Клиническая эффективность дифференцированной мукоактивной терапии у детей с заболеваниями органов дыхания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Логиневская, Яна Владимировна

• Логиневская, Яна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Логиневская, Яна Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННАЯ МУ КО АКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о течении острых и хронических бронхолегочных заболеваний в детском возрасте

1.2. Патогенетические механизмы кашля у детей

1.3. Мукоактивная терапия при заболеваниях органов дыхания

ГЛАВА 2. СОСТАВ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3. Характеристика мукоактивной отхаркивающей терапии

2.4. Математическая обработка

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ МУКОАКТИВНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

4.1. Клиническая эффективность лизиновой соли карбоцистеина

4.2. Эффективность комплексной мукоактивной терапии

4.2.1. Риниколд бронхо

4.2.2. Коделак Бронхо с чабрецом

ГЛАВА 5. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ МУКОАКТИВНОЙ ТЕРАПИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

АЦЦ

БА

БОД

ВОЗ

ДНК

ил

ИФА

Коделак бронхо с чабрецом

ЛКЦ

МКБ-10

МЦК

ндп

ОРЗ ОРИ

Риниколд Бронхо ФИО

- ацетилцистеин

- бронхиальная астма

- болезни органов дыхания

- Всемирная организация здравоохранения

- дезоксирибонуклеиновая кислота

- интерлейкины

- иммуноферментный анализ

- АГЧ

- лизиновая соль карбоцистеина

- Международная классификация болезней 10 пересмотра

- мукоцилиарный клиренс

- нижние дыхательные пути

- острое респираторное заболевание

- острая респираторная инфекция

- АХГФ

- фактор некроза опухоли

- иммуноглобулин

- секреторный иммуноглобулин А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность дифференцированной мукоактивной терапии у детей с заболеваниями органов дыхания»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Одну из актуальных проблем педиатрии и пульмонологии представляет поиск эффективных методов лечения заболеваний органов дыхания, необходимым компонентом которых является применение средств, способствующих облегчению кашля [18; 25; 63; 75; 96; 103; 129; 131; 139; 195]. Сохраняется много нерешенных и спорных вопросов по выбору мукоактивных препаратов (отхаркивающие средства рефлекторного действия, муколитики, секретолитики, мукорегуляторы). Исследования их эффективности на основе принципов доказательной медицины единичны [70; 71; 120; 169; 187]. По мнению ряда исследователей, всё более востребованным становится применение мукорегулирующих средств, в частности, карбоцистеина и его лизиновой соли. Однако, данные об их клинической эффективности, особенно у детей, немногочисленны и требуют дальнейшей разработки [15; 153; 160; 163; 188]. Представляется перспективным также применение комбинированных препаратов, способных воздействовать на различные механизмы воспаления и кашля [37]. Однако доказательных клинических исследований в этом направлении также не проводилось. Поэтому поиск дифференцированных подходов к мукоактивной терапии чрезвычайно актуален.

В патогенезе заболеваний органов дыхания ведущее значение придается иммунной системе, функциональному состоянию местного иммунитета. Имеющиеся данные о роли секреторного иммуноглобулина А при заболеваниях респираторного тракта в детском возрасте, довольно противоречивы [24]. В этой связи уяснение роли секреторного иммуноглобулина А видится весьма перспективным.

Таким образом, разработка современных принципов дифференцированной мукоактивной терапии при заболеваниях органов дыхания в детском возрасте представляет актуальную для педиатрии и

пульмонологии проблему, имеющую высокую научно-практическую значимость.

Цель исследования. Разработка алгоритмов дифференцированной мукоактивной терапии на основе сравнительной оценки её клинической эффективности у детей с заболеваниями органов дыхания.

Задачи исследования

1. Дать клиническую характеристику кашлевого синдрома у детей с различными заболеваниями органов дыхания.

2. Провести сравнительный анализ клинической эффективности мукоактивных препаратов различного действия и оценить их влияние на кашлевой синдром и состояние местного иммунитета у детей с заболеваниями органов дыхания.

3. Определить дифференцированные показания к разнонаправленной мукоактивной терапии (с включением препаратов муколитического, мукорегулирующего, отхаркивающего действия и комбинированных) в разные фазы заболевания при различной респираторной патологии у детей разного возраста.

4. Разработать алгоритмы дифференцированной мукоактивной терапии у детей с заболеваниями органов дыхания.

Научная новизна. Получены новые данные по сравнительной оценке клинической эффективности различных методов мукоактивной терапии у детей с ОРИ, бронхитом, бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести в периоде обострения (на фоне ОРИ) в зависимости от характера патологии, возраста больных, воздействия табачного дыма.

Впервые установлено, что включение мукорегулятора (лизиновая соль карбоцистеина) в комплекс терапии при рецидивирующем бронхите, бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести в периоде обострения на фоне ОРИ сопровождается более существенной положительной

динамикой кашлевого синдрома, чем при использовании традиционных отхаркивающих фитосредств и муколитиков (ацетилцистеин).

Впервые установлено, что включение комплексного препарата, содержащего секретолитик (амброксола гидрохлорид), натрия глицирризинат, чабрец, способствует повышению местной иммунологической защиты у детей школьного возраста с острыми респираторными инфекциями нижних дыхательных путей.

Доказана корреляционная зависимость между пассивным табакокурением и отделением мокроты, количеством сухих хрипов в легких; между активным курением и характером кашля, отделением мокроты, влажными хрипами в легких, что является доказательством существенного негативного (ирритантного) влияния табачного дыма на продукцию мокроты.

Установлено, что пассивное табакокурение существенно снижает клиническую эффективность отхаркивающей терапии у детей, резервные возможности местной иммунологической защиты.

Впервые выявлено, что включение комбинированной мукоактивной терапии, содержащей секретолитик (амброксола гидрохлорид), натрия глицирризинат, чабрец, детям с острыми респираторными инфекциями нижних дыхательных путей, подверженным воздействию табачного дыма, способствует более выраженному приросту секреторного иммуноглобулина А.

Впервые научно обоснована дифференцированная мукоактивная терапия у детей с острой и хронической бронхолегочной патологией.

Практическая значимость. На основе принципов доказательной медицины разработаны клинические и иммунологические подходы к назначению отхаркивающих, мукорегулирующих, муколитических и комбинированных мукоактивных препаратов у детей разного возраста с различными заболеваниями органов дыхания.

Уточнены клинические и иммунологические показания к назначению мукорегулирующей терапии (лизиновая соль карбоцистеина) при ОРИ, рецидивирующем бронхите, бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести в периоде обострения на фоне ОРИ. Уточнены показания к назначению комбинированной мукоактивной терапии (риниколд бронхо, коделак бронхо с чабрецом).

Установлено, что у детей с острой респираторной инфекцией нижних дыхательных путей, подверженных пассивному табакокурению, наиболее эффективны комбинированные мукоактивные препараты, содержащие амброксол, солодку, чабрец (коделак бронхо с чабрецом).

Разработаны алгоритмы дифференцированного назначения мукоактивной терапии детям с заболеваниями органов дыхания.

Внедрение

Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО Ярославской государственной медицинской академии Минздрава России в рамках программы Детского научно-практического пульмонологического центра Минздрава РФ по совершенствованию пульмонологической помощи детям.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность детской поликлиники ГБУЗ ЯО клинической больницы №8 (г. Ярославль); городской поликлиники №208 (ЮАО, г.Москва); детской поликлиники №2 (г.Чита), используются в учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Ярославской государственной медицинской академии и в работе Детского научно-практического пульмонологического центра Минздрава РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на методических совещаниях кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава РФ, отдела хронических воспалительных и аллергических заболеваний

легких ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России, доложены на VIII Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), Всероссийской конференции молодых учёных в Московском государственном медико-стоматологическом университете (Москва, 2010), на Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Уфа, 2010), XX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 65-летию студенческого научного общества Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 2011), научно-практической конференции «Внебольничные пневмонии: диагностика и лечение (по материалам научно-практической программы Российского респираторного общества и Федерации педиатров стран СНГ, 2011г.» (Ярославль, 2011), Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, посвящённой 70-летию профессора A.A. Чумакова (Ярославль, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 работы, в т.ч. 6 - в журналах, рекомендованных ВАК.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННАЯ МУКОАКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ (Обзор литературы) 1.1. Современные представления о течении острых и хронических бронхолегочных заболеваний в детском возрасте

Заболевания органов дыхания являются одной из наиболее важных проблем педиатрии, поскольку до настоящего времени, они занимают одно из первых мест в структуре детской заболеваемости (по данным официальной статистики - 50-73%). Респираторная патология представляет собой разнородную по этиологии, но сходную по клиническим проявлениям группу заболеваний, вызываемых вирусами, бактериями, грибками, внутриклеточными микроорганизмами [31].

ОРИ относятся к плохо контролируемым инфекциям и, несмотря на широко проводимые меры по профилактике, заболеваемость ими, продолжает расти [179]. По данным ВОЗ (2001), острые респираторные инфекции (ОРИ) остаются ведущей патологией у детей - в год по всему миру фиксируется более 1 млрд случаев ОРИ. В Российской Федерации среди детей и подростков ежегодно регистрируется около 25,4 млн. случаев заболеваний органов дыхания, из них около 2 тыс. детей погибает от болезней органов дыхания [89; 98]. Более двух третей острых респираторных заболеваний органов дыхания приходится на острые вирусные заболевания верхних дыхательных путей и менее одной трети - на заболевания нижних дыхательных путей, включая бронхиты, бронхиолиты, пневмонии [3].

Известно, что острые респираторные заболевания являются серьезной проблемой здравоохранения из-за их широкой распространенности, как у детей, так и у взрослых. Они составляют около 90% всей инфекционной патологии детского возраста, это самые частые заболевания в амбулаторной практике: более 80% всех вызовов врачей на дом обусловлены острыми респираторными заболеваниями [17].

Болезни органов дыхания находятся на третьем месте в структуре соматических и инфекционных причин детской инвалидности [80]. Заболеваемость ОРИ не только определяет показатели общей заболеваемости, но и влияет на показатели смертности детей, особенно раннего возраста. Смертность в этой группе продолжает оставаться высокой и составляет 30% в общей структуре детской смертности [64; 80].

ОРИ в детском возрасте представляют не только медицинскую, но и серьёзную социально-экономическую проблему [40]. Так, суммарный экономический ущерб от гриппа оценивается российскими экспертами в сумму, достигающую 40 млрд. руб. в год и более [5]. В Великобритании, например, ежегодно затраты на больных с кашлем составляют не менее 979 млн. фунтов стерлингов, из которых 104 млн. тратится на медицинское обслуживание и безрецептурные лекарственные средства [70].

Столь частые заболевания респираторного тракта объясняются многообразием этиологических факторов (насчитывается более 500 возбудителей респираторных инфекций), а также легкостью передачи возбудителей и их высокой изменчивостью [92]. Чаще всего (в 95%) ОРИ имеют вирусную природу (грипп, парагрипп, аденовирусы, риновирусы, коронавирусы, PC-вирусы, ECHO-, Коксаки вирусы), реже - бактериальную (пневмококк, гемофильная палочка), и в ряде случаев могут быть обусловлены атипичной флорой (микоплазма, хламидии, легионеллы, пневмоцисты), которая в период эпидемических вспышек может достигать 25-50% в этиологическом спектре [5]. У 15-20% детей тяжелое течение ОРИ нередко связано с присоединением бактериальной инфекции, вызывающей осложнения как со стороны верхних, так и нижних дыхательных путей [22; 46].

Высокая частота инфекций дыхательной системы у детей обусловлена также особенностями созревания иммунной системы ребенка, высокой контагиозностью вирусных инфекций, нестойким иммунитетом к ряду

возбудителей (РС-вирусы, вирусы парагриппа), разнообразием серо- и биотипов пневмотропных бактерий (пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки) [170].

Недавние публикации свидетельствуют о том, что респираторные вирусы обладают не только прямым цитопатическим действием на эпителий респираторного тракта, но и могут оказывать влияние на ремоделирование трахеобронхиального дерева, тем самым, определяя в последующем формирование хронических процессов в бронхолегочной системе [12; 167].

В связи с изменением этиологической структуры респираторных заболеваний изменилась и их клиническая картина: чаще стали встречаться обструктивные синдромы, длительная субфебрильная температура, сухой навязчивый кашель [38; 55].

Число больных с затяжными, рецидивирующими вариантами течения бронхолегочных процессов (особенно пневмоний и бронхитов) постоянно нарастает. Такие пациенты впоследствии пополняют группу часто и длительно болеющих детей, которая, по данным разных авторов, составляет от 20 до 65% детского населения, и на их долю приходится до 75% всех случаев ОРЗ [3; 67; 81; 91; 101; 105].

Многочисленные проспективные и ретроспективные исследования показывают, что у 34-40% детей, перенесших острый бронхиолит на первом году жизни, имеет место рецидивирование бронхообструктивного синдрома. Прогноз после однократно перенесенного эпизода обструктивного бронхита обычно хороший, однако, по данным В.К. Таточенко (2004) у 35-50% таких детей возникают повторные случаи обструкции дыхательных путей. В последние годы отмечена тенденция к росту числа детей, у которых ОРЗ сопровождаются бронхообструктивным синдромом [173].

В настоящее время повторные респираторно-вирусные инфекции все чаще встречаются на первом году жизни [106]. Частота рецидивирующих обструктивных бронхитов у детей первого года жизни настораживает, эти

дети реально формируют группу риска по развитию бронхиальной астмы уже к 1 году жизни [7].

Нарушение барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей под влиянием вирусной инфекции приводит к повышенному проникновению экзогенных аллергенов во внутренние среды организма, повышению реактивности рецепторов подслизистого слоя бронхов, запуску механизмов сенсибилизации [105].

Анализ особенностей современного течения болезней органов дыхания (БОД) у детей свидетельствует о существенном снижении тяжести течения бронхолегочных процессов. В последние годы менее 1% всех пациентов имели очень тяжелые с фатальным исходом формы заболеваний. Однако нарастает число больных с затяжным и рецидивирующим течением бронхолегочных заболеваний. Это приводит к формированию хронических заболеваний, распространенность которых среди детей с затяжными и рецидивирующими БОД существенно выше, чем у редко болеющих и составляет по данным медицинских экспертов 190-230 случаев на 1000 детей) [73]. Следует отметить, что в 7-12% случаев при этом имеют место врожденные аномалии и генетически "обусловленные заболевания легких, инородные тела дыхательных путей, дебют бронхиальной астмы и пр. Диагностический поиск, лечение и диспансерное наблюдение больных с затяжными вариантами БОД требуют больших экономических затрат [114].

Среди особенностей затяжного течения БОД следует отметить нетяжелый вялотекущий бронхолегочной процесс, в клинике которого преобладают: продолжительный кашель с мокротой и/или физикальные изменения (длительные хрипы и/или перкуторные данные). Основной причиной неблагоприятного течения БОД в последние годы является нарушение бронхиальной проходимости, которое, по современным данным, характерно для 30-40% детей, страдающих БОД [101].

Важно, что существенная роль в этом процессе принадлежит мукостазу

- патологическому процессу, связанному с гиперпродукцией, изменением реологических свойств и скоплением секрета в дыхательных путях. Патологическое значение мукостаза в формировании затяжных, длительно не разрешающихся БОД существенно и заключается в том, что он препятствует эрадикации микроорганизмов, является одним из пусковых механизмов хронизации заболевания (в связи с высокой концентрацией нейтрофильных лейкоцитов, провоспалительных цитокинов, оксидантов, активации пролиферации фибробластов), снижает эффективность воздействия лекарственных препаратов на слизистую оболочку дыхательных путей [24].

В последние десятилетия внимание исследователей обращено на рост распространенности у детей хронической бронхолегочной патологии, среди которой лидирует бронхиальная астма. По данным литературы распространенность бронхиальной астмы среди детского населения весьма значительна, и ее частота составляет 6-12% [8; 9; 32; 45; 72; 74; 149].

Хронические заболевания легких, как у взрослых, так и у детей охватывают значительный круг как собственно легочных, так и системных болезней, протекающих с преимущественным поражением легких: врожденные пороки развития легких, синдром Зиверта-Картагенера и первичная цилиарная недостаточность, синдром Вильямса-Кэмпбелла, хронические бронхиты на фоне иммунодефицитных состояний, муковисцидоз и многое другое [29; 55]. Объединяет эту группу заболеваний наличие у больного вязкого, инфицированного бронхиального секрета, т.е. мукостаз. Поэтому в комплексном лечении таких болезней, наряду с различными видами базисной терапии, одной из самых важных составляющих является муколитическая терапия [31; 65; 68; 95; 103].

Кашель - наиболее частое проявление заболеваний органов дыхания. Он является одной из самых распространенных причин обращения родителей больного ребенка к педиатру. Существует несколько классификаций кашля у детей. Но в основном кашель различают по продолжительности (острый и

хронический), интенсивности (слабый, умеренный, сильный) и по характеру (продуктивный и непродуктивный) [4; 38; 42; 55].

У новорожденных наличие кашля часто свидетельствует о наличии врожденных нарушений: сужение дыхательных путей (со стридором), трахео- или бронхомаляция, образование дополнительных колец сосудов (двойная дуга аорты и т.п.), бронхогенные кисты, врожденная долевая эмфизема, расщелины губы, челюсти и нёба. Кроме того, причиной кашля может быть аспирация вследствие нарушения глотания, наличия трахеоэзофагеальной фистулы, ахалазии пищевода, координационных нарушений пищевода, гастроэзофагеального рефлюкса [31].

Особенностями кашля у детей раннего возраста являются снижение кашлевого рефлекса, гиперсекреция, повышенная вязкость ринобронхиального секрета, недостаточная активность мерцательного эпителия, что способствует застою слизи, и кашель перестает выполнять дренажную функцию.

У детей дошкольного возраста кашель нередко сопровождает течение инфекционных заболеваний: коклюша и паракоклюша, аденовирусной инфекции, туберкулеза. Среди причин также доминируют и ЛОР-болезни: гиперплазия глоточных миндалин, хронический синусит, хронический тонзиллит. Кашель может наблюдаться и у детей с обтурацией наружного слухового прохода вследствие скопления ушной серы, наличия фурункула, экземы, инородного тела или опухоли в бронхах, гортани или носу [6; 22]. Следует отметить, что в современных условиях на первый план среди причин кашля могут выходить и факторы окружающей среды: высокая концентрация вредных веществ в воздухе (в частности, загазованность, формалин или другие газы в воздухе помещения, пассивное курение), слишком сухой и перегретый воздух в помещениях [29; 38; 171].

У детей школьного возраста, помимо причин инфекционного генеза, развитие кашля наблюдается при таких заболеваниях как бронхиальная астма

(астматический кашель), заболеваниях желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальный рефлюкс), опухолях, локализующихся на различных уровнях дыхательного тракта (гемангиома ниже складок голосовой щели, рецидивирующие папилломы гортани, аденома бронхов, заболевания средостения). Кашель может быть проявлением гиперреактивности дыхательных путей, развивающейся в силу самых разнообразных причин

I

[69]. В том числе возможны ятрогенные причины кашля (например, при постинтубационном синдроме). Наличие кашля можно наблюдать и при диффузных болезнях соединительной ткани, ревматической лихорадке, протекающей с ревмокардитом. Редко удается наблюдать психогенный кашель, тогда как кашель вследствие активного табакокурения - явление, все чаще встречаемое в практике педиатра [11; 67; 69; 133; 145].

Высокая распространенность ОРИ, частота развития неотложных состояний, обострений хронической бронхолегочной патологии являются серьезным основанием для внедрения в практику новых эффективных методов терапии [31; 68; 73; 74; 103].

1.2. Патогенетические механизмы кашля у детей

Известно, что комплексная эффективная защита дыхательных путей осуществляется с помощью естественных механизмов (аэродинамическая фильтрация, мукоцилиарная транспортная система, кашель) и факторов неспецифической и специфической противоинфекционной защиты. Совершенные, согласованно функционирующие механизмы защиты позволяют обеспечивать очистительную дренажную функцию дыхательных путей, восстановление нарушенных структур и функций респираторной системы [33; 58; 60; 75; 77; 113; 158; 182].

Эпителий слизистой оболочки верхних дыхательных путей - один из основных защитных барьеров. Установлено, что под влиянием цитокинов и

продуктов микробного происхождения эпителиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии, другие биологически активные молекулы, важные для реализации иммунных процессов. Слизистая оболочка респираторного тракта обладает местным иммунитетом. Лимфоциты, активированные в лимфоидной ткани слизистых оболочек, мигрируют через региональные лимфатические узлы и возвращаются через грудной проток и кровеносное русло обратно в слизистые оболочки. В формировании местного иммунитета принимают участие мононуклеарные фагоциты, иммуноглобулины, система комплемента, интерферон, лизоцим, концентрация которого в миндалинах в 300 раз выше, чем в сыворотке крови и др. [79; 212].

Секреторные иммуноглобулины (Ig) - продукты транссудации плазменных компонентов. IgA проявляет функциональную активность в проксимальных отделах респираторного тракта: ингибирует адгезию ряда бактерий к клеткам респираторного эпителия и препятствует массивному микробному заселению слизистых, снижая риск развития респираторных инфекций; принимает активное участие в регуляции иммунного ответа; усиливает фагоцитоз; активирует систему комплемента по альтернативному пути; потенцирует антибактериальные эффекты лизоцима и лактоферрина; угнетает NK-клеточную активность и антителозависимую клеточную цитотоксичность. Важным биологическим эффектом IgA является его способность предотвращать репликацию вирусов. Молекулы IgA обладают свойством соединяться с тканевыми и чужеродными белковыми агентами, элиминируя их из циркуляции и предупреждая образование аутоантител [108].

В противомикробной защите дистальных отделов бронхиального дерева важная роль принадлежит иммуноглобулинам класса G. Основное биологическое и клиническое значение IgG-опсонизация и взаимодействие с компонентами системы комплемента. Опсонизация ускоряет процесс фагоцитоза микробов при взаимодействии IgG с Fc-рецепторами на

поверхности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и естественных киллеров.

В состав ринобронхиального секрета входит ряд важных в местной защите слизистой дыхательных путей компонентов: лизоцим - расщепляет мукополисахариды и мукопептиды клеточной стенки большинства бактерий, работает как муколитический фермент, обусловливая бактерицидный эффект, и эффективно противостоит грибковой инвазии; лактоферрин -белок, способный связывать ионы железа, делая его недоступным для метаболизма железозависимых бактерий, таким образом, он оказывает бактериостатическое действие и защищает ткани от повреждающего действия гидроксильных радикалов; фибронектин предотвращает адгезию бактерий; интерфероны обладают противовирусной активностью.

Слизь, покрывающая эпителий от полости носа до терминальных бронхиол, увлажняет слизистые оболочки, предохраняя их от высыхания, механических, химических воздействий, корпускулярных частиц, патогенных микроорганизмов, и способна абсорбировать агрессивные газообразные примеси. Источником образования бронхиального секрета являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхиол и альвеол. Выведение ринобронхиального секрета, обусловленное колебательными движениями ресничек однослойного многорядного мерцательного эпителия слизистой оболочки, суть мукоцилиарного клиренса (МЦК) [53; 75; 128].

Ринобронхиальный секрет по физико-химической структуре представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, обеспечивающий эффективность мукоцилиарного транспорта. Секрет рассматривают как постоянно обновляющийся фильтр. Верхний слой секрета формируется в основном за счет муцинов - группы высокогликозилированных протеинов. Около 5-10% бронхиальной слизи составляют нейтральные и кислые гликопротеины, обусловливающие вязкость бронхиального секрета, что в значительной степени зависит от

внутри- и межмолекулярных дисульфидных и водородных связей, разрушение которых приводит к уменьшению вязкости. Липиды, составляющие 0,3-0,5%, представлены в основном фосфолипидами из альвеол и бронхиол [23; 187].

В соответствии с концепцией двухслойности секрета слизь состоит из наружного гелеобразного слоя толщиной 2 мкм (гель) и лежащего под ним более жидкого слоя (золь) толщиной 2-4 мкм.

Золь обволакивает непосредственно слизистую оболочку; в нем «плавают» и сокращаются реснички. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местно-секретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. По мере продвижения слизи от терминальных бронхиол к бронхам секрет смешивается с содержимым бокаловидных клеток и мукоидных желез, формируя гель. Гель состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхности золя. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой ячеистую сеть, «прошитую» водородными связями. Гель способен перемещаться только после превышения предела текучести, т.е. когда разрываются связанные между собой ригидные цепи (поперечные дисульфидные и водородные связи) [65; 75].

Вязкость мокроты обусловлена соотношением золевой и гелевой фаз мокроты и в, основном, содержанием двух макромолекул - мукоидных гликопротеидов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Главным источником ДНК являются ядра распадающихся нейтрофилов в ответ на бактериальную инфекцию. Накопление чрезмерных количеств ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и еще больше благоприятствуя развитию инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию еще больших количеств ДНК. Расщепление ДНК способствует снижению вязкости мокроты [109; 115; 178].

Исследования реологии слизистых выделений, в частности бронхиальных, точно определили роль муцинов в поддержании физиологичное™ секрета, соотнося пониженную вязкость с общим снижением содержания муцинов, а повышенную вязкость - с дефицитом сиаломуцинов, обладающих уникальной способностью удерживать воду [15].

Мукоцилиарный клиренс (МЦК) представляет собой важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей. Он осуществляется с помощью цилиарных клеток, каждая из которых содержит около 200 ресничек. Согласованные биения ресничек (16-17 раз в секунду) способствуют продвижению и выведению секрета в проксимальном направлении.

Реснички имеют очень короткий период релаксации и передают свою кинетическую энергию наружному гелевому слою. Установлено, что суточный объем ринобронхиального секрета колеблется в широких пределах, составляя в среднем 0,1-0,75 мл/кг массы тела. Благодаря нормальной деятельности мукоцилиарной транспортной системы бактерии в секрете движутся со скоростью 10 клеток слизистой бронхов за 1 с, что сводит время контакта микроорганизма с клеткой до 0,1 си затрудняет его прикрепление к эпителию слизистой оболочки. Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм в минуту. В норме за сутки транспортируется от 10 до 100 мл секрета, который, попадая в глотку, проглатывается или выкашливается. Часть бронхиального секрета поступает в бронхи из альвеол. Это главным образом фосфолипиды сурфактанта, синтезируемого в терминальных бронхиолах и альвеолах.

Сурфактант - сложная специализированная гистологическая структура. Система легочного сурфактанта состоит из более чем 80 % фосфолипидов и приблизительно 10 % четырех специализированных поверхностноактивных протеинов: БР-А, 8Р-В, ЭР-С, БР-О. Сурфактантный протеин А играет важную роль в формировании ответа системы врожденного иммунитета, в

метаболизме сурфактанта, регулирует его секрецию, защищает от бактериальных эндотоксинов, вирусов простого герпеса, гриппа. 8Р-0 также относится к так называемым коллектинам, приводит бактерии к опсонизации. Сурфактант выстилает внутреннюю поверхность альвеол, снижает поверхностное натяжение в легких, стабилизирует альвеолы, препятствует их спадению в конце экспираторной фазы, способствует адекватному газообмену, что поддерживается на протяжении всего дыхательного цикла. Он участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где начинается мукоцилиарный транспорт. Нарушение системы сурфактанта приводит к коллапсу альвеол, нарушению нецилиарного транспорта, обструкции мелких бронхов и бронхиол, повышенной вязкости и нарушению транспорта секрета [155].

Совокупность образования бронхиального секрета и его транспорта -одна из важнейших функций органов дыхания. Нарушение любого звена этой системы приводит к дезадаптации и заболеванию.

Воспаление является пусковым механизмом, приводящим к нарушению МЦК, ухудшению дренажа дыхательных путей и возникновению кашля, развитию бронхиальной обструкции, снижению местных защитных механизмов, оно создает условия для бактериальной инфекции. При этом возникает порочный круг взаимосвязанных и взаимообусловливающих факторов воспаления. Проникновение патогена в дыхательные пути, его фиксация на поверхности слизистой оболочки, репликация и цитопатическое действие на ткани респираторной системы приводят к десквамации эпителия с резким полнокровием сосудов микроциркуляторного русла, повышению их проницаемости; отеку слизистой и подслизистого слоя; изменяется координация и эффективность деятельности ресничек. Одновременно с цилиарной дискинезией происходит перестройка секреторного аппарата -частичное замещение реснитчатых клеток слизеобразующими

бокаловидными клетками и гиперплазия бронхиальных желез, изменение режимов продукции (гиперсекреция слизи).

Для заболеваний органов дыхания с нарушением секреции свойственно снижение содержания кислых гидрофильных сиаломуцинов - уменьшение водного компонента и повышение содержания нейтральных гидрофобных фукомуцинов, которые отталкивают воду. Секрет становится вязким и густым. Кислые муцины влияют на состояние сетчатой структуры слизи и на ее способность к гидратации. Увеличение слизеобразования сопровождается снижением антибактериальной и противовирусной активности секрета за счет уменьшения в нем концентрации секреторного ^А, интерферона, лактоферрина, лизоцима. Фракция геля начинает преобладать над золем. Это в свою очередь способствует повышенной адгезии патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке дыхательных путей и создает благоприятные условия для микробной колонизации. Застой вязкого секрета приводит к нарушению вентиляционно-диффузионной функции легких, что может быть основной причиной дыхательной недостаточности.

Мокрота - выделяемый при отхаркивании патологически измененный трахеобронхиальный секрет, к которому в носовой части глотки и полости рта обычно примешиваются слюна и секрет слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, добавляются нативная ДНК, Б-актин, фрагменты отторгнутых клеток и бактерий. Реологические исследования мокроты показали, что субстрат представляет собой сильно структурированную тиксотропную вязкую жидкость. Вязкость слизи при ослаблении функции реснитчатого эпителия ведет к замедлению движения слизи по трахеобронхиальному дереву [115].

Оксидативный стресс, нарушение биосинтеза сурфактанта повышают адгезивность секрета к слизистой, что вносит свой вклад в нарушение мукоцилиарного клиренса. Мукостаз способствует обострению хронических бронхолегочных заболеваний и сохранению в фазе ремиссии вялотекущего

воспаления даже при отсутствии признаков ОРЗ [109].

Клиническими проявлениями нарушения МЦК при инфекциях, аллергии и других патологических состояниях являются кашель, отхождение вязкой слизистой мокроты, хрипы, бронхиальная обструкция, одышка. В условиях, когда нарушенный МЦК не обеспечивает необходимого дренажа воздухоносных путей, возникает кашель. Следовательно, кашель - это защитный рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей [26; 55]. Появление кашля должно рассматриваться, как неспособность физиологических механизмов защиты восстановить проходимость респираторного тракта. Образование повышенного количества слизи и/или изменение ее качественных характеристик - основной патогенетический фактор формирования кашля.

Кашель - это сложнорефлекторный защитный акт, заключающийся в толчкообразном форсированном выдохе при мгновенном открытии замкнутой голосовой щели за счет предварительного резкого повышения внутригрудного давления (до 300 мм вод.ст.), выдавливающего жидкий секрет и мокроту из мелких бронхов в крупные. Быстрое открытие голосовой щели сопровождается выхождением воздуха из альвеол со скоростью в трахее и бронхах до 200-300 м/с. При этом жидкий секрет выводится с воздушной струей в виде аэрозоля, с которым увлекаются также комки слизи и мелкие легкие инородные тела, что ведет к восстановлению проходимости дыхательных путей [26].

Рецепторы кашлевого рефлекса относятся к окончаниям разветвления языкоглоточного, блуждающего и тройничного нервов. Они расположены в носовой полости и околоносовых пазухах, наружном слуховом проходе, на задней стенке глотки, в области трахеи, бронхов, плевры, диафрагмы, перикарда, пищевода. Табачный дым, назальная слизь, мокрота, медиаторы воспаления в слизистой дыхательных путей и т.д. возбуждают кашлевые рецепторы, подразделяющиеся на ирритантные, быстро реагирующие на

механические, термические, химические раздражители и С-рецепторы, преимущественно стимулируемые медиаторами воспаления (простагландинами, брадикининами, субстанцией Р и др.). Рефлекторная дуга замыкается эфферентными волокнами блуждающего, диафрагмального и спинальных нервов, идущих к мышцам грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса, координированное сокращение которых приводит к развитию каш левого акта [87].

Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты (вязкость, эластичность, адгезивность). Известны состояния, когда кашель теряет свою физиологическую целесообразность и не только не способствует разрешению патологического процесса в респираторной системе, но и приводит к развитию осложнений [31].

Таким образом, нарушение слизеобразования и эвакуации бронхиального секрета (вследствие угнетения мукоцилиарного транспорта) -одно из основных патогенетических звеньев хронической патологии легких (бронхиальная астма, ХОБЛ, интерстициальные болезни легких, муковисцидоз), которое может повлечь за собой достаточно серьезные последствия: снижение местной иммунологической защиты дыхательных путей с высоким риском развития затяжного и/или осложненного течения воспалительного процесса [13; 23; 107; 111]. Поврежденный эпителий бронхов имеет повышенную чувствительность рецепторов к внешним воздействиям, что значительно повышает вероятность развития бронхоспазма, гиперреактивности дыхательных путей и бактериальной суперинфекции [76].

На функцию мерцательного эпителия оказывают отрицательное влияние многие факторы. В частности, парализует движение ресничек табачный дым [145]. Неблагоприятно сказывается вдыхание чистого кислорода, аммиака, формальдегида, горячего воздуха. Повреждающим

является действие токсинов вирусов и бактерий. Всё это нарушает координацию движения ресничек, биоэнергетику клеток и эффективность мерцательного толчка [65]. Нарушение дренажной функции бронхиального дерева, скопление вязкого бронхиального секрета способствует колонизации патогенной микрофлорой с высоким риском развития затяжного воспалительного процесса [19].

В клинической практике важное значение отводится пониманию механизмов нарушения мукорегуляции в формировании кашля -доминирующего клинического симптома при заболеваниях органов дыхания. В этой ситуации фармакологическое воздействие и тщательный выбор экспекторантов различного происхождения с учетом их механизмов действия являются определяющими для коррекции МЦК.

1.3. Мукоактивная терапия при заболеваниях органов дыхания

Для улучшения дренажной функции легких используется ряд мероприятий, включающих достаточную гидратацию, кинезитерапию и применение лекарственных средств, способствующих снижению вязкости бронхиального секрета [15; 40; 76; 86; 96; 102; 110; 189].

Становится очевидным, что для правильного выбора противокашлевого лечения необходимо: установить диагноз заболевания, вызвавшего кашель у ребенка; оценить продуктивность кашля и его давность (в педиатрической практике большое значение имеют интенсивность и степень влияния кашля на состояние ребенка); определить характер бронхиального секрета (слизистый или гнойный, степень вязкости, «подвижности», количество и т.д.) и наличие или отсутствие бронхоспазма [26; 34; 39; 97; 116].

В современной практике педиатра имеется широкий выбор лекарственных препаратов, которые применяются в медицине с муколитической целью или как откашливающие средства. Однако все они имеют различную химическую структуру и механизмы действия. Поэтому

выбор препарата порой представляется для врача трудной задачей, от правильного решения которой зависит не только эффективность проводимой терапии, но и выздоровление больного [95; 99; 192].

Следует подчеркнуть, что у детей кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением «скольжения» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия. Основной целью терапии в подобных случаях является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и увеличение тем самым эффективности кашля [65; 129; 187].

Существуют несколько различных классификаций муколитических и отхаркивающих препаратов. Среди препаратов с противокашлевым эффектом выделяют собственно, противокашлевые средства (центрального и периферического действия); препараты с опосредованным противокашлевым эффектом (бронхорасширяющие, противовоспалительные,

противоаллергические, противоотечные и др.); комбинированные препараты. Препараты противокашлевого действия принято делить на две основные группы: центрального действия и периферического (афферентные, эфферентные и сочетанные). Выделяют также следующие группы муколитических средств: ферментные, тиолсодержащие, вазициноиды, мукорегулирующие муколитики [1; 65].

Суть различных классификаций препаратов, так или иначе, сводится к тому, что все препараты, обладающие муколитическим эффектом действуют либо непосредственно на саму мокроту (муколитики прямого действия, влияющие на реологические свойства слизи), либо непрямого действия -влияющие на слизь продуцирующие компоненты бронхолегочного аппарата (табл. 1).

Таблица 1

Классификация отхаркивающих и муколитических препаратов (по Мизерницкому Ю.Л., 2002) [65]

Мукоактивные препараты Прямого действия (муколитики) Тиолики

Протеолитические ферменты

Непрямого действия Секретолитики

Мукорегуляторы

Традиционные отхаркивающие средства Рефлекторного действия

Бронхорроики

Мукогидратанты и стимуляторы бронхиальных желез

Комбинированные препараты

Другие средства

Муколитические препараты прямого действия в подавляющем большинстве случаев являются оптимальными при лечении болезней органов дыхания у детей с заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, ларинготрахеиты, бронхиты, пневмонии и др.), особенно у детей первых пяти лет жизни, у которых повышенная вязкость бронхиального секрета является основным патогенетическим фактором формирования кашля [180]. В то же время механизм действия и точки их приложения у отдельных препаратов этой группы различны.

Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, РНКаза) непосредственно воздействуют на секрет, ферментативно расщепляя компоненты его золь-слоя, уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты [199; 208]. Однако в настоящее время эти препараты редко применяются в пульмонологии, т.к. могут спровоцировать бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции. Исключение составляет

рекомбинантная альфа-ДНКаза (дорназа-альфа), которую с успехом назначают больным с муковисцидозом. Это известный препарат Пульмозим, который представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях in vitro дорназа альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных и значительно снижала ее вязкоэластические свойства [176; 181; 186]. С 1992 года проведен ряд клинических исследований для оценки эффективности этого рекомбинантного фермента у взрослых и детей, больных муковисцидозом [21; 48; 82; 85; 140; 186; 193; 194]. Препарат был рекомендован как для длительного лечения больных с муковисцидозом, так и больных с другими гнойными заболеваниями легких [19; 20; 78; 88; 194]. Установлены немуколитические свойства препарата дорназа альфа -противовоспалительное и антибактериальное действие [96; 184].

Наиболее эффективными противокашлевыми лекарственными средствами с эфферентным периферическим действием считаются муколитические средства. Препараты этой группы в настоящее время широко применяются при лечении бронхолегочных заболеваний у детей. Так, например, по данным эпидемиологического исследования [129], на долю только двух известных муколитиков - карбоцистеина и ацетилцистеина (АЦЦ) - приходится 4,3% от числа всех назначений врачей-педиатров общего профиля.

АЦЦ относится к тиоликам, активным муколитическим препаратом прямого действия. Разрывая дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, он уменьшает вязкость слизи. Препарат также способствует разжижению гноя и обладает выраженным антиоксидантным действием, т.к. способствует синтезу глутатиона, главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивной

воспалительной реакции. Более того, кроме выраженной антиоксидантной активности, АЦЦ проявляет свойства сильного комплексона, т.е. обладает и хелатирующей активностью. АЦЦ нормализует выработку секрета бокаловидными клетками. В ряде работ показано протекторное действие препарата в отношении клеток цилиарного эпителия. Сообщается о влиянии АЦЦ на синтез сурфактанта и глутатиона в лимфоидных клетках слизистых дыхательных путей, способствуя их функциональному созреванию и повышая детоксикационную активность клеточного аппарата слизистых оболочек [2; 14; 31; 65; 134; 135; 168; 203].

Вместе с тем отмечено, что при длительном приеме АЦЦ может снижаться продукция лизоцима и секреторного ^А [55]. Препарат эффективен при приеме внутрь, при эндобронхиальном введении и при сочетанном введении. Ингаляционные формы до настоящего времени не использовали вследствие неприятного запаха сероводорода. Однако недавно появилась новая лекарственная форма АЦЦ, которая может использоваться для небулайзерной терапии [31].

Следует с осторожностью назначать АЦЦ пациентам с бронхообструктивным синдромом, бронхиальной астмой, т.к. в 30% случаев отмечается усиление бронхоспазма. Показаниями к применению АЦЦ являются острые, рецидивирующие и хронические заболевания респираторного тракта, муковисцидоз, сопровождающиеся образованием очень вязкой мокроты [2; 96; 104].

В результате многоцентрового рандомизированного исследования было показано, что АЦЦ не влияет на противовирусный иммунитет, но в 3 раза снижает частоту манифестных форм ОРВИ, уменьшает выраженность как респираторных, так и общих симптомов. Он оказался единственным независимым фактором, воздействующим на интенсивность бактериальной обсемененности бронхиального дерева [23; 221]. Возможно, что это является еще одним механизмом, благодаря которому АЦЦ уменьшает частоту

возникновений респираторных заболеваний у детей, при профилактическом назначении в осенне-зимний период.

Большой осторожности требует назначение АЦЦ детям с перинатальным повреждением ЦНС, угнетением кашлевого рефлекса. Увеличение объёма мокроты может приводить к «заболачиванию» лёгких. Длительность курса зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых бронхитах и трахеобронхитах от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях 23 недели. Его муколитическое действие проявляется уже с 1-го дня лечения и к 3-му дню достигает максимума. При необходимости курсы лечения могут быть повторены. При проведении бронхоскопии возможно использование 10% раствора АЦЦ по 25 мл, парентерально применяют 3% раствор.

Секретолитик бромгексин, производное алкалоида вазицина, обладает муколитическим, мукокинетическим и отхаркивающим действием. Муколитический эффект связан с деполимеризацией кислых полисахаридов отделяемого и стимуляцией секреторных клеток слизистой оболочки бронхов, вырабатывающих секрет, содержащий нейтральные полисахариды. В результате деполимеризации мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон происходит уменьшение вязкости мокроты. Препарат оказывает и слабое противокашлевое действие. Практически все исследователи отмечают более слабый фармакологический эффект бромгексина по сравнению с препаратом нового поколения, являющимся активным метаболитом бромгексина, - амброксолом. Применяют бромгексин при острых и хронических бронхитах, острой пневмонии, хронических бронхообструктивных заболеваниях.

Амброксол относится к муколитическим препаратам нового поколения, является активным метаболитом бромгексина и дает более выраженный эффект. В педиатрической практике применяется широкий ряд различных лекарственных форм амброксола: таблетки, сироп, растворы для ингаляций,

для приема внутрь, для инъекций и эндобронхиального введения. Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета [44; 121].

Важной особенностью амброксола является его способность увеличивать содержание сурфактанта в легких, блокируя распад и усиливая синтез и секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах 2 типа. Оказывая положительное влияние на сурфактант, амброксол опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт и в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие), обеспечивает выраженный отхаркивающий эффект. Имеются даже указания на стимуляцию синтеза сурфактанта у плода, если амброксол принимает мать [79].

Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола. Данный препарат способен ингибировать высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток [123; 143; 205]. В ходе исследования показано, что амброксол способен уменьшать выброс гистамина из тучных клеток под воздействие различных иммунных и неиммунных стимулов, тем самым, влияя на развитие реакции гиперчувствительности немедленного типа. Воздействуя на базофилы, моноциты и нейтрофилы, амброксол способен воздействовать на позднюю фазу воспаления, в том числе, и в тканях за пределами легких [174; 222]. В базофилах амброксол ингибирует не только высвобождение гистамина, но и образование ИЛ-1 и ИЛ-3. Воздействуя на гранулоциты, препарат способен уменьшать образование в них супероксид-аниона и LT В4. В аналогичных исследованиях показано, что амброксол способен уменьшать продукцию ФНО-а, ИЛ-2, интерферона-гамма мононуклеарными клетками [175; 177] и, кроме того, ингибировать активацию фосфолипазы А2 [143].

Амброксол усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA [65]. Препарат способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях легких [42; 217].

В отечественной и зарубежной литературе имеется множество публикаций, посвященных высокой терапевтической эффективности амброксола у взрослых и у детей при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Можно использовать препарат у детей любого возраста, даже у недоношенных [61; 90; 93; 138; 162; 214; 215].

Помимо секретолитиков к мукоактивным препаратам непрямого действия относят мукорегуляторы, действующие непосредственно на железистую клетку и нормализующие ее секреторную функцию независимо от исходного патологического состояния. Мукорегуляторы положительно влияют на мукоцилиарный транспорт, нормализуют структуру дыхательного эпителия. Наиболее известным препаратом этой группы является карбоцистеин [36]. Имеются данные об устойчивом повышении уровня секреторного IgA на фоне приема карбоцистеина [15; 150; 153; 160; 163].

Карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу - фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов; нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета; воздействует на гелевую фазу мокроты, разрывая дисульфидные мостики гликопротеинов, что приводит к разжижению патологически вязкого секрета [216; 218; 219]. Мукорегуляторный эффект обусловлен нормализацией секреторной функции железистых клеток. Анализ современных данных клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о выраженной противовоспалительной и антиоксидантной

активности карбоцистеина [125; 134; 141; 146; 148; 152; 153; 172; 198; 200]. Однако карбоцистеин плохо растворим в воде, имеет кислую рН и обладает неудовлетворительным органолептическими свойствами, что существенно ограничивает его применение. В значительной мере избавлена от этих свойств водорастворимая лизиновая соль карбоцистеина (ЛКЦ).

Лизиновая соль карбоцистеина позволяет нивелировать эти неблагоприятные свойства. Она хорошо водорастворима, что обеспечивает быстрое и полное всасывание, а также способствует нейтрализации кислотности (с рН=3 до рН=6,8), что существенно сокращает риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Помимо этого, лизиновая соль карбоцистеина (ЛКЦ) характеризуется быстрым фармакодинамическим действием. ЛКЦ в короткие сроки приводит к нормализации количества, состава и реологических свойств секрета, способствует положительным сдвигам функциональных параметров, улучшает общее состояние больного [15; 94; 153; 160].

Отмечено также то, что ЛКЦ дает так называемый эффект «последействия», что является оптимальным для длительной терапии хронических заболеваний легких [15; 65].

Традиционные отхаркивающие средства продолжают широко использоваться в педиатрической практике. Наиболее многочисленная группа - отхаркивающие вещества рефлекторного действия, включающие вещества, как правило, растительного происхождения. Механизм их действия основан на активации гастро-пульмонального мукокинетического рефлекса. Рефлекторно действующие препараты при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, что возбуждает рвотный центр продолговатого мозга, рефлекторно усиливает секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов. К этой группе относятся препараты термопсиса, алтея, солодки, терпингидрат, эфирные масла и др. Действующим началом отхаркивающих средств растительного

происхождения являются алкалоиды и сапонины, которые способствуют регидратации слизи за счет увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и отхаркиванию за счет перистальтических сокращений бронхиальной проводимости, повышения активности мерцательного эпителия [117]. Рекомендуется частый прием этих препаратов в небольших дозах (каждые 2-4 часа) в комбинации с обильным питьем. Ряд лекарственных средств рефлекторного действия также оказывает резорбтивный эффект: содержащиеся в них эфирные масла выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты. Использование отхаркивающих средств рефлекторного действия наиболее эффективно при острых воспалительных процессах в дыхательных путях, когда еще нет выраженных структурных изменений в бокаловидных клетках и мерцательном эпителии. Весьма эффективно их сочетание с секретолитиками и мукорегуляторами. Однако их следует применять с осторожностью у больных с аллергическими реакциями на пыльцу растений, а также у детей первых месяцев жизни с поражением ЦНС. У последних усиление рвотного рефлекса может стать причиной асфиксии и аспирации [68].

Лекарственные растения в начале XX столетия составляли 80% всех используемых лекарственных средств, но с ростом производства антибиотиков, гормональных и многих других препаратов химического синтеза их удельный вес значительно сократился. В настоящее время в России фитопрепараты в структуре всех лекарственных средств, используемых в практической медицине составляют 30-40% [83]. Известно, что растения обладают более широким спектром действия и по сравнению с синтетическими лекарственными средствами действуют мягче, легче переносятся детьми. Однако, им свойственны противопоказания, как и другим лекарственным препаратам [35]. Лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, который

маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять, что может привести к значительному нарушению дренажной функции легких.

Лекарственным сырьем солодки является корень, содержащий тритерпеноидные сапонины, одним из которых является глицирризин, а также флавоноиды и крахмал. Глицирризиновая кислота, подвергаясь в организме метаболическим преобразованиям, оказывает

глюкокортикостероидоподобное действие. Солодка обладает отхаркивающим, противовоспалительным эффектом и может быть рекомендована при бронхиальной астме, аллергических дерматитах, экземе, как антацидное и спазмолитическое средство (за счет содержания флавоноидных соединений) - при гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (входит в состав сухого и густого экстрактов, сиропа солодкового корня, эликсира грудного и др.). Тем не менее, при длительном использовании солодки в высоких дозах может произойти нарушение водного и электролитного баланса в организме с вымыванием из него ионов калия.

Экстракт травы чабреца (тимьяна) содержит смесь эфирных масел, оказывающих отхаркивающее, противовоспалительное и бактерицидное действие за счет усиления активности реснитчатого эпителия слизистых оболочек верхних дыхательных путей, увеличения количества отделяемого секрета слизистой оболочки бронхов, разжижения мокроты, ускорения ее эвакуации и разрыхления воспалительных налетов. Экстракт листьев тимьяна действует как спазмолитическое, антибактериальное средство, обладает репаративными свойствами [62; 207].

Среди современных растительных отхаркивающих средств представляют практический интерес официнальные препараты, содержащие сухой экстракт листьев лекарственного плюща (проспан, геделикс). Вещества, содержащиеся в плюще, обладают не только выраженным отхаркивающим и муколитическим (секретолитическим) действием, но

также для них характерны бронхолитический и спазмолитический терапевтические эффекты [40]. Его высокая терапевтическая эффективность и хорошая переносимость подтверждены многочисленными клиническими исследованиями. В мультицентровом исследовании, в котором участвовало 52 478 детей, нежелательные эффекты при приеме Проспана (в основном со стороны желудочно-кишечного тракта) отмечались только в 0,22% случаев [154].

Особое место в ряду растительных средств занимает Гвайфенезин, являющийся сложным глицериновым эфиром гвиакола. Гвайфенезин -муколитическое средство, действие которого заключается в стимуляции секреторных клеток слизистой оболочки бронхов, вырабатывающих нейтральные полисахариды, деполимеризации кислых мукополисахаридов. В результате этого снижается вязкость и увеличивается объем мокроты, активируется мукоцилиарный клиренс, что облегчает удаление мокроты и способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный. Кроме того, гвайфенезин обладает анксиолитическим действием. В связи с тем, что гвайфенезин обладает способностью увеличивать водный компонент в бронхиальном секрете, то есть проявлять разжижающий эффект, из-за чего он противопоказан при влажном кашле с обильно отделяемой мокротой [65].

К бронхорроикам относят различного вида летучие бальзамы, содержащие природные пинемы, терпены, фенольные производные. Их эффекты обусловлены неспецифическим раздражением слизистой оболочки, явлением гиперосмоляции, увеличивающим трансэпителиальную секрецию воды [137]. Среди препаратов этой группы - Бронхикум, Пульмекс-беби и др.

Различного рода мукогидратанты (гипертонические солевые растворы) улучшают отделение мокроты за счёт увлажнения дыхательных путей [136; 165; 191; 201].

Перспективным направлением современной мукоактивной терапии представляется применение комбинированных лекарственных средств, одновременно воздействующих на различные механизмы воспаления и кашля. Такое сочетание в одном препарате может более эффективно улучшать мукоцилиарный клиренс, избавлять от комплекса патологических симптомов и одновременно повышать комплаентность терапии [37; 41; 161; 197,215].

В каждом конкретном случае действие комбинированного препарата определяется входящими в него компонентами, сочетание которых может быть более или менее удачным и потому требующим индивидуального подхода при назначении пациентам. Нередко, наряду с муколитиком или отхаркивающим препаратом они включают противокашлевые (стоптуссин, гексапневмин, лорейн), бронхолитические (солутан, аскорил, риниколд бронхо), жаропонижающие, антигистаминные и/или антибактериальные средства. Эти препараты часто противопоказаны детям раннего возраста.

Одними из широко используемых являются аскорил и риниколд бронхо [100]. Первый содержит в себе комбинацию муколитика бромгексина, отхаркивающего препарата гвайфенезина и бронхолитика -сальбутамола. Второй - риниколд бронхо - помимо гвайфенезина и амброксола - содержит противоаллергический препарат хлорфенамина малеат и фенилэфрина гидрохлорид. Гвайфенезин и амброксол снижают вязкость бронхиального секрета и облегчают отхаркивание. Хлорфенамина малеат оказывает противоаллергическое, фенилэфрина гидрохлорид -сосудосуживающее действие, уменьшает отечность и гиперемию слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей и придаточных пазух.

Очевидно, что у детей необходимость в подавлении кашля, использовании истинных противокашлевых препаратов возникает крайне редко, применение их, как правило, с патофизиологических позиций (при продуцировании мокроты) не оправдано. К противокашлевым препаратам

относят лекарственные средства как центрального действия (наркотические -кодеин, дионин, морфин и ненаркотические - глаувент, пакселадин, тусупрекс, синекод) и периферического действия (либексин) [39].

В ряде случаев оправданно использование комбинированных препаратов, влияющих одновременно на несколько компонентов патологического процесса и оказывающих модулирующее действие на кашель. Комбинированные препараты сокращают длительность изнуряющего кашля, быстрее переводят его в продуктивный, что значительно повышает эффективность лечения.

Противокашлевой комбинированный препарат «Коделак ФИТО» содержит кодеин в субтерапевтической дозе и фитокомпоненты (термопсис, корень солодки, чабрец). Препарат выпускается в форме сиропа, разрешен к применению у детей в возрасте 2 лет и старше. Противокашлевое, отхаркивающее, бактерицидное, спазмолитическое и противовоспалительное действие препарата позволяет применять его при неосложненных формах респираторной патологии в виде монотерапии [16; 19; 35; 39; 59].

Таким образом, анализ данных литературы показал, что поиск эффективных методов лечения заболеваний органов дыхания, среди которых важное место отводится средствам, способствующим облегчению кашля, представляет одну из серьёзных проблем не только детской пульмонологии, но и педиатрии в целом. Отхаркивающие и муколитические препараты широко используются в детском возрасте при лечении заболеваний нижних дыхательных путей, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Назначение муколитиков необходимо также и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы). Несмотря на обилие публикаций, сохраняется много нерешенных и спорных вопросов по выбору мукоактивных препаратов и

оценке их эффективности. Сравнительные, доказательные исследования буквально единичны. Подавляющее большинство работ посвящено оценке эффективности препаратов однонаправленного действия и лишь отдельные посвящены комбинированным лекарственным средствам, способным воздействовать на различные механизмы воспаления и кашля. Поэтому для / разработки дифференцированных подходов столь актуальны доказательные исследования по сравнительной оценке клинической эффективности различных видов мукоактивной терапии у детей с заболеваниями органов дыхания.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Логиневская, Яна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Клиническая эффективность мукоактивной терапии у детей с заболеваниями органов дыхания определяется характером патологии (инфекционный или аллергический), характером и выраженностью кашля, отделяемой мокроты, сочетанностью поражения верхних и нижних дыхательных путей, возрастом пациента, наличием неблагоприятных факторов внешней среды (пассивное табакокурение).

2. Включение мукорегулятора (лизиновая соль карбоцистеина) в комплекс терапии при рецидивирующем бронхите, бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести в периоде обострения на фоне ОРИ сопровождается более существенной положительной динамикой кашлевого синдрома, чем при использовании традиционных отхаркивающих фитосредств и муколитиков (ацетилцистеин). Однако данный вид мукоактивной терапии относительно менее эффективен у детей дошкольного возраста с ОРИ нижних дыхательных путей.

3. У детей дошкольного возраста в качестве мукоактивного средства высоко клинически эффективен секретолитик (амброксол), достоверно повышающий местную иммунологическую защиту. Однако комплексный препарат, содержащий, наряду с секретолитиком, натрия глицирризинат и чабрец, ещё более эффективен, что подтверждается достоверно более быстрым уменьшением сухого и влажного кашля, интенсивности продуцирования мокроты.

4. Эффективность комбинированных мукоактивных препаратов обусловлена входящими в их состав средствами, одновременно влияющими на комплекс патологических симптомов. Комплексный препарат, содержащий два мукоактивных компонента (амброксола гидрохлорид, гвайфенезин), хлорфенамина малеат, фенилэфрин гидрохлорид, более эффективно купирует сухой кашель и патологические симптомы со стороны верхних дыхательных путей (заложенность носа, ринорея), причём, этот эффект наиболее отчётлив у детей с аллергопатологией. Включение комплексного препарата, содержащего секретолитик (амброксола гидрохлорид), натрия глицирризинат, чабрец, способствует повышению местной иммунологической защиты у детей школьного возраста.

5. Наличие прямой корреляции между пассивным табакокурением и отделением мокроты (г=0,34), количеством сухих хрипов в легких (г=0,32); прямой корреляции между активным курением и влажным кашлем (г=от 0,32 до 0,67), отделением мокроты (г=от 0,38 до 0,6); обратной корреляции между активным курением и выраженностью сухого кашля (г=от -0,29 до -0,65), наличием влажных хрипов в легких (г=-0,27) является доказательством существенного негативного (ирритантного) влияния табачного дыма на продукцию мокроты и состояние местной иммунологической защиты.

6. Пассивное табакокурение существенно снижает клиническую эффективность отхаркивающей терапии, резервные возможности местной иммунологической защиты, в отличие от неэкспонированных детей. Включение комбинированной мукоактивной терапии, содержащей секретолитик (амброксола гидрохлорид), натрия глицирризинат, чабрец, детям, подверженным табачному дыму, способствует более выраженному приросту секреторного иммуноглобулина А.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дифференцированный подход к назначению мукоактивных препаратов при болезнях органов дыхания у детей должен учитывать характер патологии (инфекционный и/или аллергический), характер и выраженность кашля, отделяемой мокроты, сочетанность поражения верхних и нижних дыхательных путей, возраст пациента, наличие неблагоприятных факторов окружающей среды (табакокурение), состояние местной иммунологической защиты.

2. Детям с острыми и повторными респираторными инфекциями нижних дыхательных путей, сопровождающимися диффузными влажными хрипами в легких (гиперпродукция мокроты); с обострением бронхиальной астмы легкой, средней степени тяжести на фоне ОРИ показаны мукорегуляторы (лизиновая соль карбоцистеина).

3. При сочетании острой респираторной инфекции верхних и нижних дыхательных путей у детей с аллергической настроенностью (сопутствующий аллергический ринит, атопический дерматит), а также при острой респираторной инфекции нижних дыхательных путей, сопровождающейся сухим кашлем, эффективны комбинированные препараты, содержащие амброксол, гвайфенезин, фенилэфрин гидрохлорид, хлорфенамина малеат (риниколд бронхо).

4. У детей старше 3 лет с острой респираторной инфекцией нижних дыхательных путей, имеющих недостаточность местного иммунитета (снижение в^А), либо подверженных табакокурению (пассивному или активному) эффективны комбинированные препараты, содержащие амброксол, солодку, чабрец (коделак бронхо с чабрецом).

5. При острой бронхолегочной патологии, сопровождающейся недостаточностью местного иммунитета (снижение з^А), наиболее эффективны секретолитики (амброксол).

6. Комплексный положительный эффект мукоактивной терапии достигается при рациональном (по показаниям) её сочетании с антибактериальными средствами, базисной противоаллергической терапией, достаточной гидратацией, увлажнением дыхательных путей, ингаляционной и кинезиотерапией, а при наличии бронхообструктивного синдрома - также с применением бронхолитических средств.

7. Для выбора оптимального лечения детей с заболеваниями органов дыхания разработаны алгоритмы дифференцированной мукоактивной терапии, учитывающие особенности заболевания, характер кашля, механизмы действия мукоактивных препаратов, возраст пациента, наличие неблагоприятных факторов окружающей среды (табакокурение), состояние местной иммунологической защиты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Логиневская, Яна Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров А.Е. Опсонирующая сеть протеинов системы неспецифической защиты респираторного тракта Коллектины: маннозосвязывающий лектин, фиколины // Здоровье ребенка. 2010. №6. URL: http://pediatric.mif-ua.com/archive/issue-15373/article-15422/ (дата обращения 20.12.2011)

2. Авдеев С.Н. Возможность уменьшения числа обострений у больных ХОБЛ при длительном приеме N-ацетилцистеина // Пульмонология. 2007. №2. С. 89-97.

3. Альбицкий В.Ю., Баранов A.A., Камаев И.А. Часто болеющие дети. Нижний Новгород, 2003. 174 с.

4. Амелина Е.Л., Анаев Э.Х., Красовский С.А. Мукоактивная терапия / Под ред. А.Г. Чучалина, A.C. Белевского. М.: ИД «Атмосфера», 2006. С. 6367, 104-124.

5. Андреева И.В., Стецюк О.У. Инфекции дыхательных путей: новый взгляд на старые проблемы /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2009; Вып.9. С. 83-90.

6. Балясинская Г. Л., Богомильский М.Р., Люманова С.Р. Опыт применения топических муколитических препаратов при лечении риносинуситов у детей // Педиатрия. 2006. № 6. С. 1-4.

7. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Сенцова Т.Б., Катосова Л.К. Результаты применения препарата ИРС-19 для профилактики респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой // Детский доктор. 2001. № 5. С. 3033.

8. Балаболкин И.И. Аллергические болезни у подростков. М., 2002. С.4-8.

9. Балаболкин И.И., Терлецкая Р.Н., Дыбунова Е.Л. Влияние экологических факторов на аллергическую заболеваемость детского населения Российской Федерации // Сибирское медицинское обозрение. 2008. № 6. С.64-67.

10. Батожаргалова Б.Ц., Мельникова И.М., Козлова JI.A. и др. Клиническая эффективность комбинированной мукоактивной отхаркивающей терапии у детей с острыми респираторными инфекциями нижних дыхательных путей // Лечащий врач. 2011. № 11. URL: http://www.lvrach.ru/2011/11/15435318 / (дата обращения 21.12.2011)

11. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Влияние экспозиции к табачному дыму на респираторное здоровье подростков // Вестник НГУ (сер.:Биология, клин.медицина), 2012; 10 (3): 198-206.

12. Белан Ю.Б., Старикович М.В. Роль респираторных вирусов в ремоделировании трахеобронхиального дерева // Детские инфекции. 2010. № 3. С.27-30.

13. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания у детей: Руководство для врачей. М., 1996.176 с.

14. Беседина М.В. Ацетилцистеин - новый «старый знакомый» // Практика педиатра. 2007. № 5.С. 64-66.

15. Богданова А.В. Эффективность препарата Флуифорт в лечении рецидивирующего и хронического бронхитов у детей /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып. 5. М., 2005. С. 77-79.

16. Бондарь Г.Н. Проблемы лечения кашля в педиатрической практике // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7. № 2. С. 124-127.

17. Бронхиты у детей: Пособие для врачей /Под ред. В.К. Таточенко. М., 2004. 89 с.

18. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. Российское респираторное общество. М.: Оригинал-маркет, 2011, 64 с.

19. Волков И.К., Давыдова И.В., Куличихин В.Г., Лукина О.Ф. Новые возможности муколитической терапии при хронических и рецидивирующих заболеваниях легких у детей // Consilium Medicum. Пульмонология. 2006. № 8(1). URL: http://www.consilium-medicum.com/pylmo/article/9559/ (дата

обращения 21.12.2011)

20. Волков И.К. Возможности использования дорназы альфа (Пульмозим) в детской пульмонологии // Пульмонология. 2004. № 4. С. 113-117.

21. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы альфа в лечении бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом: автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2004. 23 с.

22. Гаращенко Т.П. Мукоактивные препараты в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух // РМЖ. 2001. Т. 9. № 19. С.806-808.

23. Гембицкая Т.Е., Ковалева Л.Ф. Нарушения мукоцилиарного клиренса у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания // Справочник поликлинического врача. 2009. №10. С.31-34.

24. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г. Поражение легких при муковисцидозе: современные аспекты // Consilium Medicum Ukraina. 2009. №12. URL: http://www.consilium-medicum.com.ua/issues/l/46/ (дата обращения 21.12.2011).

25. Геппе Н.А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей //Педиатрия. 2012. Т.91, №3. С.76-82.

26. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Кашель у детей. Вопросы и ответы. Пособие для врачей. М., 2006. 18 с.

27. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К., Мизерницкий Ю.Л. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолёгочных заболеваний у детей //Трудный пациент. 2009. №1-2. С.35-39.

28. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция) // Детский доктор. 1999. № 4. С.9-12.

29. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Вопросы дифференциальной диагностики и терапии кашля у детей // Педиатрия. Прил. Consilium Medicum, 2006. № 2. С. 19-22.

30. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Место мукорегуляторов в терапии бронхолёгочных заболеваний у детей // Фарматека. 2004. № 17. С. 35-39.

31. Геппе НА, Снегоцкая М.Н., Никитенко А.А. Ацетилцистеин в лечении кашля у детей // Педиатрия. Прил. Consilium Medicum, 2007. № 2. С. 43-47.

32. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINА). Пересмотр 2006.

33. Даниляк И.Г. Кашель: этиология, патофизиология, диагностика, лечение // Пульмонология. 2001. № 3. С. 33-37.

34. Дворецкий Л.И. Кашель: дифференциальный диагноз // Consilium Medicum. 2006.№ 8 (3). С. 5-8.

35. Ёлкина Т.Н., Кондюрина Е.Г., Грибанова О.А., Пирожкова Н.И., Цешковская Г.И. Коделак Фито в терапии кашля у детей с острыми респираторными инфекциями // Вопросы практической педиатрии. 2006. Т. 1, № 5. С. 36-39.

36. Ермакова И.Н. Применение флюдитека для лечения острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып.7. М., 2007. С.107-110.

37. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Рациональная фармакотерапия острых респираторных вирусных инфекций // Consilium Medicum. 2008. № 10. С. 80-86.

38. Зайцева О.В. Лечение кашля у детей и подростков: рациональный выбор терапии // Consilium medicum. 2003. № 4. С. 204-207.

39. Зайцева О.В. Синдром кашля у детей с острыми респираторными заболеваниями: алгоритм терапии // РМЖ. 2007. том. 15, № 17. С. 1-4.

40. Зайцева О.В., Барденикова С.И., Зайцева С.В. и др. Современные аспекты патогенетической терапии кашля у детей // Лечащий врач. 2010. №2. URL: http://www.lvrach.ru/2010/02/12158998/ (дата обращения 21.12.2011).

41. Зайцева С.В., Локшина Э.Э., Зайцева О.В. и др. Рациональный выбор препаратов для лечения кашля у детей с острыми заболеваниями нижних дыхательных путей //Педиатрия. 2012. Т. 91, №5. С. 79-85.

42. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Эффективность муколитических

препаратов при кашле у детей // Consilium Medicum Ukraina. 2010. № 1. URL:http://www.consilium-medicum.com.ua/issues/l/47/ (дата обращения 21.12. 2011)

43. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Заплатников А.А. Тактика выбора — особенности применения противокашлевых, отхаркивающих и муколитических лекарственных средств в педиатрической практике // РМЖ. 2004. Т. 12., № 1. С. 12-16.

44. Зыков К.А. Перспективы применения амброксола в пульмонологии // Справочник поликлинического врача 2009. №3. URL: http://www.consilium-medicum.com/handbook/article/18284/ (дата обращения 25.05.11)

45. Ильина Е.С. Многофакторный анализ заболеваемости, летальности и смертности детей при острой и хронической патологии органов дыхания и пути их снижения: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2004. 24с.

46. Ильенко Л.И., Гаращенко Т.И., Лыткина И.Н. Неспецифическая профилактика гриппа и ОРВИ в эпидемический и межэпидемический периоды в организованных детских коллективах. Методические рекомендации. М., 2007. 56 с.

47. Капранов Н.И., Воронкова А.Ю. Лечение бронхолегочных нарушений при муковисцидозе у детей (2-х летний опыт применения Пульмозима) /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып.З. М., 2003. С. 123-128.

48. Капранов Н.И., Гембицкая Т.Е., Симонова О.И. Опыт длительного применения нового муколитического препарата Пульмозим у больных муковисцидозом // Терапевтический архив. 2001. № 1. С. 55-58.

49. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз (методические рекомендации). М., 2005.104 с.

50. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз: достижения и проблемы на современном этапе // Медицинская генетика. 2004.№ 9. С. 398-412.

51. Каширская Н.Ю., Толстова В.Д., Капранов Н.И. Муковисцидоз -национальная приоритетная программа в Российской Федерации - 2008 // Педиатрия. 2008. Т. 87. № 4. С. 6-14.

52. Клячкина И.Л. Муколитик амброксол в программе лечения заболеваний нижних дыхательных путей // Справочник поликлинического врача. 2010. № 10. URL: http://www.consilium-medicum.com/hand book/article/20320. / (дата обращения 21.12.2011)

53. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках // Consilium medicum. 2008. Т. 10, №3. С. 124-128.

54. Козлов B.C., Шиленкова В.В., Шиленков Л.А. и др. Флуимуцил-антибиотик ИТ в лечении острых и рецидивирующих экссудативных синуситов после неэффективной системной антибиотикотерапии: Методическое пособие для врачей. Ярославль, 2004. 32 с.

55. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Принципы выбора средств от кашля при острых респираторных заболеваниях // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2005. № 2 (1). С. 42^16.

56. Косарев В.В., Бабанов С.А Отхаркивающие препараты: клинико-фармакологические подходы к применению // Медицинская сестра. 2009. № 6. С.31-35.

57. Косенко И.М. О рациональном выборе фармакотерапии при заболеваниях, сопровождающихся кашлем // Педиатрия. Прил. Consilium Medicum, 2010. № 3. С. 33-40.

58. Крылов A.A., Крылова Г.Е. Кашель: физиологические, клинические и психологические аспекты // Клиническая медицина. 2001. № 4. С. 59-62.

59. Кузьменко Л.Г. Сухой непродуктивный кашель у детей // Лечащий врач. 2005. № 8. С. 8-18.

60. Любимов Г.А. Механика кашля // Физиология человека. 1999. Т.25, № 6. С. 80-87.

61. Майданник В.Г. Кашель у детей: причины, механизмы, диагностика и

лечение // Современная педиатрия. 2005. Т. 3, № 8. С. 111-117.

62. Макарова О.А., Зрячкин Н.И., Каральская Ж.Ж., Зайцева Г.В. Эффективность нового муколитического сиропа с чабрецом при бронхитах у детей // Сб. тез.: XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Уфа. 2011. С.109-110.

63. Мельникова И.М., Мизерницкий Ю.Л., Батожаргалова Б.Ц. и др. Современные принципы муколитической терапии у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. Т. 56. № 2. С. 45-50.

64. Мизерницкий Ю.Л., Корсунский А.А. О роли заболеваний органов дыхания в структуре заболеваемости и смертности детей и подростков и вытекающих из этого задачах Детского научно-практического центра Минздрава России / Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2001. Вып. 1. С. 7-16.

65. Мизерницкий ЮЛ. Отхаркивающие и муколитические средства в терапии бронхолегочных заболеваний у детей /Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии (под общ. ред. А.Д. Царегородцева, В.А. Таболина). Т.1. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии (под ред. С. Ю. Каганова). М.: Медпрактика-М, 2002. С. 123140.

66. Мизерницкий ЮЛ., Ермакова И.Н. Современные мукоактивные препараты в терапии острых респираторных заболеваний у детей // Педиатрия. Прил. Consilium medicum, N1, 2007. С. 53-56.

67. Мизерницкий ЮЛ., Мельникова И.М. Частые острые респираторные заболевания у детей: современные представления // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2009; Т.55, №3: 7-13.

68. Мизерницкий ЮЛ., Сорокина Е.В. Принципы терапии острых респираторных заболеваний (ОРВИ, бронхитов и пневмоний) /В кн.: «Ребёнок и лекарство» (2-е изд.). Т.2. Фармакотерапия в педиатрии. М.,

Оверлей, 2008. С.479-500.

69. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Бронхиальная гиперреактивность // В кн: Функциональные состояния и заболевания в педиатрии /под ред. А.Д. Царегородцева, В.В. Длина. - М: Оверлей, 2011; Гл.17: 332-353.

70. Морис А.Х., Мак-Гарви Л., Паворд И. Рекомендации по ведению взрослых больных с кашлем // Пульмонология. 2007. №2. С. 10-39.

71. Мукоактивная терапия /под ред. А.Г. Чучалина, A.C. Белевского. М.: Атмосфера, 2006. 127 с.

72. Намазова Л.С., Модестов A.A., Торшхоева P.M., Дыбунова Е.Л. Распространенность аллергических заболеваний у детей в федеральных округах Российской Федерации // Справочник педиатра.- 2007.- август.- С. 1317.

73. Научно-практическая программа Союза педиатров России «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика». М., 2002; 73с.

74. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (4-е изд., перераб. и доп. М., Оригинал-макет, 2012. 184 с.

75. Новиков Ю.К. Мукоцилиарный транспорт как основной механизм защиты легких // РМЖ. 2007. Т. 15, № 5. С. 357-360.

76. Овчаренко С.И. Кашель: симптом легочных и внелегочных заболеваний // Врач. 2012. №2. С. 2-5.

77. Овчинников А.Ю., Деточка Я.В. Ровкина Е.И. Кашель. М.: Эталон, 2006. 12 с

78. Орлов A.B. Эффективность применения препарата Пульмозим у больных муковисцидозом при кратности ингаляций 1 раз в неделю // Сб. статей и тезисов 6-го Национального конгресса по муковисцидозу. М., 2003. С. 49-50.

79. Орлова A.B., Гембицкая Т.Е. Бронхиальный секрет: образование, выведение, изменение под влиянием лекарств // Аллергия. 1999. № 4. С.37-

80. Основные тенденции здоровья детского населения /под ред.А.А. Баранова, В.Ю. Альбицкого. М.: Союз педиатров России, 2011.- 116с.

81. Острые респираторные вирусные инфекции в амбулаторной практике врача педиатра. Пособие для врачей / под ред. Н.А. Коровиной, A.JI. Заплатникова. М., 2004. 48 с.

82. Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Сафонова Т.П., Корнеева Т.Ю. Оценка эффективности современной муколитической терапии у детей, больных муковисцидозом (двухлетний опыт применения дорназы альфа) // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 2. С. 102-106.

83. Привалова Т.Е., Шадрин С.А., Шадрина Э.М. Новые фитопрепараты при лечении кашля у детей младших возрастных групп с острыми респираторными заболеваниями // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т.6, № 4. С. 128-131.

84. Противокашлевая терапия у детей. Традиционные и нетрадиционные подходы к лечению. Учебное пособие. М.: РГМУ, 2004, 96 с.

85. Пухальский A.JL, Шмарина Г.В. Особенности воспаления при муковисцидозе - мифы и реальность /7 Сб. статей и тезисов 8-го Национального конгресса по муковисцидозу. Воронеж, 2005. С. 69-71.

86. Ревякина В.А. Кашель у детей: причины и подходы к терапии // Педиатрия. Прил. Consilium Medicum, 2006. № 2. С. 38-41.

87. Ровкина Е.И. Кашель - актуальность симптоматической терапии. URL: http://prostudainfo.ru/for-doctors/articles/609-symptomatic-therapy.html/ (дата обращения 20.10.2011)

88. Романенко Н.И., Кондюрина Е.Г., Султанова И.В. и др. Опыт длительного применения муколитического препарата дорназы альфа в центре диагностики, лечения, реабилитации и медико-социальной адаптации больных муковисцидозом г. Новосибирска // Вопросы современной педиатрии. 2006. Т. 5, № 2. С. 56-58.

89. Российский национальный педиатрический формуляр / под ред. А. А. Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 912 с.

90. Самсыгина Г.А. Лечение кашля у детей (лекция) // Педиатрия. 2004. № 3. С. 84-92.

91. Самсыгина Г.А. Длительный кашель у детей: причины, патогенез и принципы терапии // Педиатрия. 2005. № 5. С. 85-91.

92. Сенцова Т.Б. Респираторные вирусные инфекции // Педиатрия. Прил. Consilium medicum. 2008. № 1. URL: http://www.consilium-medicum.com/magazines/magazines/cm/pediatrics/article/16533 (дата обращения 04.09.2011)

93. Симонова О.И. Амброксол в терапии респираторной патологии у детей // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 6. С. 118-121.

94. Симонова О.И. Использование карбоцистеина при респираторной патологии у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. Т. 3, № 6. С. 6871.

95. Симонова О.И. Муколитическая терапия в педиатрии: мифы и реальность // Педиатрическая фармакология. 2009. Т. 6. № 2. С. 72-75.

96. Симонова О.И. Особенности применения муколитиков прямого типа действия в практике педиатра // Вопросы современной педиатрии. 2011. № 1. С. 153-159.

97. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Кашель: дифференциальная диагностика и дифференцированное лечение: (обзор)//Терапевтический архив. 2012. Т. 84, № 8. С.95-102.

98. Смертность детского населения России (тенденции, причины и пути снижения). Выпуск 9 / под ред. А.А. Баранова, В.Ю. Альбицкого. М.: Союз педиатров России, 2009. 392с.

99. Снимщикова И.А., Медведев А.И., Красников В.В. Кашель у детей: современный взгляд на проблему // Трудный пациент. 2004. Т. 2, № 9. С. 4246.

100. Соколова Л.В., Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В., Грязина О.В. Применение препарата аскорил у детей с заболеваниями органов дыхания // Вопросы современной педиатрии. 2002. № 1 (Прил. 1). С. 45.

101. Сорока Н.Д. Муколитическая терапия затяжных вариантов течения заболеваний органов дыхания у детей // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7, №4. С. 111-114.

102. Таточенко В.К., Волков И.К., Рачинский С.В. Критерии диагностики и принципы лечения рецидивирующих и хронических заболеваний легких у детей. Пособие для врачей. М., МЗ РФ и НЦЗД РАМН, 2001. 23 с.

103. Таточенко В.К. Дифференциальная диагностика кашля у детей и его лечение //Лечащий врач. 2008. №3. С. 60-65.

104. Толстова В.Д., Капранов Н.И. Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения // Педиатрическая фармакология. 2006. Т. 3. № 4. С.50-55.

105. Успенская И.А. Эффективность оздоровления часто болеющих детей в условиях поликлиники: автореф. ... канд. мед. наук. М., 2005. 24 с.

106. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Грипп и ОРВИ: новые пути решения проблемы у детей от 1 года. Информационное письмо // Педиатрия. Прил. Consilium Medicum, 2009. №4. С.15-19.

107. Федосеев Г.Б., Емельянов А. В., Тимчик В. Г. Отхаркивающие препараты как средства для лечения обструктивных заболеваний легких // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1997. № 2. С. 60-61.

108. Флуимуцил. Монография. 2001 Брессо (Милан), Италия. Zambon., 2002. 56 с.

109. Ходзицкая В.К., Ходзицкая С.В. Нарушение и коррекция мукоцилиарного клиренса при заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов//Болезни и антибиотики. 2010. №1. URL: http://antibiotic.mif-ua.com/archive/issue-14554/article-14576/ (дата обращения 20.04.2012)

110. Хрущев С.В., Симонова О.И. Физическая культура детей с

заболеваниями органов дыхания. Учебное пособие. М.: Академия, 2006. 304 с.

111. Чикина С.Ю. Клиническая эффективность и безопасность беклометазона при ХОБЛ (обзор литературы) // Пульмонология. 2006. № 5. С. 63-71.

112. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких. М., 2001. 40 с.

113. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Человек и лекарство, 2012. 127 с.

114. Шахинина И.Л. Грипп и острые респираторные заболевания приоритетная социально-экономическая проблема здравоохранения. Информационный сборник. М., 1998. С. 10-17.

115. Шмелев Е.И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких // В кн.: Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А. Г. Чучалина. М., 1998. С. 82-92.

116. Эрвин Р.С., Мейдисон М.М. Диагностика и лечение причин кашля // Международный медицинский журнал. 2000. № 7. С. 72-79.

117. Ярощук Л.Б. Растительные препараты при кашле у детей: целесообразность применения и клиническая эффективность. СБ. Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины. Киев, 2007. С. 19-22.

118. Akamatsu Н., Komura J., Asada Y., Niwa Y. Mechanism of antiinflammatory action of glycyrrhizin: effect on neutrophil functions including reactive oxygen species generation // Planta Med. 1991. № 57 (2). P. 119-121.

119. Aruoma O.I., Halliwell В., Hoey B.M., Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide and hypochlorous acid // Free Radic. Biol. Med. 1989. v. 6, № 6. P. 593-597.

120. Asada M., Yoshida M., Hatachi Y. et al. 1-carbocisteine inhibits respiratory syncytial virus infection in human tracheal epithelial cells // Respir Physiol

Neurobiol. 2012. № 180(1). P.112-118.

121. Beeh K.M., Beier J., Esperester A., Paul L. D. Antiinflammatory properties of ambroxol // Eur J Med Res. 2008. № 13 (12). P. 557-562.

122. Behr J., Demedts M., Buhl R. Lung function in idiopathic pulmonary fibrosis - extended analyses of the IFIGENIA trial // Respir Res. 2009. № 27(10). P. 101.

123. Bianchi M. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor prodaction in human mononuclear cells // Agents and Actions. 1990. v. 31. № 3/4. P. 275-279.

124. Braga P. C., Dal Sasso M., Culici M. et al. Antioxidant potential of thymol determined by chemiluminescence inhibition in human neutrophils and cell-free systems // Pharmacology. 2006. v. 76, № 2. P. 61-68.

125. Brandolini L., Allegretti M., Berdini V. et al. Carbocysteine lysine salt monohydrate (SCMC-LYS) is a selective scavenger of reactive oxygen intermediates (ROIs) // Eur Cytokine Netw. 2003. №14(1). P. 20-26.

126. Bryson H.M., Sorkin E.M. Dornase alfa. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in cystic fibrosis // Drugs. 1994. № 48. P.894-906.

127. Carredu P., Zavattini G. Ambroxol in der Padiatrie Kontrollierte klinishe stadie gegen Acetylcystein // Asthma, Bronchitis, Emphysema. 1984. № 4. P. 2326.

128. Carroll N.G., Mutavdzic S., James A.L. Increased mast cells and neutrophils in submucosal mucous glands and mucus plugging in patients with asthma // Thorax. 2002. v. 57. P. 677-682.

129. Chalumeau M., Cheron G., Assathiany R. et al. Mucolytic agents for acute respiratory tract infections in infants: a pharmacoepidemiologic problem? //Arch Pediatr. 2002. № 9(11). P. 1128-1136.

130. Cheel J., Onofre G., Vokurkova D. et al. Licorice infusion: Chemical profile and effects on the activation and the cell cycle progression of human lymphocytes

// Pharmacogn Mag. 2010. № 6 (21). P. 26-33.

131. Decramer M., Janssens W. Mucoactive therapy in COPD // Eur Respir Rev. 2010. № 19(116). P. 134-140.

132. Disse K. The pharmacology of ambroxol - review and new resalts // Eur. J. Resp. Dis. 1987. № 71, Suppl. 153. P. 255-262.

133. Dove M.S., Dockery D.W., Connolly G.N. Smoke-free air laws and asthma prevalence, symptoms, and severity among nonsmoking youth // Pediatrics. 2011. № 127 (1). P. 102-109.

134. Duijvestijn Y.C., Mourdi N., Smucny J. et al. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. 2009. № 21(1). CD003124.

135. Duijvestijn Y.C., Gerritsen J., Brand P.L. Acetylcysteine in children with lung disorders prescribed by one-third of family physicians: no support in the literature // Ned Tijdschr Geneeskd. 1997. v. 141. P. 826-830.

136. Elkins M.R., Robinson M., Rose B.R. et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis // N Engl J Med. 2006. v. 354. P. 229-240.

137. Fabio A., Cermelli C., Fabio G. et al. Screening of the antibacterial effects of a variety of essential oils on microorganisms responsible for respiratory infections // Phytother Res. 2007. № 21 (4). P. 374-377.

138. Fan Y.Z., Wen Z.L. Efficacy of different dosages of ambroxol hydrochloride in the prevention of neonatal respiratory distress syndrome // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2009. № 11(9). P. 771-772.

139. Fashner J., Ericson K., Werner S. Treatment of the common cold in children and adults //Am Fam Physician. 2012 Jul 15; 86(2): 153-9. Review.

140. Fitzgerald D.A., Hilton J, Jepson B, Smith L. A crossover, randomized, controlled trial of dornase alfa before versus after physiotherapy in cystic fibrosis // Pediatrics. 2005. № 116 (4). P. 549-54.

141. Garavaglia M.L., Bononi E., Dossena S. et al. S-CMC-Lys protective effects on human respiratory cells during oxidative stress // Cell Physiol Biochem. 2008. v. 22, № 5-6. P. 455-464.

142. Gibbs B.F. Differential modulation of IgE-dependent activation of human basophils by ambroxol and related secretolytic analogues // Int J Immunopathol Pharmacol. 2009. № 22 (4). P. 919-927.

143. Gibbs B.F., Schmutzler W. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells // Inflamm Res. 1999. №48. P. 86-93.

144. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO Workshop. 2001. 19 p.

145. Groskreutz D.J., Monick M.M., Babor E.C. et al. Cigarette smoke alters respiratory syncytial virus-induced apoptosis and replication // Am J Respir Cell Mol Biol. 2009. № 41(2). P. 189-198.

146. Guizzardi F., Rodighiero S., Binelli A. et al. S-CMC-Lys-dependent stimulation of electrogenic glutathione secretion by human respiratory epithelium /7 J Mol Med. 2006. № 84(1). P. 97-107.

147. Han MK, Martinez FJ. Pharmacotherapeutic approaches to preventing acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. 2011 Aug;8(4). P.356-62.

148. Hanaoka M., Droma Y., Chen Y. et al. Carbocisteine protects against emphysema induced by cigarette smoke extract in rats // Chest. 2011. № 139(5). P.1101-1108.

149. Herr M., Nikasinovic L., Clarisse B. et al. Epidemiology of allergic respiratory disorders in infants // Rev. Mai. Respir.- 2007.- N 24(10).- P.1314-1328.

150. Hooper C., Calvert J. The role for S-carboxymethylcysteine (carbocysteine) in the management of chronic obstructive pulmonary disease // Intern. J. of COPD.

2008. № 3(4). P. 659-669.

151. Jartti T. Serial viral infections in infants with recurrent respiratory illnesses // Eur. Respir. J. 2008. V. 32. P. 314-320.

152. Ishibashi Y., Takayama G., Inouye Y., Taniguchi A. Carbocysteine normalizes the viscous property of mucus through regulation of fucosylated and sialylated sugar chain on airway mucins // Eur J Pharmacol. 2010. № 2-3. P. 226228.

153. Ishiura Y., Fujimura M., Yamamori C. et al. Effect of carbocysteine on cough reflex to capsaicin in asthmatic patients // Br J Clin Pharmacol. 2003. № 55(6). P. 504-510.

154. Kraft K. Tolerabiliti of dried ivy leaf extract in children Zeitschrift fur Phytoterapie. 2004. № 25. P. 179-181.

155. Kido H., Okumura Y., Yamada H. et al. Secretory leukoprotease inhibitor and pulmonary surfactant serve as principal defenses against influenza A virus infection in the airway and chemical agents up-regulating their levels may have therapeutic potential // Biol Chem. 2004. v. 385, № 11. P. 1029-1034.

156. Konstan M.W., Berger M. Current understanding of the inflammatory process in CF: onset and etiology/ZPediatr. Pulmonol.l997.J\r° 24.P. 137-142.

157. Korppi M., Laurikainen, K. et al. Antitussives in the treatment of acute transient cough in children // Acta. Paediatrica Scandinavica.1991; 80. P. 969-971.

158. Li F, Wang W, Hu L, Li L, Yu J. Effect of ambroxol on pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa with biofilm formation in an endotracheal intubation rat model // Chemotherapy. 2011;57(2). P. 173-180.

159. , Zhou A. G., Zhang L., Chen W. J. Antioxidant status and immune activity of glycyrrhizin in allergic rhinitis mice // Int J Mol Sci. 2011, Jan 26; 12 (2). P. 905-916.

160. Maccio A., Madeddu C., Panzone F., Mantovani G. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases // Expert Opin Pharmacother. 2009. № 10 (4). P. 693-703.

161. Majima Y., Kurono Y., Hirakawa K. et al. Efficacy of combined treatment with S-carboxymethylcysteine (carbocisteine) and clarithromycin in chronic rhinosinusitis patients without nasal polyp or with small nasal polyp // Auris Nasus Larynx. 2011. May 31.

162. Malerba M., Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008. № 4(8). P.l 119-11129.

163. Mallet P., Mourdi N., Dubus J.C. et al. Respiratory paradoxical adverse drug reactions associated with acetylcysteine and carbocysteine systemic use in paediatric patients: a national survey // PLoS One. 2011. № 6(7). e22792.

164. Mallol J., Rattray S., Walker G. et al. Aerosol deposition in infants with cistic fibrosis // Pediatr.Pulmonol. 1996. № 21. P. 276-281.

165. Mandelberg A., Tal G., Witzling M. et al. Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis // Chest. 2003. № 123. P. 481-487.

166. Matsui H., Grubb BR., Tarran R. et al. Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of CF airways disease // Cell. 1998. № 95. P. 1005-1015.

167. Michaelis M., Geiler J., Naczk P. et al. Glycyrrhizin inhibits highly pathogenic H5N1 influenza A virus-induced pro-inflammatory cytokine and chemokine expression in human macrophages // Med Microbiol Immunol. 2010. № 199 (4). P. 291-297.

168. Millea P.J. N-acetylcysteine: multiple clinical applications // Am Fam Physician. 2009. № 80(3). P. 265-269.

169. Mourdi N., Dubus J.C., Bavoux F. et al. Mucolytic drugs: towards a contraindication in infants // Arch Pediatr. 2010. № 17(6). P.735-736.

170. Ndour C., Ahmed K., Nakagawa T. et al. Modulating effects of mucoregulating drugs on the attachment of Haemophilus influenzae // Microb. Pathog. 2001. № 30 (3). P. 121-127.

171. Nishimoto Y., Hisatsune A., Katsuki H. et al. Glycyrrhizin attenuates mucus

production by inhibition of MUC5 AC mRNA expression in vivo and in vitro // J Pharmacol Sei. 2010. № 113. P. 76-83.

172. Nogawa H., Ishibashi Y., Ogawa A. et al. Carbocysteine can scavenge reactive oxygen species in vitro // Respirology. 2009. № 14 (1). P. 53-59.

173. Oh J.-W. Respiratory viral infections and early asthma in childhood // Allergology International. 2006. № 55. P. 369-372.

174. Ottonello L., Arduino N., Bertolotto M. et al. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: evidence for a multistep mechanism // Br J Pharmacol. 2003. № 140(4). P. 736-742.

175. Pairel M., Engelmann P. Ambroxol improves the broncho-spasmolytic activity of clenbuterol in guinea-pig // J Pharm Pharmacol. 1997. № 49. P. 184186.

176. Paul K., Rietschel E. Effect of Treatment with Dornase Alpha on Airway Inflammation in Patients with CF // Am. J. Repir. Crit. Care Med. 2004. v. 169. P. 719-725.

177. Pfeifer S., Zissel G., Kienst K. Reduction of cytokine release of blood bronchoalveolar mononuclear cells by ambroxol // Eur J Res. 1997. № 2. P. 129-

too

uz.

178. Picot R., Das I., Reid L. Pus, deoxyribonucleic acid, and sputum viscosity 11 Thorax. 1978. № 33. P. 235-242.

179. Pintucci J.P., Corno S., Garotta M. Biofilms and infections of the upper respiratory tract // Eur Rev Med Pharmacol Sei. 2010. № 14(8). P. 683-690.

180. Poole P.J., Black P.N. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. 2006. №3. P. CD001287.

181. Quan J.M., Tiddens HA WM, Sy J.R et al. A two year randomized, placebo-controlled trial of dornase alfa in young patients wish cystic fibrosis and mild lung function abnormalities // Journal of Pediatrics. 2001. № 139. P. 813-820.

182. Randell S.H., Boucher RC. Effective mucus clearance is essential for

respiratory health // Am J Respir Cell Mol Biol. 2006. № 35. p.20-28.

183. Ratjen F. Dornase in non-CF // Pediatr Pulmonol Suppl. 2004. № 26. P. 154155.

184. Reiter P.D., Townsend S.F., Velasquez R. Dornase alfa in premature infants with severe respiratory distress and early bronchopulmonary dysplasia // J Perinatol. 2000. № 20. P. 530-534.

185. Robinson P. Dornase alfa in early CF lung disease // Pediatric Pulmonology. 2002. №34. P. 237-241.

186. Robinson T.E., Goris M.L., Zhu H.J. et al. Dornase alfa reduces air trapping in children with mild cystic fibrosis lung disease: a quantitative analysis // Chest. 2005. v. 128, № 4. P. 2327-2335.

187. Rogers D.F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases // Respir Care. 2007. № 52(9). P. 1176-1193.

188. Rosato E., Rossi C., Molinaro I. et al. Long-term N-acetylcysteine therapy in systemic sclerosis interstitial lung disease: a retrospective study // Int J Immunopathol Pharmacol. 2011. № 24(3). P.727-733.

189. Boogaard R., de Jongste J.C., Merkus P. Pharmacotherapy of Impaired Mucociliary Clearance in Non-CF Pediatric Lung Disease. A Review of the Literature // Pediatric Pulmonology. 2007. № 42. P. 989-1001.

190. Sandberg K., Fellman V., Stigson L. et al. N-acetylcysteine administration during the first week of life does not improve lung function in extremely low birth weight infants // Biol Neonate. 2004. № 86. P.275-279.

191. Sarrell E.M., Tal G., Witzling M et al. Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in ambulatory children with viral bronchiolitis decreases symptoms // Chest. 2002. v. 122. P. 2015-2020.

192. Schroeder K., Fahey T. Should we advise parents to administer over the counter cough medicines for acute cough? Systematic review of randomised controlled trials // Arch Dis Child. 2002. № 86. P. 170-175.

193. Selimovic A., Saracevic E., Mujicic E., Dizdarevic A. Treatment of

Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis in a child // Med Arh. 2006. № 60 (1). P. 68-69.

194. Shah P., Conwey S., Scott S., Hodson M. et al. A case-controlled study with Doraase Alfa to evaluate impact on disease progression over a 4 year period // J. Respiration. 2001.v. 68. Suppl. P. 160-164.

195. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings //Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15; 8:CD001831. doi: 10.1002/14651858.CD001831.pub4. Review.

196. Srivastava R.K., Rahman Q., Kashyap M.P. et al. Ameliorative effects of dimetylthiourea and N-acetylcysteine on nanoparticles induced cyto-genotoxicity in human lung cancer cells-A549 // PLoS One. 2011. № 6(9). e25767.

197. Sun F., Tai S., Lim T. et al. Additive effect of Dornase Alfa and Nacystelyn on transportability and viscoelasticity of CF sputum // Can Respir. J. 2002. v. 9, № 6. P. 401-406.

198. Sun L., Tang L., Xu Y. et al. The effect and mechanism of action of carbocysteine on airway bacterial load in rats chronically exposed to cigarette smoke /'/' Respiroiogy. 2010. № 15(7). P. 1064-1071.

199. Suri R. The use of human desoxyribonuclease (rhDNase) in the management of cystic fibrosis // BioDrugs. 2005. v. 19, № 3. P. 135-144.

200. Takeda K., Shiraishi Y., Matsubara S. et al. Effects of combination therapy with montelukast and carbocysteine in allergen-induced airway hyperresponsiveness and airway inflammation // Br J Pharmacol. 2010. v. 160, № 6. P. 1399-407.

201. Tal G., Cesar K., Oron A. et al. Hypertonic saline/epinephrine treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis reduces hospitalization stay: 2 years experience // Isr Med Assoc J. 2006. № 8. P. 169-173.

202. Tirouvanziam R., Conrad C.K., Bottiglieri T. et al. High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis //

Proc Natl Acad Sci USA. 2006. v. 103. P. 4628-4633.

203. Varelogianni G., Oliynyk I., Roomans G.M., Johannesson M. The effect of N-acetylcysteine on chloride efflux from airway epithelial cells // Cell Biol Int. 2010. №34(3). P. 245-252.

204. Virkola K., Fellman V. N-acetylcysteine does not prevent bronchopulmonary dysplasia in immature infants: a randomized controlled trial // J Pediatr. 2003. v. 143. P.713-719.

205. Wang Y., Wang F.Y., Pan Z. et al. Effects of ambroxol combined with low-dose heparin on TNF-alpha and IL-lbeta in rabbits with acute lung injury // Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2011. № 27(2). P. 231-235.

206. Weissman K., Niemeyer K. Arzneim. Forsch // Drug Res. 1978. № 28(1). Heft 1, 5a.

207. Wienkotter N., Begrow F., Kinzinger U. et al. The effect of thyme extract on beta2-receptors and mucociliary clearance // Planta Med. 2007. № 73 (7). P. 629635.

208. Wilmott R. The DNase Multicenter Study Group and Genentech Staff. A Phase II, double-blind, multicentre study of the safety and efficacy of aerosolized recombinant human DNase I (rhDNasc) in hospitalized patients with of experiencing acute pulmonaru exacerbations // Pediatr Pulmonot.1993. Suppl. 9. P.154.

209. Witchurch C.B., Tolker-Nielsen T., Ragas P.C., Mattick J.S. Extracellular DNA required for bacterial biofilm formation // Science. 2002. v. 295. P. 1487.

210. World Health Organisation. Cough and cold remedies for the treatment of acute respiratory infections in young children. WHO/FCH/C AH/01.02. WH0.2001.

211. World Health Organisation. Acute respiratory infections in children: Case management in small hospitals in developing countries. A manual for doctors and other senior health workers. WHO/ARI/90.5. Geneva.

212. Wong J.Y., Rutman A., O'Callaghan C. Recovery of the ciliated epithelium

following acute bronchiolitis in infancy // Thorax. 2005. № 60. P. 582-587.

213. Worlitzsch D., Tarran R., Uirich M. et al. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas infections of CF patients // Clin. Invest. 2002. № 109. P. 317-325.

214. Wunderer H., Morgenroth K., Weis G. The cleaning system of the airways: physiology, pathophysiology and effects of ambroxol // Med Monatsschr Pharm. 2009. № 32(2). P. 42-47.

215. Yakoot M., Salem A., Omar A.M. Clinical efficacy of farcosolvin syrup (ambroxol-theophylline-guaiphenesin mixture) in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010. № 9(5). P. 251-256.

216. Yamaya M., Nishimura H., Shinya K. et al. Inhibitory effects of carbocisteine on type A seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010. № 299(2). P. 160168.

217. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M. et al. Ambroxol suppresses influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels // Eur Respir J. 2002. № 19. P. 952-958.

218. Yasuda H., Yamaya M., Sasaki T. et al. Carbocisteine inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells // Eur. Respir. J. 2006. № 28 (1). P. 5158.

219. Yoshida M., Nakayama K., Yasuda H. et al. Carbocisteine inhibits oxidant-induced apoptosis in cultured human airway epithelial cells // Respirology. 2009. № 14(7). P. 1027-1034.

220. Zhang H., Zhang C.L. Effects of high-dose N-acetylcysteine on the lung tissues of rats exposed to silica // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2011. №29(7). P. 510-513.

221. Zhao T., Liu Y. N-acetylcysteine inhibit biofilms produced by Pseudomonas aeruginosa // BMC Microbiol. 2010. № 10(1). P. 140.

222. Zhi Q.M., Yang L.T., Sun H.C. Protective effect of ambroxol against paraquat-induced pulmonary fibrosis in rats // Intern Med. 2011. № 50(18). P.1879-1887.