3 степень >180/110

Нет факторов риска незначимый низкий средний высокий

1 -2фактора риска низкий средний средний Очень высокий

3 и более фактора риска или поражения органов мишеней или диабет высокий высокий высокий Очень высокий

Наличие АКС или СД Очень высокий Очень высокий Очень высокий Очень высокий

Пациенты с АГ в сочетании с ГЛЖ и/или СД составляют группу очень высокого риска даже при высоком нормальном АД и АГ 1 степени [38].

Оценка общего риска ССО необходима для решения вопроса о тактике медикаментозной терапии, а также дает представление о долговременном прогнозе и позволяет определить целевой уровень АД (таб. 2)

Таблица 2- Целевые уровни АД (согласно рекомендациям по ведению больных с АГ Европейским обществом по гипертонии вместе с Европейским обществом кардиологов (2007г)) [39].

Группа пациентов Целевое АД, мм.рт.ст

Общая популяция пациентов АД <140/90

АГ +СД, протеинурия <1г/сут. <130/85

АГ +СД, протеинурия > 1г/сут <120/75

АГ+ХПН <120/75

Чем больше факторов риска, поражений органов мишеней, тем серьезнее прогноз заболевания у пациентов с АГ.

1.2. Комбинированная терапия АГ Выбор тактики медикаментозного лечения АГ играет важную роль для прогноза пациента. Правильный выбор препарата способствует высокой приверженности к лечению, неудачный — означает отсутствие контроля АД и/или досрочное прекращение лечения пациентом. Выбор препаратов для медикаментозной терапии АГ в настоящее время остается эмпирическим [16]. К основным классам для лечения АГ относятся: и-АПФ, АК, (3-блокаторы, диуретики, АРА II [2;38; 107; 138].

Сложность патогенетического выбора препаратов связана с мозаичностью патогенеза АГ, включающего активацию ренин-ангиотензиновой и симпато-адреналовой систем, повышенную сосудистую реактивность, увеличение сердечного выброса, задержку жидкости, а также метаболические расстройства - гипе-ринсулинемию и инсулинорезистентность [33; 121].

В настоящее время можно использовать два направления лечения АГ для достижения целевого уровня АД: монотерапию и комбинированную терапию. Монотерапия основана на подборе оптимального для конкретного пациента препарата, и, в случае отсутствия эффекта, переводится на комбинированную терапию. Комбинированная терапия в начале лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов, действующих на различные механизмы патогенеза АГ.

Оба подхода имеют свои достоинства и недостатки. Преимущество монотерапии состоит в том, что если удачно выбран лекарственный препарат пациенту с хорошим гипотензивным эффектом переносимостью, то не нужно будет дополнительно назначать еще один препарат [8;24; 33]. Недостатки в том, что при монотерапии может потребоваться повышение дозы антигипертензивного препарата, что часто приводит к активации контррегуляторных механизмов и/или развитию нежелательных явлений, снижающих переносимость и комплаетность [24; 107] .

Кроме того, тактика монотерапии не всегда обеспечивает высокую частоту достижения целевого уровня АД. И это было подтверженно в мета-анализе [151]. Так в исследовании НОТ целевое АД при монотерапии было достигнуто лишь у 2540% пациентов с АГ; в исследовании А1ХНАТ эффективной монотерапия оказалась всего у 60% больных с мягкой и умеренной АГ. В ряде других клинических исследований для достижения целевого АД требовалось применение комбинированной терапии (исследования ЭНЕР- 45%; МАРНУ- 48,5%; А1ХНАТ-62%; 8ТОР-НуреПепзюп-66%; 1ЫУЕ8Т-80%; ЬШЕ-92%; СООРЕ-93%) [6; 43; 138; 151], что было объеденено в мета-анализе [151].

В этой связи в рекомендациях ЕОАГ (2007г) отмечается повышение роли комбинированной терапии [34; 39; 43; 49].

Основанием для комбинированной антигипертензивной терапии служат следующие положения: влияние препаратов различных классов на разные патогенетические звенья, вовлеченные в регуляцию АД, и доказанное увеличение числа пациентов, отвечающих на лечение, до 70-80%; нейтрализация контррегуляторных механизмов, которые противодействуют снижению АД; уменьшение количества требуемых визитов для подбора терапии; появление возможности более быстрой нормализации АД без увеличения частоты побочных эффектов; улучшение переносимости снижения АД и/или достижения низких целевых значений АД в группах высокого риска [9;41;50;51; 138].

С точки зрения клинической фармакологии рациональная комбинация ги-потензивнных препаратов должна основываться на фармакодинамическом и

фармакокинетическом взаимодействии, в результате чего достигается усиление клинической эффективности [55; 69; 129; 153; 159].

Рациональная комбинированная терапия имеет ряд условий: эффективность и безопасность комбинируемых препаратов; потенцирование антигипер-тензивной активности; различные, но взаимодополняющие механизмы действия компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности, путям выведения и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; уменьшение количества побочных реакций и улучшение переносимости [46;47; 117; 126; 130] .

Для комбинированной антигипертензивной терапии по рекомендациям ВНОК (2008 г) принято использовать [38]: (табл. 3)

Таблица 3- Рациональные комбинации для лечения АГ

рациональные комбинации двух препаратов

И-АПФ (или АРА II) + антагонист кальция И-АПФ (или АРА II) + диуретик

Р-блокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый) антагонист кальция + диуретик р-блокатор + диуретик (3-блокатор + аг блокатор антагонист кальция (дигидропиридиновые) + верапамил. дилтиазем

рациональные комбинации трех препаратов И-АПФ + антагонист кальция (дигидропиридиновый) + р-блокатор АРА 11+ антагонист кальция (дигидропиридиновый) + Р-блокатор И-АПФ + антагонист кальция + диуретик АРАП+ антагонист кальция + диуретик И-АПФ+ диуретик+р-блокатор АРА 11+ диуретик+Р-блокатор

антагонист кальция (дигидропиридиновый) + диуретик+Р-блокатор

Комбинации гипотензивных препаратов могут быть свободными или фиксированными. Широкое распространение получили фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, которые содержат в одной таблетке два или три лекарственных препарата. Фиксированные комбинации (табл. 4) имеют ряд дополнительных преимуществ перед свободными комбинациями гипотензивных препаратов. К этим преимуществам относят [17; 34; 117; 130]:

• простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающую приверженность пациентов к лечению;

• потенцирование антигипертензивного действия;

• ослабление побочных эффектов;

• фармакоэкономические преимущества (уменьшение стоимости лекарственной терапии);

• исключение возможности использования нерациональных комбинаций.

Таблица 4 - Фиксированные комбинации существующие в мире [1;48]

И-АПФ+ антагонист кальция

Тарка Трандолаприл 1/2/4мг + верапамил 811 180/240мг

Экватор Лизиноприл 10/20мг + амлодипин 5/10мг

Лотрель Беназеприл 10/20мг + аплодипин 2,5/5мг

Лекссель Эналаприл 5мг + фелодипин 5мг

Тензем Эналаприл 10мг+ дилтиазем 180мг

Унимаке Рамиприл 5мг + фелодипин ретард 5мг

АРА 11+ антагонист кальция

Эксфорж Валсартан 80мг + амлодипин 5мг

антагонист кальция + (5-блокатор

Логимакс Фелодипин-ретард 5 мг + метопролола сукцинат 50 мг

Теночек Амлодипин 5 мг + атенолол 50 мг

и-АПФ+ диуретик

Капозид Каптоприл 25/50 мг + гидрохлоротиазид 12,5/25 мг

Ко-ренитек Эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Продолжение таблицы 4

1

И-АПФ+ диуретик

Энап-Н Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Энап HL Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Аккузид Квинаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5/25 мг

Принзид, Ирузид Лизиноприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Тритаце плюс Рамиприл 5 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Фозикард Н Фозиноприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Моэкс Плюс Моэксиприл 15 мг + гидрохлоротиазид 25 мг

Инхибейс плюс Цилазаприл 5 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Нолипрел Периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг

Нолипрел форте Перин допри л 4 мг + индапамид-ретард 1,5 мг

АРА 11+ диуретик

Гизаар, Лозап плюс Лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Ко-диован Валсартан 80 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Теветен плюс Эпросартан 600 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Ко-апровель, Авалид Ирбесартан 150/300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Микардис плюс Телмисартан 80 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг

Прайтор плюс Телмисартан 40/80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Атаканд плюс Кандесартан 8 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Р-блокатор+ диуретик

Теноретик Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг

Тенорик Атенолол 50/100 мг + хлорталидон 12,5 /25 мг

Вискальдикс Пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг

Лодоз Бисопролол 2,5/5/10 мг + гидрохлортиазид 6,25 мг

Знак Бисопролол 2,5 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Лопрессор Метопролол 50/100 мг + гидрохлоротиазид 25/50 мг

Индерид Пропанолол 40/80 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Дополнительными требованиями к фиксированным комбинированным препаратам являются отсутствие фармакокинетических взаимодействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов при однократном приеме [8; 14; 117].

Таблица 5 - Сравнительная фармакокинетика и-АПФ [11]

Препараты Биодоступность, % Связь с белками, % Т 1/2 Ттах (ч) Время действия (ч) Метабо-лизм/ак-гив. метабол. Элиминация,% (почки/ печень)

Трандолаприл (трандолаприлат) 10 80-94 10 6 До 48 +/+ 33/66

Периндоприл (периндоприлат) 65-95 20-30 3 4-6 24 +/+ 70 в виде акт.мета

Спираприл (спираприлат) 50 90 240 4-8 24 +/+ 40/60

Моэксиприл (моэксиприлат) 22 50-72 10 3-6 24 +/+ 50/50

Трандолаприл, периндоприл, спираприл, моэксиприл являются пролекарствами, все имеют активные метаболиты, биодоступность при преме пищи снижается у периндоприла и моэксиприла, имеют двойной путь элиминации, кроме периндо-прила (преимущественно почками) (таб.5). Наибольшее значение представляют и-АПФ, обладающие высокой аффинностью к АПФ, липофильностью и длительным Т1/2. Трандолаприлат, периндоприлат обладают высоким сродством к тканевым АПФ. Ослабляют эффекты активации РАСС не только в циркулирующей крови, но и в сосудистой стенке, почках, миокарде, легких, надпочечниках и головном мозге.

Отношение остаточный эффект/наибольший эффект (ОЭ/НЭ) у трандолаприла является максимальным среди и-АПФ и составляет в среднем 84% [14],

а для других и-АПФ (периндоприла, спираприла, эналаприла, рамиприла, фози-ноприла) этот показатель не превышает 63-80% .

У моэксиприла отношение остаточный эффект/наибольший эффект для дозы 15 мг составляет 0,82-0,91 [19; 141].

Ингибиторы АПФ- оказывают гипотензивное, вазодилятирующее, кардиопро-тективное, нефропротективное действие, метаболические эффекты (повышение чувствительности к инсулину, позитивное действие на липидный обмен) [9; 14; 144].

АРА II - оказывают гипотензивное, вазодилятирующие действие, кардиопротек-тивное, нефропротективное действие. Телмисартан отличается высокой аффинностью к ATI рецепторам и выраженным гипотензивным действием; биодоступность 40-60%, связь с белками > 99 %; Т ]/2 -21-31ч; Тшах- 0,5-1ч; время действия24-48ч; метабилизируется 15 %, выводится почками-98% и печенью-2%. Связь с рецепторами является длительной [11].

АРА II уменьшают инсулинорезистентность тканей за счет стимуляции ядерных PPAR-y-рецепторов клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов. Со стимуляцией PPAR-y-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты АРА II (снижение уровня общего холестерина, ТГ, ХС ЛПНП, повышения содержания ХС ЛПВП).

Экспериментальные и клинические исследования последних лет показали, что среди препаратов в группе АРА II телмисартан вызывает частичную активацию PPAR-y-рецепторов, что ведет к усилению эффектов влияния на различные компоненты МС (снижает уровень глюкозы, инсулина, ТГ). Многочисленные исследования показали, что PPAR-y-рецептор играет важную роль в регуляции углеводного и липидного обмена, а лиганты PPAR-y-рецептора могут улучшать чувствительность к инсулину, снижать уровень ТГ. В исследованиях с использованием молекулярного моделирования телмисартан показал себя в 10-40 раз активнее других АРА II по способности связываться с рецепторным доменом PPAR-y-рецепторов [22; 108; 110] .

Антагонисты кальция также относятся к метаболически нейтральным препаратам. Среди современных препаратов и их лекарственных форм наибольшее значение имеют длительнодействующие антагонисты кальция: верапамил 8Ы, фело-дипин 8Я, амлодипин, лацидипин (таб. 6).

Таблица 6-Сравнительная фармакокинетика антагонистов кальция [11]

Препарат Биодоступ- Связь с Т 1/2 Ттах Время ^Метабо- Элиминация

ность, % белками, (ч) действия лизм, % (почки/

% (ч) ЖКТ)

Верапамил БЯ 25-35 90 3-8 1-2 24 + почки

Фелодипин 15 99 10 2-3 24 + 70/10

Амлодипин 65-80 99 36 6-12 24 + почки

Лацидипин 10 95 13- 2,5 24 + 30/70

19

Антагонисты кальция- оказывают гипотензивное, вазодилятирующее, кардио-протективное, нефропротективное, антиангинальное и антиишемическое, антиате-рогенное действие.

Антиатерогенный эффект, свойственный АК III поколения (амлодипин, лацидипин), связан с антиоксидантными и антипролиферативными свойствами [5; 25]. Лацидипин имеет оригинальное строение - высоколипофильную молекулу,что ей позволяет глубоко проникать в липидный слой мембраны клетки, образуя депо препарата. Молекула лацидипина, постепенно высвобождаясь из депо, устойчиво связывается с рецептором медленного кальциевого канала [5].

Ретардная форма верапамила обеспечивает равномерное снижение АД в течение суток; отношение ОЭ/НЭ составляет 82%, что также является максимальным показателем среди АК [14; 117].

По данным суточного мониторирования АД, гипотензивный эффект лацидипина сохраняется в течение 24 ч после его приема. Коэффициент «остаточный эффект/ наименьший эффект» для лацидипина был оценен в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании [24]. Значение коэффициента для систолического АД составило 54,7% при использовании

20

лацидипина в дозе 1 мг, 84,7% - в дозе 2 мг, 88,7% - в дозе 4 мг и 78,3% - в дозе 6 мг. Для диастолического АД соответствующие показатели составили 62,6, 78,7, 88,9, 93,9%. Эти данные свидетельствуют об эффективном контроле уровня АД в течение суток (по рекомендациям Управления США по контролю качества лекарственных средств и пищевых продуктов он продолжен быть не менее 50% , а лучше 67% - с учетом эффекта плацебо и циркадных колебаний АД) [5].

Среди гипотензивных препаратов наиболее неблагоприятное метаболическое действие оказывают |3-блокаторы и диуретики.

Таблица 7- Сравнительная фармакокинетика диуретиков [11]

Препарат Биодоступность, % Связь с белками, % Т 1/2 Элиминация, % (почки/ ЖКТ)

Гидрохлортиазид 60-80 40 10-12 почками

Индапамид 100 79 10-22 70/22

Для терапии АГ используются тиазидные (ГХТ) и тиазидоподобные (индапа-мид) диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием и антиги-пертензивным действием - уменьшение ОЦК, изменение реактивности сосудистой стенки, снижение прессорного влияния сосудосуживающих ЛС [7]. Индамид обладает сосудистой вазодилатацией и прямым сосудистым эффектом. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики обладают кардиопртективным, церебропротективным, нефропротективным действием [32]. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики имеют неблагоприятные метаболические эффекты: нарушение пуриного, углеводного и липидного обмена [32].

Наиболее активно в настоящее время среди 3-блокаторов используются атено-лол и метопролол.

Таблица 8-Сравнительная фармакокинетика (3-блокаторов [11]

препарат Биодоступность, % Связь с белками, % Т 1/2 Элиминация,% (почки/ ЖКТ)

атенолол 50 6-16 6-7 90/10

метопролол 50 12 3-7 5

Атенолол, метопролол - кардиоселективные бета i-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности, оказывают антигипертензивное, антиан-гинальное и антиаритмическое действие. Атенолол- гидрофильный, метопролол липофильный. Атенолол почти не метабилизируется в печени, метопролол подвергается интесивному пресистемному метаболизму. Атенолол выводится преимущественно почками [11]. ß-блокаторы обладают кардиопротективным действием и имеют неблагоприятные метаболические эффекты: нарушение липидного и углеводного обмена [121].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алимова, Эльмира Эрфановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Андрущишина Т.Е., Морозова Т.Е. Интенсивный контроль артериального давления: возможности комбинированной терапии // Системные гипертензии.- 2009.- №2.- стр. 22-27.

2. Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Петрушек Э. А. Применение тиазидных диуретиков и и-АПФ в терапии артериальной гипертонии: эволюция представлений // Consilium- medicum. Кардиология.- 2009.- Том 11.-№10.- стр. 26-30.

3. Актуальные вопросы клинической фармакологии: Сб. науч. тр. /РГМУ/ Под ред. чл. кор. РАМН, проф. Белоусова Ю.Б., проф. Леоновой М.В. -М.: Реглант, 2004.-192с.-Вып.З.

4. Белоусов Ю.Б., Борисова Е.О. Современные подходы к лечению артериальной гипертензии// Фарматека.- 2001.- №12.- стр. 11-18.

5. Верткин А.Л., Тополянский A.B. Лацидипин - представитель третьего поколения антагонистов кальция // Кардиология.- 2002.- №2.- стр. 100103.

6. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И. Современные фиксированные комбинации гипотензивных препаратов // Лечебное дело.- 2010.- №2.- стр. 36-42.

7. Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В. Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни// РМЖ.- 2007.- Том 15.- № 28.стр. 2124-2130.

8. Кобалава Ж.Д. Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной терапии // Клиническая фармакология и терапия.- 2001.- Том 10.- №3.- стр. 59-63.

9. Конради А.О. Изменение концепции лечения АГ при метаболическом синдроме: от препаратов выбора к оптимальной лекарственной комбинации // Артериальная гипертензия.- 2008.- Том 14.- №1.- стр. 65-70.

10. Кисляк O.A., Касатова Т.Б.Комбинация бета-блокаторов и тиазидных диуретиков: за и против // Consilium- medicum. Кардиология.- 2009.-Том 11.-№10.- стр. 31-35.

11. Клиническая фармакология: национальное руководство/ под ред. чл. кор. РАМН Белоусова Ю.Б., чл. кор. РАМН Кукеса В.Г., чл. кор. РАМН Лепахина В.К., чл. кор. РАМН Петрова В.И.-М.: Геотар- Медиа, 2009.- 976 е.- (Серия «Национальные руководства»).

12. Линчак P.M., Шумилова K.M., Жирова Л.Г., Климовицкая М.Ю., Елиашевич М.В., Бойцов С.А. Эффективность и безопасность фиксированной комбинированной гипотензивной терапии у больных артериальной гипертензией 1 -2-й степени // Consilium- medicum. Эндокринология.- 2006.- Том 8.- №9.- стр. 70-75.

13. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л., Галицкий A.A. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III (опрос пациентов с АГ). // Системные гипертен-зии.- 2010.- №2.- стр. 33-39.

14. Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Гороховская Г.Н., Акатова Е.В., Романовская Г.А. Антигипертензивные и органопротективные эффекты комбинированной терапии и-АПФ и антагонистом кальция // Consilium-medicum. Кардиология.- 2006.- Том 8.- № 11.- стр. 15-20.

15.Маколкин В.И. Метаболический синдром и значение и-АПФ в его терапии: возможности трандолаприла // Артериальная гипертензия.-2006,- Том 12.- №2.- стр. 121-124.

16. Морозова Т.Е., Юдина И.Ю. Современная стратегия улучшения приверженности лечению больных артериальной гипертонией: фиксированные комбинации лекарственных средств // Consilium- medicum. Кардиология.- 2010. -Том 12.- №1.- стр. 22-28.

17. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии // Сердце.- 2002.- Том 1.- № 5.- стр. 228-231.

18. Мамедов М.Н. Метаболический синдром // Лечащий врач.- 2000.- № 6.- стр. 2-14.

19. Моэксиприл-монография. Часть 2-3. Клинические испытания моэкси-прила. Моэксиприл: структура и свойства, стр. 56-74.

20. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Опыт применения фиксированной комбинации амлодипина и атенолола в реальной клинической практике: результаты многоцентрового исследования // Кардиология.- 2009.- 49 (10).-стр. 16-21.

21. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция: выбор терапии при АГ // Артериальная гипертензия.- 2009.- Том 10.- №4.- стр. 173-176.

22. Мычка В.Б., Дукшвили Д.Э., Мамырбаева K.M., Масенко В.П., Чазова И.Е. Телмисартан-эффективное средство для лечения метаболического синдрома //Consilium- medicum. Кардиология.- 2006.- Том 8.- №5.- стр. 50-54.

23. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных препаратов. - М.: МИА, 2005.- 1540 с.

24. Небиеридзе Д.В. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: современные подходы // Фарматека. Эндокринология/ кардиология.-2006.-№3.- стр. 59-62.

25. Небиеридзе Д.В. Антагонисты кальция в клинической практике: путь от практики до полного триумфа // Consilium- medicum. Кардиология.-2008.- Том 10,-№ 11.- стр. 14-18.

26. Научная сессия МИФИ - 2001, сборник научных трудов, Том 1, ISBN 5-7262-0354-2. Научная сессия МИФИ -2001. Том 1.

27. Орлова Я.А., Кулев Б.Д., Рогоза А.Н., Кузьмина А.Е., Сербул В.М., Агеев Ф.Т. Влияние комбинированной терапии и-АПФ эналаприлом и тиазидоподобным диуретиком хлортолидоном на функциональное состояние магистральных артерий у амбулаторных больных с артериальной гипертонией // Артериальная гипертензия.- 2004.- Том 10.- №4.-стр. 202-205.

28. Остроумова О.Д., Шапошник И.И., Ролик Н.Л., Поликарпов В.А., Дудаев В.А. Возможности комбинированной терапии и-АПФ и дигидро-пиридиновыми кальция //Качественная клиническая практика.- 2004.-№3.- стр. 62-69.

29. Остроумова О.Д., Степура О.Б., Средняков А.В. Комбинированная ан-тигипертензивная терапия в первичной профилактике инсульта: каковы перспективы? // Consilium- medicum. Кардиология.- 2010.- Том 12.- №5.-стр. 60-65.

30. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н.,Колтунов И.Е.,Константинов В.В., Бала-нова Ю.А., Капустина А.В., Лельчук И.Н., Шальнова С.А., Деев А.Д. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-20 Юг// кардиоваскулярная терапия и про-филактика-2011.-№1.-стр.9-13

31. Преображенский Д. В., Стеценко Т.И., И.Д. Вышинская Фиксированные и произвольные комбинации антигипертензивных препаратов: какие более предпочтительные //Consilium- medicum. Кардиология.- 2009.-Том 11.- №5.- стр. 33-37.

32. Преображенский Д. В., Шатунова И.М., Маренич А.В., Колпакова Е.В., Стеценко Т.М. Диуретики в современной терапии артериальной гипер-тензии: какой препарат выбрать?// Артериальная гипертензия.- 2005.-Том 11.- №3.- стр. 154-159.

33. Подзолков В.И., Булатов В.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: и-АПФ плюс диуретик // Фарматека.- 2005.- №13.- стр. 53-57.

34. Преображенский Д.В., Стеценко Т.И., Тарыкина Е.В., Скавронская Т.В., Маренич А.В. Преимущества комбинированной терапии гипертонической болезни свободные и фиксированные комбинации и-АПФ и диуретика // Consilium- medicum. Кардиология.- 2006.- Том 8,- №5.-стр. 12-20.

35. Полосьянц О.Б., Алексанян Л.А. Комбинированные препараты в лечении артериальной гипертензии // РМЖ.- 2009.-Том 17.- № 5.- стр. 375379.

36. Прохоревич Е.А., О.Н. Ткачева, А.Н. Адаменко Тендерные аспекты артериальной гипертонии// Справочник поликлинического врача.-2007.-Том 5.-№3.- стр. 27-30.

37. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мо-ниторирование артериального давления в клинической практике // Артериальная гипертензия. Приложение к журналу Consilium- medicum.-2001.-№2.- стр. 3-14.

38. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (4-й пересмотр) и Всероссийского научного общества кардиологов // Системные гипертензии.- 2010.- №3.- стр. 5-26.

39. Рекомендации ЕОК и ЕОАГ // European Heart Journal.- 2007.-11 doi:10.1093/ eurheartj/ehm236

40. Ратова Л.Г., Дмитриев B.B., Коткина Т.Н. Оценка эффективности комбинированной терапии телмисартаном и лацидипином у больных изолированной систолической артериальной гипертонией // Артериальная гипертензия.- 2003.- Том 9.- №1.- стр. 26-29.

41. Свиряев Ю.В. Комбинированная терапия артериальной гипертензии-настало ли время «полипилюли» //Артериальная гипертензия.- 2009.-Том 15.- № 4.- стр.458-461.

42. Тронина O.A., Гендлин Т.Е., Сторожаков Г.И. Современные аспекты комбинированной антигипертензивной терапии. Использование фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла/индапамида с точки зрения доказательной медицины // Сердце.- 2006.- Том 5.- №6.- стр. 319-323.

43. Фофанова Т.В., Плисюк A.B., Смирнова М.Д., Патрушева И.Ф., Каду-шина Е.Б., Агеев Ф.Т. Оценка эффективности лечения и привержоности к терапии комбинированного препарата Энзикс и свободной комбинации эналаприла и индапамида у больных с АГ в амбулаторных условиях/сердце,- 2008,- Том 7.- № 5.- стр. 298- 302.

44. Хруленко С.Б., B.C. Задиоченко. Эффективность Логимакса у больных с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями// Клиническая фармакология и терапия.- 2000.-Том 9.- №4.- стр. 26-29.

45. Хроническая болезнь почек. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска// Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение №3).- 2008.- 7(6).

46. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия у пациентов с артериальной гипертонией// Системные гипертензии.- 2010.- №2.- стр. 6-10.

47. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертензии// Артериальная гипертензия. Приложение к журналу Consilium-medicum.- 2001.- №2.- стр. 22-26.

48. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия: когда эффективность и безопасность идут рука об руку// Системные гипертензии.-2009.- №3.- стр. 25-27.

49.Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В. и др. Комбинированная терапия гипертонической болезни умеренной и тяжелой формы// Consilium-medicum. Кардиология и Ангиология.- 2003.- Том 5,- №5.- стр. 258-261.

50. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. от имени исследователей "КЛИП-АККОРД" КЛИП-АККОРД: 4 года и 7796 пациентов - возможности полнодозовой комбинированной терапии артериальной гипертонии// Системные ги-пертензии.- 2008.- №1.- стр. 4-8.

51. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Колос И.П. Первые результаты Российской программы СТРАТЕГИЯ у пациентов с артериальной гипертензи-ей: оценка эффективности Нолипрела при недостаточном контроле артериального давлении// Consilium- medicum. Кардиология.- 2007.- Том 9.-№5.- стр. 5-10.

52.Чазова Е.И., Мычка В.Б. Метаболический синдром.- М.: Медиа Медика, 2004.-168с.

53. Шевченко О.П.,. Праскурничий Е.А, Шевченко А.О. Метаболический синдром.- М.: Реафарм, 2004.-141 с.

54.Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипер-тензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. //Российский кардиологический журнал. - 2006. -№4. -стр.45-50.

55. Ambrosioni Е. Pharmacoeconomics of hypertension management: the place of combination therapy// Pharmacoeconomics.- 2001.- Vol.19 (4).- p. 337-347.

56. Andrejak M, Zannad F, Laville M, Duru G, Mourad JJ, Waeber B. Evaluation of different approaches to the treatment of arterial hypertension: combination treatment with low dose perindopril/indapamide versus sequential treatment of stepped-dose treatment// Therapie.- 2003.- Vol.58(4).-p.351-2.

57. Andersson OK. Improved efficacy with maintained tolerability in the treatment of primary hypertension. Comparison between the felodipine-metoprolol combination tablet and monotherapy with enalapril. Swedish Multicentre Group // J Hum Hypertens.-1999.- Vol.l3(l).-p. 55-60.

58. Arnfried U. Klingbeil, MD, Markus Schneider, MD, Peter Martus, PhD, Franz H. Messerli, MD, Roland E. Schmieder, MD A Meta-analysis of the Effects of Treatment on Left Ventricular Mass in Essential Hypertension // The American journal of medicine.- 2003(7).-Vol.l 15.-p.41-47.

59. Asmar R, Garcia-Puig J, Gosse P, Karpov YA, De Leeuws PW, Magometschniggs D, Matos L, Schmieder R. Ambulatory blood pressure in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: efficacy of first-line combination perindopril/indapamide therapy// Vase Health Risk Manag.-2007- Vol.3(4).-p.371-80.

60.Aurell M, Bengtsson C, Bjorck S. Enalapril versus metoprolol in primary hypertension—effects on the glomerular filtration rate//Nephrol Dial Transplant.- 1997.- Vol. 12(11).- p. 2289-94.

61.Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S; EXPLOR Trialist Group.

Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure

151

more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study// Hypertension. -2010.- Vol. 55(6), (Epub 2010 Apr 19).-p.l314-22.

62.Brun J, Fröberg L, Kronmann P, Olsson LB, Skoog P, Tygesen G, Bengtsson C, Schersten B, Tibblin G. Optimal felodipine dose when combined with metoprolol in arterial hypertension: a Swedish multicenter study within primary health care. Swedish General Practitioner Felodipine Study Group// J Cardiovasc Pharmacol.- 1990.- Vol.l5,(Suppl 4).-S60-4.

63.Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, Bacher P, Sowers J; STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome// Diabetes Care.- 2007.- Vol.30(5).-p.l329.

64.Breithaupt-Grögler K, Gerhardt G, Lehmann G, Notter T, Beiz GG. Blood pressure and aortic elastic properties—verapamil SR/trandolapril compared to a metoprolol/hydrochlorothiazide combination therapy// Int J Clin Pharmacol Ther.-1998.- Vol.36(8).- p.425-31.

65.Bartens W, Nauck M, Wanner C. Combination antihypertensive therapy in patients with an increased risk profile// Med Klin (Munich).- 1996.-Vol. 91 (10).-p.626-31.

66.Bakris G., Molitch M., Hewkin Ann, Kipnes M., Sarafidis Pantelis, Fakouhi Kaffa, Bacher Peter, Sowers James. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome// Diabetes Care.-2006.-Vol.29 (12).-p. 2592-2597.

67.Cifkovä R, Nakov R, Novozämskä E, Hejl Z, Petrzilkovä Z, Poledne R, Stävek P, Compagnone D. Evaluation of the effects of fixed combinations of sustained-release verapamil/trandolapril versus captopril/hydrochlorothiazide on metabolic and electrolyte parameters in patients with essential hypertension// J Hum Hypertens.-2000.- Vol.l4(6).-p.347-54.

68.Chanudet X, De Champvallins M. Antihypertensive efficacy and tolerability of low-dose perindopril/indapamide combination compared with losartan in

the treatment of essential hypertension// Int J Clin Pract.- 2001.- Vol.55(4).-p.233-9.

69.Chalmers J, Castaigne A, Morgan T, Chastang C. Long-term efficacy of a new, fixed, very-low-dose angiotensin-converting enzyme-inhibitor/diuretic combination as first-line therapy in elderly hypertensive patients// J Hypertens.- 2000.- Vol.l8(3).-p.327-337.

70.Castaigne A, Chalmers J, Morgan T, Chastang C, Feldmann L, Guez D. Efficacy and safety of an oral fixed low-dose perindopril 2 MG/indapamide 0.625 MG combination: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in elderly patients with mild to moderate hypertension// Clin Exp Hypertens.- 1999.- Vol.21(7).-p.l097-110.

71.Chrysant SG, Stimpel M. Antihypertensive effectiveness of a very low fixed-dose combination of moexipril and hydrochlorothiazide// J Cardiovasc Pharmacol.- 1998.- Vol.3 l(3).-p.384-90.

72.Chrysant SG, Stimpel M. A comparison of the antihypertensive effectiveness of a combination of moexipril or sustained-release verapamil with low-dose hydrochlorothiazide// J Clin Pharmacol.-1996.- Vol.36(8).-p.701-6.

73. Casas J.P., Chua Weiliang, Loukogeorgakis Stavros, VallancePatrick. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis//The Lancet.-2005.- Vol. 366. -p. 2026 - 2033

74. DeQuattro V, Lee D. Fixed-dose combination therapy with trandolapril and verapamil SR is effective in primary hypertension. Trandolapril Study Group//Am J Hypertens.- 1997.- Vol. 10(7 Pt 2).- p.l38S-145S.

75.Dooley M, Goa KL. Fixed combination verapamil SR/trandolapril// Drugs.-1998.- Vol.56(5).-p.837-44; (discussion 845-6).

76.de Luca N, Mallion JM, O'Rourke MF, O'Brien E, Rahn KH, Trimarco B, Romero R, De Leeuw PW, Hitzenberger G, Battegay E, Duprez D, Sever P, Safar ME. Regression of left ventricular mass in hypertensive patients treat-

ed with perindopril/indapamide as a first-line combination: the REASON echocardiography study// Am J Hypertens.-2004.-Vol.l7(8).-p.660-7.

77. de Leeuw PW, Notter T, Zilles P.Comparison of different fixed antihypertensive combination drugs: a double-blind, placebo-controlled parallel group study// J Hypertens.-1997.- Vol.l5(l).-p.87-91.

78. Dahlöf B, Degl1 Innocenti A, Elmfeldt D, Puig JG, Gundersen T, Hosie J, Januszewicz W, Lindström CJ, Magometschnigg D, Tanser P, Toutouzas P, Waeber B, Wiklund I. Felodipine-metoprolol combination tablet: maintained health-related quality of life in the presence of substantial blood pressure reduction// Am J Hypertens.- 2005.- Vol.l8(10).-p.l313-9.

79. Dahlöf B, Jönsson L, Borgholst O, Ekblad G, Engstrand C, Grundestam I, Lindh A. Improved antihypertensive efficacy of the felodipine-metoprolol extended-release tablet compared with each drug alone// Blood Press Suppl. -1993.-Vol.1.- p.37-45.

80.Dahlöf B, Hosie J. Antihypertensive efficacy and tolerability of a new once-daily felodipine-metoprolol combination compared with each component alone. The Swedish/UK Study Group// Blood Press Suppl.-1993.- Vol.l.-p.22-9.

81. Derosa G, Cicero AJF, Bertone G, Piccinni MN, Fogari E, Ciccarelli L, Fogari R. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study// Clin Ther.- 2004.-Vol.26(8).-p. 1228-36.

82.Drayer JI, Stimpel M, Fox A, Weber M. The Antihypertensive Properties of the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Moexipril Given Alone or in Combination with a Low Dose of a Diuretic// Am J Ther.-1995.-Vol.2(8).-p.525-531.

83. Daien V, Duny Yohan, Ribstein Jean, du Cailar Guilhem, Mimran Albert,

Villain Max, Daures Jean P.and Fesler Pierre. Treatment of Hypertension

154

With Renin-Angiotensin System Inhibitors and Renal Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analysis// American Journal of Hypertension.-2012.- Vol. 25(1).- p.126-132.

84.Ernsberger P, Koletsky RJ. Metabolic effects of antihypertensive agents: role of sympathoadrenal and renin-angiotensin systems// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.- 2006.- Vol.373(4).-p.245-258.

85. Elisaf MS, Theodorou J, Pappas H, Papagalanis N, Katopodis K, Kalaitzidis R, Siamopoulos KC. Effectiveness and metabolic effects of perindopril and diuretics combination in primary hypertension// J Hum Hypertens.-1999.-Vol.l3(l l).-p.787-91.

86. Elliott W., Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis//Lancet.- 2007.- Vol.369.-p. 201-07.

87. Fernández R, Puig JG, Rodríguez-Pérez JC, Garrido J, Redon J; TRAVEND Study Group. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study// J Hum Hypertens.-2001.- Vol.l5(12).-p.849-56.

88.Frishman WH, Hainer JW, Sugg J; M-FACT Study Group. A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended release and felodipine extended release results of the Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial (M-FACT)// Am J Hypertens.-2006.- Vol. 19(4).-p.388-95.

89. Fukuda M, Kimura Genjiro. Pathophysiology of Antihypertensive Therapy with Diuretics// Hypertens Res.- 2006.- Vol.29 (9).-p. 645-653.

90. Goicolea I, Fernández González R, Piniés J, Garrido J, Martínez JM, Armenteros S, Moreno Carretero E. Effect of antihypertensive combinations on arterial pressure, albuminuria, and glycemic control in patients with type II diabetic nephropathy: a randomized study// Nefrologia.-2002.- Vol.22(2).-

p.170-8.

91. Ghiadoni L. Management of high blood pressure in type 2 diabetes: perin-dopril/indapamide fixed-dose combination and the ADVANCE trial // Expert Opin Pharmacother.-2010.- Vol.1 l(10).-p. 1647-57.

92.Goodfellow RM, Westberg B. The treatment of high blood pressure in the elderly: a multi-centre evaluation of a fixed combination of metoprolol and hydrochlorothiazide ("Co-Betaloc") in general practice// Curr Med Res Opin.-1981.- Vol.7(8).-p.536-42.

93. Hussam A, Jones Philip G., Marso Steven P., O'Keefe James H., JR, MD Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers for Prevention of Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials// Journal of the American College of Cardiology.-2005.-Vol. 46 (5).-p. 821-826.

94. Huang SS, Wu TC, Lin SJ, Chen JW. Combination of an ACE inhibitor and indapamide improves blood pressure control, but attenuates the beneficial effects of ACE inhibition on plasma adiponectin in patients with essential hypertension// Circ J.-2009.- Vol. 73(12),(Epub 2009 Sep 29).-p.2282-7.

95. Holzgreve H, Risler T, Trenkwalder P. Efficacy and tolerability of the per-indopril/indapamide combination therapy for hypertension: the PRIMUS study// Curr Med Res Opin.- 2006.- Vol.22(9).-p. 1849-58.

96. Hosie J, Dahlöf B, Klein G. The long-term antihypertensive efficacy and safety of a new felodipine-metoprolol combination tablet. The Swedish/UK and German Study Groups// Blood Press Suppl.-1993.-Vol.l.-p.46-50.

97. Hoffmann J. Comparison of a felodipine-metoprolol combination tablet vs each component alone as antihypertensive therapy. The German Multicentre Study Group// Blood Press Suppl.-1993.-Vol.l.-p.30-6.

98. Hsu C. Y. Does treatment of non-malignant hypertension reduce the incidence of renal dysfunction: a meta-analysis of 10 randomised, controlled trials//. Journal of Human Hypertension.- 2001.- Vol. 15(2). - p. 99-106

99. Hitsumoto T., Takahashi M., Lizuka T., Shirai K. Effect of the angiotensin II receptor antagonist telmisartan on lipoprotein lipase mass in preheparin serum. // J.Atheroscler.Thromb.- 2008.- Vol.l5(3).-p.l38-145.

100. Inoue T, Morooka T, Moroe K, Ikeda H, Node K. Effect of telmisartan on cholesterol levels in patients with hypertension - Saga Telmisartan Aggressive Research (STAR)// Horm Metab Res.-2007.- Vol.39(5).-p.372-6.

101. Iwanaga T., Sato M., Maeda T. et al. Concentration-Dependent Mode of Interaction of Angiotensin II Receptor Blockers with Uric Acid Transporters. // JPET.- 2007.- Vol.20.-p.211-7.

102. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, Maschio G, Brenner BM, Kamper A, Zucchelli P, Becker G, Himmelmann A, Bannister K, Landais P, Shahinfar S, de Jong PE, de Zeeuw D, Lau J, Levey AS. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data//Ann Intern Med.- 2001.-Vol. 135(2).-p.73-87.

103. Jafar TH, Stark Paul C., Schmid CH. Progression of Chronic Kidney Disease: The Role of Blood Pressure Control, Proteinuria, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition// Ann Intern Med.- 2003.- Vol. 139.- p. 244252.

104. Karlberg BE, Andrup M, Oden A. Efficacy and safety of a new long-acting drug combination, trandolapril/verapamil as compared to monotherapy in primary hypertension. Swedish TARKA trialists// Blood Press.-2000.- Vol. 9(2-3).-p. 140-5.

105. Kang S, Wu YF, An N, Ren M. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of a fixed, low-dose perindopril-indapamide combination as first-line treatment of hypertension// Clin Ther.-2004.- Vol. 26(2).-p.257-70.

106. Klein G. Combination therapy with felodipine and metoprolol compared with captopril and hydrochlorothiazide. German MC Study Group// Blood Press.-1998.-Vol.7(5-6).-p.308-12.

107. Kalra et al., Combination therapy in hypertension: An update// Diabetology & Metabolic Syndrome.-2010.- Vol. 2.-p.44.

108. Kurtz TW. Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator// Acta Diabetol.-2005- Vol. 42,(Suppl 1).-S9-16.

109. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M., and Johannes F.E. Mann. Metaanalysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin-Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease //Ann Intern Med- 2008-Vol.l48-p.30-48.

110. Kurtz T.W., Pravenec Michal. Antidiabetic mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: beyond the renin-angiotensin system// Journal of Hypertension.- 2004.- Vol. 22.- p.2253-2261.

111. Klungel OH, de Boer A, Paes AH, Seidell JC, Bakker A. Sex differences in the pharmacological treatment of hypertension: a review of population-based studies//J Hypertens.- 1997.-Vol. 15(6).-p.591-600.

112. Laurent S. Clinical benefit of very-low-dose perindopril-indapamide combination in hypertension// J Hypertens Suppl.-2001.- Vol.l9(4).-S9-14.

113. Lawes CM, Hoorn SV, Rodger SA. Global burden of blood-pressure-related disesase, 2001//Lancet.-2008.- Vol.371.-p. 1513-8.

114. Luccioni R, Sever PS, Di Perri T, Redon J, Laurandin I, Brault Y, Chastang C, Guez D. An equivalence study of the safety and efficacy of a fixed-dose combination of perindopril with indapamide versus fixed-dose combinations of captopril with hydrochlorothiazide and enalapril with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension// J Hypertens.-1995.-Vol.l3(12 Pt 2).-p. 1847-51.

115. Leeman M, van de Borne P, Collart F, Vandenhoven G, Peeters L, Melot C, Degaute JP. Bisoprolol and atenolol in essential hypertension: effects on systemic and renal hemodynamics and on ambulatory blood pressure//J Cardiovasc Pharmacol.- 1993,- Vol. 22(6).- p. 785-91.

116. Lunet N, Barros H. Gender differences in the treatment of hypertension: a community based study in Porto// Rev Port Cardiol. -2002- Vol.2l(l).-p 719.

117. Messerli F.H.Combinations in the Treatment of Hypertension: ASE Inhibitors and Calcium Antagonists// American Journal of Hypertension.-1999.- Vol. 12(8).- p.86S-90S.

118. Manjula K. Pandit, MD; John Burke, RPh, MA; Anthony B. Gustafson, MD; Anil Minocha, MD; Alan N. Peiris, MD. Drug-Induced Disorders of Glucose Tolerance//Ann Intern Med.-1993.-Vol.118 (7).- p.529-539.

119. Messerli F, Frishman WH, Elliott WJ. Effects of verapamil and trandolapril in the treatment of hypertension. Trandolapril Study Group// Am J Hypertens. -1998.-Vol. 11(3 Pt l).-p.322-7.

120. Mancia G, Omboni S, Grassi G.Combination treatment in hypertension: the VeraTran Study// Am J Hypertens.-1997.- Vol. 10 (7 Pt 2).-p.l53S-158S.

121. Mancia G. The association of hypertension and diabetes: prevalence, cardiovascular risk and protection by blood pressure reduction// Acta Diabetol.-2005.- Vol.42.-S17-S25.

122. Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andréjak M; investigators of the STRATHE trial. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach// J Hypertens.-2004,-Vol. 22 (12).-p.2379-86.

123. Mourad JJ, Nguyen V, Lopez-Sublet M, Waeber B. Blood pressure normalization in a large population of hypertensive patients treated with perindopril/indapamide combination: results of the OPTIMAX trial// Vase Health Risk Manag.-2007.- Vol. 3(1 ).-p. 173-80.

124. Myers MG, Asmar R, Leenen FH, Safar M. Fixed low-dose combination therapy in hypertension—a dose response study of perindopril and indapamide// J Hypertens.-2000.-Vol. 18 (3).-p.317-25.

125. Mallion JM, Chastang C, Unger P. Efficacy and safety of a fixed low-dose perindopril/indapamide combination in essential hypertension. A randomised controlled study// Clin Exp Hypertens.-2000.-Vol. 22(l).-p.23-32.

126. McLay JS, MacDonald TM, Hosie J, Elliott HL; Logimax Group. The pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of controlled-release formulations of felodipine and metoprolol in free and fixed combinations in elderly hypertensive patients// Eur J Clin Pharmacol.-2000.-Vol.56 (8).-p.529-35.

127. Marie Christine. Sex Differences in Cardiovascular Disease and Hypertension Involvement of the Renin-Angiotensin System//Hypertension.- 2005.-Vol.46.-p.475-476

128. Norman M. Kaplan Lom-Dose Combination Therapy: The Rationalization for an ACE Inhibitor and a Calcium Channel Blocker in Higher Rick Patients//American Journal of Hypertension.-2001.-Vol.l4(5).-p.8S-llS.

129. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypernsion Study. Final results. Treatment of Mild Hypernsion Study Research Group// JAMA.-1993.-Vol.270.-p.713-724.

130. Neutel Joel M. Prescribing patterns in hypertension: the emerging role of fixed-dose combinations for attaining BP goals in hypertensive patients// Current Medical Research and Opinion.-2008,- Vol.24 (8).-p.2389-2401.

131.0ren S, Viskoper JR, Zilles P. Antihypertensive efficacy of a once a day verapamil SR/trandolapril combination//Int J Cardiol.-1996.- Vol.55(1).-p.97-102.

132. Peters R, Beckett N, Burch L, de Vernejoul MC, Liu L, Duggan J, Swift C, Gil-Extremera B, Fletcher A, Bulpitt C. The effect of treatment based on a diuretic (indapamide) +/- ACE inhibitor (perindopril) on fractures in the Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET)// Age Ageing.-2010.- Vol. 39(5), (Epub 2010 Jun 23), p.609-16.

133. Pareek A, Salkar H, Mulay P, Desai S, Chandurkar N, Redkar N. A randomized, comparative, multicentric evaluation of atenolol/amlodipine combination

with atenolol alone in essential hypertensive patients// Am J Ther.-2010.-Vol.l7(l).-p.46-52.

134. Papademetriou V, Hainer JW, Sugg J, Munzer D; ATTACH Study Group. Factorial antihypertensive study of an extended-release metoprolol and hydrochlorothiazide combination// Am J Hypertens.-2006.-Vol.l9(12).-p.l217-25.

135.Ruilope LM, de la Sierra A, Moreno E, Fernández R, Garrido J, de la Figuera M, de la Cámara AG, Coca A, Luque-Otero M. Prospective comparison of therapeutical attitudes in hypertensive type 2 diabetic patients uncontrolled on monotherapy. A randomized trial: the EDICTA study// J Hypertens.-1999.-Vol.17 (12 Pt 2).-p. 1917-23.

136. Reynolds NA, Wagstaff AJ, Keam SJ. Trandolapril/verapamil sustained release: a review of its use in the treatment of essential hypertension// Drugs.-2005.- Vol.65(13).-p. 1893-914.

137. Ruilope LM, Usan L, Segura J, Bakris GL. Intervention at lower blood pressure levels to achieve target goals in type 2 diabetes: PRADID (PResión Arterial en Diabéticos tipo Dos) study// J Hypertens.-2004.- Vol.22(l).-

p.217-22.

138. Ruilope L. M., Burnier M, MuszbekN, Brown R, Keskinaslan A., Ferber P., Harms G. Public health value of fixed-dose combinations in hypertension//Blood Pressure.-2008.-Vol. 17 (Suppl l).-p.5-14.

139. Richard B. R. Muijsers, Monique P. Curran and Caroline M. Perry. Fixed Combination Trandolapril/Verapamil Sustained-Release//Drugs.-2002.- Vol. 62 (17).-p.2539-2567.

140. Scheen A.J. Лекарственный метаболический синдром// MetS insight.-2007,-№10.- стр.9-11.

141. Stimpel M, Cawello W. Pharmacokinetics and ACE inhibitor of the new ACE inhibitor moexipril: is coadministration with food of clinical relevance?//Hypertension.-1995.-Vol. 25 (6).- p.1384, (abstract 121).

142.Scheen A.J. Prevention of type 2 diabetes mellitus through inhibition of the Renin-Angiotensin systemem// Drugs.-2004.-Vol. 64.- p. 2537-2565.

143.Scholze J, Grimm E, Herrmann D, Unger T, Kintscher U. Optimal treatment of obesity-related hypertension: the Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS) study// Circulation.-2007.-Vol. 115(15), (Epub 2007 Apr 2).-p.l991-8.

144.Schneider M, Lerch M, Papiri M, Buechel P, Boehlen L, Shaw S, Risen W, Weidmann P. Metabolic neutrality of combined verapamil-trandolapril treatment in contrast to beta-blocker-low-dose chlortalidone treatment in hypertensive type 2 diabetes// J Hypertens.-1996.-Vol. 14(5).-p.669-77.

145. Sung SH, Wu TC, Lin S J, Chen JW. Efficacy of a very-low-dose combination of perindopril and indapamide—preterax compared with cilazapril monotherapy in patients with inadequate blood pressure control—a randomized, double-blind, add-on study// J Chin Med Assoc.-2008.-Vol.71(5).-p.247-53.

146. Stimpel M, Koch B. Antihypertensive treatment with moexipril plus HCTZ vs metoprolol plus HCTZ in patients with mild-to-moderate hypertension// J Hum Hypertens.-1997.-Vol.l l(2).-p. 133-7.

147. Stimpel M, Koch B, Dickstein K. Moexipril as add-on therapy to hydrochlorothiazide in moderate to severe hypertension// Cardiology.-1996.-Vol.87(4).-p.313-8.

148. Smilde JG. Comparison of the antihypertensive effect of a double dose of metoprolol versus the addition of hydrochlorothiazide to metoprolol// Eur J Clin Pharmacol.-1983.-Vol. 25(5).-p.581-3.

149. Sato M., Iwanaga T., Mamada H. et al. Involvement of uric acid transporters in alteration of serum uric acid level by angiotensin II receptor blockers // Pharm Res.- 2008.-Vol. 25(3).-p.639-46.

150. Vejakama P, Thakkinstian A, Lertrattananon D, Ingsathit A, Ngarmukos C, Attia J. Reno-protective effects of renin-angiotensin system blockade in

type 2 diabetic patients: a systematic review and network meta-analysis. //Diabetologia.-2012.- Vol.55(3).- p.566-78.

151. Wald D. S., Law Malcolm, Morris Joan K.,. Bestwick Jonathan P, Wald Nicholas J.. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials//The American Journal of Medicine.-2009.- Vol.122.- p.290-300.

152.Wofford MR, King DS, Harrell TK. Drug- induced metabolic syndrome// J Clin Hypertens.-2006.-Vol.8.-p.l 14-119.

153.Waeber B, Brunner HR. Low-dose combinations versus monotherapies in the treatment of hypertension//Journal of Hypertension.-1997.- Vol.15, (Suppl.2).- p,17S-20S.

154.Widimsky J, Dzûrik R. The TEAM study—a study of the effectiveness and tolerance of treatment of essential hypertension with a fixed combination of trandolapril and verapamil//Vnitr Lek.-1998.- Vol.44(6).-p.326-31.

155.Waeber B, Detry JM, Dahlôf B, Puig JG, Gundersen T, Hosie J, Januszewicz W, Lindstrôm CJ, Magometschnigg D, Safar M, Tanser P, Toutouzas P . Felodipine-metoprolol combination tablet: a valuable option to initiate antihypertensive therapy?// Am J Hypertens.-1999.- Vol.12(9 Pt l).-p.915-20.

156.Wing LM, Russell AE, Tonkin AL, Bune AJ, West MJ, Chalmers JP. Felodipine, metoprolol and their combination compared with placebo in isolated systolic hypertension in the elderly// Blood Press.-1994.- Vol.3(l-2).-p.82-9.

157.White WB, Stimpel M. Long-term safety and efficacy of moexipril alone and in combination with hydrochlorothiazide in elderly patients with hyper-tension//J Hum Hypertens.-1995.-Vol. 9(1 l).-p.879-84.

158.Waleed M. Sweileh & Nidal A. Jaradat Sex differences and disease factors affecting monotherapy choice for hypertension// The Islamic University Journal.-2006.-Vol.l4(l).-p.51-61.

159.Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Davies R., Dagenais G. Effects of an angio-tensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators// N Engl J Med.-2000.- Vol.342.- p.145-153.

160. Zillich A.J., Jay Garg, Sanjib Basu, George L. Bakris, Barry L. Carter Thiazide Diuretics, Potassium, and the Development of Diabetes// Hypertension.- 2006.-Vol.48.- p. 219-224.

161. Zou Z, Xu FY, Wang L, An MM, Zhang H, Shi XY. Antihypertensive and renoprotective effects of trandolapril/verapamil combination: a metaanalysis of randomized controlled trials// J Hum Hypertens.-2011.- Vol. 25(3), (Epub 2010 Jun 10).-p.203-10.

162. Zannad F, Boivin JM. Ambulatory 24-h blood pressure assessment of the felodipine-metoprolol combination versus amlodipine in mild to moderate hypertension. Lorraine General Physician Investigators Group// J Hypertens. - 1999.- Vol. 17(7).-p. 1023-32.

163. Zeltner R, Poliak R, Stiasny B, Schmieder RE, Schulze BD. Renal and cardiac effects of antihypertensive treatment with ramipril vs metoprolol in autosomal dominant polycystic kidney disease // Nephrol Dial Transplant.-2008.- Vol. 23(2), (Epub 2007 Nov 4).-p. 573-9.