Гипотензивная и антиишемическая эффективность различных схем гипотензивной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Мезенцева, Наталья Владимировна

• Мезенцева, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мезенцева, Наталья Владимировна

Список условных обозначений и сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы риска развития артериальной гипертонии.

1.2. АГ и поражение сердца.

1.3. Современные принципы лечения АГ. Место комбинированной терапии.

1.4. АГ и качество жизни больных.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика групп больных.

2.2. Методы обследования больных.

2.3. Критерии оценки эффективности и переносимости гипотензивной терапии.

2.4. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Часть 1. Клиническая эффективность монотерапии ингибитором АПФ моэксиприлом.

Часть 2. Клиническая эффективность терапии свободной комбинацией антагониста рецепторов 11 телмисартана и антагониста кальция лацидипина.

Часть 3. Клиническая эффективность препарата теночек (фиксированной комбинации антагониста кальция 3 поколения длительного действия -амлодипина и бета-адреноблокатора атенолола).

Часть 4. Качество жизни больных с АГ и с АГ в сочетании с ишемией миокарда исходно и на фоне лечения и в сравнении со здоровыми лицами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипотензивная и антиишемическая эффективность различных схем гипотензивной терапии»

Артериальная гипертония (АГ) - самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы, потенциальная опасность которого связана с возникновением сердечно-сосудистых осложнений (Е.Е. Гогин., 1997; Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997; Р.Г. Оганов, 1994; Г.Г. Арабидзе, Ю.Б. Белоусов, 1999). Длительно болезнь может не проявлять себя клинически, особенно на ранних стадиях её развития, но когда повышенное АД вызывает гипертрофию или ишемическое повреждение органа, возникает риск развития грозных осложнений: инфаркта миокарда и мозгового инсульта, сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности. К сожалению, многие пациенты с АГ не знают о наличии у них болезни. Причины такой ситуации многочисленны: недостаточная информированность населения о причинах повышения АД и возможных последствиях, невнимательное отношение к своему здоровью, длительное самолечение или нежелание лечиться из-за субъективно «хорошего» самочувствия. Снижают приверженность больного к лечению такие факты, как количество применяемых препаратов, необходимость принимать препарат 2-3 и более раз в сутки, неэффективность лечения и его стоимость.

Результаты многочисленных исследований показывают, что в Западной Европе за последние 25 лет уровень смертности от сердечнососудистых заболеваний снизился в среднем на 32%, а от инсульта — более чем на 50%. Ежегодно в мире умирает 16,7 миллионов пациентов от сердечно-сосудистых заболеваний.(P. Gorelick,2002) В России показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний увеличились и более чем втрое превышают среднеевропейские.

АГ является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца и главной причиной цереброваскулярных заболеваний. В настоящее время уделяется большое внимание исследованию взаимосвязи АГ и поражения органов-мишеней, в частности гиперторофии левого желудочка (ГЛЖ), которая является самостоятельным фактором риска СС заболеваемости и смертности, а также основным структурным изменением сердечно-сосудистой системы, которое повышает риск ИБС, ИМ, внезапной и общей смертности. В России доля смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в структуре общей смертности составляет 53,5%, при этом 48% этой доли приходится на случаи, обусловленные ИБС, 35,2% - цереброваскулярные заболевания. По данным скрининговых исследований в большинстве стран мира в 2/3 случаях АГ является «мягкой». Примерно 60% смертей, связанных с АГ, приходится именно на эту форму заболевания из-за её широкой распространенности, несмотря на умеренно повышенные цифры АД ( не > 149/89 мм.рт.ст). Отсюда понятна важность ранней диагностики и лечения АГ, что позволяет предупредить или замедлить развитие органных поражений, и улучшить прогноз и качество жизни больного.

Основной целью антигипертензивной терапии является максимальное снижение риска развития ССО и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до нормального уровня, но коррекция всех модифицируемых факторов риска (ФР).

При проведении гипотензивной терапии необходимо стремиться к постепенному снижению АД до целевых уровней. Количество назначаемых препаратов зависит не только от исходного АД, но и от сопутствующих ФР, ассоциированных состояний. В настоящее время имеется 2 стратегии стартовой терапии АГ: монотерапия и низкодозовая комбинированная терапия. По данным многих КИ известно, что монотерапия эффективна в 30-50% случаях у больных с 1 степенью АГ. У некоторых больных целесообразно использование низкодозовых комбинаций уже на старте лечения даже при 1 степени АГ. У больных со 2 и 3 степенью АГ в сочетании с ФР, ассоциированными клиническими состояниями, требуется назначение 2, 3, а некоторых случаях даже 4 препаратов одновременно для достижения целевого уровня АД. По данным исследований UKPDS, ABCD, MDRD, НОТ, AASK для достижения целевого уровня АД потребовалось в среднем от 2,7 до 3,8 препаратов.

Монотерапия базируется на поиске оптимального для больного гипотензивного препарата, что достигается частой сменой препаратов и их дозировок, затратами длительного времени, и, в конечном итоге, ведет к низкой приверженности больного к лечению. Использование на старте лечения низкодозовой комбинированной терапии предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия, что с одной стороны - позволяет добиться целевого АД, а с другой -минимизировать побочные эффекты, позволяет подавить контррегуляторные механизмы повышения АД, повышает приверженность больных к лечению. Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов с различными механизмами действия может эффективнее предупреждать поражение орагов-мишеней и снижать риск развития ССО.

История комбинированной фармакотерапии АГ берет начало с 60-х годов, когда были созданы первые фиксированные комбинации производных раувольфии и высоких доз диуретиков. В 70-ые годы были созданы фиксированные комбинации тиазидных и К+ сберегающих диуретиков и диуретиков с b-блокаторами. В 80-ые годы - комбинации высоких доз диуретиков с иАПФ и b-блокаторами. В 90-ые годы созданы фиксированные комбинации на основе низких доз диуретиков и впервые на основе АК, не содержащих диуретиков. Полезными свойствами комбинаций на основе диуретика является эффективность при низкорениновой АГ. К преимуществам комбинаций на основе АК относится антиангинальное, антиаритмическое, антиатеросклеротическое и нейтральное метаболическое действие, поэтому такие препараты рекомендуются назначать больным с АГ и ИБС, АГ и СД, АГ и ожирением.

В настоящее время комбинированная антигипертензивная терапия является одним из современных направлений в лечении больных с АГ. На сегодняшний день не существует идеального гипотензивного средства, но уже представление о том, что следует ожидать от такого средства, порождает стремление к его поиску.

АГ может привести к ограничениям в физическом, эмоциональном и социальном аспектах жизни больных и способна в разной степени повредить их обычной жизнедеятельности и карьере. Эмоциональные и социальные ограничения могут восприниматься больными как более важные, чем контролируемые лечением симптомы. Сама по себе болезнь может вызвать дистресс, особенно при бессимптомном и непредсказуемом течении. В последние годы при выборе антигипертензивных препаратов уделяется большое внимание не только их гипотензивным и органопротективным свойствам, но и воздействию на качество жизни (КЖ) больных с АГ. Приверженность больного к терапии во многом зависит от влияния препарата на КЖ (W.J. Elliot, 1994), поскольку ухудшение КЖ на фоне терапии может стать одной из причин отказа больного от лечения.

Таким образом, остаются актуальными многие проблемы ранней диагностики и лечения АГ, осуществляя подбор гипотензивных препаратов с учетом особенностей течения заболевания, сопутствующих ФР, поражения органов-мишеней и клинических состояний, а также психологических особенностей больного.

Принимая во внимание мультифакторность сердечно-сосудистого риска осложнений у больных АГ, нельзя отрицать, что простое снижение АД оказывает только частичный профилактический эффект. При осуществлении длительного контроля АД предпочтение при выборе терапии должно быть отдано препаратам, которые не усугубляют метаболические нарушения, обладают наряду с анитигипертензивным — антиишемическим, антиатеросклеротическим действием.

Динамика регресса ГЛЖ, различных ишемических событий при АГ, положительное воздействие на показатели липидного спектра может служить одним из критериев эффективности лечения. Так снижение АД и уменьшение ишемических изменений миокарда расценивают как более надежный показатель эффективности терапии, чем снижение каждого показателя в отдельности.

Вопрос о соотношении антигипертензивного, антиишемического, кардиопротективного действия лекарственных средств, применяемых для лечения основного заболевания, сопровождающегося ишемией миокарда требует дальнейшего изучения.

Цель исследования: Оценить гипотензивную и антиишемическую эффективность монотерапии иАПФ моэксиприлом, свободной комбинации АРА II телмисартана и антагониста кальция лацидипина и препарата теночек (фиксированной комбинации антагониста кальция амлодипина и b-блокатора атенолола) у больных АГ без и в сочетании с ишемией миокарда.

Задачи:

1. Оценить клиническую эффективность монотерапии иАПФ моэксиприлом у больных АГ без и в сочетании с ишемией миокарда по данным офисных измерений АД, СМАД, ХМ-ЭКГ, Эхо-КГ.

2. Оценить клиническую эффективность свободной комбинации АРА II телмисартана и антагониста кальция лацидипина у больных АГ без и в сочетании с ишемией миокарда, по данным офисных измерений АД, СМАД, ХМ - ЭКГ, Эхо-КГ.

3. Оценить клиническую эффективность препарата теночек (фиксированной комбинации антагониста кальция амлодипина и Ь-блокатора атенолола) у больных АГ без и в сочетании с ишемией миокарда, по данным офисных измерений АД, СМАД, ХМ - ЭКГ, Эхо-КГ, теста 6-минутной ходьбы.

4. Оценить качество жизни больных с АГ без и в сочетании с ишемией миокарда при лечении различными схемами в сравнении со здоровыми лицами по данным опросника SF-36.

Новизна исследования:

1. Проведена параллельная оценка гипотензивной и антиишемической эффективности различных схем гипотензивной терапии: монотерапии иАПФ моэксиприлом, свободной комбинации АРА II телмисартана и антагониста кальция лацидипина и препарата теночек (фиксированной комбинации антагониста кальция амлодипина и b-блокатора атенолола) у больных с АГ без и в сочетании с ишемией миокарда.

2. Проведена параллельная оценка качества жизни у больных с АГ без и в сочетании с ишемией миокарда на фоне различных схем гипотензивной терапии и в сравнении со здоровыми лицами.

Практическая значимость работы.

В настоящей работе проведена параллельная оценка гипотензивной и антиишемической эффективности и ЮК больных на фоне различных схем гипотензивной терапии у больных с АГ без и в сочетании с ишемией миокарда, которая является одним из перспективных подходов при комплексной оценке эффективности лечения больных, а не только улучшения каждого показателя в отдельности. Назначая больному гипотензивную терапию, необходимо иметь максимальное представление о поражении органов мишеней, ассоциированных клинических состояниях для выбора моно или комбинированного подхода уже на старте лечения с целью максимального органопротективного воздействия и улучшения качества жизни больных.

Наиболее рациональным и клинически обоснованным является назначение комбинированного лечения в группе больных высокого и очень высокого риска уже на старте медикаментозного лечения. Назначение монотерапии иногда (при неэффективности) может приводить к длительному титрованию дозы, ухудшению ЮК, снижению приверженности больного к терапии и даже полностью к отказу от лечения.

Апробация и внедрение результатов работы.

Результаты проведенных исследований доложены на научной конференции кафедры клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ФУВ РГМУ (зав. кафедрой член-корреспондент РАМН, профессор Ю.Б. Белоусов) при участии врачей ГКБ №6 г.Москвы 7 июня 2005 года.

Основные положения и результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику терапевтических и кардиологических отделений КДК №1 НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава и Национальном медико-хирургическом Центре Росздрава, терапевтических отделениях ГКБ № б г.Москвы, а также для преподавания слушателям ФУВа кафедры клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ РГМУ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, состоящей из 4 частей, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 45 таблицами, 21 рисунками, 1 схемой, б диаграммами. Список литературы включает в себя 140 источников, из которых 37 отечественных и 103 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Мезенцева, Наталья Владимировна

ВЫВОДЫ.

1. Монотерапия иАПФ моэксиприлом оказывает достоверный гипотензивный эффект у больных с АГ как в сочетании с ишемической болезнью сердца, так и без неё, однако скорость наступления эффекта и степень снижения АД более выражены у больных без ИБС. Гипотензивный эффект сопровождался достоверным, но маловыраженным антиишемическим эффектом, уменьшением количества наджелудочковых экстрасистол и уменьшением ММЛЖ и ИММЛЖ. У подавляющего большинства больных использовалась удвоенная доза препарата.

2. Применение свободной комбинации антагониста кальция лацидипина и антагониста рецепторов ангиотензина 11 - телмисартана оказывает достоверный гипотензивный эффект у больных с АГ в сочетании с ишемией миокарда, причём для достижения достоверного гипотензивного эффекта использовались половинные терапевтические дозы препаратов. Гипотензивный эффект сопровождался достоверным и клинически значимым антиишемическим эффектом, уменьшением ММЛЖ и ИММЛЖ, уменьшением количества наджелудочковых экстрасистол.

3. Терапия фиксированной комбинацией амлодипина 5мг + атенолола 50 мг (препарат теночек) наиболее быстро оказывает выраженный достоверный гипотензивный эффект. Гипотензивный эффект сопровождался достоверным и клинически значимым антиишемическим, антиангинальным и антиаритмическим эффектом, уменьшением ММЛЖ и ИММЛЖ.

4. Комбинированные режимы терапии оказывают более значимый и выраженный антиишемический эффект, чем монотерапия иАПФ моэксиприлом.

5. У больных с АГ и ишемией миокарда выявлено снижение всех изучаемых параметров качества жизни, по большинству показателей на 35-55 баллов. Использование комбинированной терапии приводит к более значительному улучшению как физического, так и психического компонента здоровья у больных с АГ и ишемией миокарда, чем монотерапия иАПФ моэксиприлом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с АГ в сочетании с ишемией миокарда, выявленной при холтеровском мониторировании ЭКГ или других методах диагностики различных форм ИБС, целесообразно на начальных этапах гипотензивной терапии назначать комбинированную антигипертензивную терапию на основе длительнодействующихАК дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), учитывая их антиишемическую эффективность и кардиопротективные свойства. Наилучший эффект имеет комбинация АК дигидропиридинового ряда с b-блокатором, которая оказывает клинически выраженный антиишемиечский эффект и улучшает электрическую стабильность миокарда.

2. Комбинация лацидипина и телмисартана приводит к развитию гипотензивного и антиишемического эффекта при использовании половинных доз.

3. У больных с изолированной АГ возможно длительное применение иАПФ моэксиприла.

4. Для повышения приверженности больного к терапии при выборе схемы лечения целесообразно учитывать его влияние на качество жизни. Для выявления скрытого нежелательного воздействия лекарственных веществ или в целом гипотензивной терапии проводить повторные исследования качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мезенцева, Наталья Владимировна, 2006 год

1. Арабидзе Г.Г. Мягкая гипертония и принципы её лечения. // Клиническая фармакология и терапия. 1995. №3.с 17-19

2. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г Гипотензивная терапия. // Кардиология. 1997. №3. с 88-95

3. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. — М. 1999; с 40.

4. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Ишемическая болезнь сердца. Справочное руководство для врачей. Артериальная гипертония. Москва. Ремедиум. 1999г. с 97-98.

5. Арутюнов Г.П. Недигидропиридиновые антагонисты кальция в терапии больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.2004; 2:, с 31-6

6. Бе ленков Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца //Кардиология, 1996; Т. 36, №1, с 4-11

7. Белоусов Ю.Б. Место антагонистов рецепторов АТ11 в лечении артериальной гипертонии. // Монография «Клиническая фармакология эпросартана нового антагониста рецепторов ангиотензина И» Москва, 2000; с 4

8. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость:новые данные доказательной медицины // Кардиология, 2001, том 41, №4, с 87-93

9. Ю.Верткин A.JL, Гасилин B.C., Мартынов А.И. и др. Безболевая ишемия миокарда. // Харьковский медицинский журнал, 1996; №1-2, cll-15

10. П.Карпов Ю.А. Особенности течения и лечения ИБС у больных пожилого возраста. // Международный медицинский журнал. 1999г, №3-4; с 139-143.

11. Карпов Ю.А. Мягкая гипертония: необходимое лечение. // Новый медицинский журнал. 1995. №1. с 28-30

12. Кириченко А. А. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Санкт-Петербург, октябрь, 2002

13. Кобалава Ж. Д., Терещенко С.Н. Как жить с артериальной гипертонией? // Рекомендации для больных. М. 1997; с 9.

14. Леонова М.В. Антагонисты кальция в современных клинических исследованиях. // Consilium medicum , 2003, том 5, №11, с 656-659

15. Леонова М.В. Современный взгляд на конечные точки для оценки антигипертензивной терапии // Качественная клиническая практика, 2002, №4, с 18-21

16. Лупанов В.П. Лечение артериальной гипертонии у больных ишемической болезнью сердца. // РМЖ; 2000; Том 10, №1; с 34-43

17. Лутай М.И. От лечения ИБС к профилактике внезапной смерти. Доклад на X юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии».

18. Лякишев А.А. Коррекция дислипидемий у женщин в периоде постменопаузы. // РМЖ 2001; Том 9, с 362-365

19. Моэксиприл-монография. Часть 2. Клинические испытания моэксиприла.с 56-71

20. Мухин А. Новые подходы к лечению гипертонии. // РМЖ. Кардиология. 1997; Том 5, №23, с 45-49

21. Мясоедова Н.В., Леонова М.В. Изучение качества жизни у больных артериальной гипертонией и влияние гипотензивной терапии. // Качество жизни. Медицина. Боезни сердечно-сосудистой системы. №2,2003, с 48-52

22. Пепайн К. Безболевая ишемия миокарда.// Кардиология в таблицах и схемах под редакцией М.Фрида и С.Грайнс. Издательство практика. Москва 1996г.; с 87.

23. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ1). Клиническая фармакология и терапия, 2000, №4, р. 337-347

24. Пшеницин А.И., Глотов М.Н., Мазур Н.А. «Немая» ишемия миокарда у больных артериальной гипертонией и влияние на нее антигипертензивных препаратов. // РМЖ 1997г, №9, том 5.

25. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. // Артериальная гипертензия, 2002 (приложение); с 1-14.

26. Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Киктев В.Г., Преображенсикй Д.В. Блокаторы ATl-ангиотензиновых рецепторов как новая группа антигипертензивных препаратов // Клиническая фармакология и терапия 1999, т.8 (6 ) с 38-45

27. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. // Consilium medicum (кардиология) 2003; том 5, №5; с 272-275

28. Фомина И.Г. Ингибиторы ангиопревращающего фермента при ишемической болезни сердца: современные достижения и перспективы. Материалы конференции «Противоишемическая терапия сегодня и завтра» Москва, апрель 2000

29. Чазова И.Е. Значение исследования PROGRESS в практике кардиолога. Доклад на конгрессе ВНОК. Брошюра «Фокус на PROGRESS» выпуск 1.

30. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии. // Consilium medicum (приложение), 2001,с 11-19

31. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриева В.В. и др. Комбинированная терапия гипертонической болезни умеренной и тяжелой формы течения // Consilium-medicum 2003. т 5. №5; с 258-261

32. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2001; 2: с 3-7

33. Юренев А.П, Геращенко Ю.С., Дубов П.Б. О прогнозе течения заболевания у больных гипертонической болезнью с коронарной недостаточностью // Терапевтический архив, 1994; Т.66, №4; с 9-11

34. Adapted from Abascal YM, Larson MG, Evans JC, et al: Calcium antagonists and mortality risk in men and woman with hypertension in the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 158: 1882-1886, 1998

35. Agewall S., Wikstrand J., Ljungman S. Et al. Does microalbuminuria predict cardiovascular events in non-diabetic men with treated hypertension? Risk factor international study droup // Am J Hypertens. 1995, v. 8, p. 337-343

36. Ambrosioni E. Pharmacoeconomics of hypertension management: the place of combination therapy. // Pharmacoeconomics,-2001,v. 19,№ 4, p. 337-347

37. Amerena J., Pappas S., Ouellet J.P. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the telmisartan and enalapril in patients with mild-to-moderate essential hypertension. // J. Int. Med. Res. 2002. -Vol. 30.-P. 543-552

38. Analyses on file, Telmisartan Studies 202,203,204,206,224,235

39. Asmar R, Benetos A, Pannier B, et al. Prevalence and circadian variations of ST-segment depression and its concomitant blood pressure changes in asymptomatic systemic hypertension.// Am J Cardiol 1996; 77(5):384-90

40. Bernink P., de Weerd P., Cate F. Et al. An 8-week double-blind crossover study of amlodipine and diltiazem in patients with stable exertional angina pectoris. // J. Cardiovasc. Pharmacol., 1991, 17 (Suppl 1), 53-56

41. Bohm M., Lippoldt A., Wienen W., et al. Reduction of cardiac hypertrophy in TGR (mREN)27 by angiotensin II receptor blockade. Mol Cell Biochem 1996; 163/164: 217-221

42. Brown M.J.,Vaughan D.E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation. 1998: 97: 1411-20

43. Brunner H.R. Experimental and clinical evidence that angiotensin 11 is an independent risk factor for cardiovascular disease.// Am J Cardiol 2001; 87 (8A): 3C-9C.

44. Chali J.K.,.Liao Y Simmons В., et al. The prognostic role of the left ventricular hypertrophy in patients with or without coronary heart disease. // Ann. Intern. Med. 1992, 117,p. 831-836

45. Chalmers J. The place of combination therapy in the treatment of hypertension in 1993. Clin Exp Hypertens 1993; 15: 1299-1313

46. Chobanian A.V., Bakris G.L., Blorck H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // JAMA. 2003. V.289. P. 2560-2572

47. Collins R., Peto R., Mc Mahon S. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart diseas. Part 11. Short-term reduction in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context // Lancet 1990, v. 335, p. 827-838

48. Culter J.A., Psaty B.M., Mc Mahon S., Furberg C.D. Public health issues in the hypertension control: what has been learned from clinical trials. / In Hypertension: pathophysioogy, diagnosis and management. 2nd ed., N.Y. Raven Press, 1995, p. 253-270

49. Cuspidi C., Lonati L, Sampieri L. et al. Effects of losartan on blood pressure and left ventricular mass in essential hypertension.// High Blood Pressure Cardiovascular Prev 1998; 7: 75-9.

50. Dahlof В. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoir hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. // Lancet 2002; 359: 995-1003

51. Dahlof В., Devereux R.B., de Faire U., et al. The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in Hypertension Study: rationale, design, and methods. // Am J Hypertens 1997; 10: 705-13

52. Data on file, Telmisartan Study 204

53. Devereux R.B, Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardio-graphic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings // Am. J. Cardiol. 1986. -№ 57-P 450-458

54. Elliott H.L. The efficacy and safety of telmisartan compared to atenolol and placebo in patients with hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 124A(abstract E 116)

55. Epstein M, Barkis G. Newer approaches to antihypertensive therapy. // Arch Intern Med 1996; 156: 1969-78

56. Epstein M., Parving H., Ruiope L.M., Surrogate endpoints and renal protection: focus on microalbuminuria. // Blood pressure 1997, v. 6 (suppl.2) p 52-57

57. European Society of Hypertension 2003 European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. // J. Hypertension 2003; 21: 1011-53

58. Fox K.M., Henderson J.R., Bertrand M.E. et al. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stabl coronary artery diseases (EUROPE) //Europ. Heart J. 1999; Vol. 19 (Suppl. J).52-55

59. Gibbons G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target. // Am. J. Cardiol.- 1997.-№ 79.-P.3-8

60. Gottlieb SO. Diagnostic procedures for myocardial ischemia. // Eur Heart J 1996; 17 ( suppl G): 53-8

61. Grossman E., Messerli F.M. End organdisease in hypertension: whan have we learned? // S. Cardiovasc. Pharmacol. - 1992. - Vol.20.Suppl. 10.-PS1-S6

62. Hamet P.,Gong L. Antihypertensive therapy debate: contribution from the Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE). // J.Hypertension 1996; 14 (Suppl. 4): S9-S14

63. Hypertensive heart disease; a complex syndrome or a hypertensive "cardiomyoathy Eur H J 2000; 21,20: 1653-66

64. INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: intervertion as a goal in hypertension treatment. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication.

65. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). //Arch Intern Med 1997; 157: 2413-2446.

66. Kannel W.B., Dannenberg A.L., Abbott R.D. Unrecognized myocardial infarction and hypertension: The Framingham Study. // Am. Heart J. 1985.-V109. P.581-585

67. Kaplan N.M. Low dose combination in the treatment of hypertension: theory and practice. // J. Hum. Hypertens.,-1999, v. 13, p. 707-710

68. Kim S., Imao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin 11-mediated cardiovascular and and renal diseases. // Pharmacol Rev 2000; 52: 11-34

69. Kloner R.A.,Vetrovec G.W., Materson B.J., Levenstein M. Safety of long-acting dihydropyridine calcium channel blockers in hypertensive patients. // Am J Cardiol 1998; 81: 163-169

70. Lacourciere Y.,Lenis J., Orchard R., et al. A comparison of the efficacy and duration of action of the angiotensin II receptor blocker telmisartan to amlodipine. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302

71. Levy D. Left ventricular hypertrophy. Epidemiological insights from the Framinham heart study. // Drugs 1998,v. 35 (suppl.5) p 1-5

72. Levy D. et al. Textbook of Cardiovascular Medicine, 1998

73. Levy D.,Anderson R.V., Savage D.D. et al. Echocardiofraphically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factors. // Ann. Intern. Med. 1988.- № 108. - P. 7 - 13

74. Levy D.,Carrison R.J., Savage D.D., Kannel W.B., Castelli W.P. Prognostic implication of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Study. // N. Engl. J. Med. 1990. V322. P.1561-1566

75. Levy D., Salomon M., Agostino R.B., Bellanger A.J., Kannel W.B. Prognostic implications of baseline electrocardiographic features and their serial changes in subject with left ventricular hypertrophy. // Circulation. 1994. V90.P.1786-1793

76. Luque C.A., Vasquez Ortiz M. Treatment of ACE inhibitor-induced cough. Pharmacotherapy.!999:19:804-10

77. Littlejohn TW. ABPM comparison telmisartan and valsartan in patients with mild-to-moderate hypertension. // J Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S97

78. Luscher T.F.,Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. // Atherosclerosis 1995 Dec; 118 Suppl: S81-90

79. Mac Mahon S., Peto R., Culter J, et al. Blood Pressure, stroke and coronary heart disease. Part I. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-74

80. Mancia G., Sega R., Mussi C. et al. Blood pressure control in the hypertensive population. // Lancet 1997; 349: 454-457

81. Marques-Vidal P., Tuomilehto J. Hypertension awareness, treatment and control in the community: «Is the rule of halves» still valid // J. Human Hypertens.-1997. V.ll. -H. 213-223

82. Materson BJ,Reda DJ, Cushman WC, et al. Single drug therapy for hypertension in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo.//N Engl J Med. 1993;328:914-921

83. McInnes GT. Clinical potential: angiotensin converting enzyme ingibitor of angiotensin 11 antagonist? // J Hypertension 2001; Suppl 1: S61-S69

84. Mercuro G., Zoncu S., Rosano G.M.C. Mechanisms of cardiovascular activity of ovarian hormones. Eur Heart J, 2000,2(Suppl G): G7-G14.

85. Michael I. Oliverio, Thomas M. Coffman. Angiotensin-11 Receptors: New Targets for Antihypertensive Therapy. // Clin. Cardiol. Vol.20 January 1997

86. Moser M., Herbert P.R. Prevention of disease progression. Left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. // J. Am.Coll. Cardiol. 1996.V. 27. P. 1214-1218

87. Murray Epstein, George Bakris. Newer Approaches to Antihypertensive Therapy. Use of Fixed-Dose Combination Therapy. // Arch Intern Med Vol 156, Sep 23,1996

88. Muller J.E., Stone P.H., Turi Z.G., et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl Med 1985; 313: 1315-1322

89. Nan Zwieten PA. Endothelial dysfunction in hypertension: A. critical evaluation. // Blood Press Suppl 1997; 2:67-70

90. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. // JAMA. 1993; 270: 713-724

91. Neutel J.M. Ambulatory blood pressure monitoring to assess the comparative efficacy and duration of action of a novel new angiotensin 11 ireceptor blocker telmisartan. // Blood Pressure 2000; Suppl 1: 27-33

92. Neutel J.M., Frishman W.H., Oparil S., et al. Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-to-moderate hypertension. Am J Ther 1999; 6: 161-166

93. Neutel J.M., Kolloch R.E., Plouin P.F. Comparison of telmisartan monotherapy with losartan+HCTZ in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 2000; 13: 58A (abstract BO 13)

94. Neutel J.M., Smith D.H. Evaluation of angiotensin 11 receptor blockers for 24-hour blood pressure control: meta-analysis of clinical database // J.Clin. Hypertension.-2003.-Vol.5. P. 58-63

95. Neutel J.M., Smith D.H. for the Telmisartan US Study Group. Dose response and antihypertensive efficacy of the ATrreceptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. AdvTher 1998;15:206-217

96. Opie L.H. Myocardial protection by calcium antagonists. New. York, 1994

97. Ragot S., Ezzaher A., Meunier A. Comparison of trough effect of telmisartan vs perindopril using self blood pressure measurement: EVERESTE study // J. Hum. Hypertension. 2002. - Vol. 16. - P. 865873.

98. Pfeffer M.A., Damanski E.M., Rosenberg Y. et al. Prevension of events with angiotensin-converting enzyme inhibition (The PEACE Study design) // Amer. J. Cardiology. 1998; Vol.82; 25-30

99. Schroeder AP, Brysting B, Sogaard P, Pedersen OL. Silent myocardial ischaemia in untreated essential hypertensives. // Blood Press 1995;4(2):97-104.

100. Sharpe M, Jarvis B, Goa K.L. Telmisartan. // Drugs 2001; 61(10): 1501-1529

101. Simon A. The INSIGHT Study: Results of the intima-media thickness substudy. In : New Evidence on calcium antagonists- in cardiovascular protection (materials of Xlth European meeting on hypertension). Milan 2001.

102. Smith D.H. Treatment of hypertension with an angiotensin 11-receptor antagonist compared with angiotensin-converting enzyme inhibitor: a review of clinical studies of telmisartan and enalapril // Clin. Ther. 2002. -Vol. 24. - P. 1484-501

103. Strauer B.E., Schwartzkopff B. Left ventricular hypertrophy and coronary microcirculation in hypertensive heart disease // Blood pressure 1997, v. 6 (suppl.2) p 6-12

104. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. // Clin Exp Hypertens 1996 Apr-May; 18(3-4): 32335

105. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 Mar; 7(2): 203-9

106. Telmisartan AZA 2 study 2001, Russian data (Российские данные в рамках AZA 2 study)

107. The sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch intern med/vol 157, nov 24, 1997

108. The SOLVD (Studies of left ventricular dysfunction) Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive cardiac failure. // N Enl J med 1991; 325: 293-302

109. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Influence of the angiotensin 11 receptor antagonist valsartan on left ventricular, hypertrophy in patients with essential hypertension. // Circulation 1998; 98: 2037-42

110. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension // J Hypertens Suppl 1996 Dec 14(5): S83-93

111. Waeber B, Brunner HR. Low-dose combinations versus monotherapies in the treatment of hypertension. // J. Hypertens. 1997; 15 (Suppl.2): S17-S20

112. Willich S.N., Levy D., Rosso M.B.,et.al. Orcadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population. Am J Cardiol 1987; 60: 801-806

113. Wiklund I., Hailing K., Ryden-Bergsten Т., Fletcher A. Doses lowering the blood pressure improves the mood? Quality of life results from the Hypretension Optimal Treatment (HOT) study.// Blood Pressure 1997 Nov.,-Vol.6, №6,-p. 357-64

114. Witchitz S., Moisson P., Kolsky H. A compravative trial of ordinary metoprolol tablets and metoprolol sustainedrelease tablets in hypertensive patients at rest and exercise // Pharmatherapeutica 1984. -V3 P 566-572

115. World Health Organizftion. Quality of life group. What is it Quality of life? Wld. Hth Forum.-1996. V.1-P.29

116. YusufS, Lonn E. Anti-ishemic effects of ACE inhibitors: review of current clinical evidence and ongoing clinical trials. // European Heart Journal (1998) 19 Suppl J, J36-J44

117. Zanchetti A. Contribution of fixed low-dose combination to initial therapy in hypertension. // Eur Heart J 1999; 1 (Suppl. 2): L2-L9

118. Zanchechetti A., Chalmerss., Arakawa K. et. Al The 1993 guidelines for the management of mild hypertension: Memorandum from a WHO/ISH meeting. // Blood Press. 1993 V2. P.86-100

119. Zhuo J.L., Mendelsohn F., Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT 1 receptor, and nitric oxide synthase expression in patients with CHD // Hypertension. 2002. - Vol.39, Pt 2.- P. 634-638

120. Zwieten P., Pfaffendorf M. Pharmacology of the dihydropyridine calcium antagonists: relationship between lipophilicity and pharmacodynamic responses. // J. Hypertens.l 1 (Suppl.6): S3-S8, 1993