Оптимизация диагностики и лечения хронической бронхолегочной патологии у детей (на примере Самарской области) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Жирнов, Виталий Александрович

• Жирнов, Виталий Александрович
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Жирнов, Виталий Александрович

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Заболеваемость российских детей болезнями органов дыхания. Современные представления о хронической бронхолегочной патологии у детей

1.1. Заболеваемость, инвалидность и смертность детей

от болезней органов дыхания в России

1.2. Хроническая бронхолегочная патология у детей

1.2.1. Хроническое неспецифическое воспаление легких у детей

1.2.2. Хроническое аллергическое воспаление бронхов у детей

1.2.3. Факторы, усиливающие воспалительный ответ

дыхательных путей

1.3. Кристаллографические исследования в медицине

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Краткая характеристика осбледованных детей

2.2. Исследование функции внешнего дыхания

2.3. Исследование бронхиальной реактивности

2.4. Оценка обратимости бронхиальной обструкции

2.5. Исследование аллергического статуса

2.6. Кристаллографическое исследование конденсата выдыхаемого воздуха и ротовой жидкости

2.7. Статистические методы

СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. Анализ детской заболеваемости респираторной патологией

в Самарской области

Глава 4. Медико-социальные факторы риска хронической бронхолегочной патологии у детей в Самарской области

4.1. Социально-бытовые факторы риска ХБЛП у детей

в Самарской области

4.2. Оценка экологических факторов риска ХБЛП,

воздействующих на обследуемых детей

Глава 5. Факторы риска хронической бронхолегочной патологии в анамнезе обследуемых детей

5.1. Течение перинатального периода у детей с ХБЛП

5.2. Анамнез обследуемых детей с бронхолегочной патологией

5.3. Факторы риска ХБЛП в семейном анамнезе

обследуемых детей

5.4. Роль различных факторов риска в развитии

бронхолегочной патологии у обследуемых

Глава 6. Клиническая картина бронхолегочной патологии у обследуемых детей при первичной диагностике

6.1. Клиническая картина бронхиальной астмы у обследуемых

детей при первичной диагностике

6.2. Аллергический статус обследуемых детей,

страдающих бронхиальной астмой

6.3. Клиническая картина хронического бронхита

у обследуемых при первичной диагностике

Глава 7. Кристаллография конденсата выдыхаемого воздуха и ротовой жидкости как основа ранней диагностики хронической бронхолегочной патологии у детей

7.1. Особенности кристаллограммы нативного КВВ и РЖ детей

при хронической бронхолегочной патологии

7.2. Тезиграфическое исследование КВВ и РЖ детей с хронической бронхолегочной патологией

7.3. Методика ранней диагностики ХБЛП у детей на основе кристаллографического исследования КВВ

7.4. Оценка эффективности предлагаемой методики

Глава 8. Эффективность аэроионотерапии как дополонительного немедикаментозного метода лечения детей с хронической бронхолегочной патологией

8.1. Физическая сущность и терапевтическое воздействие аэроионотерапии на органы дыхания

8.2. Мониторинг хронической бронхолегочной патологии

у обследуемых детей

8.2.2. Мониторинг показателей детей, страдающих БА

8.2.3. Мониторинг лечения детей, страдающих ХБ

Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАЙТ - биоуправляемая аэроионотерапия

БГР - бронхиальная гиперреактивность

БЛП - бронхолегочная патология

БОД - болезни органов дыхания

БЭБ - бронхоэктатическая болезнь

ДЖЕЛ - должная жизненная ёмкость лёгких

ДИ - доверительный интервал

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КВВ - конденсат выдыхаемого воздуха

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

ЛФК - лечебная физкультура

МВ - муковисцидоз

НБ - неуточненный бронхит

ОР - относительный риск

ОРБ - острый рецидивирующий бронхит

ОРИ - острая респираторная инфекция

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ОФВ1 - объем форсированного выдоха в первую секунду

ПДП - полуавтоматическая дозирующая пипетка

ПХБ - простой хронический бронхит (141.0)

ПЦД - первичная цилиарная дискинезия

ПСВ - пиковая скорость выдоха

РЖ - ротовая жидкость (нестимулированная смешанная слюна)

СДР - синдром дыхательных расстройств

СМР - средние медицинские работники

СХБ - смешанный, простой и слизисто-гнойный ХБ (141.8)

ФВ Д - функция внешнего дыхания

ФР - фактор риска

ХБ - хронический бронхит

ХБЛП - хроническая бронхолегочная патология

ХОБ - хронический обструктивний бронхит (устар.)

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЭЛ - эмфизема легких

РаС>2 - парциальное давление кислорода в крови, кПа

РаС02 - парциальное давление углекислого газа в крови, кПа

РУ - прогностическая ценность результата диагностического теста

8аЮг - сатурация кислородом (при дыхании воздухом), %

Эе - чувствительность диагностического теста

Бр - специфичность диагностического теста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики и лечения хронической бронхолегочной патологии у детей (на примере Самарской области)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Высокие показатели заболеваемости и смертности детей от респираторной патологии определяют необходимость поиска научно обоснованных мер по оптимизации диагностики, лечения и профилактики заболеваний системы органов дыхания (Баранов A.A., 2005, 2010, 2012; Ильина Е.С., 2008; Таточенко В.К., 2003, 2008, 2010). В настоящее время многочисленными эпидемиологическими исследованиями доказана связь между перенесенным в раннем детском возрасте заболеванием нижних дыхательных путей и развитием в последующем хронической легочной болезни у взрослых (Намазова-Баранова Л.С., 2010, 2011, 2012; von Mutius Е., 2004). Решение подобных задач на региональном уровне не возможно без глубокой оценки ситуации, включающей уточнение уровня заболеваемости, изучение структуры нозологий в территории, особенностей оказания медицинской помощи и т.д. В связи с этим проведение специальных исследований с изучением возрастных особенностей респираторной патологии является актуальным и значимым.

В ранней диагностике и предупреждении прогрессирующей патологии особое место отводится факторам риска, которые играют немаловажную роль в генезе заболеваний и при определенных условиях могут иметь решающее значение в прогнозе патологического процесса (Баранов A.A., 2005, 2010; Ильина Е.С., 2011). Существенным фактом для прогнозирования риска возникновения хронической бронхолегочной патологии стало признание влияния на функцию дыхания пола ребенка, что указывает на врожденные/генетические факторы, влияющие на рост и развитие легких, независимо от повреждающих факторов во внутриутробном или раннем постнатальном периодах жизни (Намазова-Баранова Л.С., 2010, 2011). Вместе с тем, количественная оценка степени участия основных факторов риска в развитии основных бронхолегочных

заболеваниях в детском возрасте отсутствует и, следовательно, научные исследования в этом направлении позволят существенно повысить конкретность и эффективность профилактических мероприятий.

Определение концентрации цитокинов и уточнение их роли в воспалительном ответе при различных заболеваниях является предметом продолжающихся дискуссий (Намазова-Баранова Л.С., 2010, 2011, 2012; Ботвиньева В.В., 2011; Anto J.M., 2009). Большинство способов определения активности воспаления в дыхательных путях являются инвазивными; с этих позиций особый интерес представляет анализ конденсата выдыхаемого воздуха при бронхолегочной патологии и возможности этого метода в определении активности воспалительного процесса (Анаев Э.Х., 2003; Полевщиков A.B., 2004; Mio Т., Romberger D.J., 1997; Mutlu G.M., 2008).

В существующей в настоящее время проблеме полипрогмазии в диагностике и лечении бронхолегочных заболеваний у детей, важным является применение научного подхода в установлении малоинформативных и необоснованных методов ведения больных. Вместе с тем концепция развития пульмонологической службы в России определяет необходимость проведения фармакоэкономического анализа затрат на диагностику и лечение в субъектах федерации, значимость внедрения современных медицинских стандартов и важность оптимизации лечебно-диагностических мероприятий (Чучалин А.Г., 2003, 2004; 2010, 2012; Таточенко В.К., 2004, 2006, 2011; Мизерницикий Ю.Л., 2010, 2011, 2012; Царегородцев А.Д., 2004, 2007, 2011; Хан М.А., 2007, 2010, 2012; Страчунский JI.C., 2002).

Перечисленные обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: повышение эффективности диагностики на ранних стадиях и лечения хронической бронхолегочной патологии у детей.

Задачи исследования:

1. Провести комплексный анализ заболеваемости, распространенности, смертности, структуры и возрастные особенности респираторной патологии у детей в Самарском регионе.

2. Проанализировать региональные факторы риска хронической бронхолегочной патологии у детей. Определить наиболее значимые факторы риска и оценить их вклад в развитие хронических болезней органов дыхания у детей.

3. Выявить варианты сенсибилизации к различным аллергенам у детей с бронхиальной астмой.

4. Выявить типичные симптомы ранних стадий хронического воспаления бронхов аллергического и неспецифического характера у детей Самарской области.

5. Исследовать особенности кристаллограмм конденсата выдыхаемого воздуха и ротовой жидкости у больных с острой и обострением хронической бронхолегочной патологии.

6. Модифицировать подход к диагностике острых и хронических бронхолегочных заболеваний у детей с использованием метода кристаллографии и оценить его эффективность.

7. Оценить возможности и эффективность биоуправляемой аэроионотерапии в лечении хронической бронхолегочной патологии.

Научная новизна. Впервые проведен комплексный анализ заболеваемости детей болезнями органов дыхания в Самарской области; получены достоверные данные о региональных эпидемиологических особенностях респираторной патологии у детей; прогноз роста их распространенности; определена частота встречаемости, структура, особенности клинических и параклинических проявлений.

Определен вклад и ранговое место различных факторов риска при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях детей в Самарской

области, оценена возможность и эффективность их элиминации как средства профилактики хронических заболеваний легких у детей.

Модифицирован подход к диагностике острых и хронических бронхолегочных заболеваний у детей. Научно обосновано использование метода кристаллографии: определены эталонные кристаллограммы и тезиграммы конденсата выдыхаемого воздуха и ротовой жидкости у детей без бронхолегочной патологии, с острой патологией, с хронической патологией (как при обострении, так и в стадии ремиссии). Разработан алгоритм ранней диагностики.

В рамках многоцентрового исследования, проведенного с Научным центром здоровья детей, разработана концепция терапевтического подхода к заболеваниям респираторной системы у детей с использованием биоуправляемой аэроионотерапии для Самарского региона. Усовершенствованы и внедрены в практику устройства для дыхания под избыточным давлением для детей разного возраста (патент РФ на полезную модель № 76568 от 22.04.2008 г; патент РФ на полезную модель № 90332 от 15.09.2009 г.), оригинальный массажер (патент РФ на полезную модель № 92332 от 15.09.2009 г.).

Практическая значимость. Определены регулируемые и нерегулируемые факторы риска и представлены данные по их взаимосвязи с изученными респираторными нозологиями, что позволяет сформировать группы пациентов, угрожаемых по развитию бронхолегочной патологии, и обозначить комплекс мер первичной профилактики.

Разработанная и впервые примененная методика ранней диагностики хронического воспалительного процесса в легких на основе неинвазивного скринингового кристаллографического теста конденсата выдыхаемого воздуха позволяет улучшить диагностику хронических заболеваний легких на раннем этапе; снижение количества детей направляемых на рутинную лабораторную диагностику с подозрением на хроническую бронхолегочную патологию, повышает эффективность

: 9

- {

использования существующих диагностических возможностей без значительных финансовых затрат.

Научная оценка метода биоуправляемой аэроионотерапии позволила использовать его как основу концепции терапевтического подхода к заболеваниям респираторной системы у детей Самарского региона с целью повышения эффективности существующих медикаментозных программ ведения детей, больных хроническими заболеваниями легких.

Полученные данные могут быть использованы для планирования работы аллергологической, пульмонологической и педиатрической службы в регионе, применятся врачами-педиатрами, аллергологами, пульмонологам, врачами общей практики в амбулаторных и в стационарных условиях.

Результаты исследования могут служить основой в разработке образовательных программ нового поколения по педиатрии, использоваться в учебном процессе на педиатрическом и лечебном факультетах медицинских вузов, а также на этапе постдипломного образования.

Апробация работы.

Основные положения и результаты проведенной работы доложены на XIV Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара,2009г.), XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,20 Юг.), Международной школе и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии» (Оренбург, 2010г.), Научно-практической конференции, посвященной 40-летнему юбилею ММУ ДГКБ№1 г.о. Самара им. H.H. Ивановой «Современные технологии в педиатрической практике» (Самара,20 Юг.), Научно -практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, 2010г.), VII Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2010г.), X

10

Национальном Конгрессе «Муковисцидоз у детей и взрослых» (Ярославль, 2011г.), XVII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара,2012г.), IX Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2012г.).

Внедрение.

Получены патенты на полезную модель: «Устройство для дыхания под избыточным давлением» № 76568 от 22.04.2008 г.; «Устройство для дыхания под избыточным давлением для детей младшего возраста» № 90332 от 15.09.2009 г.; «Массажер» № 92332 от 15.09.2009 г.

Результаты работы внедрены в диагностический и лечебный процесс детей с бронхолегочной патологией в отделения многопрофильной городской детской клинической больницы №1 имени H.H. Ивановой, педиатрический корпус Самарской областной клинической больницы имени М.И. Калинина, в поликлинические отделения г.о. Самары, детского отделения восстановительного лечения городской поликлиники №3 г.о. Самара, а также в учебный процесс для студентов кафедры госпитальной педиатрии Самарского государственного медицинского университета.

Публикации автора.

По теме диссертации опубликовано 51 работа, в том числе 15 работ в журналах рекомендуемых ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Существующая в Самарской области система профилактики, диагностики и лечения хронической бронхолегочной патологии не обеспечивает уменьшения детской заболеваемости и требует совершенствования.

2. Элиминация факторов риска с высоким ранговым местом (частые острые респираторные заболевания, пассивное или активное курение, перинатальная патология, состояния новорожденных и отягощенная

наследственность) является эффективным средством профилактики хронической бронхолегочной патологии у детей в Самарской области.

3. Скрининговый кристаллографический тест конденсата выдыхаемого воздуха является доступным, чувствительным и высокоспецифичным методом дифференциальной диагностики хронического и острого воспалительного процесса в нижних дыхательных путях.

4. С целью усиления ответа пациентов с хроническим воспалением по аллергическому типу на базисную терапию целесообразно применение БАЙТ в качестве дополнительного немедикаментозного метода лечения.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 301 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Библиографический указатель включает 321 источник, в том числе 207 иностранных. Диссертация иллюстрирована 38 таблицами и 47 рисунками. Приложение состоит из справочных материалов и сводных таблиц с результатами исследований.

Глава 1. Обзор литературы. Заболеваемость российских детей болезнями органов дыхания. Современные представления о хронической бронхолегочной патологии у детей

1.1. Заболеваемость, инвалидность и смертность детей от болезней органов дыхания в России

Изучение официальных демографических данных показало, что за период с 1995 до 2008 года абсолютная численность детей в России снизилась с 38015 тыс. до 26055 тыс., или в 1,46 раза (таблица 1 приложения) [91] При рассмотрении численности детей по возрастным группам видно, что сильнее всего уменьшилась доля детей в возрасте 6-9 лет (в 1,85 раза) и 10-14 лет (в 1,79 раза).

Такая динамика связана с социально-экономическим кризисом 80-90-х годов прошлого века и резким падением рождаемости. В последние годы начался рост численности детей в возрасте менее года и 1-5 лет, как следствие восстановления экономики и демографической политики государства. Однако оказать позитивное влияние на воспроизводство популяции эти дети смогут не ранее, чем через 13-18 лет.

Из вышесказанного следует, что ввиду невозможности резкого увеличения рождаемости в ближайшее время, все большая роль в сохранении популяции будет принадлежать снижению заболеваемости, инвалидизации и смертности россиян, и в первую очередь - детей.

Статистические данные (таблицы 2-4 приложения) говорят о том, что не смотря на усилия, предпринимаемые в рамках нацпроекта «Здоровье» и различных федеральных программ, к 2008 году не удалось переломить негативные тенденции в заболеваемости российских детей [91].

С 1995 года по 2008 год заболеваемость детей выросла со 112165,5 диагнозов на 100 тыс. чел. до 172263,4 диагнозов, или на 53,6%. Распределение больных детей по основным классам болезней показывает, что наибольший вклад в детскую заболеваемость неизменно вносят

13

заболевания органов дыхания: в 1995 году они составили 59,1% всех заболеваний, в 2000 году - 58,4%, в 2005 году - 56,9%, в 2008 году -57,4%.

При этом количество диагностированных у детей болезней органов дыхания (в пересчете на 100 тыс. детей) в 2008 году выросло в 1,49 раза, по сравнению с 1995 годом.

Безусловно, в некоторой степени такой рост показателя обусловлен более высоким качеством диагностических процедур в последнее время. Однако объяснить описанную негативную динамику только этим обстоятельством не представляется возможным.

Следует заметить, что основной объем заболеваний органов дыхания у российских детей приходится на возраст от 1 до 14 лет.

Причем доля заболеваний органов дыхания, приходящаяся на детей данной возрастной категории, сохраняется практически неизменной из года в год и примерно в 4 раза превышает заболеваемость детей других возрастов (в абсолютных показателях).

Относительные показатели (больных на 100 тыс. детей соответствующего возраста) также говорят о том, что болезни органов дыхания в возрастной группе 0-14 лет диагностируются в 2 раза чаще, чем у подростков.

Высокая заболеваемость детей до 14 лет, в особенности до 5 лет, болезнями органов дыхания объясняется физиологическими и анатомическими особенностями дыхательных путей в данном возрасте, обуславливающими частые ОРЗ [7, 230, 255]. С другой стороны, показатели инвалидизации детей говорят о том, что болезни органов дыхания достаточно редко обуславливают возникновение инвалидности (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика болезней органов дыхания как патологии, _обуславливающей инвалидность детей [91]_

Показатели Период

2000 2005 2008

Всего детей-инвалидов, тыс. чел. 554,9 (100%) 561,9 (100%) 506,6 (100%)

В том числе с инвалидностью, обусловленной болезнями органов дыхания, тыс. чел. (% от общего числа детей-инвалидов) 25,4 (4,6%) 20,0 (3,6%) 14,6 (2,9%)

Детей-инвалидов на 10 000 детей, чел. 197,9 (100%) 200,3 (100%) 193,1 (100%)

В том числе с инвалидностью, обусловленной болезнями органов дыхания, чел. 9Д 7,1 5,6

Более того, доля детей, инвалидность которых обусловлена болезнями органов дыхания, в России снизилась с 4,6% (от популяции детей-инвалидов) в 2000 году до 2,9% в 2008 году. Это свидетельствует об определенных успехах отечественной медицины в данной области.

Положительная динамика наблюдается и по смертности детей в возрасте 0-14 лет от болезней органов дыхания (таблица 2).

Причем детская смертность от болезней органов дыхания снижается быстрее, чем общий показатель детской смертности: в 2008 году доля детей 0-14 лет, погибших из-за патологии органов дыхания, снизилась в 2,2 раза по сравнению с аналогичным показателем 1995 года, тогда как смертность детей 0-14 лет в целом уменьшилась только в 1,4 раза. В то же время заболевания органов дыхания остаются ведущей медицинской причиной смертности детей в России, уступая по значимости только внешним причинам смерти.

Таблица 2

Смертность детей в возрасте 0-14 лет от отдельных причин смерти [91]

Причины смерти Умерло, чел. Умерших на 100 тыс. детей

1995 2000 2005 2008 1995 2000 2005 2008

Всего умерших, в том числе от: 44527 33326 26126 22110 142,8 127,8 121,6 105,7

некоторых инфекционных и паразитарных болезней 2710 1745 1172 846 8,7 6,7 5,5 4,0

новообразований 2007 1429 1048 880 6,4 5,5 4,9 4,2

болезней^ г ^ органов дыхания 4832 3228 ; * / 1822', '1496'? / 15,5 12,4 8,5 V

болезней органов пищеварения 381 283 213 143 1Д 1Д 1,0 0,7

внешних причин смерти 11890 8389 6190 4765 38,1 32,2 28,8 22,8

Кроме того, приведенные статистические данные основаны на зарегистрированной детской заболеваемости, инвалидизации и смертности от БОД в России. Из перечисленных категорий наиболее близким к реальности является только один показатель - количество умерших детей. Результаты многочисленных исследований говорят о высокой латентности БОД, в особенности хронических, у детей. В частности, имеются данные, что в России у 20% часто болеющих детей рецидивирующие респираторные синдромы, диагностируемые как ОРЗ, в действительности являются манифестными проявлениями ХБЛП [106].

Между тем, из всех болезней органов дыхания у детей именно хронические бронхолегочные заболевания наиболее трудно поддаются терапии и наиболее неблагоприятно влияют на прогноз качества жизни после 18 лет, значительно ограничивая возможности пациента и сокращая продолжительность жизни [3, 183, 244].Все нозологии, охватываемые термином ХБЛП, в настоящее время относятся к не излечимым окончательно, и целью терапии является установление контроля над

болезнью, предотвращение ее прогрессирования, купирование симптомов и обострений. Достижение этой цели обуславливается своевременной диагностикой и назначением адекватного лечения.

В связи со сказанным необходимо рассмотреть современные проблемы диагностики и терапии ХБЛП у детей, чему посвящена следующая подглава.

1.2. Хроническая бронхолегочная патология у детей

Согласно Рабочей классификации основных клинических форм бронхолёгочных заболеваний у детей [92], в России к хронической патологии лёгких у детей относятся 4 группы заболеваний: инфекционно-воспалительные, врождённые, наследственные и аллергические болезни лёгких (бронхиальная астма).

Однако, несмотря на различную этиологию, большинство хронических заболеваний легких (за исключением заболеваний плевры и интерстициальных заболеваний) проявляются хроническим воспалительным процессом в бронхах и (или) паренхиме легких. В зависимости от патогенетической основы выделяют два типа хронического бронхолегочного воспаления: неспецифическое (инфекционное) и аллергическое [16,44, 246].

Под воздействием определенного спектра цитокинов может формироваться один из двух вариантов Т-лимфоцитов: ТЫ, которые продуцируют 1Ь-2 и ИНФ-у, являющийся мощным активатором фагоцитоза, и поэтому занимают центральное место в клеточном иммунном ответе, и ТЬ2, продуцирующие цитокины 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-10, 1Ь-13, ответственные за формирование гуморального иммунного ответа. В свою очередь, цитокины ТЫ клеток индуцируют дифференцировку ТЬО в направлении ТЫ и ингибируют образование ТЬ2-клеток, тогда как

цитокины, продуцируемые ТЬ2-клетками, вызывают обратный эффект: IL-4 направляет дифференцировку ThO в сторону Th2 [48, 51, 96, 183].

При нормальном балансе Thl/Th2 вариант иммунного ответа определяется патогеном: внутриклеточные патогены активируют макрофаги и естественные киллеры, которые начинают продуцировать ИНФ-у и таким образом стимулируют дифференцировку Т-лимфоцитов в сторону Thl-клеток; межклеточные патогены способствуют дифференцировке СБ4+-лимфоцитов в направлении Th2 [5,6, 198, 232].

Установлено, что воспаление по аллергическому типу в первую очередь определяется генетически обусловленными особенностями иммунологических реакций организма: у лиц с атопией имеется генетически обусловленная поляризация дифференцировки ThO по пути Th2. IL-4, продуцируемый ТЬ2-хелперными лимфоцитами, обуславливает переключение В-клетки с синтеза IgG на синтез IgE, который играет центральную роль при атопии, являясь основным иммунологическим маркером сенсибилизации. Помимо IL-4, ТЬ2-клетки продуцируют IL-5, который представляет особый интерес в патогенезе БА как ассоциированный с эозинофильным воспалением [2, 12, 178,201].

1.2.1. Хроническое неспецифическое воспаление легких у детей

Одним из основных факторов патогенеза неспецифического воспалительного процесса является врожденное или приобретенное нарушение механизма мукоцилиарного транспорта, чаще всего связанное с избыточным образованием и/или повышением вязкости бронхиального секрета, а также с повреждением реснитчатого эпителия. При этом перистальтические движения мелких бронхов и «мерцание» реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не в состоянии обеспечить адекватный дренаж бронхиального дерева [1, 21, 214, 226].

Мукоцилиарный транспорт - один из основных механизмов системы местной защиты, обеспечивающий санацию дыхательных путей,

18

необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функции респираторного тракта [41, 59, 179].

Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит в 2 этапа: очищение вдыхаемого воздуха в результате оседания частиц и микрооргаизмов на слизистых оболочках и последующее их выведение вместе с трахеобронхиальной слизью [199].

Образование бронхиального секрета - обязательное условие нормального функционирования бронхиального дерева. Бронхиальный секрет сложен по составу и в норме является суммарным продуктом секреции бокаловидных клеток, транссудации плазменных компонентов, метаболизма подвижных клеток и вегетирующих микроорганизмов, а также легочного сурфактанта. Обычно в бронхиальном секрете также обнаруживаются и клеточные элементы: альвеолярные макрофаги и лимфоциты [19, 20,81, 223].

Трахеобронхиальная слизь в норме обладает бактерицидным эффектом, т.к. содержит иммуноглобулины и неспецифические факторы защиты (лизоцим, трансферрин, опсонины и др.).

Бронхиальный секрет представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз: более жидкой (золь) и гелеобразной, нерастворимой. В золе содержатся электролиты, сывороточные компоненты, белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. Гель имеет фибриллярную структуру и образуется преимущественно за счет местно синтезированных макромолекулярных гликопротеиновых комплексов муцинов, сцепленных дисульфидными мостиками [36, 53,138, 155].

Золь покрывает апикальные поверхности мукоцилиарных клеток. Именно в этом слое реснички мерцательного эпителия совершают свои колебательные движения и передают свою кинетическую энергию наружному слою - гелю. Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм в минуту, в норме за сутки

19

транспортируется от 10 до 100 мл бронхиального секрета, который, попадая в глотку, проглатывается [167,189, 212, 228].

Замедленная элиминация бронхиального содержимого приводит к его застою и нарушению дыхательной функции легких, а также способствует развитию бактериальной и вирусной инфекции и скоплению ингалируемых микрочастиц (дыма и пыли), в свою очередь повреждающих реснитчатый эпителий. Инфицирование приводит к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Кроме того, у больных с хроническими болезнями органов дыхания продуцируемый вязкий секрет может вызвать бронхиальную обструкцию вследствие скопления слизи в дыхательных путях. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения сопровождаются развитием ателектазов [13, 40,61,83].

Воспаление органов дыхания, как правило, сопровождается компенсаторным увеличением слизеобразования. Изменяется и состав трахеобронхиального секрета: уменьшается содержание воды и повышается концентрация муцинов (нейтральных и кислых гликопротеинов), что приводит к увеличению вязкости мокроты. Отмечено, что чем выше вязкость слизи, тем ниже скорость ее продвижения по респираторному тракту. Увеличение вязкости бронхиального секрета способствует повышенной адгезии (прилипанию) патогенных микроорганизмов на слизистых респираторного тракта, что создает благоприятные условия для их размножения [117, 152,187,219].

Изменение состава слизи сопровождается снижением ее бактерицидных свойств за счет уменьшения концентрации секреторного IgA. В свою очередь, инфекционные агенты и их токсины оказывают неблагоприятное воздействие на слизистые дыхательных путей. Следовательно, нарушение дренажной функции бронхиального дерева может привести не только к вентиляционым нарушениям, но и снижению местной иммунологической защиты дыхательных путей с высоким риском

развития затяжного течения воспалительного процесса и способствовать его хронизации [8,226, 273].

Таким образом, для воспалительных заболеваний респираторного тракта характерно изменение реологических свойств мокроты и снижение мукоцилиарного клиренса. Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренажа, развивается кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне (как инфекционного, так и неинфекционного генеза) или образованных эндогенно [238,255,283,289].

Кашель это защитный рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты. У детей (особенно у детей раннего возраста) кашель чаще всего обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением "скольжения" мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия [17,27,49, 79].

Кашель - единственный механизм, способный очищать легкие при снижении функции мукоцилиарного транспорта. Именно поэтому кашель является наиболее частым симптомом как острой, так и хронической бронхолегочной патологии [84, 157, 172].

Итак, при остром неспецифическом воспалении бронхов имеется следующая патогенетическая последовательность: повреждающий фактор (инфекция, ирританты) —> нарушение функций реснитчатого эпителия и изменение реологических свойств мокроты вследствие воспалительного ответа защитной системы легких —> кашель —> элиминация инфекта —> восстановление поврежденного эпителия и свойств мокроты [176].

Хронизация воспаления происходит при частых рецидивах ОРИ, когда реснитчатый эпителий не успевает восстанавливаться, а компенсаторное изменение продукции слизи становится необратимым

21

вследствие метаплазии слизистой с увеличением количества бокаловидных клеток и размеров подслизистых желез. Эти изменения в свою очередь приводят к частым рецидивам острых бронхитов - возникает порочный круг [28, 33].

Именно этот механизм лежит в основе инфекционно-воспалительных хронических заболеваний легких. ХБ развивается вследствие частого повреждения слизистой бронхов инфекционными атаками и (или) ингаляцией ирритантов, в результате чего развивается гиперсекреция слизи и повышается ее вязкость. Те же причины могут привести к бронхоэктатической болезни - деформации бронхов с развитием инфильтративных и склеротических изменений в перибронхиальном пространстве.

При врожденных пороках развития бронхолегочных структур или врожденной патологии реснитчатого эпителия (С2.32-С).34.3) нормальная эвакуация бронхиальной слизи оказывается нарушенной изначально, без участия инфекции или ирритантов [30, 186].

Наследственная ХБЛП имеет различные механизмы нарушения мукоцилиарного транспорта. Муковисцидоз (Е84) - системное наследственное заболевание, характеризующееся генетическим нарушением функции экзокринных желез, ведет к повышенной вязкости бронхиального секрета. Первичная цилиарная дискинезия - наследственное заболевание, в основе которого лежит врождённый дефект ультраструктуры ресничек мерцательного эпителия, обусловливающий нарушение их подвижности [192].

Наследственный дефицит а г антитрипсина (Е88.0) не затрагивает бронхи, однако приводит к дисбалансу между протеиназами, расщепляющими компоненты соединительной ткани, и антипротеиназами, защищающими от действия протеиназ. В результате происходит необратимое разрушение эластина, главного соединительнотканного

компонента паренхимы легких, и развитие эмфиземы, внешние проявления которой на начальной стадии обычны для ХБЛП - кашель и одышка [196].

Начальные стадии всех вышеперечисленных хронических заболеваний легких у детей протекают с синдромом хронического бронхита, что затрудняет их дифференциальную диагностику, особенно диагностику самого хронического бронхита. Возможность хронического бронхита как самостоятельной нозологии у детей долго была предметом научных споров, и только в 1995 году такая возможность была признана окончательно. Однако его симптомы настолько неспецифичны, что диагностика основана на негативном критерии - исключении иной ХБЛП [42, 57].

С другой стороны, ХБ (синдром ХБ в случае иной ХБЛП) по клинической картине обострения, без значительного объема лабораторных исследований, практически невозможно отличить от рецидивирующего острого воспаления (острый бронхит), которому подвержены дети в силу возрастных особенностей органов дыхания. Это приводит к поздней диагностике и гиподиагностике ХБЛП у детей, особенно в первичном звене здравоохранения и особенно по отношению к простому хроническому бронхиту и так называемым малым аномалиям развития бронхов [89,173, 197,211].

Природа хронического неспецифического воспаления изучена не до конца. В частности, далеко не все дети с высоким риском хронических инфекционно-воспалительных заболеваний (частые ОРИ в анамнезе, неблагоприятная окружающая среда, социальное неблагополучие и т.д.) заболевают хроническим бронхитом или бронхоэктатической болезнью. Это, а также исследования ХОБЛ позволили предположить генетически обусловленную предрасположенность к усиленному воспалительному ответу на повреждение бронхов инфекцией или экотоксикантами. Однако в настоящее время не установлены гены, ответственные за такую предрасположенность [10, 38].

1.2.2. Хроническое аллергическое воспаление бронхов у детей

Единственное хроническое аллергическое заболевание легких у детей - это бронхиальная астма, она же - самая распространенная ХБЛП. Бронхиальная астма является медико-социальной проблемой и требует дальнейшего изучения в плане исследования её распространённости, предрасполагающих и причинных факторов, особенностей клинического течения, совершенствования методов диагностики, лечения и профилактики [2, 6, 32, 55].

Во всём мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой и её более тяжёлому течению. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что в разных регионах мира бронхиальной астмой страдает от 4 до 8% населения[14].

Во взрослой популяции частота бронхиальной астмы колеблется в пределах 5%, а в детской популяции повышается до 5-12% [104, 105].

Бронхиальная астма - заболевание с четко очерченными клиническими, физиологическими и морфологическими особенностями. Ее ведущими клиническими проявлениями являются эпизоды одышки, особенно по ночам, часто сопровождающиеся кашлем. Физиология БА основана на эпизодически возникающей бронхиальной обструкции (ограничение скорости воздушного потока на выдохе). Морфологически БА - воспаление в дыхательных путях, иногда сопровождающееся их структурными изменениями. Этиология Б А определяется генетическими особенностями и факторами окружающей среды [2, 65, 119, 164].

Патогенез заболевания не установлен, поэтому, основываясь на функциональных последствиях воспаления дыхательных путей, разработчики отечественной национальной программы предложили следующее описательное определение БА: это заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически

возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима [194].

Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкции дыхательных путей в легких, которая у детей обычно бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения. Однако при длительном течении заболевания или при отсутствии адекватной терапии может сформироваться необратимый компонент бронхиальной обструкции (ремоделирование стенки бронхов) - вследствие развития склеротического процесса в стенке бронха [224].

Начальные проявления БА у детей, как правило, схожи с клиникой ОРВИ, протекающих с бронхообструктивным синдромом, что затрудняет раннюю диагностику Б А [243].

Ведущими факторами формирования БА признаются наследственная предрасположенность к атопии и наследственная же бронхиальная гиперреактивность организма, которые создают условия для развития аллергического воспаления бронхов и клинической манифестации бронхиальной астмы [43].

В то же время БА — это мультифакториальное заболевание, при котором генетическая предрасположенность реализуется под воздействием факторов внешней среды, способных экспрессировать гены атопии. В настоящее время доказана значимая роль в развитии БА следующих факторов: влияние неблагоприятных экологических и профессиональных факторов на организм матери и плод в антенатальном периоде,

25

нерациональное питание, высокий уровень аллергенной нагрузки на организм ребенка, респираторные инфекции [60,251].

"Гигиеническая теория". Некоторые исследователи предполагают, что респираторные инфекции (вирусные и некоторые бактериальные, но не грибковые и паразитарные) у детей раннего возраста могут предупреждать развитие в дальнейшем атопических реакций. В 1989 г. D.P.Strachan заметил, что частота поллиноза находится в обратной связи с количеством детей в семье [11]. На основании этих наблюдений он предположил, что инфекции в раннем детстве оказывают протективный эффект против развития аллергии в дальнейшем. Это предположение в дальнейшем получило название "гигиенической теории". Суть ее в том, что ранний контакт с респираторной инфекцией стимулирует у ребенка Thl-ответ, тем самым предотвращая развитие иммунологических реакций в направлении Th2.

С момента этого оригинального наблюдения проведено много исследований, в которых изучалась связь между инфекциями в раннем возрасте и аллергией. Так, воссоединение Германии в 1990 г. обеспечило ученых уникальной возможностью изучать распространение БА в генетически схожих популяциях, но в разных условиях внешней среды, включая инфекции. Было показано, что дети Восточной Германии чаще болели ОРВИ из-за широкого распространения дошкольных учреждений (ясли, сады), многодетных семей, перенаселенности, тогда как в отношении распространенности Б А зависимость была обратной — 3,9 и 5,9 % соответственно. Выяснилось, что инфекционный процесс может определять поляризацию иммунного ответа, причем некоторые вирусы и атипичные возбудители активируют ТЬ2-клоны лимфоцитов, что способствует клинической реализации атопии, в то время как Mycobacterium vaccae, вирусы гепатита А и кори, некоторые респираторные инфекции, перенесенные в раннем возрасте, поляризуют иммунный ответ в направлении Thl и препятствуют развитию болезни.

26

Данные исследования актуальны в плане первичной профилактики БА и, несомненно, требуют дальнейшего изучения.

1.2.3. Факторы, усиливающие воспалительный ответ дыхательных путей Дисбаланс в системе протеиназы-антипротеиназы. В настоящее время признанным фактором, поддерживающим неспецифическое хроническое воспаление, является дисбаланс в системе протеиназы-антипротеиназы (повышение уровня первых и(или) снижение последних). В 1963 году Laurell и Eriksson провели наблюдение за лицами с дефицитом di-антитрипсина, ингибирущим ряд сывороточных протеиназ, таких как нейтрофильная эластаза. Было установлено, что лица с таким дефектом имеют повышенный риск развития эмфиземы, так как нейтрофильная эластаза разрушает эластин, который является основным компонентом стенки альвеол. Помимо этого, фрагменты эластина, воздействуя на макрофаги и нейтрофилы, поддерживают воспаление.

Обычно дисбаланс протеиназ-антипротеиназ рассматривают как механизм усиления воспалительного процесса в легких, приводящий в купе с другими факторами к развитию ХОБЛ. У детей ХОБЛ не диагностируется, однако наличие такого дисбаланса может приводить к развитию ХБ и ЭЛ (при тяжелом дефиците ai-антитрипсина).

Дисбаланс может быть и приобретенным. Известно, что макрофаги, нейтрофилы и эпителиоциты выделяют комбинацию протеаз, и их концентрация во время воспаления растет. В то же время активность антипротеазной системы снижается из-за окислительного стресса, воздействия табачного дыма и других факторов внешней среды.

Окислительный стресс. Согласно имеющимся исследованиям значительную роль в патогенезе большинства воспалительных заболеваний легких (ХОБЛ, Б А, MB, интерстициальные заболевания, бронхиты, пневмонии, ОРВИ и т.д.) играет окислительный стресс [93, 282, 283].

Окислительный стресс возникает при дисбалансе в системе "оксиданты-антиоксиданты" и выражается в чрезмерным усилении образования активных форм кислорода и ослаблении эффективности антиоксидантной защиты.

Развитие окислительного стресса обусловлено многими факторами. К ним относятся экзогенные оксиданты, содержащиеся в воздухе, в первую очередь табачный дым [281]. Гиперпродукция эндогенных оксидантов возможна в связи с морфологическими и функциональными особенностями респираторного тракта: ненасыщенные жирные кислоты легочной ткани служат субстратом для реакций перекисного окисления липидов, различные поллютанты и микроорганизмы вызывают активацию фагоцитов, продуцирующих при этом значительные количества активных форм кислорода.

За поддержание концентрации активных форм кислорода на безопасном физиологическом уровне ответственна система антиоксидантной защиты [94]. В нее входят антиоксидантные ферменты, низкомолекулярные антиоксиданты, специфические белки и др. [95]. Основная часть антиокисдантной защиты легких сконцентрирована в жидкости, выстилающей эпителий респираторного тракта. Нарушение функционирования антиоксидантной защиты ведет к лавинообразному нарастанию продукции активных форм кислорода.

Воспалительный процесс в легких запускается активацией фагоцитов, аккумулированных в нижних дыхательных путях. Активированные фагоциты неконтролируемо генерируют активные формы кислорода, что и вызывает окислительный стресс [282]. Развитие окислительного стресса в воздухоносных путях ведет к нарушению многих важных систем и функций. Оксиданты активируют ядерный фактор к-В (М^кВ) который, в свою очередь, влияет на гены, ответственные за синтез ФНО-а, 1Ь-8 и других воспалительных цитокинов [284, 285], что приводит

к рекрутированию нейтрофилов и эскалации генерации активных форм кислорода.

Таблица 3

Повреждения бронхолегочной системы, вызываемые _окислительным стрессом_

Стенка воздухоносных путей Контрактура гладких мышц воздухоносных путей. Ухудшение функции (3-адренорецепторов. Стимуляция секреции слизи. Расслабление или сокращение гладких мышц легочных сосудов. Активация тучных клеток.

Слой альвеолярных эпителиальных клеток Проницаемость. Клеточный лизис. Легочный матрикс (интерстиций). Синтез и фрагментация эластина. Синтез и фрагментация коллагена. , Деполимеризация протеогликанов.

Антипротеазы Инактивация ингибитора арпротеиназы. Инактивация ингибитора секреторной лейкопротеазы.

Легочная микроциркуляция Проницаемость. Секвестрация полиморфоядерных лейкоцитов. Адгезии полиморфоядерных лейкоцитов к эндотелию артериол и венул.

Факторы транскрипции Активация генов, ответственных за синтез ФНО;а, 1Ь;8 и других воспалительных цитокинов.

Бронхоконстрикция и вазоконстрикция, часто наблюдаемые при

ХБЛП, также развиваются через оксидативные механизмы [284, 286].

29

Наряду с прямой токсичностью, проявляющейся в деградации ДНК, запуске цепной реакции перекисного окисления липидов, оксиданты опосредуют множество других негативных процессов: повреждают фибробласты, снижают активность суфрактанта, стимулируют образование тромбоксана, повышают проницаемость эпителия и эндотелия, способствуют усилению секреции слизи и т. д. (таблица 3) [284, 287].

Бронхообструктивный синдром (БОС) — универсальное патологическое состояние при многих заболеваниях легких, проявляющееся ограничением потока воздуха при дыхании и ощущаемое больным как одышка.

В большинстве случаев одышка носит экспираторный характер. БОС констатируется при ОФВ! < 80 % и ОФВ^ФЖЕЛ < 70 % [104, 281]. Именно по выраженности изменений этих функциональных показателей классифицируется тяжесть БОС (таблица 4).

Таблица 4

Классификация БОС по тяжести_

Степени тяжести БОС Функциональные показатели, %долж.

1 — легкая ОФВ1 / ФЖЕЛ < 70 %, ОФВ1 > 80 %

2 — среднетяжелая ОФВ1 / ФЖЕЛ < 70 %, 50 % < ОФВ1 < 80 %

3 — тяжелая ОФВ 1 / ФЖЕЛ < 70 %, 30 % < ОФВ 1 < 50 %

4 — крайне тяжелая ОФВ1 / ФЖЕЛ < 70 %, ОФВ1 <30 %

БОС, регистрирующийся как минимум 3 раза в течение одного года независимо от проводимой терапии, считается хроническим [88, 90].

Заболевания у детей, протекающие с БОС, разделяют на 2 группы:

- заболевания, при которых БОС является обязательной составной частью клиники и патогенеза (БА, эмфизема легких, муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия);

- заболевания, при которых БОС может быть, но не обязателен (бронхиты, пневмонии, туберкулез, саркоидоз, фиброзирующие

альвеолиты, левожелудочковая недостаточность, пневмокониозы,

легочные микозы, паразитарные поражения и опухоли легких).

I

Патогенетические механизмы обструкции бронхов делятся на функциональные (отек слизистой, гиперсекреция, спазм гладкой мускулатуры) и органические (перибронхиальный фиброз, рубцовый стеноз бронха, сдавление бронха извне, сдавление бронхов эмфизематозной тканью, объемные образования в просвете бронхов).

Функциональный БОС может подвергаться регрессу спонтанно либо под влиянием лечения (например, при обострениях БА, ПЦД и ХБ), а органический БОС определяется выраженными патоморфологическими изменениями и необратим (эмфизема легких).

Гиперсекреция слизи - естественное проявление хронического воспаления и является результатом ростом числа секретирующих слизь клеток и их усиленной стимуляции лейкотриенами, протеиназами и нейропептидами.

Обратимый компонент БОС (спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой бронхов и гиперсекреция слизи) возникает под влиянием большого спектра провоспалительных медиаторов (1Ь-8, фактор некроза опухоли, нейтрофильные протеазы и свободные радикалы).

Механизм бронхоспазма и гиперсекреции слизи при БОС таков: воздействие факторов риска и провоспалительных медиаторов приводит к раздражению блуждающего нерва, которое высвобождает холинергический медиатор ацетилхолин из окончаний холинергических нервов и активирует мускариновые холинорецепторы (м-ХР), расположенные на плазматических мембранах гладкомышечных и железистых клеток бронхов, что проявляется бронхоконстрикцией и повышением секреции бронхиальной слизи.

Чувствительные афферентные окончания, в которые включены рецепторы раздражения и окончания немиелинизированных нервов (так называемые С-волокна), обнаружены в эпителии воздухоносных путей,

31

носоглотки и гортани. Рецепторы могут реагировать на широкий круг раздражителей: пыль, табачный дым, механические воздействия, ирританты и биологически активные вещества (гистамин, простагландины, брадикинин и др.), которые могут вызывать рефлекторный бронхоспазм.

Выраженное снижение скорости воздушного потока на выдохе ведет к формированию динамической гиперинфляции (перерастяжению) легких и формированию феномена "воздушных ловушек", существенно усугубляющего выраженность одышки.

Весомым компонентом патогенеза тяжелых обострений бронхиальной астмы является утомление дыхательной мускулатуры при выраженном БОС, которое в свою очередь снижает работу дыхания и усугубляет вентиляционные нарушения.

Нарастание одышки вследствие утомления дыхательной мускулатуры — частая причина врачебных ошибок при лечении тяжелых обострений БА: этот симптом ошибочно трактуется, как усиление бронхоспазма, и назначаются повышенные дозы кортикостероидов. В результате развивается стероидная миопатия, и синдром утомления дыхательной мускулатуры усугубляется.

У больных бронхиальной астмой механизмы бронхиальной обструкции напрямую связаны с аллергическим воспалением. В результате воспаления выделяется огромное количество медиаторов, вызывающих клинические, функциональные и морфологические изменения в бронхах: отек слизистой, спазм гладкой мускулатуры, гиперсекреция слизи, повреждения эпителия.

При БА БОС характеризуется приступообразностью. Частота приступов определяет тяжесть Б А и объем терапии. Компенсация бронхиальной обструкции — основной показатель эффективности назначенной терапии Б А [91].

При врожденной эмфиземе, развивающейся в результате дефицита а 1-антитрипсина, БОС развивается в основном за счет экспираторного коллапса мелких воздухоносных путей и носит необратимый характер.

БОС при остром бронхите может наблюдаться у детей с генетически детерминированной бронхиальной гиперреактивностью - как ответ на воспаление.

У 44 % больных с впервые выявленным саркоидозом органов дыхания выявляются обструктивные нарушения на уровне дистальной части дыхательного дерева — снижение МОС75. При прогрессировании процесса могут доминировать смешанные и рестриктивные нарушения со снижением жизненной емкости легких. Эти изменения чаще всего обратимы и исчезают самостоятельно или под воздействием проводимой терапии [92,282].

Обструкция бронхов может возникать при сердечной недостаточности, одним из клинических признаков которой является отек слизистой бронхиального дерева.

При пневмокониозах поражение воздухоносных путей нередко ведет к возникновению клинической картины хронического бронхита с БОС.

Легочные микозы — распространенные заболевания, которые чаще всего возникают у детей со скомпрометированным иммунитетом, что характерно для больных ХБЛП.

При паразитарных заболеваниях легких на определенных этапах жизненного цикла паразитов может возникать симптоматика БОС - в связи с выраженностью сенсибилизации.

БОС при опухолях легких проявляется в случае эндобронхиального роста опухолей могут проявляться БОС.

Таким образом, компенсация БОС является ключевым фактором, определяющим эффективность терапии ХБЛП у детей. В то же время факт отягощения любого заболевания в связи с наличием БОС является аргументом для применения специальных мер по компенсации БОС.

33

Результаты многочисленных исследований говорят об универсальности значения бронхообструктивного синдрома при различных болезнях органов дыхания.

Инфекционный процесс. Обычное заражение высоковирулентной флорой воздушно-капельным путем или обострение имевшегося инфекционного процесса в респираторной системе больного ХБЛП в условиях мукостаза, местного, а иногда и системного иммунодефицита может принять лавинообразный характер и перейти в качественно другую форму взаимоотношения с макроорганизмом: инфекционный эпизод. Это, в свою очередь, ведет к нарастанию всех признаков ХБЛП в результате эскалации воспалительного процесса.

Особую роль респираторные инфекции играют в патогенезе БА. Ряд авторов признает РИ фактором, определяющим фенотипическую реализацию заболевания, а затем его течение и порой исходы [107, 108]. Хорошо известно, что острые респираторные инфекции часто являются триггером обострения БА у детей. В то же время сам возбудитель может стать причинно значимым аллергеном. Некоторые инфекционные патогены (вирусы, хламидии, микоплазмы) могут активно влиять на иммунный ответ ребенка, способствуя вторичному инфицированию дыхательных путей, увеличению бронхиальной гиперреактивности и развитию бронхоспазма.

1.3. Кристаллографические исследования в медицине

Кристаллографические особенности для качественного определения химических веществ впервые были использованы в 19 веке. Т.Е. Ловиц описал два оригинальных метода - метод «выветренных налетов солей» и метод микрокристаллических реакций. В медицину кристаллографический метод впервые ввел Баете (1964), который установил зависимость формы

кристаллов CuCl2 с добавлением гемолизированной крови от наличия у человека гипертрофии и карциномы простаты.

В 1977 г. кристаллография была использована В.Я. Неретиным и В.А. Кирьяковым для изучения спинномозговой жидкости больных с заболеваниями ЦНС [97]. Было показано, что кристаллограммы спинномозговой жидкости претерпевают изменения, закономерно связанные с различными заболеваниями ЦНС. С 80-х годов прошлого века кристаллография биологических жидкостей и субстратов применяется в исследованиях и диагностике патологических процессов опухолевого, воспалительного, аллергического генеза [27]. В настоящее время литературные данные подтверждают корелляцию характера патологии и особенностей кристаллографического рисунка [104].

Диагностическая ценность кристаллографического метода определяется тем, что характер роста кристаллов зависит от структуры сложнобелкового геля биожидкостей [106]. Патологические явления влияют на обмен веществ, в результате чего происходят изменения фазового состава биологических сред организма, что. в свою очередь, изменяет характер кристаллизации компонентов сложных систем. И при кристаллизации образцов проявляются даже те минимальные отклонения свойств биожидкостей, установление которых биохимическими методами невозможно [10].

Опубликовано значительное количество работ об успешном применении кристаллографии ликвора [52], сыворотки крови [315], мочи [316], назального секрета [80], слезы [288], слюны [205], желчи [216], плевральной жидкости [82], КВВ [75] при различной патологии.

Применительно к исследованию ХБЛП интересна кристаллография КВВ, который наиболее полно отражает варианты биохимической индивидуальности в норме и при патологии [314].

К настоящему моменту в выдыхаемом человеком воздухе удалось идентифицировать более 100 химических соединений. Состав

35

выдыхаемого воздуха взаимосвязан с составом крови, что позволяет в ряде случаев заменить всегда инвазивные исследования крови на оценку концентрации каких-либо веществ в КВВ [307].

Показано, что концентрации бронхоальвеолярных веществ в КВВ и в легочной ткани изменяются однонаправленно, что подтверждает диагностическую ценность КВВ [312]. КВВ - чувствительный индикатор функций респираторных отделов легких и внутриклеточных синтетических процессов, и его параметры могут быть использованы для оценки вентиляции и газового обмена. Без всестороннего изучения КВВ невозможно понимание процессов и явления, связанных с нереспираторными функциями легких [300,321]. В клинической практике исследование КВВ рекомендовано для оценки выделительной функции легких, изучения патогенеза болезней органов дыхания, с целью диагностики, прогноза и лечения [313].

В настоящее время кристаллографическое исследование проводят тезиграфическим методом и методом солевых кристаллических налетов. Тезиграфический метод основан на изменении формы кристаллов кристаллообразующим веществом при добавлении к нему различных примесей, в том числе биологических субстратов [136]. В ходе многочисленных экспериментов было установлено, что наиболее чувствительным кристаллообразующим веществом, реагирующим с биологическими субстратами, является хлорид меди.

Методика проведения тезиграфии была предложена Л.А. Мороз и соавт. и заключается в следующем. К отцентрифугированной биологической жидкости капельно добавляется спиртовой раствор СиС12. После 15-минутной экспозиции смесь фильтруется. Образовавшийся фильтрат переливают в чашку Петри и ставят в термостат. Образование кристаллов происходит в термостате при температуре 37°С и постоянной влажности, создаваемой динамической системой СиС^НгО в течение 5-6

часов. Для контроля в термостат параллельно ставят чашку Петри с чистым спиртовым раствором СиСЬ [103].

В дальнейшем использовались различные модификации этой методики. Например, центрифугирование проводилось после получения смеси биологической жидкости со спиртовым раствором СиСЬ, смесь не пропускали через фильтр либо биологическая жидкость вообще не центрифугировалась, однако смесь фильтровалась. Но несмотря на попытки упростить методику тезиграфии она остается трудоемким исследованием.

Преимущество метода кристаллических налетов перед тезиграфией заключается в простоте и доступности его выполнения (вместо СиСЬ используется физиологический раствор, мазок из биологического субстрата готовят на предметном стекле, без предварительной денатурации и фильтрации) [98].

Калинин А.П. и соавт. использовали для исследования сыворотки крови кристаллографический метод без добавления кристаллообразующих веществ. Они считают его достаточно информативным, наряду с другими клинико- лабораторными и инструментальными методами обследования, для диагностики и дифференциальной диагностики.

Образовавшиеся кристаллы изучают макро- и микроскопически. Макроскопически отмечают количество центров кристаллизации и характер кристаллического рисунка, микроскопически - структуру кристаллов и ее изменения [309,319]. Число центров кристаллизации, а также выраженность поломки кристаллов отражают тяжесть состояния больных [311].

Некоторые авторы используют для оценки тезиграмм визуальное сравнение с эталоном, т.е. типом тезиграммы, характерным для данной патологии. Из количественных методов оценки, помимо изучения числа центров кристаллизации, определяют длину и ширину лучей, количество аномальных кристаллов [65, 76, 93, 94, 161].

Рядом авторов (Гордиенко А.Н., Курбатова Л.А., Филиппов А.Н., 1985) предлагается оценка только плотности центров кристаллизации, так как остальные параметры (длина и ширина лучей) находятся в строгой зависимости от этой величины. Под плотностью центров понимается отношение числа центров кристаллизации к площади поверхности, на которой они расположены.

На процессы образования и роста кристаллов влияет множество нерегулируемых (слабо регулируемых) факторов - влажность, колебания температуры и др., поэтому полученные данные трудно воспроизводимы в условиях клинической лаборатории. С целью сведения к минимуму влияния случайных параметров был предложен другой способ вычисления относительной плотности центров кристаллизации (частное от деления абсолютной плотности центров в опыте на абсолютную плотность центров в контроле, выраженная в процентах) [257]. Так как и опытные и контрольные кристаллы в каждом случае выращиваются в одинаковых условиях, влияние случайных факторов на такую оценку будет минимально.

Значимую информацию о характере кристаллизации можно получить при изучении жидкокристаллической фазы (мезофазы), нарушения которой связаны с конформационными изменениями сложнобелковых комплексов в биосубстратах при различных патологических процессах [18, 126, 214]. В последнее время начала прослеживаться связь между различными заболеваниями и жидкокристаллическим состоянием вещества [297].

Жидкие кристаллы оптически анизотропны, обладают двулучепреломлением, дихроизмом, оптической активностью [317]. Поэтому при изучении микроскопических свойств жидких кристаллов обычно используют поляризованный свет. К классическим методам изучения анизотропных структур относятся поляризационно-оптический и поляризационно-фотометрический методы. Они основаны на

38

количественном и качественном изменении жидкокристаллических структур биожидкостей после их концентрационно-индуцированного фазового расслоения на твердотельных подложках. Количественная и качественная оценка жидкокристаллических структур проводится на основании увеличения показателя светопропускания в скрещенных поляризаторах.

Сегодня доказано, что анализ морфологии и количественных характеристик жидкокристаллических биоструктур позволяет осуществить эффективную диагностику атеросклероза, ишемической болезни сердца, холецистита, а также контроль за развитием патологического процесса в условиях действия лечебных факторов. Однако полноценный анализ системной организации биожидкостей возможен лишь в их твердой фазе [301].

Твердая фаза биожидкостей является устойчивой и, следовательно, более доступной и удобной для анализа. В последние годы появился целый ряд работ, свидетельствующих о значительной чувствительности и информативности кристаллографического метода исследования биологических субстратов при хроническом пылевом бронхите [310], пиелонефрите [286], сахарном диабете и другой эндокринной патологии [306], заболеваниях желудка [298], панкреатите [305], гепатите [296], холецистите [308], диффузных заболеваниях соединительной ткани [259]. Публикуются работы по применению методов исследования кристаллизационных текстур биологических жидкостей для диагностики различных заболеваний и определения эффективности проводимого лечения [260, 303,318].

Медицинское применение кристаллографии биологических жидкостей требует стандартизации и метрологического обеспечения [107].

Текстурный анализ обычно проводится с помощью поляризационного микроскопа, при этом параметры текстур определяются «на глаз». В задачу оператора входит идентификация текстуры и

39

измерение ее количественных характеристик. Результаты такого анализа зависят от опыта оператора, что вносит в результаты анализа значительный субъективный фактор. Особенности, связанные с большим разнообразием текстур, затрудняют формализацию классификационного анализа, что приводит к неоднозначной их трактовке.

Кроме того, получение точных количественных характеристик текстур практически невозможно без специального оборудования. Выявление характерных признаков и классификация образцов имеет очевидные ограничения и затрудняется сложностью получения количественных характеристик, объективного описания результатов визуального анализа, а также неизбежностью ошибок и низкой скоростью обработки изображений [107]. Поэтому внедрение компьютерных технологий в текстурном анализе - необходимое условие широкого применеия кристаллографии в клинической практике.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Жирнов, Виталий Александрович

6. Результаты исследования необходимо учитывать при разработке образовательных программ нового поколения по педиатрии для педиатрического и лечебного факультетов медицинских вузов, а также на этапе постдипломного образования. В связи с ростом заболеваемости ХБЛП среди детей в Самарской области рекомендуется усилить соответствующий блок в программах повышения квалификации врачей первичного звена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно формировать группы пациентов, угрожаемых по развитию бронхолегочной патологии, с учетом регулируемых и нерегулируемых факторов риска развития данной патологии. Родителей детей с частыми ОРЗ, особенно с рецидивами острого бронхита, рекомендуется тщательно опрашивать по поводу характерных проявлений хронической бронхолегочной патологии у детей, а также инструктировать о методах контроля таких проявлений у детей - с целью раннего обнаружения признаков хронизации воспалительного процесса.

2. Рекомендуется в учреждениях амбулаторного звена создание реестра пациентов, угрожаемых по развитию ХБЛП.

3. Рекомендуется применять методику ранней диагностики хронического воспалительного процесса в легких на основе неинвазивного скринингового кристаллографического теста конденсата выдыхаемого воздуха. Необходимо регулярно проводить скрининговое исследование функции внешнего дыхания у детей группы высокого риска ХБЛП.

4. Для повышения эффективности базисной терапии БА целесообразно использовать немедикаментозный метод БАЙТ. В

245 программы ведения детей, страдающих бронхиальной астмой, рекомендуется включать курсы биоуправляемой аэроионотерапии в межприступных периодах.

5. Полученные данные рекомендуется использовать в работе аллергологической, пульмонологической и педиатрической служб в регионе.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Жирнов, Виталий Александрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айсанов З.Р. Хронические болезни легких: Федеральная программа / З.Р. Айсанов и др. //РМЖ. - 2001. - №1. - С. 9 - 33.

2. Аллергия у детей: от теории - к практике: [монография]/ под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. - М.: Союз педиатров России, 2010-2011. - 668 с.

3. Андрианова E.H. Бронхиальная астма у детей. / Андрианова E.H. Геппе H.A., Рыбкин А.И. - Иваново, 2002.

4. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей и подростков/ И.И. Балаболкин// Вестник Российской Академии медицинских наук. -2008.-N 12.-С.21-26.

5. Баранзаева Д.Ч. Клиническая эффективность коррекции психологических нарушений в комплексе терапии бронхиальной астмы у детей, обучающихся в астма-школе: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2003.

6. Баранов A.A. Научная школа детской аллергологии НИИ Педиатрии АМН СССР - НЦЗД РАМН/ A.A. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова// Педиатрия. - 2012.-N 3.-С.82-89.

7. Богданова A.B. Клиника, принципы терапии и исходы бронхолегочной дисплазии / Богданова A.B., Бойцова Е.В. // РМЖ. -2002. - Т. 10. - № 5. - С. 262-264.

8. Богданова A.B. Система оказания помощи детям с бронхолегочной дисплазией на различных этапах ведения больных / Богданова A.B., Бойцова Е.В., Старевская C.B. - Санкт-Петербург, 2004. - 16 с.

9. Богданова A.B. Клинические особенности и течение бронхолегочной дисплазии / Богданова A.B. и др. // Пульмонология. - 2002. - № 1. -С. 28-32.

10. Богорад А.Е. Наследственные заболевания легких у детей:

клинические формы и генетическая гетерогенность/ А.Е. Богорад,

247

П.В. Новиков, H.H. Розинова// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008.-N 5.-С.20-27.

11.Болевич С.Б. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы: патогенетические, клинические и терапевтические аспекты. - М.: Медицина, 2006.

12.Болезни органов дыхания у детей / Ред. C.B. Рачинский, В.К. Таточенко и др. - М.: Медицина, 1988. - 493 с.

13.Бринстер A.A. Роль бранхамеллы катаралис в этиологии хронических бронхолегочных заболеваний у детей : Автореф. дисс... канд. мед. наук. - М., 1994. - 18 с.

Н.Бронхиальная астма у детей / Под ред. Каганова С.Ю. - М.: Медицина, 1999.

15.Бронхиты у детей: Пособие для врачей / Под ред. В.К. Таточенко. -М., 2004.-97 с.

16.Букринская А.Г. Респираторно-синцитиальный вирус (PC-вирус) // Вирусология. - М.: Медицина, 1986. - С. 271.

17.Бушмелев В.А. Методы исследования в диагностике хронических легочных нагноений / Бушмелев В.А., Стерхова Е.В. // Актуальные вопросы пульмонологии детского возраста: Сб. научных трудов. -Ижевск, 2005. - С.93-97.

18.Вишнева Е.А. Бронхиальная астма у детей младше 8 лет: как снизить частоту обострений и госпитализаций?/ Е.А. Вишнева, JI.C. Намазова-Баранова// Педиатрическая фармакология. - 2009.-N 1.-С.51-54.

19.Васильева И.А. Влияние неблагоприятных анте- и постнатальных факторов на формирование и течение бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста: Дис.... канд. мед. наук. - Смоленск, 2003.

20.Волков И.К. Диагностическая и терапевтическая эффективность бронхоскопии при хронических и рецидивирующих бронхолегочных заболеваниях у детей: Дис... док. мед. наук. - .М.,1993. - 358 с.

21.Волков И.К. Опыт применения формотерола фумарата при хронических заболеваниях легких с бронхообструктивным синдромом у детей / Волков И.К. и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т. 3. - №4. - С. 35-41.

22.Волков И.К. Хроническая обструктивная болезнь легких - взгляд педиатра/И.К. Волков// Лечащий врач. - 201 l.-N 8.-С.78-82.

23.Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. М.: «Медицина», 1976.

24.Врожденные и наследственные заболевания легких у детей / Под ред. Вельтищева Ю.Е., Каганова С.Ю., Таля В. - М.: Медицина, 1986.

25.Геппе H.A. Современная тактика ведения детей с бронхиальной астмой/ H.A. Гепп, В.А. Ревякина// Медицинский совет. -2008.-N 5-6.-С.23-26.

26.Геппе H.A. Современные представления о тактике лечения бронхиальной астмы у детей // РМЖ. - 2002. - Т. 10. - № 7.

27. Значение кристаллографического исследования в диагностике некоторых заболеваний верхних дыхательных путей / [И.Л. Теодор и др.] // Вестник оториноларингологии. - 1983. -№5. - С. 55-58.

28.Геппе H.A. Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей: Пособие для врачей / Геппе H.A. и др.; под ред. Баранова A.A. - М., 1999.

29.Геппе H.A. Санаторная помощь в профилактике инвалидности у детей с бронхиальной астмой : Монография / Геппе H.A., Мокина H.A. -М.: Фармарус Принт, 2007.

30.Геппе H.A. Аллергия у детей. Основы лечения и профилактики: Образовательная программа / Геппе H.A., Ревякина В.А. - М., 2003.

31.Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г.) / Под ред. Чучалина А.Г. - М.: Атмосфера, 2007.

32.Гриппи A.M. Эластические свойства дыхательной системы // Патофизиология легких. - М.: Бином, 1977. - С. 32.

33.Громова А.Ю. Влияние полиморфизма генов IL-ip и IL-IRa на эффективность терапии рекомбинантным IL-ip (Беталейкин) больных хроническим вирусным гепатитом С / Громова А.Ю. и др. // Цитокины и воспаление. - 2004. - №3. - С. 17-25.

34. Давыдова И.В. Рентгенологические критерии диагностики бронхолегочной дисплазии/ И.В. Давыдова, Е.Н. Цыгина, О.В. Кустова, М.А. Басаргина// Российский педиатрический журнал. -2008.-N 5.-С.66-68.

35.Дементьева Г.М. Дифференцированная оценка детей с низкой массой тела при рождении / Дементьева Г.М., Короткая Е.В. // Вопр. охр. мат. и детства. - 1981. - №2. - С. 15-20.

36.Евдокимова Т.А. Распространенность астмаподобных симтомов и диагностированной астмы в популяции подростков/ Т.А. Евдокимова, JI.M. Огородова, И.А. Громов, JI.C. Намазова-Баранова и др.//Педиатрическая фармакология. -2009.-N 3.-С.59-65.

37.Емельянов А.В. Нарушение минерального обмена на различных стадиях развития бронхиальной астмы / Емельянов А.В. и др. // Тер. Арх. - 1995. - №67. - С. 45-47.

38.Есипова И.К. Патологическая анатомия легких. — М.: Медицина, 1976.

39.Ефимов М.С. Коррекция ферментной системы эластазы и ее ингибиторов при нозокомиальной пневмонии у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких / Ефимов М.С. и др. // Вопросы практич. педиатрии. - 2007. - Т. 2. -№ 3. - С. 12-17.

40.3аболотских Т.В. Система активного выявления хронической бронхолегочной патологии у детей и лечебно-реабилитационных

мероприятий с учетом социально-медицинских и психологических факторов: Дис... докт. мед. наук. - Благовещенск, 2004.

41.Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 2001 г. (Статистические материалы). - МЗ РФ. -Москва, 2002.

42.Каганов С.Ю. Пульмонология детского возраста и её насущные проблемы / Каганов С.Ю., Розинова H.H. // Российский вестник перинатол. и педиатрии. - 2000. - №6. - С. 6-11.

43.Каганов С.Ю. Хронические заболевания легких у детей и критерии их диагностики / Каганов С.Ю. и др. - М.: «Медицина», 1979. - 136 с.

44.Каганов С.Ю. Современные вопросы определения и классификации клинических форм инфеционно-воспалительных заболеваний легких у детей / Каганов С.Ю., Розинова H.H., Лев Н.С. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / Ред. Ю.Л. Мизерницкий и А.Д. Царегородцев. - Вып. 4. - С. 9-18.

45.Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / Под ред. Чучалина А.Г. - М.: Атмосфера, 2004.

46.Кетиладзе Е.С. Респираторно-синцитиальное вирусное заболевание // Руководство по воздушно-капельным инфекциям / Под ред. Мусабаева И.Л. - М., 1982. - С. 335.

47.Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. - 1996. - Т. 41. - № 2.-С. 52-56.

48.Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А.Г. - М.: Атмосфера, 2008.

49.Княжеская Н. П. Форадил в терапии бронхиальной астмы и ХОБЛ // Атмосфера. - 2001. - №1. - С. 26-28.

50.Кожевникова О.В. Факторы риска развития атопических болезней и современные методы диагностики/ О.В. Кожевникова, JI.C. Намазова-Баранова, А.К. Геворкян, P.M. Торшхоева//

Педиатрическая фармакология. -2010.-N 5.-С.99-103.

51 .Кожевникова О.В. Оценка показателей функции внешнего дыхания в дебюте аллергических заболеваний у детей первого года жизни/О.В. Кожевникова, Т.В. Турти, JI.C. Намазова-Баранова, В.В. Алтунин // Российский педиатрический журнал. - 2011.-N 4.-C.33-36.

52. Кристаллографическое исследование спинномозговой жидкости в детской неврологической клинике / [JI.O. Бадалян и др.] // Педиатрия. - 1987. - №3. - С. 48-55.

53.Костюченко М.В. Диагностическое значение компьютерной томографии при хронических заболеваниях лёгких у детей / Костюченко М.В. и др. // Материнство и детство. - 1992. - №8. - С. 14-16.

54.Критерии диагностики и принципы лечения рецидивирующих и хронических заболеваний легких у детей: Пособие для врачей / В.К.Таточенко и др. - М., 2001. - 23 с.

5 5. Лукина О. Ф. Функциональная диагностика бронхиальной обструкции у детей // Респираторные заболевания. - 2002. - № 4. - С. 7-9.

56.Мануйлов Б.М. Регулирующая роль легких и других органов в генерации активных форм кислорода лейкоцитами, их фагоцитарной активности; механизм этого явления в норме и патологии: Дисс... д-ра биол. наук. - М., 1994. - 48 с.

57.Мизерницкий Ю.Л. Небулайзерная терапия при респираторной патологии у детей / Мизерницкий Ю.Л., Ашерова И.К. // Мед. помощь. - 2003.-№ 3. - С. 26-29.

5 8.Мизерницкий Ю.Л. Современные функциональные методы исследования в детской пульмонологии (лекция для врачей) /

252

Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. - М.: МОО НТО им. акад. С.И. Вавилова, 2007.

59.Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика : национальная программа. - 2-е изд. - М., 2006.

60.Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия и ее исходы у детей / Овсянников Д.Ю., Кузьменко Л.Г., Дегтярева Е.А. // Лекции по педиатрии / Под ред. В.Ф. Демина и др. - М.: РГМУ, 2005. - Т. 5. Болезни органов дыхания. - С. 23-51.

61.Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей / Овсянников Д.Ю., Петрук Н.И., Кузьменко Л.Г. // Педиатрия. - 2004. - № 1. -С. 91-94.

62.Статистика здоровья населения и здравоохранения Самарской области за 2006-2008 гг. : справочник / сост.: Г. Н. Корчагина, А. В. Васькова, Н. Р. Ильина [и др.] - Самара : МИАЦ, 2010.-180 с.

63.Пинелис В.Г. Генетические основы бронхиальной астмы/ В.Г. Пинелис, А.Ю. Асанов, Н.И. Вознесенская, Л.С. Намазова и др.// Педиатрическая фармакология. - 2008.-N 4.-С.31-37.

64.Полякова О. А. Распространённость, факторы риска и клинико-лабораторные показатели при бронхиальной астме у детей г. Сыктывкара : автореф. дис. канд. мед. наук. - Пермь, 2008. - 24 с.

65.Попова И.В. Влияние загрязнения атмосферного воздуха на распространенность основных симптомов бронхиальной астмы у детей/ И.В. Попова, Б.А. Петров, А.Н. Токарев, В.А. Беляков// Вятский медицинский вестник. - 2010.-N 1.-С.83-87.

66.Применение вакцин «Пневмо-23» и «Акт-хиб» в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при хронических воспалительных заболеваниях легких у детей: Пособие для врачей / Под ред. М.П. Костинова. - М.: Медицина для всех, 2004. - 48 с.

67.Пулин A.M. Роль персистирующей легочной гипертензии в развитии бронхолегочной дисплазии: Автореф. дис... канд. мед. наук. - СПб., 1997.-22 с.

68.Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / Под ред. Мизерницкого Ю.Л., Царегородцева А.Д. - Вып. 2-5. - М., 20022005.

69.Расширение комплекса лечебно-профилактических мероприятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин «Пневмо 23» и «Акт-ХИБ»: Пособие для врачей (утв. МЗ РФ 22.06.04) / Под ред. Костинова М.П. - М.: Медицина для всех, 2004.

70.Рачинский C.B. O.A. Бронхиты у детей / Рачинский C.B. и др. - Л.: Медицина, 1978.

71.Рачинский C.B. Принципы и стратегия терапии хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний у детей / Рачинский C.B., Волков И.К., Симонова О.И. // Детский доктор. - 2001. - №2. -С. 63-66.

72.Рейнольд А.П. Хроническая обструктивная болезнь легких // Патофизиология легких / Под ред. Гриппи М.А. - М.: Бином, 1997. -С. 101.

73.Респираторная медицина: Руководство / Под ред. Чучалина А.Г. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

74.Розенберг O.A. Сурфактант-терапия дыхательной недостаточности критических состояний и других заболеваний легких / Розенберг O.A., Оссовских В.В., Гранов Д.А. - СПб.: ВНИГРИ, 2002. - 132 с.

75. Диагностическая ценность исследования конденсата выдыхаемого воздуха при раке легкого / [Б.С. Хышиктуев и др.] // Вопрсы онкологии. - 1994. - №4-6. - С. 161-164.

76.Розинова H.H. Современные формы хронических воспалительных заболеваний легких у детей // Современные технологии в педиатрии

и детской хирургии : мат-лы III Российского Конгресса. - М., 2004. -С. 301-305.

77.Рокицкий М.Р. Хирургические заболевания лёгких у детей: Руководство. - JL: Медицина, 1988. - 245 с.

78.Савельев Б.П. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков / Савельев Б.П., Ширяева И.С. - М.: Медицина, 2001.

79. Савицкая H.A. Клинико-микробиологические особенности больных с острым деструктивным бронхитом / Савицкая H.A. и др. // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей : сборн. докладов Всеросс. конф. - М., 2008. - С. 61-63.

80.Сафонов И.В. Респираторный дистресс-синдром новорожденных: профилактика и методы терапии (лекция) / Сафонов И.В., Гребенников В.А. // Рос. журнал анестезиологии и интенсивной терапии. - 2000. - №1. - С. 69-80.

81.Середа Е.В. Терапевтические подходы к лечению бронхообструктивного синдрома у детей с хроническими заболеваниями легких : методические рекомендации / Середа Е.В. и др. - Правительство Москвы. Комитет Здравоохранения. - М., 1999.

82.Сергеева K.M. Факторы риска и возрастная эволюция бронхиальной астмы у детей/ K.M. Сергеева, A.B. Белякова// Российский педиатрический журнал. - 2008.-N 1.-С.26-29.

83.Симбирцев A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / Симбирцев A.C., Громова А.Ю. // Цитокины и воспаление. - 2005. - №4 (1). - С. 3-10.

84.Смагин А.Ю. Бронхолегочная дисплазия у новорожденных (принципы ранней диагностики, профилактики и лечения): Учебно-методическое пособие для студентов медицинских институтов, интернов и врачей, работающих в области реанимации и интенсивной терапии новорожденных / Смагин А.Ю., Мельне И.О.; под ред. А.К. Чернышева. - Омск, 2002.

85.Смирнов И.А. Бронхиальная астма в Центральной и Восточной Европе: представления больных и реальная клиническая практика (результаты исследования AIR CEE) / Смирнов И.А., Смолянинов И.В. - Аллергология. - 2001. - № 4. - С. 3-9.

86.Цинзерлинг A.B. Острые респпираторные инфекции. - Д., 1972.

87.Цой А.Н. Бронхиальная астма: новые решения / Цой А.Н., Архипов В.В. -М.: Мед. информ. агентство, 2007.

88.Цой А.Н. Контроль над бронхиальной астмой: каким он будет завтра? Исследование GOAL / Цой А.Н., Архипов В.В. // Пульмонология. - 2004. - №4. - С. 92-104.

89.Черешнев В.А. Иммунология локального и системного воспаления // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармокологии : сб. науч. трудов 5-го Конгресса. - М.: ВИНИТИ, 2002. - С. 59-62.

90.Чешик С.Г. Респираторно-синцитиальная инфекция: клиника, диагностика, лечение / Чешик С.Г., Вартанян Р.В. // Детские инфекции. - 2004. - №1. - С. 43-49.

91.Дети в России. 2009: Стат. сбЛОНИСЕФ, Росстат. М.: ИИЦ «Статистика России», 2009. - 121 с.

92.Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: ИД "Русский врач", 2001.

93.Чучалин А.Г. Отек легких: физиология легочного кровообращения и патофизиология отека легких // Пульмонология. - 2005. - №4. - С. 918.

94.Чучалин А.Г. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / Чучалин А.Г. и др. -М., 2004.

95.Хронические заболевания легких у детей/Под ред. Розиновой H. Н., Мизерницкого Ю. Л. - М.: Практика, 2011.

96.Шабалов Н.П. Неонатология. - М.: МЕДпресс-информ. - 2004. - Том 1.-608 с.

97. Неретин В.Я. Кристаллографический метод исследования спинномозговой жидкости при заболеваниях центральной нервной системы / В.Я. Неретин, В.А. Кирьяков // Сов. Медицина. -1977.-№7. - С. 96-103.

98. Применение метода кристаллических налетов в диагностике некоторых патологических процессов / [И.Л. Теодор и др.] // Лаб. Дело. - 1985. - №5. - С. 295-298.

99.Профилактическая педиатрия: Руководство для врачей/ Под ред. A.A. Баранова. - М.: Союз педиатров России, 2012. - 692 с.

100. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолёгочных заболеваний у детей // Трудный пациент. - 2009. -№1-2.

101. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином; 1998. 92-110.

102. Скулачев В.П. Кислород и явления запрограмированной смерти. М.; 2000.

103. Мороз Л.А. Кристаллографический метод исследования различных биологических субстратов: метод, рекомендации / Л.А. Мороз, Д.Б. Каликштейн. - М., 1986.-16 с.

104. Кристаллография в детской гастроэнтерологии / [Г.В. Римарчук и др.] // Актуальные проблемы медицины. -М., 1993. -с. 96-98.

105. Курик М.В., Ролик М.В., Пархоменко Н.В. и др. Физические свойства конденсата выдыхаемого воздуха у больных хроническим бронхитом //Врач. Дело 1987; № 1: 37-39

106. Ксерогелеграфия сыворотки крови здоровых лиц / [Л.В. Савина и др.] // Гематология и трансфузиология. -1987. -№10. -С. 32-33.

107. «Морфотест -1» - комплекс автоматизированного анализа структур биологических жидкостей / [М.Э. Бузоверя и др.] // Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле

257

эффективности лечения: Сб. научных трудов 2-й Всерос. Научно-практ. конф. -М., 2001. -С. 8-9.

108. Таганович А.Д. Исследование сурфактантной системы легких с помощью биохимических методов //Пульмонология 1996, № 1.-С.45-50.

109. Хан М.А. Оздоровительные технологии в педиатрии/ М.А. Хан, E.JI. Вахова// Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2012.-N 4.-С.53-56.

110. Фодор JI. Ионизированная кислородная ингаляционная терапия в клинической практике // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. - 2000. - № 2.- С.50-52.

111. Григорьев С.П., Александров О.В., Кубатина JT.B., Ежова И.С., Золкина И.В. Легочная вентиляция у больных хронической обструктивной болезнью легких под влиянием аэроионотерапии // Пульмонология. Прил. 2002: Двенадцатый Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб. резюме. - М., 2002.- С. 171.

112. Хан М.А., Вахова Е.Л., Червинская A.B., Королев A.B.. Управляемая аэроионотерапия в оздоровлении часто болеющих детей // Галотерапия и другие современные медицинские технологии в восстановительном лечении и реабилитации. Сб. материалов 7-ой научно-практической конференции. - М., 2003. - С.35-39.

113. Пономарева Е.В., Середа В.П. Вегетативный статус как критерий выбора оптимальной методики биоуправляемой аэроионотерапии при бронхиальной астме // «Актуальные проблемы развития курортов Северо-Запада». - Тезисы докладов Международной научной конференции. - Спб., 2003. - С.26-27.

114. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». - 3-е изд., испр. и доп. — М.: ИД «Атмосфера», 2008. — 108 е., ил.

115. Action against asthma. A strategic plan for the Department of Health and Human Services. Washington, DC: Department of Health and Human Services; 2000.

116. Action asthma: the occurrence and cost of asthma. West Sussex, United Kingdom: Cambridge Medical Publications; 1990.

117. Adams NP, Bestall JB, Malouf R, Lasserson TJ, Jones PW. Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD002738.

118. American College of Allergy, Asthma, & Immunology. Food allergy: a practice parameter // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. V. 96. № 3. Suppl. 2. P. SI—68.

119. Anderson SD. Exercise-induced asthma in children: a marker of airway inflammation. Med J Aust 2002; 177 Suppl:S61-3.

120. Bacharier L.B., Phillips B.R., Bloomberg G.R. et al. Severe intermittent wheezing in preschool children: a distinct phenotype // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 119. P. 604-610.

121. Badgett RG, Tanaka DJ, Hunt DK, Jelley MJ, Feinberg LE, Steiner JF, et al. Can moderate chronic obstructive pulmonary disease be diagnosed by historical and physical findings alone? Am J Med 1993;94(2): 188-96.

122. Bailey WC, Richards JM, Jr., Brooks CM, Soong SJ, Windsor RA, Manzella BA. A randomized trial to improve self-management practices of adults with asthma. Arch Intern Med 1990; 150(8): 1664-8.

123. Baldwin SR, Simon RH, Grum CM, Ketai LH, Boxer LA, Devall LJ. Oxidant activity in expired breath of patients with adult respiratory distress syndrome. Lancet 1986; 1:11-14.

124. Barnes NC, Miller CJ. Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax 2000;55(6):478-83.

125. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44.

126. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA). Available from http://www.ginasthma.org; 2004.

127. Becher G, Winsel K, Beck E, Neubauer G, Stresemann E. Br eath condensate as a method of noninvasive assessment of inflammation mediators from the lower airways. Pneumologie 1997; 51 Suppl 2:4569:456-459.

128. Becker A., Berube D., Chad Z. et al. Canadian Pediatric Asthma Consensus guidelines, 2003 (updated to December 2004): introduction // CMAJ. 2005. V. 173. P. S12-S14.

129. Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, Harvey E, Oxman AD, Thomson MA. Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. The Cochrane Effective Practice and Organization of Care Review Group. BMJ 1998;317(7156):465-8.

130. Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999;54(7):581-6.

131. Bianchi R, Gigliotti F, Romagnoli I, Lanini B, Castellani C, Grazzini M, et al. Chest wall kinematics and breathlessness during pursed-lip breathing in patients with COPD. Chest 2004;125(2):459-65.

132. Bisgaard H. A randomized trial of montelukast in respiratory syncytial virus postbronchiolitis // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. V. 167. P. 379-383.

133. Bisgaard H., Hermansen M.N., Loland L. et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. P. 1998-2005.

134. Bisgaard H., Nielsen K.G. Bronchoprotection with a leukotriene receptor antagonist in asthmatic preschool children // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 187-190.

135. Bisgaard H., Zielen S., Garcia<Garcia M.L. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. P. 315-322.

136. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, Kalberg C, Johnson M, Edwards L, et al. Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105(6 Pt 1):1123-9.

137. Boezen HM, Schouten JP, Postma DS, Rijcken B. Distribution of peak expiratory flow variability by age, gender and smoking habits in a random population sample aged 20-70 yrs. Eur Respir J 1994;7(10): 1814-20.

138. Bolton CE, Ionescu AA, Edwards PH, Faulkner TA, Edwards SM, Shale DJ. Attaining a correct diagnosis of COPD in general practice. Respir Med 2005;99(4):493-500.

139. Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, van Essen-Zandvliet EE, Kerrebijn KF. Peak flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and hyperresponsiveness during long-term treatment with inhaled corticosteroids. Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1999;54(2): 103-7.

140. British Thoracic Society; Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma // Thorax. 2003. V. 58. Suppl. 1. P. 1-94.

141. Bush A. COPD: a pediatric disease. COPD: Journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2008, 5: 53-67.

142. Calverley PMA. Neuropsychological deficits in chronic obstructive pulmonary disease, [editorial]. Monaldi Arch Chest Dis 1996;51(l):5-6.

143. Caramori G, Bettoncelli G, Tosatto R, Arpinelli F, Visona G, Invernizzi G, et al. Underuse of spirometry by general practitioners for the diagnosis of COPD in Italy. Monaldi Arch Chest Dis 2005;63(1):6-12.

144. Carvajal-Uruena I, Garcia-Marcos L, Busquets-Monge R, Morales Suarez-Varela M, Garcia de Andoin N, Batlles-Garrido J, et al. [Geographic variation in the prevalence of asthma symptoms in Spanish children and adolescents. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase 3, Spain]. Arch Bronconeumol 2005;41(12):659-66.

145. Castillo Laita J.A., De Benito Fern andez J., Escribano Montaner A. et al. Consensus statement on the management of paediatric asthma. Update 2007. First Spanish Consensus for the Management of Asthma in Paediatrics // Allergol. Immunopathol. (Madr). 2008. V. 36. № 1. P. 3152.

146. Charlton I, Charlton G, Broomfield J, Mullee MA. Evaluation of

147. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. N Engl J Med 1979;300(12):633-7.

148. Cote J, Cartier A, Robichaud P, Boutin H, Malo JL, Rouleau M, et al. Influence on asthma morbidity of asthma education programs based on self-management plans following treatment optimization. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(5):1509-14.

149. Cowie RL, Revitt SG, Underwood MF, Field SK. The effect of a peak flow-based action plan in the prevention of exacerbations of asthma. Chest 1997; 112(6): 1534-8.

150. D'Amato G., Liccardi G., D'Amato M., Holgate S. Environmental risk factors and allergic bronchial asthma // Clin. Exp. Allergy. 2005. V. 35. P. 1113-1124.

151. Dahl R, Larsen BB, Venge P. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir Med 2002;96(6):432-8.

152. Davis DA, Thomson MA, Oxman AD, Haynes RB. Changing physician performance. A systematic review of the effect of continuing medical education strategies. JAMA 1995;274(9):700-5.

153. Dekhuijzen PN, Aben KK, Dekker I, et al. Increased Atemkondensation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:813-816.

154. Dekker FW, Schrier AC, Sterk PJ, Dijkman JH. Validity of peak expiratory flow measurement in assessing reversibility of airflow obstruction. Thorax 1992;47(3): 162-6.

155. Devulapalli C.S., Carlsen K.C., Ha° land G. et al. Severity of obstructive airways disease by age 2 years predicts asthma at 10 years of age // Thorax. 2008. V. 63. № 1. P. 8-13.

156. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. 2008. V. 63. P. 5-34.

157. Dohlman, A. W., Black, H. R., and Royall, J. A. Expired breath hydrogen peroxide is a marker of acute airway inflammation in pediatric patients with asthma. Am Rev Respir Dis 148, 955-960. 1993.

158. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340(3): 197-206.

159. Dworski R, Murray JJ, Jacksonroberts L, et al. Allergen-induced synthesis of F(2)- isoprostanes in atopic asthmatics. Evidence for oxidant stress. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1947-1951.

160. Eaton T, Withy S, Garrett JE, Mercer J, Whitlock RM, Rea HH. Spirometry in primary care practice: the importance of quality assurance and the impact of spirometry workshops. Chest 1999; 116(2):416-23.

161. Eid N, Yandell B, Howell L, Eddy M, Sheikh S. Can peak expiratory flow predict airflow obstruction in children with asthma? Pediatrics 2000;105(2):354-8.

162. Eid N.S.; National Asthma Education and Prevention Program. Update on National Asthma Education and Prevention Program pediatric asthma treatment recommendations // Clin. Pediatr. (Phila). 2004. V. 43. № 9. P. 793-802.

163. El Ansari W. Passive smoking and chronic illness in children: age and gender inequalities, and the fallacy of 'low-strength' cigarettes // Chronic Illn. 2005. V. l.P. 87-91.

164. Ellis EF. Theophylline toxicity. J Allergy Clin Immunol 1985;76 (2 Pt 2):297-301.

165. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O'Connor BJ, Barnes PJ. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337(20): 1412-8.

166. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma - Summary Report 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthsumm.htm

167. Ferguson GT, Enright PL, Buist AS, Higgins MW. Office spirometry for lung health assessment in adults: A consensus statement from the National Lung Health Education Program. Chest 2000; 117(4): 1146-61.

168. Flaherman V., Rutherford G.W. A meta-analysis of the effect of high weight on asthma // Arch. Dis. Child. 2006. V. 91. P. 334-339.

169. Fundamental Immunology / Ed. by Paul W.E. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

170. Garcia-Aymerich J, Hernandez C, Alonso A, Casas A, RodriguezRoisin R, Anto JM, Roca J. Effects of an integrated care intervention on risk factors of COPD readmission. Respir Med 2007 Jul; 101(7): 1462-9. Epub 2007 Mar 6.

171. Garcia-Marcos L, Quiros AB, Hernandez GG, Guillen-Grima F, Diaz CG, Urena IC, et al. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain. Allergy 2004;59(12):1301-7.

172. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH, Hargreave FE. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989; 1(8651): 1346-8.

173. Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax 2002;57(2): 178-82.

174. Global Initiative for asthma: Dissemination and Implementation of asthma guidelines Report. Available from http://www.ginasthma.org; 2002.

175. Global strategy for asthma management and prevention (updated 2005): Global Initiative for Asthma (GINA). URL: http://www.ginasthma.org; 2005.

176. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P. 143-178.

177. Griffiths C, Foster G, Barnes N, Eldridge S, Tate H, Begum S, et al. Specialist nurse intervention to reduce unscheduled asthma care in a deprived multiethnic area: the east London randomised controlled trial for high risk asthma (ELECTRA). BMJ 2004;328(7432):144.

178. Guevara JP, Wolf FM, Grum CM, Clark NM. Effects of educational interventions for self management of asthma in children and adolescents: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326(7402): 1308-9.

179. Haahtela T, Klaukka T, Koskela K, Erhola M, Laitinen LA. Asthma programme in Finland: a community problem needs community solutions. Thorax 2001;56(10):806-14.

180. Haahtela T, Tuomisto LE, Pietinalho A, Klaukka T, Erhola M, Kaila M, et al. A 10 year asthma programme in Finland: major change for the better. Thorax 2006;61(8):663-70.

181. Hardie JA, Buist AS, Vollmer WM, Ellingsen I, Bakke PS, Morkve O. Risk of over-diagnosis of COPD in asymptomatic elderly never-smokers. Eur Respir J 2002;20(5): 1117-22.

182. Heard SO, Longtine K, Toth I, Puyana JC, Potenza B, Smyrnios N. The influence of liposome-encapsulated prostaglandin El on hydrogen peroxide concentrations in the exhaled breath of patients with the acute respiratory distress syndrome. Anesth Analg 1999; 89:353-357.

183. Higgins BG, Britton JR, Chinn S, Cooper S, Burney PG, Tattersfield AE. Comparison of bronchial reactivity and peak expiratory flow variability measurements for epidemiologic studies. Am Rev Respir Dis 1992;145(3):588-93.

184. Ho LP, Innes JA, Greening AP. Nitrite levels in breath condensate of patients with cystic fibrosis is elevated in contrast to exhaled nitric oxide. Thorax 1998; 53:680-684.

185. Holgate ST. Genetic and environmental interaction in allergyand asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104(6): 1139-46.

186. Holguin F, Folch E, Redd SC, Mannino DM. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001. Chest 2005;128(4):2005-11.

187. Holloway JW, Beghe B, Holgate ST. The genetic basis of atopic asthma. Clin Exp Allergy 1999;29(8): 1023-32.

188. Ignacio-Garcia JM, Gonzalez-Santos P. Asthma self-management education program by home monitoring of peak expiratory flow. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(2 Pt l):353-9.

189. Illi S, von Mutius E., Lau S. et al.; Multicentre Allergy Study (MAS) group. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study // Lancet. 2006. V. 368. P. 763-770.

190. Illi S., von Mutius E., Lau S. et al.; Multicenter Allergy Study Group. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the

association with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 113. P. 925-931.

191. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V, et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114(2 Suppl Managing): 133S-8IS.

192. Jackson H, Hubbard R. Detecting chronic obstructive pulmonary disease using peak flow rate: cross sectional survey. BMJ 2003;327(7416):653-4.

193. Jones KP, Mullee MA, Middleton M, Chapman E, Holgate ST. Peak flow based asthma self-management: a randomised controlled study in general practice. British Thoracic Society Research Committee. Thorax 1995;50(8):851-7.

194. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. Identifying 'wellcontrolled' and 'not well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2006;100(4):616-21.

195. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation of a standardized version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest 1999;115(5):1265-70.

196. Juniper EF, Svensson K, Mork AC, Stahl E. Measurement properties and interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med 2005;99(5):553-8.

197. Karr RM, Davies RJ, Butcher BT, Lehrer SB, Wilson MR, Dharmarajan V, et al. Occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 1978;61(l):54-65.

198. Kelly CA, Gibson GJ. Relation between FEV1 and peak expiratory flow in patients with chronic airflow obstruction. Thorax 1988;43(4):335-6.

199. Kerstjens HA, Brand PL, de Jong PM, Koeter GH, Postma DS. Influence of treatment on peak expiratory flow and its relation to airway

]• 267

I?/ ?

hyperresponsiveness and symptoms. The Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1994;49(11):1109-15.

200. Kesten S, Chapman KR. Physician perceptions and management of COPD. Chest 1993;104(l):254-8.

201. Kidney J, Domínguez M, Taylor PM, Rose M, Chung KF, Barnes PJ. Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151(6): 1907-14.

202. Killian KJ, Watson R, Otis J, St Amand TA, O'Byrne PM. Symptom perception during acute bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(2 Pt l):490-6.

203. Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H. et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years // Pediatrics. 2001. V. 108. P. E48.

204. Ko FW, Wang HY, Wong GW, Leung TF, Hui DS, Chan DP, et al. Wheezing in Chinese schoolchildren: disease severity distribution and management practices, a community-based study in Hong Kong and Guangzhou. Clin Exp Allergy 2005;35(11): 1449-56.

205. Kohler CL, Davies SL, Bailey WC. How to implement an asthma education program. Clin Chest Med 1995;16(4):557-65.

206. Meiler F., Zimmermann M., Blaser K. et al. T-cell subsets in the pathogenesis of human asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2006. V. 6. P. 91-96.

207. Meulepas MA, Jacobs JE, Smeenk FW, Smeele I, Lucas AE, Bottema BJ, Grol RP. Effect of an integrated primary care model on the management of middle-aged and old patients with obstructive lung diseases. Scand J Prim Health Care 2007 Sep;25(3): 186-92.

208. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005;26(2):319-38.

209. Montuschi, P., Corradi, M., Ciabattoni, G., Kharitonov, S. A., and Barnes, P. J. 8-isoprostane in breath condensate is increased in healthy smokers. Am J Respir Crit Care Med 159, A887. 1999.

210. Montuschi, P., Corradi, M., Ciabattoni, G., van Rensen E.L, Collins, J.V., Kharitonov, S. A., and Barnes, PJ. Breath condensate analysis of 8-

isoprostane: a new approach for assessment of oxidative stress in patients

i

with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 159, A798. 1999.

211. Morgan W.J., Crain E.F., Gruchalla R.S. et al. Results of a home-based environmental intervention among urban children with asthma // N. Engl. J. Med. 2004. V. 351. P. 1068-1080.

212. Morikawa A., Nishima S.; Japanese Society of Pediatric Allergy and Clinical Immunology. New Japanese pediatric guidelines for the treatment and management of bronchial asthma // Pediatr. Int. 2007. 49. № 6. P. 1023-1031.

213. Moshammer H., Hoek G., Luttmann<Gibson H. et al. Parental smoking and lung function in children: an international study // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 1255-1263.

214. Murphy VE, Gibson PG, Talbot PI, Kessell CG, Clifton VL. Asthma self-management skills and the use of asthma education during pregnancy. Eur Respir J 2005;26(3):435-41.

215. Murray C.S., Poletti G., Kebadze T. et al. Study of modifiable risk factors for asthma exacerbations: virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children // Thorax. 2006. V. 61. P. 376-382.

216. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(l):59-65.

217. National Asthma Education and Prevention Program. Effects of early treatment on the progression of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 110. № 5. Suppl. P. SI96-219.

218. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007 // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 120. № 5. Suppl. P. S94-138.

219. Neffen H, Fritscher C, Schacht FC, Levy G, Chiarella P, Soriano JB, et al. Asthma control in Latin America: the Asthma Insights and Reality in Latin America (AIRLA) survey. Rev Panam Salud Publica 2005;17(3):191-7.

220. Nowak D, Antczak A, Krol M, et al. Increased content of hydrogen peroxide in the expired breath of cigarette smokers. Eur Respir J 1996; 9:652-657.

221. Nowak D, Kasielski M, Pietras T, Bialasiewicz P, Antczak A. Cigarette smoking does not increase hydrogen peroxide levels in expired breath condensate of patients with stable COPD. Monaldi Arch Chest Dis 1998; 53:268-273.

222. Ober C. Perspectives on the past decade of asthma genetics. J Allergy Clin Immunol 2005;116(2):274-8.

223. Ober C., Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery // Genes. Immun. 2006. V. 7. P. 95-100.

224. Partridge MR, Harrison BD, Rudolph M, Bellamy D, Silverman M. The British Asthma Guidelines—their production, dissemination and implementation. British Asthma Guidelines Co-ordinating Committee. Respir Med 1998;92(8): 1046-52.

225. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-68.

226. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-68.

227. Philip G, Nayak AS, Berger WE, Leynadier F, Vrijens F, Dass SB, et al. The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis. Curr Med Res Opin 2004;20(10): 1549-58.

228. Price MJ, Briggs AH. Development of an economic model to assess the cost effectiveness of asthma management strategies. Pharmacoeconomics 2002;20(3): 183-94.

229. Pulmonary Rehabilitation // Eur. Respir. Mon. / Ed. by Donner C.F., Decramer M. 2000. V. 13.

230. Ram FS, Robinson SM, Black PN. Physical training for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.

231. Randolph C. Exercise-induced asthma: update on pathophysiology, clinical diagnosis, and treatment. CurrProbl Pediatr 1997;27(2):53-77.

232. Rea H, McAuley S, Stewart A, Lamont C, Roseman P, Didsbury P. A chronic disease management programme can reduce days in hospital for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med J 2004;34(11):608-14.

233. Reddel H, Ware S, Marks G, et al. Differences between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 1999;353:364-9.

234. Reddel HK, Marks GB, Jenkins CR. When can personal best peak flow be determined for asthma action plans? Thorax 2004;59(11):922-4.

235. Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Which index of peak expiratory flow is most useful in the management of stable asthma? Am J Respir Crit Care Med 1995;151(5):1320-5.

236. Reiff DB, Choudry NB, Pride NB, Ind PW. The effect of prolonged submaximal warm-up exercise on exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1989;139(2):479-84.

237. Reinhold P, Langenberg A, Becher G, Rothe M. Breath condensate—a medium obtained by a noninvasive method for the detection of inflammation mediators of the lung. Berl Munch Tierarztl Wochenschr 1999; 112:254-259.

238. Ressel G.W.; Centers for Disease Control and Prevention; National Asthma Education and Prevention Program. NAEPP updates guidelines for the diagnosis and management of asthma // Amer. Fam. Physician. 2003. V. 68. №1. P. 169-170.

239. Rivington RN, Boulet LP, Cote J, Kreisman H, Small DI, Alexander M, et al. Efficacy of Uniphyl, salbutamol, and their combination in asthmatic patients on high-dose inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151(2 Pt l):325-32.

240. Roche N., Morel H., Martel P., Godard P. Clinical practice guidelines: medical follow-up of patients with asthma - adults and adolescents // Respir. Med. 2005. V. 99. № 7. p. 793-815.

241. Rowe BH, Bretzlaff JA, Bourdon C, Bota GW, Camargo CAJ. Magnesium sulfate for treating exacerbations of acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Syst Rev 2000;

242. Saglani S., Malmstr .. om K., Pelkonen A.S. et al. Airway remodeling and inflammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. P. 722-727.

243. Sato K., Kusaka Y.; Japanese Society of Occupational and Environmental Allergy. A proposal for guideline for prevention of allergic occupational asthma in conformity with the globally harmonized system of classification and labelling of chemicals (GHS) // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2007. V. 20. № 2. Suppl. 2. P. 51-53.

244. Sawyer G, Miles J, Lewis S, Fitzharris P, Pearce N, Beasley R. Classification of asthma severity: should the international guidelines be changed? Clin Exp Allergy 1998;28(12):1565-70.

245. Schellevis FG, Van de Lisdonk EH, Van der Velden J, Hoogbergen SH, Van Eijk JT, Van Weel C. Consultation rates and incidence of intercurrent morbidity among patients with chronic disease in general practice. Br J Gen Pract 1994;44(383):259-62.

246. Schermer T, Eaton T, Pauwels R, van Weel C. Spirometry in primary care: is it good enough to face demands like World COPD Day? Eur Respir J 2003;22(5):725-7.

247. Schermer TR, Jacobs JE, Chavannes NH, Hartman J, Folgering HT, Bottema BJ, et al. Validity of Spirometrie testing in a general practice population of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Thorax 2003;58(10):861-6.

248. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 (6 Pt 1): 1791-7.

249. Shah S, Peat JK, Mazurski EJ, Wang H, Sindhusake D, Bruce C, et al. Effect of peer led programme for asthma education in adolescents: cluster randomised controlled trial. BMJ 2001;322(7286):583-5.

250. Simons F.E., Villa J.R., Lee B.W. et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, doubleblind, crossover study // J. Pediatr. 2001. V. 138. P. 694-698.

251. Sommaruga M, Spanevello A, Migliori GB, Neri M, Callegari S, Majani G. The effects of a cognitive behavioural intervention in asthmatic patients. Monaldi Arch Chest Dis 1995;50(5):398-402.

252. Sorkness C.A., Lemanske R.F. Jr., Mauger D.T. et al. Longterm comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 119. P. 64-72.

253. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(3):1107-36.

254. Standardized lung function testing. Official statement of the European Respiratory Society. EurRespir J Suppl 1993;16:1-100.

255. Stewart AW, Mitchell EA, Pearce N, Strachan DP, Weilandon SK. The relationship of per capita gross national product to the prevalence of symptoms of asthma and other atopic diseases in children (ISAAC). Int J Epidemiol 2001;30(l):173-9.

256. Straub D.A., Minocchieri S., Moeller A. et al. The effect of montelukast on exhaled nitric oxid and lung function in asthmatic children 2 to 5 years old // Chest. 2005. V. 127. P. 509-514.

257. Straub D.A., Moeller A., Minocchieri S. et al. The effect of montelukast on lung function and exhaled nitric oxide in infants with early childhood asthma // Eur. Respir. J. 2005. V. 25. P. 289-294.

258. Strek M.E.; Antileukotriene Working Group. Consensus guidelines for asthma therapy // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001. V. 86. № 6. Suppl. 1. P. 40-44.

259. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, Page C, Jeffery P, Costello J. Antiinflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994;343(8904): 1006-8.

260. Sullivan S, Elixhauser A, Buist AS, Luce BR, Eisenberg J, Weiss KB. National Asthma Education and Prevention Program working group report on the cost effectiveness of asthma care. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154(3 Pt2):S84-95.

261. Sullivan SD, Lee TA, Blough DK, Finkelstein JA, Lozano P, Inui TS, et al. A multisite randomized trial of the effects of physician education and organizational change in chronic asthma care: costeffectiveness analysis of the Pediatric Asthma Care Patient Outcomes Research Team II (PAC-PORTII). Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159(5):428-34.

262. Tan WC, Tan CH, Teoh PC. The role of climatic conditions and histamine release in exerciseinduced bronchoconstriction. Ann Acad Med Singapore 1985;14(3):465-9.

263. Teeratakulpisarn J, Wiangnon S, Kosalaraksa P, Heng S. Surveying the prevalence of asthma, allergic rhinitis and eczema in school-children in Khon Kaen, Northeastern Thailand using the ISAAC questionnaire: phase III. Asian Pac J Allergy Immunol 2004;22(4): 175-81.

264. Theodoropoulos D.S., Lockey R.F. Allergen immunotherapy: guidelines, update, and recommendations of the World Health Organization // Allergy Asthma Proc. 2000. V. 21. № 3. P. 159-166.

265. Thompson S. On the social cost of asthma. Eur J Respir Dis Suppl 1984;136:185-91.

266. Tsiu SJ, Self TH, Burns R. Theophylline toxicity: update. Ann Allergy 1990;64(2 Pt 2):241-57.

267. Turner MO, Taylor D, Bennett R, FitzGerald JM. A randomized trial comparing peak expiratory flow and symptom self-management plans for patients with asthma attending a primary care clinic. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(2):540-6.

268. van Adelsberg J., Moy J., Wei L.X. et al. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma // Curr. Med. Res. Opin. 2005. V. 21. P. 971-979.

269. Van Asperen P., Cahill A., Alexander K., Henry R.; Children's Hospitals Australasia and the Clinical Forum on Asthma. Discharge guidelines for children with acute asthma: a consensus statement // J. Paediatr. Child Health. 2001. V. 37. № 6. P. 539-541.

270. Van Asperen P.P., Mellis C.M., Sly P.D.; Thoracic Society of Australia and New Zealand. The role of corticosteroids in the management of childhood asthma // Med. J. Aust. 2002. V. 176. № 4. P. 168-173.

271. Van Der Molen T, Willemse BW, Schokker S, Ten Hacken NH, Postma DS, Juniper EF. Development, validity and responsive- ness of the Clinical COPD Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003;1(1):13.

i

4 >

272. Van der Molen T., .. Ostrem A., Stallberg B. et al. International

/

Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: management of asthma // Prim. Care Respir. J. 2006. V. 15. № 1. P. 35^17.

273. van Weel C. Chronic diseases in general practice: the longitudinal dimension. Eur J Gen Pract 1996;2:17-21.

274. Verberne A.A., Frost C., Duiverman E.J. et al. Addition of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The Dutch Asthma Study Group // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. P. 213-219.

275. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Frazier EA, Berger M, Buist AS. Association of asthma control with health care utiliza tion: a prospective evaluation. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(2): 195-9.

276. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Sanocki LL, Fitterman L, Berger M, et al. Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(5 Pt 1): 1647-52.

277. von Berg A., Koletzko S., Filipiak<Pittroff B. et al. Certain hydrolyzed formulas reduce the incidence of atopic dermatitis but not that of asthma: three-year results of the German Infant Nutritional Intervention Study // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 119. P. 718-725.

278. Walters JA, Hansen E, Mudge P, Johns DP, Walters EH, Wood-Baker R. Barriers to the use of spirometry in general practice. Aust Fam Physician 2005 ;34(3):201-3.

279. Weinstein MC, Stason WB. Foundations of cost-effectiveness analysis for health and medical practices. N Engl J Med 1977;296(13):716-21.

280. Weiss KB, Gergen PJ, Hodgson TA. An economic evaluation of asthma in the United States. N Engl J Med 1992;326(13):862-6.

281. Weiss KB, Sullivan SD. The economic costs of asthma: a review and conceptual model. Pharmacoeconomics 1993;4(1): 14-30.

282. Weiss KB, Sullivan SD. The health economics of asthma and rhinitis. I. Assessing the economic impact. J Allergy Clin Immunol 2001;107(1):3-8.

283. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. A comparison of topical budesonide and oral montelukast in seasonal allergic rhinitis and asthma. Clin Exp Allergy 2001;31(4):616-24.

284. Wilt TJ, Niewoehner D, Kim C, Kane RL, Linabery A, Tacklind J, et al. Use of spirometry for case finding, diagnosis, and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Evid Rep Technol Assess (Summ) 2005(121):l-7.

285. Woodcock A., Lowe L.A., Murray C.S. et al. Early life environmental control: effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 433^139.

286. Woods R.K., Thien F.C., Abramson M.J. Dietary marine fatty acid (fish oil) for asthma // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. № 4. CD001283.

287. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergic in Childhood (ISAAC). Steering Committee // Lancet. 1998. V. 351. P. 1225-1232.

288. Yan DC, Ou LS, Tsai TL, Wu WF, Huang JL. Prevalence and severity of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in 13- to 14-year-old children in Taipei, Taiwan. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95(6):579-85.

289. Yssel H, Abbal C, Pene J, Bousquet J. The role of IgE in asthma. Clin Exp Allergy 1998;28 Suppl 5:104-9.

290. Management of chronic obstructive pulmonary disease. Edited by D.S.Postma and N.M.Siafakas. - European Respiratory Monograph, 1998; 7.

291. Kelly F.J. Oxidative lung injury. In: Free radicals, nitric oxide, and inflammation: molecular, biochemical, and clinical aspects. NATO Science Series, IOS Press; 2003: 237-251.

292. MacNee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. Eur. J. Pharmacol. 2001; 429: 195-207.

293. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 269-280.

294. Rahman I., MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation. Eur. Respir. J. 2000; 16: 534-554.

295. Dekhuijzen P.N.R. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2004; 23: 629-636.

296. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 341-357.

297. Montuschi P, Corradi M, Ciabattoni G, Nightingale J, Kharitonov SA, Barnes PJ. Increased 8-Isoprostane, a Marker of Oxidative Stress, in Exhaled Condensate of Asthma Patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:216-220.

298. Zetterquist, W., Pedroletti, C., Lundberg, J. O. N., and Alving, K. Salivary contribution to exhaled nitric oxide. Eur Respir J 13, 327-333. 1999.

299. Horvath I, Donnelly LE, Kiss A, et al. Combined use of exhaled hydrogen peroxide and nitric oxide in monitoring asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1042-1046.

300. Phetps D.S. Pulmonary surfactant modulation of host-defense fumction // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. -1995. - №5 P. 221-229.

301. Loukides, S., Horvath, I., Wodehouse, T., Cole, P. J., and Barnes, P. J. Elevated levels of expired breath hydrogen peroxide in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 158, 991-994. 1998.

302. Collins CE, Quaggiotto P, Wood L, O'Loughlin EV, Henry RL, Garg ML. Elevated plasma levels of F2 alpha isoprostane in cystic fibrosis. Lipids 1999; 34:551-556.

303. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Exhaled Markers of Pulmonary Desease // Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1693-1722

304. Kuitert LM, Newton R, Barnes NC, Adcock IM, Barnes PJ. Eicosanoid mediator expression in mononuclear and polymorphonuclear cells in normal subjects and patients with atopic asthma and cystic fibrosis. Thorax 1996; 51:1223-1228.

305. Taha R, Olivenstein R, Utsumi T, et al. Prostaglandin H Synthase 2 Expression in Airway Cells from Patients with Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:636-640.

306. Kharitonov, S. A., Sapienza, M. A., Barnes, P. J., and Chung, K. F. Prostaglandins E2 and F2a reduce exhaled nitric oxide in normal and asthmatic subjects irrespective of airway calibre changes. Am J Respir Crit Care Med 158, 1374-1378. 1998.

307. Montuschi, P., Kharitonov, S. A., Carpagnano, E., Culpitt, S., Russell, R., Collins, J. V., and Barnes, P. J. Exhaled prostaglandin E2: a new biomarker of airway inflammation in COPD. Am J Respir Crit Care Med 161, A821. 2000.

308. Leff AR. Role of leukotrienes in bronchial hyperresponsiveness and cellular responses in airways. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:S125-S132

309. Hanazawa, T., Kharitonov, S. A., Oldfield, W., Kay, A. B., and Barnes, P. J. Nitrotyrosine and cystenyl leukotrienes in breath

condensates are increased after withdrawal of steroid treatment in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 161, A919. 2000.

310. Scheideler L, Manke HG, Schwulera U, Inacker O, Hammerle H. Detection of nonvolatile macromolecules in breath. A possible diagnostic tool? Am Rev.Respir Dis 1993; 148:778-784.

311. Garey, K. W., Neuhauser, M. M., Rafice, A. L., Robbins, R. A., Danziger, L. H., and Rubinstein, I. Protein, nitrite/nitrate, and cytokine concentration in exhaled breath condensate of young smokers. Am J Respir Crit Care Med 161, A175. 2000.

312. Antczak A, Nowak D, Shariati B, Krol M, Piasecka G, Kurmanowska Z. Increased hydrogen peroxide and thiobarbituric acid-reactive products in expired breath condensate of asthmatic patients. Eur Respir J 1997; 10:1235-1241.

313. Stamler JS. S-nitrosothiols and the bioregulatory actions of nitrogen oxides through reactions with thiol groups. [Review]. Current Topics in Microbiology & Immunology 1995; 196:19-36.

314. Abnormal lipid concentration in cystic fibrosis / V. Figueroa, C. Milla, E.J. Parks et al. // Am. J. Clin. Nutr. -2002, Jun. - Vol. 75, № 6.-P/ 10051011.

315. Shabalin V.N., Shatokhina S.N. Character of blood crystallization as an integral index of organism homeostasis // Phys. Chem. Biol. Med. -1995. Vol. 2, № 1. - P. 6-9.

316. Kharitonov, S. A., Donnelly, L. E., Corradi, M., Montuschi, P., and Barnes, P. J. Dose-dependent onset and duration of action of 100/400 meg budesonide on exhaled nitric oxide and related changes in other potential markers of airway inflammation in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 161, A186. 2000.

317. Grasemann H., Michler E., Wallot M., Ratjen F. Decreased Concentration of Exhaled Nitric Oxide (NO) in Patients with Cystic Fibrosis //Pediatric Pulmonol 1997; 24: 173-177

318. Linnane S.J.,Keatings V.M.,Costello C.M. et al. Total Sputum Nitrate plus Nitrite is Raised during Acute Pulmonary Infection in Cystic Fibrosis //Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 207-212

319. Jijbsis, Q., Raatgeep, H. C., Schellekens, S. L., Hop, W. C. J., Hermans, P. W. M., and de Jongste, J. C. Hydrogen peroxide in exhaled air of healthy children: reference values. Eur Respir J 12, 483-485. 1998.

320. Formanek W., Inci D.,Laurener R.P. et al. Elevated Nitrite in Breath Condensates of Children with Respiratory Disease //Eur. Respir. J. 2002; 19: 487-491

321. Griese M., Birrer P., Demirsoy A. Pulmonary surfactant in cystic fibrosis // Eur. Respir. J. - 1997, Sep. - Vol. 10, №9. - P. 1983-1988.