Влияние фиксированной комбинации валсартана с амлодипином на состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Реут, Юлия Сергеевна

• Реут, Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Реут, Юлия Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное состояние проблемы артериальной гипертонии, в сочетании с метаболическими нарушениями, как ведущего фактора риска ССЗ

1.2. Патогенетические аспекты артериальной гипертонии и их взаимосвязь с поражением органов-мишеней

1.3. Стратегия подбора антигипертензивной терапии у больных АГ в сочетании с метаболическими нарушениями

1.3.1. Блокаторы рецепторов ангеотензина II, акцент на валсартан

1.3.2. Антагонисты кальция, на примере амлодипина

1.3.3. Фиксированная комбинация валсартана и амлодипина для коррекции АГ, ассоциированной с метаболическими нарушениям

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии формирования групп наблюдения и клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Дизайн исследования

2.3 Инструментальные методы исследования

2.3.1 Офисное измерение АД

2.3.2 Контроль АД в динамике

2.3.3. Суточное мониторирование АД

2.3.4 Антропометрическое измерение

2.3.5. ЭхоКГ с ультразвуковым исследованием каротидных артерий

2.3.6 Нагрузочные пробы

2.3.7 Анализ пульсовой волны: измерение скорости распространения

пульсовой волны и оценка жесткости сосудистой стенки

51

2.3.8 Эндотелийзависимая вазодилятация

2.4 Лабораторные методы исследования

2.4.1. Оценка биохимических показателей крови

2.4.2. Определение эндотелина-1 крови и уровня нитритов

2.4.3. Оценка функции почек

2.5. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сравнительная характеристика больных с артериальной гипертонией при наличиии или отсутствии метаболических нарушений, получавших фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина

3.2. Оценка гипотензивной эффективности по данным офисного АД фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у лиц АГ при наличии и отсутствии метаболических нарушений и препарата валсартан при лечении АГ в сочетании с МН

3.3. Оценка гипотензивной эффективности по данным СМАД фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у лиц АГ при наличии и отсутствии метаболических нарушений и препарата валсартан при лечении АГ в сочетании с МН

3.4. Оценка взаимосвязей основных параметров в исходном периоде

3.5. Изучение метаболических эффектов фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у больных АГ при наличии и отсутствии метаболических нарушений

3.5.1. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у больных АГ в сочетании с МН и без таковых на показатели липидного спектра крови

3.5.2. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на показатели липидного спектра крови

3.5.3. Изучение динамики показателей углеводного обмена у больных АГ при наличии и отсутствии МН на фоне лечения фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и у больных АГ в сочетании с МН на фоне лечения препаратом валсартан

3.6. Изучение оганопротективных эффектов разных стратегий лечения на примере разных групп пациентов

3.6.1. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и

амлодипина у больных АГ в сочетании с МН и без таковых на показатели жесткости сосудов

3.6.2. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на показатели жесткости сосудов

3.6.3. Эндотелийзависимая вазодилятация у больных АГ II степени в сочетании с МН при терапии фиксированной комбинацией валсартана с амлодипином и монотерапией препаратом валсартан

3.6.4. Влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на функцию эндотелия у больных АГ в сочетании с МН и без таковых

3.6.5. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на функцию эндотелия

3.6.6. Влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на толщину интима-медиа сонных артерий у больных АГ при наличии и отсутствии МН

3.6.7. Влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на толщину интима-медиа сонных артерий

3.6.8. Влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на показатели ММЛЖ, ИММЛЖ у больных АГ при наличии и отсутствии МН

3.6.9. Влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на ММЛЖ и ИММЛЖ

3.6.10. Динамика изменения показателей МАУ, СКФ, уровня калия и креатинина, отражающих функциональное состояние почек на фоне

выбранной терапии

3.7. Факторы, влияющие на достижения целевого уровня АД и показатели органопротекции при терапии фиксированной комбинацией валсартана и амлодипина и монотерапии препаратом валсартан у больных АГ с МН

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АГТ - антигипертензивная терапия АД - артериальное давление

АДср (24),(Д),(Н) - среднее артериальное давление за сутки, день и ночь АК - антагонисты кальция

АКС - ассоциированные клинические состояния АСБ - атеросклеротическая бляшка АТ II - ангиотензин II

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

ВДАД(24),(Д),(Н) - вариабельность диастолического артериального давления за сутки, день и ночь

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов ВОЗ - Всероссийская Организация Здравоохранения

ВСАД(24),(Д),(Н) - вариабельность систолического артериального давления за сутки, день и ночь

ВУП САД и ДАД - вариабельность утреннего подъема систолического и

диастолического артериального давления

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАДоф. - офисное диастолическое артериальное давление

ДАД(24),(Д),(Н) - среднее значение диастолического артериального

давления за сутки, день и ночь

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела

КАГТ - комбинированная антигипертензивная терапия ЛЖ - левый желудочек

МАУ- микроальбуминурия

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МН - метаболические нарушения

МС - метаболический синдром

ОБ - объем бедер

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПОМ - поражение органов-мишеней

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РНОАГ - Российское национальное общество по артериальной гипертонии

САД - систолическое артериальное давление

САДоф. - офисное систолическое артериальное давление

САД(24),(Д),(Н) - среднее значение систолического артериального давления

за сутки, день и ночь

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

СУП САД и ДАД - скорость утреннего подъема систолического артериального давления и диастолического артериального давления ТГ - триглицериды

ТИМ ОСА - толщина интами-медиа общих сонных артерий ТЧПЭС - тест чрезпищеводной электрокардиостимуляции ФВ - фракция выброса ФР - фактор риска

ХС-ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилятация

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

CAVI - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс PWV - скорость распространения пульсовой волны

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние фиксированной комбинации валсартана с амлодипином на состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В Российской Федерации артериальная гипертония (АГ) является одной из наиболее значимых медико - социальных проблем. Это обусловлено не только широким распространением заболевания (около 40% взрослого населения имеют повышенный уровень артериального давления (АД) [28], но и реальной опасностью данной патологии, заключающейся в развивающихся осложнениях: АГ - важнейший фактор риска (ФР) сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ), в первую очередь инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, являясь одной из основных причин смертности [69,72].

В настоящем установлено, что различные компоненты метаболического синдрома (МС) в сочетании с АГ усиливают негативное влияние на развитие патологических процессов в почках, сердце, сосудах, головном мозге [47]. Поэтому вопросы адекватного контроля АД, достижения его целевых уровней, раннее выявление органных поражений с целью предупреждения развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) АГ, особенно у лиц с метаболическими нарушениями (МН), являются актуальными [6,20,235,240].

Выбор адекватной антигипертензивной терапии (АГТ) имеет стратегическое значение в снижении частоты ССО у больных АГ в сочетании с МН, которые относятся к группе высокого риска. Как известно, достижение целевых уровней АД является одной из важнейших задач АГТ, основой для максимального снижения риска осложнений [50,230]. Для профилактики неблагоприятных исходов необходимы препараты, которые, снижая АД, оказывают множественные положительные (плейотропные) эффекты, нормализующие или максимально улучшающие работу органов, пострадавших в результате АГ [112,202,206].

Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в развитии АГ и связанных с ней ССО - назначение блокаторов РААС является патогенетически оправданным. Яркими представителями блокаторов РААС являются блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). БРА сочетают высокую антигипертензивную эффективность с мощным органопротективным действием и хорошей переносимостью [2,23,26,64,90,142,168,175,232]. Они способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки [23,158,162,183], уменьшают внутриклубочковую почечную гипертензию и протеинурию [228], ослабляют развитие фиброзных изменений в сердце и почках [104,107,228]. Отсутствие влияния на уровень брадикинина значительно снижает частоту возникновения таких нежелательных явлений, свойственных ингибиторам

ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), как сухой кашель и ангионевротический отек. В сравнении с ИАПФ, применение БРА сопровождается менее выраженным повышением уровня креатинина в группах высокого риска, ухудшения функции почек, что также связывают с отсутствием влияния БРА на уровень брадикинина [42].

В пересмотре Рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) на основании принципов доказательной медицины определено назначение комбинированной антигипертензивной терапии (КАГТ) всем больным высокого и очень высокого сердечно - сосудистого риска независимо от исходного уровня АД (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр, 2010) [10,48]. В настоящее время наиболее распространенными видами КАГТ в России являются комбинация ИАПФ или БРА с диуретиком. Однако для пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), атеросклерозом сонных артерий, проявлениями МС предпочтительна комбинация БРА или ИАПФ с антагонистом кальция (АК) [24, 31, 72, 161,164,187].

Современные AK обладают высокой антигипертензивной активностью и органопротективным действием, имеют хорошую переносимость. В частности, амлодипин, блокируя ток ионов кальция через медленные каналы различных клеток и более избирательно гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость сердца (действие на гладкомышечные клетки сосудов превышает действие на кардиомиоциты в 80 раз) [128,178]. Получены экспериментальные и клинические данные о его благотворном влиянии на агрегацию тромбоцитов и возможности замедлять темп развития атеросклероза [80,97,237].

Снижение ССО у больных АГ на фоне лечения БРА показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE (АГ и ГМЛЖ) [112], RENAAL (АГ, СД типа 2, поражение почек) [80], IRMA-2 (АГ, сахарный диабет (СД) типа 2, поражение почек) [203], VALUE (АГ и высокий риск) [147]. Затем последовало немало международных рондомизированных исследований посвященных валсартану - как представителю класса БРА. В настоящее время получены собственные российские данные по действенности препарата валсартан как при монотерапии, так и в КАГТ на его основе для лечения АГ (исследования ЭКСТРА, ЭКСТРА-2, РЕГАТА-ЭКСТРА, ЭСКУЛАП) [24,25,70].

Ведущее место среди фиксированных комбинаций АГТ в России заняла комбинация валсартана с амлодипином. Появление этой фиксированной комбинации стало заметным событием, поскольку в распоряжении врачей появилось лекарственное средство, объединившее преимущества двух современных классов антигипертензивных препаратов -АК и БРА [43].

В настоящее время достаточно убедительно показано наличие антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости комбинации БРА валсартана и АК амлодипина при АГ [18,24,25, 29,41,43,50,51,190,223], поэтому представляет интерес исследования

фиксированной комбинации валсартана и амлодипина не только в плане антигигипертензивной активности, но и влияния на состояние органов-мишеней, эндотелиальную функцию и суточный профиль артериального давления у пациентов АГ в сочетании с МН.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на состояние органов - мишеней, эндотелиальную функцию и суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на состояние жесткости сосудов (каротидно-феморальную скорость пульсовой волны, лодыжечно-плечевой индекс, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) и толщину интима - медиа сонных артерий у больных артериальной гипертонией при наличии и отсутствии метаболических нарушений.

2. Изучить влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на степень гипертрофии миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.

3. Изучить динамику биохимических маркеров эндотелиальной функции (эндотелина-1 и нитритов) на фоне комбинированной терапии валсартаном и амлодипином при исследуемой патологии.

4. Оценить влияние комбинированной терапии - валсартана с амлодипином на функциональное состояние почек (уровень микроальбуминурии, скорость клубочковой фильтрации) и метаболические показатели (липидный спектр крови, уровень гликемии).

5. Сопоставить в сравнительном аспекте органопротективный и антигипертензивный эффекты фиксированной комбинации валсартана с

амлодипином и монотерапии препаратом валсартан у пациентов артериальной гипертонией II степени в сочетании с метаболическими нарушениями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведена комплексная оценка органопротективных свойств фиксированной комбинации валсартана и амлодипина - влияние на жесткость сосудистой стенки, функцию эндотелия, массу миокарда левого желудочка, уровень микроальбуминурии у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.

Показано, что применение комбинированной терапии валсартана и амлодипина со старта лечения позволяет чаще достигать целевых значений артериального давления в отличие от монотерапии препаратом валсартан.

Проведено сопоставление выраженности органопротективных и антигипертензивных эффектов фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1) Комбинированная терапия валсартана и амлодипина у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями позитивно воздействует на состояние жесткости сосудов - снижает каротидно-феморальную скорость пульсовой волны, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс и толщину интима - медиа сонных артерий, вызывает регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшает показатели функции эндотелия (по уровню эндотелина -1 и нитритов).

2) У больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями применение фиксированной комбинации валсартан/амлодипин оказывает нефропротективное влияние: снижает микроальбуминурию, повышает скорость клубочковой фильтрации.

3) Выраженность органопротектнвных свойств фиксированной комбинации валсартана и амлодипина выше в сравнении с препаратом валсартан (по уровню снижения каротидно-феморальной скорости пульсовой волны, сердечно-лодыжечного сосудистого индекса, микроальбуминурии, массы миокарда левого желудочка) при хорошей активности обоих режимов терапии со старта у больных артериальной гипертонией II степени в сочетании с метаболическими нарушениями.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты исследования показали благоприятное влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями по данным 16 недельного наблюдения, что позволяет выработать рациональные подходы к лечению данной категории больных. Учитывая выявленный нами отчетливый клинический эффект и позитивное влияние на липидный спектр крови фиксированная комбинация валсаратна и амлодипина может быть рекомендована для длительной терапии больных АГ в сочетании с метаболическими нарушениями.

Показано, что органопротективные эффекты комбинации валсартана и амлодипина выше, чем у валсартана, что позволяет рекомендовать фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина в лечении пациентов артериальной гипертонией высокого риска, определяет перспективность его применения в терапии артериальной гипертонии в сочетании с метаболическими нарушениями, способствует высокой приверженности к лечению, учитывая удобство применения препарата.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых докладов на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); на Московском Международном Форуме Кардиологов (Москва 2012,

Москва 2013); на IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и XX ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2013). Достоверность результатов работы подтверждается достаточным количеством обследованных лиц, применением современных методов статистического анализа.

По результатам работы опубликованы 3 статьи в рецензируемых ВАК журналах.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты работы используются в работе клиники Филиала НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ в отечественной печати, из них 3 журнальных научных статьи в рецензируемых ВАК журналах.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и 15 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 77 отечественных и 164 зарубежных источников.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современное состояние проблемы артериальной гипертонии, в сочетании с метаболическими нарушениями, как ведущего фактора риска ССЗ.

ССЗ остаются ведущей причиной смертности во всем мире, несмотря на предпринимаемые усилия по их профилактике и лечению. Одно из первых мест среди развитых стран по величине смертности от ССЗ занимает Россия [54,55] - из 142 млн человек, проживающих в России, около 42 млн страдают АГ [66,73]. В структуре смертности от заболеваний системы кровообращения традиционно преобладают ИБС (56%) и цереброваскулярные заболевания (33%). На долю АГ как непосредственной причины смерти приходится 1,8% всех ее случаев. АГ является важнейшим пусковым фактором поражений артерий миокарда, почек и головного мозга еще на этапе субклинического течения. У лиц, длительно страдающих АГ, значительно чаще развиваются ИМ и другие формы ИБС, изменения сосудов глазного дна, хроническая сердечная и почечная недостаточность. В патогенезе мозгового инсульта АГ играет особую роль, именно повышение АД является основной причиной около 70% всех типов нарушений мозгового кровообращения -ишемического, геморрагического [46,56,66].

АГ остается самым распространенным модифицируемым ФР ССЗ в России, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности [12,73,103,121]. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», распространенность АГ среди населения в 2009 г. составила 40,8% (у мужчин 36,6%, у женщин 42,9%). Осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9-87,1%). Принимают антигипертензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов [58,74].

Проблема ожирения также находится в центре внимания современной медицины и здравоохранения. Каждый четвертый житель планеты (около 1,7 млрд) имеет избыточную массу тела, или ожирение [8,33,36,38,39,51,75,127,148]. Еще в 1930-е гг. Г.Ф. Ланг указывал на связь АГ с СД, ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с этим привычек едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно» [32,36,53,77]. За последние 10 лет количество больных ожирением выросло на 75%, и этот рост продолжается [47,90,156]. Прогнозируется, что к 2025 г. от ожирения будут страдать уже 40% мужчин и 50% женщин [34,35,37]. Увеличение массы тела сопровождается повышением АД, сопряженным с активацией симпатического тонуса вегетативной нервной системы и РААС, с задержкой натрия и жидкости, увеличением объема циркулирующей крови, вызванных развитием резистентности к инсулину, нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение - один из факторов в созвездии МН, которые приводят к развитию АГ и хронической сердечной недостаточности [47,77,156].

В настоящее время ожирение в сочетании с АГ рассматривается в рамках МС (впервые в 1988 г. в. Яеауеп отметил [199] - сочетание различных МН и/или заболеваний, являющихся ФР раннего развития атеросклероза и его ССО и признаваемый в настоящее время экспертами Всероссийской организации здравоохранения (ВОЗ) в качестве пандемии XXI века) [35,36,37]. Позднее этот термин определен как МС [8,75,92]. Наибольшее признание получили концепция определения МС ВОЗ 1999 год [75]. Ожирение является главным симптомом при МС. У лиц с ожирением

вероятность развития АГ на 50%, ИБС на 12%, ИМ на 24% выше, чем у лиц с нормальной массой тела [8,33,35,34,37,47,72,75,92].

Результаты современных исследований подтверждают роль АГ и МН как ФР раннего атеросклероза и ССО [36].

Данные современной доказательной медицины однозначно свидетельствуют о том, что главным условием успешного влияния на исходы АГ является достижение целевых уровней АД. Согласно Рекомендациям ВНОК (четвертого пересмотра 2010 года) [10,48], при лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт.ст., что является ее целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД до 140/90 мм рт.ст. и не менее чем за 4 недели. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 139-130/89-80 мм рт.ст. [22,28,48].

Однако, величина АД является важнейшим, но далеко не единственным ФР, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит как от величины АД, так и от наличия или отсутствия поражения органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний (АКС) [4,12]. Пациенты имеющие АГ с ПОМ и (или) наличием АКС имеют высокий, либо очень высокий сердечно-сосудистый риск. В аспекте современного подхода к лечению таких пациентов важно это учитывать.

В настоящее время на основании принципов доказательной медицины экспертами ВНОК всем больным высокого и очень высокого сердечно - сосудистого риска независимо от исходного уровня АД абсолютно показано назначение КАГТ даже на старте лечения. [7,10,48,57].

1.2. Патогенетические аспекты артериальной гипертонии и их взаимосвязь с поражением органов-мишеней

В патогенезе АГ установлена роль активации симпатоадреналовой и РААС, нарушения выделения натрия почками. В последние годы показано

влияние неспецифичного воспаления в развитии поражения сосудов [100,131,135,169]. При АГ быстро и ускоренным темпом развивается атеросклероз аорты и крупных артерий; эндотелиальная дисфункция (ЭД), приводящая к сужению артерий, артериол и потере атромбогенного потенциала сосудистой стенки [119,132,136]; снижается эластичность сосудов, повышается их жесткость [33,44,156]; нарушается микроциркуляция в жизненно важных органах и тканях [4,77,137,155,174]. Вышеуказанные сосудистые изменения усугубляются метаболическими нарушениями (дислипидемией, нарушения углеводного, пуринового обменов) [47,92]. В ответ на преодоление повышенного сопротивления жестких сосудов усиливается работа сердца, которая также стимулируется активацией нейрогуморальных систем, что приводит к поражению органов-«мишеней» [157,174,185,217]. Развивается ГЛЖ с последующими неблагоприятными последствиями - нарушением диастолического расслабления миокарда, ухудшением его кровоснабжения, возникновением аритмий (неклапанная фибрилляция предсердий) и др. [37,56]. При АГ практически всегда в той или иной мере страдают сосуды и вещество головного мозга. Наиболее тяжелыми последствиями не леченной АГ являются кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт [56]. При АГ страдают почки - важнейший орган регуляции кровяного давления и орган-мишень при повышенном АД. Возникает вазоконстрикция приводящей и отводящей артериол, повышается давление в клубочках, возникает МАУ и затем протеинурия. Клубочковая гиперфильтрация на ранних стадиях АГ со временем прогрессивно снижается, ухудшается кровоснабжение почек и их функция. Структурные изменения состоят в повреждении базальной мембраны клубочка, расширении мезангиального матрикса, развитии гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Все эти процессы в конечном итоге приводят к первично-сморщенной почке и уремии [37,124,228]. При отсутствии или неадекватном лечении АГ вышеперечисленные изменения в сердечно-сосудистой системе, сосудах головного мозга и в почках

развиваются «исподволь», не проявляют себя до определенного периода времени, когда компенсаторные и ауторегуляторные механизмы организма будут исчерпаны [37,59,129,185]. Частота АГ увеличивается с возрастом. Опыт показывает, что больные начинают обращаться к врачам примерно с 40-50-летнего возраста, когда происходит наконец манифестация клинических симптомов. Углубленное обследование больных, согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (четвертый пересмотр 2010 г.) [10,48], как правило, обнаруживает атеросклеротические бляшки (АСБ), чаще гемодинамически незначимые, в магистральных артериях головы (по данным дуплексного сканирования), признаки ГЛЖ на электрокардиографии (ЭКГ) или по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), повышенную жесткость артерий (по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и т.д., что свидетельствует о существовании АГ задолго до обращения к врачу [59].

ГЛЖ - это проявление поражения сердца как органа-мишени АГ. Основным методом ее выявления, "золотым стандартом", является ЭхоКГ. Распространенность ГЛЖ зависит от возраста больных (чаще у лиц старших возрастных групп) и прямо пропорциональна уровню АД и длительности заболевания [31,137,158]. В среднем она выявляется у 50% больных АГ. ГЛЖ оказывает существенное влияние на характер течения и прогноз заболевания: ее развитие ассоциируется с увеличением риска ССО, заболеваний и смертности по сравнению с больными без ГЛЖ, сопоставимых по уровню АД. Так, риск развития ССО у больных с АГ и ГЛЖ (по данным ЭхоКГ) увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка (ММЛЖ) [45]. Смертность от ССЗ у больных АГ при наличии ГЛЖ в 25 раз выше, чем при ее отсутствии [74]. Поэтому одним из основных критериев при выборе гипотензивного препарата является его способность вызывать обратное развитие ГЛЖ. Способность того или иного антигипертензивного препарата вызывать регресс ГЛЖ имеет огромное значение для улучшения прогноза жизни больных АГ. Так, если два

препарата (две группы препаратов) одинаково эффективно снижают АД до целевых уровней, но при этом один вызывает регресс ГЛЖ, а другой нет, то выживаемость будет гораздо выше у тех пациентов, которые принимали препарат, способный как эффективно снижать АД, так и не менее эффективно уменьшать ММЛЖ [45].

Еще одним органом-мишенью при АГ является толщина интима-медиа общих сонных артерий (ТИМ ОСА), определение которого имеет существенное значение в настоящее время.

Оценка толщины ТИМ ОСА с помощью ультразвукового сканирования сосудов используется для раннего выявления атеросклероза, определения степени поражения и прогрессирования атеросклероза и оценки сердечнососудистого риска [5,67]. Широкое использование этой методики началось после опубликования P. Pignoli и соавт. [192] результатов исследования, проведенного «in vivo и in vitro». Они показали, что результаты измерения ТИМ ОСА разными методами - ультразвуковым в В-режиме и прямым измерением при паталогоанатомическом исследовании - существенно не отличались [67,192]. Дальнейшие исследования подтвердили легкую воспроизводимость этой неинвазивной и безопасной методики [67,197]. В результате ряда популяционных исследований была установлена связь между ТИМ ОСА и различными ФР атеросклероза [67,205]. Считается, что основными факторами, влияющими на ТИМ ОСА являются АГ, курение, гиперхолестеринемия, наличие СД и возраст [5,67]. Согласно Рекомендациям ВНОК четвертого пересмотра критериями наличия АСБ в сонных артериях является локальное утолщение участка сонной артерии более чем на 50 %, в сравнении с окружающими участками, или утолщение участка сонной артерии более, чем 1,5 мм с протрузией его в сторону просвета сосуда. За повышение ТИМ ОСА принимают значения более 0,8 и менее 1,3 мм. Локальные утолщения более 1,3 считаются свидетельством присутствия АСБ. В ряде рекомендаций принято считать утолщение ТИМ ОСА начиная с 0,9 мм. [10,48]. Утолщение ТИМ ОСА является важным прогностическим

маркером, у больных с утолщением стенки сонных артерий наблюдался более высокий риск ИБС и ИМ. Связь между наличием бессимптомного атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ и прогнозом изучена лучше и выявлена ассоциация АСБ в каротидных артериях с риском развития ИМ, инсульта и другой сердечно-сосудистой патологии. Роттердамское исследование продемонстрировало значение утолщения ТИМ ОСА как индикатора поражений других сосудов и независимого фактора сердечно-сосудистого риска [48].

Поражение сосудов как органа-мишени АГ включает ЭД. Самым достоверным на сегодняшний день методом выявления дисфункции эндотелия является реакция сосуда на введение ацетилхолина - в норме происходит вазодилатация [32]. При значительном нарушении функции эндотелия у больных имеется парадоксальная реакция - вазоспазм. Наличие выраженной ЭД повышает риск развития ССО. В клинической практике используют более простой и неинвазивный метод выявления дисфункции эндотелия - манжеточную пробу. В норме после снятия манжеты происходит прирост кровотока в плечевой артерии, при дисфункции эндотелия выраженность такого прироста уменьшается или кровоток вообще остается неизменным [58,67].

В последнее время появились сообщения о прогностической значимости показателя СРПВ. J. Blacher с соавт. в 1999 году опубликовали данные об обследовании более 700 пациентов АГ и патологией почек, где показали, что СРПВ может служить независимым маркером сердечнососудистого риска. В дальнейшем было установлено, что этот показатель является предиктором коронарных событий [89]. Группой Laurent в 2001 и 2003 гг. было показано увеличение общей и сердечно-сосудистой смертности, а также риска инсульта у пациентов АГ по мере нарастания СРПВ [157]. Ряд исследователей продемонстрировал негативную прогностическую роль повышения СРПВ у пожилых, а недавно это было

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Реут, Юлия Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арабидзе Г.Г. Принципы лечения артериальной гипертонии. Место антагонистов кальция// «Кардиология 99»: Труды первого международного научного форума. - 1999. С. 54-57.

2. Арутюнов Г. П. Перспективы применения антагонистов ангиотензина II// Consilium medicum. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 1-6.

3. Барышникова А.Г. Роль блокаторов рецепторов ангиотензина: фокус на валсартан// Кардиология,- 2012. - № 4 - С. 55-63.

4. Беленков Ю.Н. Вклад различных факторов риска в сердечнососудистую смертность. Что их объединяет?// Пленум. Приложение к журналу «Сердце». - 2006. - Т. 5, №5. - С. 1-3.

5. Белоусов Ю.Б., Несмараев Ж.Н., Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертонии// Фарматека. - 2004. - №6. - С. 62-72.

6. Бойцов С.А., Карпов Ю.А., Кухарчук В.В. и др. Проблемы выявления лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и возможные пути их решения// Атеросклероз и дислипидемии. - 2010. - № 1. С. 8-14.

7. Бубнова М.Г. Перспективы клинического применения новой фиксированной комбинации - препарата Ко-Эксфорж в лечении артериальной гипертонии// СагсНоСоматика. - 2011.- № 1.- С. 64-71.

8. Вербовой А.Ф. Метаболический синдром/ Научно-практическое пособие. Самара: Волга-Бизнес. - 2010. - 98 С.

9. Давидович И.М., Петричко Т.А. Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией: эффективность низкодозовой комбинации// Терапевтический архив. - 2006. - Т.78, №5. - С. 65-68.

10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр 2010 год)// Системные гипертензии. -2010. - №3. - С. 3-25.

11. Желнов B.B. и соавт. Современные пролонгированные антагонисты кальция в клинической практике// РМЖ. - 2008. - Т. 16, №7. - С. 487-491.

12. Житникова Л.М. Артериальная гипертония: курс на эффективное комбинированное лечение// РМЖ. - 2011. - №26. - С. 25-28.

13. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Быльева A.A., Ялымов A.A., Моисеев М.М. Валсартан в лечении болезней системы кровообращения// РМЖ. -2011.-№ 4. - С. 11-15.

14. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Тимофеева Н.Ю., Быльева A.A., Щикота A.M., Ялымов A.A. Амлодипин: лидер врачебных рекомендаций в терапии больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями// РМЖ. - 2011. - № 4.-С. 17-21.

15. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Щикота A.M., Ялымов A.A., Тимофеева Н.Ю. Особенности комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертензии// РМЖ. - 2011. - № 26. - С. 23-27.

16. Иванов С.Ю. Суточное мониторирование артериального давления/ Лекция. Санкт-Петербург. - 2003. - 34 С.

17. Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В. Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни// РМЖ. - 2012. - Т. 15, №28.-С. 2124-2130.

18. Ильина М.В. Применение препарата эксфорж в лечении артериальной гипертонии// Терапевтический вестник. - 2011. - № 3. - С. 126-127.

19. Карпов Ю.А. Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007 г.: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции// РМЖ. - 2009. - Т. 15 №20 б. - С. 1434-1440.

20. Карпов Ю.А. Комбинированная антигипертензивная терапия -приоритетное направление в лечении артериальной гипертонии// РМЖ. -2011.-№26.-С. 35-41.

21. Карпов Ю.А. Лечение больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: роль блокады ренин-ангиотензиновой системы с помощью сартанов// РМЖ. -2011. -№ 2. С. 23-34.

22. Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии// РМЖ. - 2010. -№22. - С. 22-33.

23. Карпов Ю.А. Позиция сартанов в лечении АГ на основе доказательств по результатам клинических исследований// РМЖ. - 2011. - № 26. С. 46-53.

24. Карпов Ю.А., Подзолков В.И., Фомин В.В., Вигдорчик A.B. Российские наблюдательные исследования валсартана и комбинированной антигипертензивной терапии на его основе// Системные гипертензии. - 2011. - №2. - С. 5-10.

25. Карпов Ю.А., Чазова И.Е., Вигдорчик A.B. от лица исследовательской группы. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: результаты Российского наблюдательного исследования ЭКСТРА-2// Системные гипертензии. - 2010. - № 4. - С. 14-20.

26. Кисляк O.A. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии// РМЖ. - 2007. Т 12 №15. - С. 935-941.

27. Клиническая фармакология/ под ред. В.Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа. -2008. - 1056 С.

28. Кобалава Ж.Д. Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: основные положения современных руководств. М. - 2009. - 96 С.

29. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Троицкая Е.А. Место трехкомпонентной терапии в лечении артериальной гипертонии: эффективность комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид// РМЖ. -2011,-№4. С. 45-54.

30. Ковалевская H.A., Козиолова H.A., Бушмакина A.B., Шатунова И.М. Динамика обратного ремоделирования сердца и сосудов у больных

гипертонической болезнью в зависимости от выбора и тактики назначения антигипертензивной терапии со старта// Системные гипертензии. - 2012. - № 2.-С. 5-10.

31. Козиолова H.A., Ковалевская H.A., Бушмакина A.B., Петрова НЛО. Сравнительная оценка различного выбора инициирующей антигипертензивной терапии в коррекции поражения органов-мишеней у больных гипертонической болезнью// Системные гипертензии. - 2011. № 3. -С. 36-40.

32. Корнеева В.А, Отмахов В.В., Дружилов М.А, Кузнецова Т.Ю. Артериальная жесткость - новый маркер сердечно-сосудистых заболеваний// СагсНоСоматика. - 2012. №1. - С. 34-37.

33. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва. - 2007. - 25 С.

34. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия. М.: Вузовский учебник. Инфра-М. - 2012. - 252 С.

35. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях. Самара: Офорт. -2010. - 140 С.

36. Косарев В.В., Бабанов С. А. Фармакотерапия метаболического синдрома и артериальной гипертензии: место агонистов II имидазолиновых рецепторов// РМЖ. - 2012. - № 33. - С. 40-49.

37. Крюков H.H., Качковский М.А. / Справочник терапевта. Ростов-на-Дону: Феникс. - 2011. - 446 С.

38. Кузьмина О.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности метаболического синдрома у больных профессиональными заболеваниями: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Самара. - 2009. - 25 С.

39. Кузьмина О.Ю., Лотков В. С. Эпидемиология метаболического синдрома в клинике профессиональных болезней// Известия Самарского научного центра РАН. Самара. - 2008. - № 2. - С. 75-79.

40. Кукес В.Г., Семенов A.B., Сычев Д.А., Проблемы взаимодействия лекарственных средств в кардиологической практике: антигипертензивные и гиполипидемические препараты// РМЖ. - 2006. - № 20. - С. 1423-1428.

41. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III)// Фарматека. - 2009. - № 12. - С. 10-98.

42. Леонова М.В., Галицкий A.A. Современные перспективы применения валсартана в лечении артериальной гипертонии// РМЖ. - 2012. - № 4. - С. 8995.

43. Лопатин Ю.М. Фиксированная комбинация амлодипина и валсартана: кому же она необходима в первую очередь?// Системные гипертензии. -2008. -№ з._с. 42-48.

44. Лукьянов М.М., Бойцов С.А. Артериальная ригидность у больных артериальной гипертонией// Сердце. - 2009. - № 6. - С. 335.

45. Маколкин В.И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии// Кардиология. - 2006. - № 2. - С. 83-85.

46. Маколкин В.И. Путь к улучшению лечения артериальной гипертонии - комбинированная терапия// РМЖ. - 2011. - № 2. - С. 74-77.

47. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения/ (Подготовлено на основе Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома). - 2008. - С. 116.

48. Национальные клинические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Москва. -2010. - 568 С.

49. Небиеридзе Д.В. Актуальные вопросы лечения артериальной гипертензии: фокус на комбинированную терапию. - 2011. - № 3. - С. 40-49.

50. Небиеридзе Д.В., Сафарян А.С., Саргсян В.Д. Комбинированная терапия: ключ к успешному контролю артериальной гипертензии для практического врача// Consilium Medicum. - 2011. № 12. - С. 4-7.

51. Недогода С.В., Чаляби Т.А., Цома В.В. и др. Возможности препарата Эксфорж и его комбинации с флувастатином в улучшении сосудистой эластичности у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений// Consilium Medicum. - 2009. № 5.-С. 37-42.

52. Недогода С.В. Роль амлодипина в лечении ишемической болезни сердца// Consilium medicum. - 2008. Т 10, №5. - С. 100-104.

53. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирения// Лечащий врач. - 2008. № 4. - С. 91-92.

54. Оганезова Л.Г. Оптимальная комбинация лизиноприла и амлодипина для лечения артериальной гипертонии// РМЖ. - 2012. - № 33. - С. 44-51.

55. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - 3. -С. 4-8.

56. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России// Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. -2002.-№2.-С. 3-7.

57. Оковитый С.В., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология/ Избранные лекции. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 608 С.

58. Остроумова О.Д., Бондарец О.В., Гусева Т.Ф. В-блокаторы для лечения артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца в российских рекомендациях// Кардиология. - 2011,- № 5. - С. 12-15.

59. Ощепкова Е.В., Цагареишвилия Е.В., Рогоза А.Н. Метод самоконтроля артериального давления (возможности и ограничения)// Consilium medicum. -2006. -Т. 8 №11. -С. 52-55.

60. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине (перевод с английского). Москва. - 2003. - 143 С.

61. Протасов К.В., Синкевич Д.А., Дзизинский А.А. Фиксированная комбинация лизиноприла и амлодипина в лечении артериальной гипертонии у больных высокого сердечно-сосудистого риска// Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 5. - С. 137-140.

62. Пшеницин А.И., Мазур Н.А. Суточное мониторирование артериального давления. Москва. - 2007. - 100 С.

63. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. Г.Г. Арабидзе и О.Ю. Атькова . Москва. - 1997. - 152 С.

64. Свищенко Е. П., Безродная JT. В., Мищенко J1. А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в кардиологии/ Методические рекомендации. -2002. - С. 14-17.

65. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы ATI -ангиотензиновых рецепторов. Москва. - 2001. - 200 С.

66. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Комбинированная антигипертензивная терапия — ключ к повышению эффективности сердечно-сосудистой профилактики // РМЖ. - 2012. - № 25. - С. 91-100.

67. Стародубова А.В., Сторожаков Г.И. и др. Влияние ожирения на толщину комплекса интима-медиа у женщин в постменопаузе // Сахарный диабет. - 2004. - № 4. - С. 50-54.

68. Цой С.О., Жампеисов Н.К., Гайпов А.Э. и др. Эффективность комбинированной гипотензивной терапии при лечении больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением // Клиническая нефрология. Нефрология и диализ. - 2005. - Т 11, № 4. - С. 335.

69. Чазов Е.И./ Руководство по артериальной гипертонии. Медиа-Медика. -2005.- 784 С.

70. Чазова И.Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Consilium Medicum. - 2007. - Т. 9, №5. - С. 12-23.

71. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. Первые результаты международного клинического исследования ГЕМЕРА: два терапевтических режима для эффективного лечения пациентов с артериальной гипертонией 1-2-й степени // Системные гипертензии. - 2012. - № 3. - С. 5-13.

72. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом (результаты исследования ALMAZ). // Системные гипертензии. - 2006. - № 2. - С. 55-60.

73. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. // РКЖ. - 2006. - № 4. - С. 45-50.

74. Шальнова С.А., Кукушкин С.К., Маношкина Е.М., Тимофеева Т.Н. Артериальная гипертензия и приверженность терапии. // Врач. - 2009. - №12. -С. 39—42.

75. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. / Метаболический синдром. Москва. - 2004. - 141 С.

76. Шестакова М.В. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II в лечении диабетической нефропатии с позиций доказательной медицины. // Эндокринология. - 2006. - Т. 7, № 1. - С. 50-56.

77. Шилов A.M., Дулаева М.С., Осия А.О., Абдуллаева А.Т. Особенности лечения артериальной гипертонии при ожирении как фактора риска ХСН. // РМЖ. - 2012. - № 14. - С. 23-34.

78. Abraham I., MacDonald К., Hermans С. et al. Real-world effectiveness of valsartan on hypertension and total cardiovascular risk: review and implications of

a translational research program . // Vase. Health Risk Manag. - 2011. № 7. - P. 209-235.

79. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. // Lancet. - 2007. - № 370. - P. 828-840.

80. Ajayi A.A. et al. The efficacy and tolerability of amlodipine and hydrochlorothiazide in Nigerians with essential hypertension. // JNatl Med Assoc. - 1995.-87 №7.-P. 485-8.

81. Allemann Y, Fraile B, Lambert M, Barbier M, et al. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EX-FAST) study.// J Clin Hypertens (Greenwich). - 2008. - 10(3). - P. 185-94.

82. Alvares B. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the rennin-angiotensin-aldosterone syste. // J. Hypertens.- 2010. - № 21.

83. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Efficacy and Safety of Dual Calcium Channel Blocker Trerapy for the Treatment of Hypertension: A Metaanalysis.//ASH. - 2010.-P. 115.

84. Amar J., Vaur L., Perret M. et al. Hypertension in high-risk patients: beware of the uderuse of effective combination therapy (results of the PRACTIC study). // J Hypertens. - 2002. - № 20. - P. 79-84.

85. Andreadis EA, Sfakianakis ME, Tsourous GI et al. Differential impact of angiotensin receptor blockers and calcium channel blockers on arterial stiffness. // Int Angiol -2010.-29 (3). - P. 266-72.

86. ARB Trialists Collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138 769 individuals. // J. Hypertens. - 2011. - № 29. - P. 623-635.

87. Asmar R, Garcia-Puig J, Gosse P et al. Ambulatory blood pressure in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: efficacy of firstline combination perindopril/indapamide therapy. // Vase Health Risk Manag - 2007. -3 (4).-P. 371-80.

88. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. // Am. J. Med. -

2007. -№ 120.-P. 713-719.

89. Bangalore S., Kumar S., Kjeldsen S.E. et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials. // Lancet. Oncol.- 2011. - 12(1). P. 65-82.

90. Barnett A.N., Bain S.C., Bouter P. et al. Angiotensis-receptor blockade versus converting-enzyme ingibition in type 2 diabetes and nephropathy. // N Engl J Med.-2004. №351.-P. 1952-61.

91. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. The HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older.// N Engl J Med.-

2008.-№ 358.-P. 1887-1898.

92. Beteridge D.J. The interplay cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome and type 2 diabetes. // European Heart Journal (Supplements G). -2004. - № 6. - P. 3-7.

93. Black HR. Triple fixed-dose combination therapy: back to the past. // Hypertension. - 2009. - № 54. - P. 32-39.

94. Bramlage P Fixed-dose combinations of renin-angiotensin blocking agents with calcium channel blockers or hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension.// Expert Opin. Pharmacother. - 2009. - 10 (11). - P. 1755-1767.

95. Broadhurst P. et al. Intra-arterial monitoring of the antihypertensive effects of once-daily amlodipine. // J Hum Hypertens. - 1992. - № 6. - P. 9-12.

96. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a iong-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nefidipine GITS study: Intervention as a

Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT).// Lanset. - 2000. - 356 (9227). - P. 366-72.

97. Burris J.F. et al. Double-blind comparison of amlodipine and hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension.// J Cardiovasc Pharmacol. - 1988. - 12 (7). - P. 98-102.

98. Calhoun DA, Lacourciere Y, Chiang T.Y., Glazer R.D. Amlodipine/V alsartan/Hydrochlorothiazide Triple Combination Therapy in Moderate/Severe Hypertension: Secondary Analyses Evaluating Efficacy and Safety. // Adv Ther. - 2009. - 26(11). - P. 1012-1023.

99. Carey R.M., Siragy H.M. Newly recognized components of the renin-angiotensin sys-tem: potential roles in cardiovascular and renal regulation. // Endocr. Rev. - 2003. - 24(3). - P. 61-71.

100. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the rennin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. // Lancet - 2005. - № 366. - P. 2026-2033.

101. Chahine R.A. et al. Randomized placebo-controlled trial of amlodipine in vasospastic angina.// L Am Coll Cardiol. - 1993. - 21(6). - P. 1365-70.

102. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. et al. For the ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third-line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo-Scandinavian // Cardiac Outcomes Trial. Circulation. - 2008. -№ 118. - P. 42-48.

103. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. // Hypertension. - 2003. - № 42. - P. 1206-52.

104. Chrysant S.G., Weber M.A., Wang A. et al. Factorial design to assess the safety and efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide combination therapy. // Am J Hypertens. - 2003. - № 16. - P. 110A-111 A.

105. Chrysant SG. Current status of aggressive blood pressure control. // World J Cardiol - 2011,- 3 (3).-P. 65-71.

106. Chrysant SG. Using fixed-dose combination therapies to achieve blood pressure goals. // Clin Drug Investig - 2008. - 28 (11). - P. 713-34.

107. Conlin P.R. Angiotensin II Antagonists in the Treatment of Hypertension: More Similarities Than Differences // J. Clin. Hypertens.- 2000. - № 2. - P. 253257.

108. Conlin P.R., Gerth W.S., Fox J., et al. Four-year persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other antihypertensive drug classes. // Clin Ther. - 2001. № 23. - P. 19992010.

109. Corea I, Cardoni O, Fogari R et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: a comparative study of the efficacy and safety against amlodipine. // Clin.Pharmacol. Ther. - 1996. - № 60. -P. 341-346.

110. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. // J Hypertens. - 2002. - 20 (11). - P. 2293-300.

111. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. // Lancet. - 2005. - № 366.-P. 895-906.

112. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. // Lancet. - 2002. - № 359. - P. 9951003.

113. Deanfield J.E. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Anti-Ischemia

Program in Europe (CAPE Trial). // J Am Coll Cardiol. - 1994. - №24(6). - P. 1460-7.

114. Deeks E.D. Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide: Fixed-Dose Combination in Hypertension. // Am J Cardiovasc Drugs. - 2009. - 9 (6). - P. 411-418.

115. Detry J.M. Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE) trial - Methodology, safety and toleration. // Cardiology. - 1994. - № 85. - P. 24-30.

116. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimisation of antihypertensive treatment by cross-over rotation of four major classes // Lancet.-1999. -№353.-P. 2008-2013.

117. Domansky M., Pfeffer M., Mitchell G. et al. Pulse pressure and cardiovascular disease-related mortality. Follow-up study of the Multiple Risk factor Intervention study Trial (MRFIT).// JAMA. - 2002. - № 287. - P. 26772683.

118. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin- converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. // Am J Cardiol - 2001. - № 88. - P. 1-20.

119. EI Fakiri F., Bruijnzeels M.A., Hoes A.W. Prevention of cardiovascular disease: focus on modifiable cardiovascular risk. // Heart - 2006. - 92 (6). - P. 741-745.

120. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. // Lancet - 2007. - № 369. - P. 201-207.

121. Ezzati M., Lopez A.D., Rodgers A. et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. // Lancet - 2002. - 360(9343). - P. 134760.

122. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies. //Hypertension - 2009. - 54 (5). - P. 1084-91.

123. Farsang Csaba a HAMLET Vizsgalok neveben . A lisinopril es az amlodipin kombinaciojanak elonyei az antihypertensiv terapiaban. A Hypertoniaban adott AMlodipin 5 mg es Lisinopril 10 mg tablettak hatekonysaganak es toleralhatosaganak osszehasonlito vizsgalata kulon es Egyutt alkalmazott Terapiakent (HAMLET). Multicentrikus vizsgalat eredmenyei. // Hypertonia es nephrologia. - 2004. - 8(2). - P. 72-78.

124. Feldman RD et al. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized control trial. // Hypertension - 2009. - № 53. -P. 646-653.

125. Flack JM, Calhoun DA, Satlin L, et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with amlodipine valsartan compared with amlodipine monotherapy in black patients with stage 2 hypertension: the EX-STAND study. // J Hum Hypertens. - 2009. - № 23. - P. 479^189.

126. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C., et al. Pragnostic value of 24-hous pressure variability. // J Hypertens. - 1993. - №11. - P. 1133-7.

127. Freidman J.E., Ishizuka T., Liu S. // Blood pressure. - 1998. - № 7. - P. 3239.

128. Frishman W.H. et al. Amlodipine versus atenolol in essential hypertension. // Am J Cardiol. - 1994. - 73(3). - P. 50-4.

129. Fu C.H., Yang C.C., Kuo T.B. Effects of different classes of antihypertensive drugs on cerebral hemodynamics in elderly hypertensive patients // Am. J. Hypertens. - 2005. - 18(12). - P. 1621-1625.

130. Gansevoort RT, de Zeeuw, Shahinfar S. et al. Effect of the angiotensin II antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease. // J Hypertens Suppl

- 1994. -№ 12. - P. 37—42.

131. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of ACE inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. // Ann.Intern.Med.

- 2007.-№ 127.-P. 337-345.

132. Goette A., Staack T., Rocken C. et al. Increased expression of extracellular signal-regulated kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - №35. - P. 1669-1677.

133. Goose P, Pichot V, Guilton M. Relationship of cardiac involvement with arterial stiffness in a general population of 65-year-olds in the PROOF study. // J Hypertens. - 2000. - № 2. - P. 389-94.

134. Gradman A.H., Basile J.N., Carter B.L., Bakris G.L; American Society of Hypertension Writing Group. Combination therapy in hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. -2010. - 4(1).-P. 42-50.

135. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension. // J Am Coll Cardiol.-2008.-№51.-P. 519-528.

136. Guerrero P., Fuchs F.D., Morería L.M. Blood pressure lowering efficacy of amiloride versus enalapril as add-on drugs in patients with uncontrolled blood pressure receving hydrochlorothiazide. // Clin Exp Hypertens. - 2008. - № 30. - P. 53-564.

137. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). // Journal of Hypertension. — 2007. - №25. - P. 1105-1187.

138. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. // Hypertens. -2010. - № 55. - P. 399-407.

139. Habeler G. et al. Effectiveness and tolerance of amlodipine in treatment of patients with mild to moderate hypertension. Results of long-term study with a new calcium antagonist. // Wien Klin Wochenschr. - 1992. - 104(1). - P. 16-20.

140. Hansson L., Zanchetti J.A., Carruthers S.G. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. // Lancet. - 1998.-№351.-P. 1755 -1762.

141. Hayduk K. et al. Is initial dose titration of amlodipine worthwhile in patients with mild to moderate hypertension? // Current Med Res Opinion. - 1999. - 15(1). -P. 39-45.

142. Hermida R.C., Calvo C., Ayala D.E. et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects // Hypertension. - 2003. - №42. - P. 283-290.

143. Hornig B. Effects of AT, receptor blockade on endothelial dysfunction// 2nd Intern. Forum on angiotenzin II receptor antagonism. Monte-Carlo. - 2001. -P. 18-19.

144. Ishimitsi T. et al. Amlodipine, a long-acting calcium channel blocker, attenuates morning blood pressure rise in hypertensive patients. // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1999. - 26(7). - P. 500^1.

145. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients.// NEJM. - 2008. - №359. - P. 2417-2428.

146. Jorgensen B., Simonsen S., Forfang K. Amlodipine in post-angioplasty ischaemia: results from the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study (CAPARES). // Eur Heart J. - 1999. - № 20. - P. 285.

147. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. // Lancet - 2004. - № 19. - P. 2022-31.

148. Kannel W.B., Dawler T.R., Mac Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study. // Circulation. - 1985. - № 61. - P. 11791182.

149. Karalliedde J., Smith A., DeAngelis L. et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering. // Hypertension.-2008. -№51.-P. 1617-1623.

150. Khokhani R.C. et al. Amlodipine in mild and moderate hypertension: initial Indian experiment. // J Assoc Phisicians India. - 1993. - 41(10). - P. 662-3.

151. Kikuya M., Hosawa A., Ohokubo T et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilités: the Ohasama study. // Hypertension. - 2000. -36 (5).-P. 901-6.

152. Klingbeil A.U., John S., Schneider M.P. et al. Effect of ATI receptor blockade on endothelial function in essential hypertension. // Am. J. Hypertens.-2003. - 16 (2).-P. 123-128.

153. Klingbeil A.U, Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treat-ment on left ventricular mass in essential hypertension. // Am. J. Med.-2003,- 115(1).-P. 41-46.

154. Kloner R.A. et al. Safety of long-acting dihydropyridine calcium channel blockers in hypertensive patients. // Am J Cardiol. - 1998. - 81(2). - P.163-9.

155. Koh K.K., Quon M.J, Han S.H, Chung W.J, Lee Y, Shin E.K. Antiinflammatory and metabolic effects of candesartan in hypertensive patients. // Int J Cardiol. - 2006. - № 108. - P. 96-100.

156. Koning L, Merchant A.T, Pogue J. et al. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies. // European Heart Jornal. - 2007. - 28(7). - P. 850-856.

157. Lau C.P. et al. Relative efficacy and tolerability of lacidipine and amlodipine in patients with mild-to-moderate hypertension: a randomized doubleblind study. // J Cardovasc Pharmacol. - 1996. - 28(2). - P. 328.

158. Law M.R, Wald N.J, Morris J.K, Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. // BMJ. - 2003. - № 326. - P. 1427-1435.

159. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N. et al. For the Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. // Lancet. - 2002. - № 360. - P. 1903-1913

160. Lichtlen P.R, Fisher L.D. Analysis of arrhythmias in the Circadian Antiischemia Program in Europe (CAPE) study.// J Cardiovasc Pharmacol. - 1999. - 33(1).-P. 135-9.

161. Lithell H et al.. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. // J Hypertens. -2003. - 21(5). - P. 875-86.

162. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. // Cell Mol Life Sci. - 1999. - № 56. - P. 1008-1019.

163. Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E. et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsarían Heart Failure Trial (Val-HeFT). // Am. Heart. J. - 2005. - №149. - P. 548-557.

164. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Effect of rennin-angiotensin-system blockade on calcium channel blockers associated peripheral edema. // Am. J. Med.-2011. -№ 124.-P. 128-135.

165. Manabe S., Okura T., Watanabe S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockade with valsarían on pro-inflammatory cytokines in patients with essential hypertension. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2005. - 46(6). - P. 735-739.

166. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. // J Hypertension. - 2009. - № 27. - P. 2121-2158.

167. Mancia G., Parati G. The role of blood pressure variability in end-organ damage. // J Hypertens Suppl. - 2003.- 7(21). - P. 17-23.

168. Mann J, Julius S. The Valsarían Antihypertensive Long-lerm Use Evalualion trial of cardiovascular evenis in hypertension. // Blood Press. - 1998. -№7.-P. 176-183.

169. Maíchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. eí al. Sysíemaíic review: comparalive ef-feciiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. // Ann. Int. Med.-2008. -№ 148.-P. 16-29.

170. Matsui Y., Eguchi K., O'Rourke M.F., Ishikawa J., Miyashita H., Shimada K., Kalio K. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. // Hypertension. - 2009. - № 54. - P. 716-723.

171. Messerly F.H, Mancia G, Conti C.R. et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with artery disease be dangerous? // Ann. Intern. Med. - 2006. - № 144. - P. 884-894.

172. Miller AB, Reichek N, St. John Sutton M et al. Importance of blood pressure control in left ventricular mass regression.// J Am Soc Hypertens - 2010. - 4 (6).-P. 302-10.

173. Minami J. et al. Effects of amlodipine and nifedipine retard on autonomic nerve activity in hypertensive patients. // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2008. -25(7-8).-P. 572-6.

174. Mitchell GF, Hwang S J, Vasan RS et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. // Circulation. - 2011. - № 4. -P. 505-11.

175. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study) a randomized, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. // Lancet -2007. - № 369. - P. 1431-1439.

176. Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, et al.: Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. // Kidney Int. - 2004. - № 66.-P. 1131-1138.

177. Mourad JJ, Le Jeune S, Pirollo A et al. Combinations of inhibitors of the renin-angiotensin system with calcium channel blockers for the treatment of hypertension: focus on perindopril/amlodipine. // Curr Med Res Opin - 2010. - № 26 (9). - P. 2263-76.

178. Naidu M.U, Usha P.R, Rao T.R, Shobha J.C. Evaluation of amlodipine, lisinopril, and a combination in the treatment of essential hypertension // Postgrad Med J.-2000.- 76 (896).-P. 350-353.

179. Nakamura T, Fujii S., Hoshino J. et al. Selective angiotensin receptor antagonism with valsartan decreases arterial stiffness independently of blood pressure lowering in hypertensive patients. // Hypertens. Res. - 2005. - 28(12). -P. 937-943.

180. Neutel J,Weber M, Pool J. et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours.// Clin.Ther. - 1997. - № 19. -P. 447-458.

181. Neutel JM, Smith DH, Weber MA. Effect of antihypertensive monotherapy and combination therapy on arterial distensibility and left ventricular mass. // Am J Hypertens - 2004. - 17 (1). - P. 37-42.

182. Nissen S.E, Tuzcu E.M, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. // JAMA-2004. - 292(18). - P. 2217-226.

183. Nixon R.M, Muller E, Lowy A, Falvey H. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. // Int. J. Clin. Pract. - 2009. - 63 (5). - P. 766-775.

184. Nold G. et al. Morning versus evening amlodipine treatment: Effect of circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients. // Blood Press Monit. - 1998. - 3(1). - P. 17-25.

185. Ogden LG, He J, Lydick E et al. Long-term absolute benefit of lowering blood pressure in hypertensive patients according to the JNC VI risk stratification. // Hypertension - 2000. - № 35. - P. 539-543.

186. Page I.H. The MOSAIC theory // Hypertension Mechanisms. - New York: Grune and Stratton. - 1987. - P. 910-923.

187. Pasternak B, Svanstrom H, Callreus T.et al. Use of Angiotensin Receptor // Blockers and the Risk of Cancer. Circulation. - 2011. - №123. - P. 729-736.

188. Pepine C.J, Handberg E.M, Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. // JAMA.-2003.- №290.-P. 2805-2816.

189. Petkar S. et al. Amlodipine monotherapy in stable angina pectoris. // Indian Heart J. - 1994. - 46(2). - P. 85-8.

190. Philipp T., Smith T.R., Glazer R., et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. // Clin Ther. - 2007. - № 29. - P. 563-580.

191. Picca M., Agozzino F., Pelosi G. Effects of losarían and valsartan on left ventricular hypertrophy and function in esseniial hypertension. // Adv. Ther. -2004. -№ 21.-P. 76-86.

192. Pignoli P., Tremoli E., Poli A. eí al. Iniimal plus medial Ihickness of ihe arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. // Circulation. - 1986. -№74.-P. 1399-406.

193. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. // Circulation. - 2000. -102(13).-P. 1503-10.

194. Pittrow D, Kirch W, Bramlage P, et al. Patterns of antihypertensive drug utilization in primary care. // Eur J Clin Pharmacol. - 2004. - № 60. - P. 135-42

195. Plosker GL, Robinson DM. Amlodipine/Valsartan: fixed-dose combination in hypertension. // Drugs - 2008. - № 68. - P. 373-81.

196. Pool J.L., Glazer R., Chiang Y.T. et al. Dose-response efficacy of valsartan, a new angiotensin II receptor blocker. // J. Hum. Hypertens. - 1999. - № 13. - P. 275-281.

197. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderty Program (SHEP). // JAMA. - 1991. - № 265. - P. 3255-64.

198. Reappraisal of European Guidelines on hypertension management; a European Society of Hypertension Task Force document. // J Hypertens - 2009. -№27.-P. 2121-58.

199. Reaven G. // Diabetes. - 1988. - 37 (12). - P. 1595-607.

200. Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, et al. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of

myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. // J Hypertens - 2008. -№26.-P. 1282-9.

201. Rinaldi C.A. et al. Randomized, double-blind crossover study to investigate the effects of amlodipine and isosorbide mononitrate on the time course and severity of exercise-induced myocardial stunning. // Circulation. - 1998. - 98(8). -P. 749-56.

202. Rothwell P.M., Howard S.C, Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. // Lancet. - 2010. - № 375. - P. 895-905.

203. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva A.P. et al.: for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. // The New England Journal of Medicine. -2004.- 351 (19).-P. 1941-51.

204. Ruilope L.M. Comments on the renal aspects of the ALLHAT study // J. Hypertension. - 2003. - № 21. - P. 235-236.

205. Salonen R, Salonen J. T. Determinants of carotid intimsmedia thickness: a population based ultrasonography stady in Eastern Finish men. // J Intern Med. -1991.-№229.-P. 225-31.

206. Sawada T, Takahashi T, Yamada H, Dahlof B, Matsubara H for the KYOTO HEART Study Group. Rationale and design of the KYOTO HEART study: effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high risk of cardiovascular events. // J Hum Hypertens. - 2008. - P. 1-8.

207. Schiffrin EL. Vascular changes in hypertension in response to drug treatment: effects of angiotensin receptor blockers. // Can J Cardiol - 2002. - 18 (Suppl. A). - P. 15A-18A.

208. Schmieder R, Hua T. Reduced Incidence of New Onset Atrial Fibrillation with Angiotensin II Receptor Blockade: The VALUE-Trial . // J. Hypertens. -2006. -№ 24.-P. 3.

209. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. Mortality and morbidity after stroke, Eprosartan compared with Nitrendipine for secondary prevention. Principal

results of a prospective randomised controlled study (MOSES). // Stroke. - 2005. -№36.-P. 1218-1226.

210. Schwartz J.B. Effects of amlodipine on steady-state digoxin concentrations and renal digoxin clearance. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1998. - 12(1). - P. 1-5.

211. Sethi K.K. et al. Amlodipine monotherapy in mild to moderate hypertension. // Indian Heart J. - 1994. - 46(1). - P. 17-20.

212. Shusterman N.H. Safety and efficacy of eprosartan? A new angiotensin II receptor blocker. // Am. Heart J. - 1999. - № 138. - P. 238-245.

213. Siehe J.P. et al. Effects of amlodipine on baroreflex and sympathetic nervous system activity in mild-to-moderate hypertension. // Am J Hypertens. -2001.-№ 14.-P. 424-8.

214. Sipahi I., Debanne S.M., Rowland D.Y. et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. // Lancet Oncol. -2010. - № 11.-P. 627-636.

215. Skoog I., Lithell H., Hansson L. Et al. Effect of baseline cognitive function and antihypertensive treatment on cognitive and cardiovascular outcomes: Study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE). // Am. J. Hypertens. - 2005. -№ 18.-P. 1052-1059.

216. Smith DH Fixed-dose combination antihypertensives and reduction in target organ damage: are they all the same? // Am J Cardiovasc Drugs - 2007. - 7 (6).-P. 413-22.

217. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. et al. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: An update including the 2003-2004 secondary prevention trials. // Hypertens Res. - 2005. - № 28. - P. 385-407.

218. Stefanec T. Endothelial apoptosis could have a role in the patogénesis and treatment of disease. //Chest - 2000. - № 117. - P. 841-854.

219. Steffensen R. et al. Effects of amlodipine and isosorbide dinitrate on exercise-induced and ambulatory ischemia in patients with chronic stable angina pectoris. // Cardiovasc Drug Ther. - 1997. - 11(5). - P. 629-35.

220. Susaguri M. et al. Amlodipine lowers blood pressure without increasing sympathetic activity or activating the rennin-angiotensin system in patients with essential hypertension. // Eur J Clin Pharmacol. - 1997. - 53(3-4). - P. 197-201.

221. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). // JAMA. - 2002. - № 288. - P. 2981-97.

222. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. // J Hypertens. - 2007. -№25.-P. 1105-1187.

223. Trenkwalder P, Schaetzl R, Borbas E. et al. Combination of amlodipine 10 mg and valsartan 160 mg lowers blood pressure in patients with hypertension not controlled by an ACE inhibitor CCB combination. // Blood Press. - 2008. - № 2. -P. 13-21.

224. Turnbull F, Neal B, Algert C. et al. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. // Arch Intern Med. - 2005. - № 165. - P. 1410-1419.

225. Vegazo Garcia O, Llisterri Caro J.L, Jimenez Jimenez F.J. et al. Effectiveness of combined therapy at set doses in a cohort of hypertense patients not controlled by single therapy. // Aten Primaria. - 2003. - 31(3). - P. 163-9.

226. Velazquez E.J, Pfeffer M.A, Mc Murray J.V, et al. Valsartan In Acute myocardial Infarction (VALIANT) trial: baseline characteristics in context. // Eur J Heart Fail - 2003. - № 5. - P. 537-44.

227. Verdecchia P, Sleight P, Mancia G et al. Effects of telmisartan, ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial and the Telmisartan Randomized Assessment Study in

ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease. // Circulation - 2009. - № 120.-P. 1380-9.

228. Viberti G., Wheeldon N.M. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. // Circulation - 2002. - № 106. - P. 672-678

229. Videbaek L.M. et al. Crossover comparison of the pharmacokinetics of amlodipine and felodipine ER in hypertensive patients. // Int J Clin Pharmacol Ther- 1997. - 35(11). - P. 514-8.

230. Waeber B. Treatment strategy to control blood pressure optimal in hypertensive patients. // Blood Pressure. - 2001. - № 10. - P. 62-73.

231. Watanabe S., Okura T., Kurata M. et al. Valsartan reduces serum cystatin C and the renal vascular resistance in patients with essential hypertension. // Clin. Exp. Hypertens. - 2008. - 28(5). - P. 451^161.

232. Weir M.R., Levy D., Crikelair N. et al. Time to achieve blood-pressure goal: influence of dose of valsartan monotherapy and valsartan and hydrochlorothiazide combination Therapy. // Am. J. Hypertens. - 2007. - № 20. -P. 807-815.

233. White W.B. Relevance of blood pressure variation in the circadian onset of cardiovascular events. // J Hypertens. - 2003. - 21 (6). - P. 9-15.

234. Williams B., Lacy P.S., Thorn S.M. et al. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. // Circulation. - 2006. - № 113. - P. 1213-1225.

235. Wilson M.D., Johnson K.A.: Hypertension management in managed care: the role of home blood pressure monitoring. // Blood Pressure Monitoring - 1997. - № 2. - P. 201-206.

236. World Health Organization-International Society of Hypertension. Guidelines subcommittee. // J. Hypertens. - 1999. - № 17. - P. 151-183.

237. Wright JT et al. Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlortalidone, amlodipine and lisinopril. // JAMA - 2005. - № 293. -P. 1595-1608.

238. Yasunari K, Maeda K, Watanabeet T. et al. Comparative effects of valsartan versus amlodipine on left ventricular mass with left ventricular hypertrophy and reactive oxygen species formation by monocytes in hypertensive patients. //J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - № 43. - P. 2116-2121.

239. Zannad F, Fay R. Blood pressure-lowering efficacy of olmesartan relative to other angiotensin II receptor antagonists: an overview of randomized controlled studies. // Fundamental&Clinical Pharmacology. - 2007. - № 21. - P. 181-190.

240. Zhang H, Thijs L, Staessen J.A. Blood pressure lowering for primary and secondary prevention of stroke. // Hypertension. - 2006. - № 48. - P. 187-195.

241. Zidek W. Preventing end-organ damage in hypertension. What is the significance of the VALUE Study for general practice? // MMW Fortschr Med -2004.-№ 8.-P. 27-8.