Клеточные и молекулярные механизмы противовирусной защиты при клещевом энцефалите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Крылова, Наталья Владимировна

• Крылова, Наталья Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Крылова, Наталья Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Обзор литературы Глава 1. Клинико-патогенетическая характеристика клещевого энцефалита

1.1. Краткая молекулярно-генетическая характеристика флавивирусов

1.2.Клинико-патогенетические особенности клещевого энцефалита

Глава 2. Современные представления о врожденных и адаптивных факторах иммунитета при флавивирусных инфекциях

2.1. Роль факторов врожденного иммунитета при флавивирусных инфекциях

2.2. Роль факторов адаптивного иммунитета при флавивирусных инфекциях

2.3. Формирование врожденного и адаптивного иммунного ответа под

влиянием флавивирусных вакцин

Глава 3. Современные средства этиотропной терапии при флавивирусных инфекциях

3.1. Противовирусные препараты, обладающие прямым этиотропным действием (химиопрепараты и интерфероны)

3.2.Препараты, обладающие иммуномодулирующими и

противовирусными свойствами

3.3.Иммуномодуляторы природного происхождения

Собственные исследования

Глава 4. Материалы и методы

4.1. Материалы исследования

4.2. Методы исследования

Глава 5. Комплексная оценка состояния иммунной системы пациентов с антигенемией вируса клещевого энцефалита

5.1. Характеристика уровня антигенемии у пациентов с антигенемией

вируса КЭ

5.2. Оценка состояния иммунной системы пациентов с разным уровнем антигенемии вируса КЭ

5.2.1 Характеристика состояния клеточного иммунитета у пациентов с антигенемией ВКЭ

5.2.2 Характеристика состояния гуморального иммунитета у пациентов с антигенемией ВКЭ

5.2.3 Цитокиновый статус у пациентов с антигенемией ВКЭ

Глава 6. Комплексная оценка состояния иммунной системы пациентов с манифестными формами КЭ в остром периоде заболевания

6.1 Характеристика состояния клеточного иммунитета у пациентов с манифестными формами КЭ

6.2 Характеристика состояния гуморального иммунитета у пациентов с манифестными формами КЭ

6.3 Цитокиновый статус у пациентов с манифестными формами КЭ

Глава 7. Особенности взаимодействия дальневосточных штаммов вируса клещевого энцефалита с клетками иммунной системы ex vivo, in vitro и in vivo

7.1 Динамика экспрессии адгезионных и активационных маркеров на клетках крови ex vivo под влиянием штаммов вируса КЭ

7.1.1 Динамика накопления штаммов вируса КЭ в пробах цельной крови доноров

7.1.2 Влияние штаммов вируса КЭ на экспрессию молекул адгезии и активационного маркера CD69 клетками врожденного иммунитета

7.1.3 Влияние штаммов вируса КЭ на экспрессию активационных

молекул Т-лимфоцитами и NK-клетками периферической крови человека

7.2 Динамика продукции цитокинов лейкоцитами крови in vitro под влиянием штаммов вируса КЭ с разной биологической характеристикой

7.2.1 Динамика накопления штаммов вируса КЭ в супернатантах культуры мононуклеарных клеток человека

7.2.2 Влияние штаммов ВКЭ на продукцию провоспалительных

цитокинов мононуклеарными клетками крови in vitro

7.2.3 Влияние штаммов ВКЭ на продукцию интерферонов I и II типов мононуклеарными клетками крови in vitro

7.3 Продукция цитокинов у мышей линии BALB/c, инфицированных разными штаммами вируса КЭ

7.3.1 Сравнение биологических свойств штаммов вируса КЭ при инфицировании мышей линии BALB/c (вирулентность, репродукция в

крови и мозге)

7.3.2 Динамика продукции цитокинов (TNF-a, IL-6, IL-10, IFN-y) в крови и

мозге мышей BALB/c, инфицированных штаммами вируса КЭ

Глава 8. Изучение противовирусной активности биологически активных веществ морских гидробионтов при экспериментальном клещевом энцефалите

8.1 Изучение активности люромарина и тинростима in vitro в отношении вируса клещевого энцефалита

8.2 Изучение активности люромарина и тинростима при

экспериментальном клещевом энцефалите

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИФА - иммуноферментный анализ КонА - конканавалин А КЭ - клещевой энцефалит Мн - моноциты Мф - макрофаги

МКБ-10 - Международная классификация болезней Десятого пересмотра

МКБ-10 рубрика А84.0 - Дальневосточный клещевой энцефалит

Нф - нейтрофилы

РНК - рибонуклеиновая кислота

СПЭВ - перевиваемая культура клеток почек эмбриона свиньи

СГТ (СГТА) - средняя геометрических титров антител

ТЦД50 - 50% тканевая цитопатическая доза

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ЦПД - цитопатическое действие

CD - антигены кластеров дифференцировки клеток

CR - рецептор для компонентов комплемента

CTL - цитотоксические лимфоциты

С1, -3, -4, -5 - компоненты комплемента

DCs - дендритные клетки

FcR -рецептор для Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулина IL - интерлейкин

IgA-, М, -G - иммуноглобулины соответствующих классов

ICAM - молекулы межклеточной адгезии

IFN - интерферон

LD5q - 50% летальная доза

МНС - главный комплекс гистосовместимости NK - естественные киллеры

NKT - клетки — натуральные киллеры-Т-лимфоциты

РАМР - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (структуры)

PRRs - паттерн-распознающие рецепторы

TCR - Т- клеточный рецептор

Thl, Th2 - субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов (хелперов) TLR - Toll- подобный рецептор TNF- фактор некроза опухоли

Название вирусов:

ВКЭ, TBEV - вирус клещевого энцефалита, tick-borne encephalitis virus; DENV - Dengue virus, вирус Денге;

JEV — Japanese encephalitis virus, вирус Японского энцефалита; WNV - West Nile virus, вирус лихорадки Западного Нила; YFV - yellow fever virus, вирус Жёлтой лихорадки HCV - вирус гепатита С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные и молекулярные механизмы противовирусной защиты при клещевом энцефалите»

Введение

Актуальность проблемы. Многолетнее изучение клещевого энцефалита (КЭ) позволило решить целый ряд фундаментальных вопросов этой патологии. Установлены этиология, основы патогенеза, описаны клинические проявления заболевания, разработаны методы диагностики и лечения, внедрен ряд профилактических мероприятий. Однако до сих пор эта нейроинфекция остается одной из самых актуальных природно-очаговых вирусных инфекций на Евразийском континенте [44, 100, 116, 175, 286, 361, 410].

Несмотря на проводимые санитарно-противоэпидемические (профилактические) мероприятия и снижение уровня заболеваемости, наблюдаемое с начала XXI века, количество ежегодно регистрируемых заболеваний КЭ в Российской Федерации (РФ) остается достаточно высоким, расширяется нозоареал инфекции, что способствует увеличению инфицированности городского населения, высоким остается процент инвалидизации переболевших и число летальных исходов [97]. В целом по РФ последние пять лет (2008 - 2012 гг.) уровень заболеваемости КЭ находился в пределах: в 2008 г. - 1,9; 2009 г. - 2,6; 2010 г. - 2,2; 2011 г. - 2,5; 2012 г. - 1,9 на 100 тыс. населения [97]. В Приморском крае показатели заболеваемости КЭ в эти годы были: в 2008г. - 1,3; 2009 г. - 2,3; 2010 г. - 2,9; 2011 г. - 1,5; 2012 г. -1,5 на 100 тыс. населения [98]. При этом показатели летальности по Приморскому краю в 2012г. (3,4%) в 2,4 раза превышали таковые по РФ (1,4%). Случаи смерти от КЭ в Приморском крае регистрируются ежегодно и составляют от 3,4% до 15,9% [98].

Анализ мер специфической профилактики КЭ свидетельствует о том, что в период 2008-2012 гг. произошло увеличение охвата населения профилактическими прививками против КЭ (в 2008г. было вакцинировано и ревакцинировано против КЭ 2718000чел., в 2012г. - 3242222 чел.) [97]. В Приморском крае за последние 5 лет вакцинация населения против КЭ, с учетом ранее сделанных прививок, увеличилась с 3,7%) в 2008г. до 14,4% в

2012г. Необходимо отметить наличие заболеваемости КЭ у лиц, ранее привитых от этой инфекции: в общем, по РФ уровень заболеваемости населения, вакцинированного от КЭ, в 2012 г. составлял 3,9%, в Приморском крае-3,4% [98].

В последнее десятилетие в Приморском крае, как и в целом по РФ, наблюдается изменение клинической картины КЭ, связанной с преобладанием лихорадочных и инаппарантных форм этой инфекции. В 2012 г. число заболеваний с лихорадочной формой КЭ в крае составило 58,6%, инаппарантной - 17,2%, менингеальной - 13,8%, очаговой - 10,3% [98]. Кроме того, следует отметить чёткую тенденцию к увеличению случаев длительной персистенции антигена вируса КЭ, выраженность клинических проявлений, которой варьирует от бессимптомного носительства до манифестации процесса [43, 89, 150].

Известно, что иммуноопосредованные механизмы играют существенную роль в патогенезе КЭ, обусловливая клинический полиморфизм заболевания и исход патологического процесса [130, 237, 423, 456]. Однако, несмотря на проводимые исследования, функциональное состояние иммунной системы организма на начальном этапе развития различных вариантов инфекционного процесса, вызванного вирусом КЭ, остается недостаточно изученным. Между тем, использование иммунологических показателей, как факторов прогнозирования характера течения заболевания, что, прежде всего, необходимо, для дифференцированного подхода к терапии на ранних стадиях КЭ, является одним из перспективных направлений исследований.

Установлено, что неудачи вакцинопрофилактики сопровождают применение даже современных вакцин. При этом особенности функционирования иммунной системы вакцинированных пациентов при инфицировании ВКЭ, и даже заболевании КЭ, практически не изучены. В то же время изучение случаев заболевания вакцинированных лиц важно для оценки

эффективности вакцинации и для решения вопроса о необходимости изменения рекомендаций по схемам ревакцинации.

Большинство авторов, описывающих явление клинического полиморфизма КЭ, связывают его с генотипической и фенотипической вариабельностью региональных популяций вируса КЭ [63, 88, 167]. На протяжении двух последних десятилетий в НИИЭМ СО РАМН и Лимнологическом институте СО РАН под руководством Г.Н. Леоновой и С.И.Беликова проводятся исследования по изучению биологических и молекулярно-генетических свойств разных штаммов вируса КЭ дальневосточной популяции [5, 13, 19, 69]. К началу нашей работы отсутствовали данные о взаимодействии штаммов вируса КЭ дальневосточного субтипа с рецепторным аппаратом клеток врожденного и адаптивного иммунитета, не было сведений о влиянии этих штаммов на динамику продукции цитокинов. Это обусловило необходимость изучения способности штаммов вируса КЭ к модуляции иммунокомпетентных клеток на начальных этапах инфицирования и ее влияния на последующее развитие инфекционного процесса.

Основными нерешенными проблемами этиотропной терапии КЭ в современных условиях являются её недостаточная эффективность и вероятность развития побочных эффектов [40, 47, 72, 121, 150]. В этой связи, поиск препаратов, которые бы не только ингибировали репликацию вируса и элиминировали его из организма, но и корригировали индуцированное вирусом иммунодефицитное состояние, остается актуальным.

В настоящее время интерес ученых направлен на освоение и изучение морских гидробионтов в качестве источников получения новых биологически активных веществ. В России изучением биологически активных веществ морских гидробионтов интенсивно занимаются в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН (ТИБОХ), Тихоокеанском научно-исследовательском рыбохозяйственном центре (ТИНРО-центре) и НИИ

эпидемиологии и микробиологии СО РАМН. Среди природных морских биополимеров несомненный интерес представляют тинростим - комплекс пептидов, выделенных из оптических ганглиев кальмара ВеггШиШБ magister, и люромарин - полифенольный комплекс, выделенный из морских трав семейства Zosteraceae. Эти биополимеры обладают широким спектром биологического действия, в том числе и иммуномодулирующими свойствами [11, 24, 42, 74, 106, 127], что явилось основанием для изучения эффективности люромарина и тинростима в отношении вируса КЭ для обоснования возможности их применения в комплексной терапии КЭ.

Вышеизложенное определяет актуальность и необходимость изучения иммунных механизмов начального этапа инфекционного процесса, обусловленного штаммами вируса КЭ, что создает предпосылки для разработки иммунологических подходов к ранней диагностике, прогнозу, лечению и профилактике заболевания.

Цель исследования: изучить клеточные и молекулярные иммуноопосредованные механизмы начального этапа инфекционного процесса, индуцированного штаммами дальневосточного субтипа вируса КЭ и установить роль этих механизмов в последующем формировании противовирусной защиты.

Задачи исследования:

1. Определить варианты развития инфекционного процесса у пациентов с КЭ на эндемичной территории Приморского края Дальнего Востока;

2. Дать комплексную оценку состояния врожденного и адаптивного иммунитета у вакцинированных и невакцинированных пациентов на ранней стадии инфицирования вирусом КЭ и установить иммунологические маркеры риска, предопределяющие длительную персистенцию возбудителя в организме;

3. Провести сравнительное изучение факторов клеточной и гуморальной защиты у привитых и непривитых пациентов с манифестными формами КЭ в

остром периоде инфекционного процесса и определить иммунопатогенетические критерии тяжести течения и исхода заболевания;

4. Исследовать в экспериментах (ex vivo, in vitro и in vivo) процесс взаимодействия штаммов вируса КЭ дальневосточного субтипа с разной молекулярно-генетической характеристикой и биологическими свойствами с иммунокомпетентными клетками, используя в качестве критериев оценки экспрессию адгезивных и активационных молекул на поверхности клеток врожденного и адаптивного иммунитета;

5. Изучить на культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови доноров, а также в крови и мозге мышей линии BALB/c инфекционный потенциал и цитокин-индуцирующую способность разных штаммов ВКЭ;

6. Дать сравнительную оценку эффективности некоторых официнальных препаратов и новых биологически активных веществ из морских гидробионтов (люромарин, тинростим) по отношению к вирусу КЭ на экспериментальных моделях in vitro и in vivo.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На ранней стадии инфекционного процесса у пациентов, невакцинированных и вакцинированных против КЭ, выявлены различия в функциональной активности эффекторной фазы врожденного иммунитета: невысокая антигенная нагрузка и активация клеточных и гуморальных факторов врожденного иммунитета способствует быстрой элиминации вируса; высокий уровень антигенемии и отсутствие активации врожденного иммунитета являются предикторами длительной персистенции вируса.

2. При манифестных формах КЭ в остром периоде заболевания умеренная активация клеточного, гуморального и цитокинового иммунного ответа у невакцинированных, а также вакцинированных против КЭ пациентов предопределяет развитие более легкого течения заболевания. Иммунопатогенетическими предикторами развития тяжелого течения КЭ являются: снижение содержания CD3+-, CD4+-T-лимфоцитов, NK-клеток,

иммуноглобулинов (IgGl, IgG3) и повышение количества В-лимфоцитов, увеличение концентраций цитокинов (IL-4, IL-10) и высокий уровень вирусспецифических IgM.

3. Штаммы вируса КЭ, изолированные от больных с разными клиническими формами инфекции, в зависимости от молекулярно-генетической характеристики и биологических свойств разнонаправлено модулируют рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток и продукцию цитокинов. Высоковирулентный штамм ex vivo снижает экспрессию адгезивных (CDllb и ICAM-1) и активационных (CD69, CD25, CD95) молекул на клетках врожденного и адаптивного иммунитета и in vivo индуцирует высокий уровень системного и локального цитокинового ответа (TNFa, IL-6, IFNy). Слабовирулентные штаммы ex vivo усиливают экспрессию молекул адгезии и активации и in vivo стимулируют высокий уровень продукции IL-10.

4. Биополимеры из морских гидробионтов - люромарин и тинростим с широким спектром биологического действия и иммуномодулирующими свойствами, проявляют in vitro и in vivo вирусингибирующую и протективную активность в отношении вируса КЭ. Экспериментально обоснована эффективность использования этих иммуномодуляторов в комплексной терапии КЭ.

Научная новизна исследования

На основе комплекса полученных данных существенно расширена концепция иммунопатогенеза КЭ. Представлены данные о роли клеточно-молекулярных иммуноопосредованных механизмов начального этапа инфекционного процесса, индуцированного штаммами вируса КЭ дальневосточного субтипа, и последующего развития и исхода вирусной инфекции.

На раннем этапе инфекционного процесса у пациентов с антигенемией ВКЭ выявлены различия в механизмах элиминации патогена, связанные с величиной антигенной нагрузки и особенностями активации иммунной

системы. Установлено, что у невакцинированных пациентов с невысоким уровнем антигенемии ВКЭ происходит активация ключевых эффекторов врожденного иммунитета (NK-, NKT-клеток, IFNa), обусловливающая быструю элиминацию патогена, тогда как отсутствие их активации и более высокий уровень антигенемии приводит к длительной персистенции возбудителя.

В остром периоде заболевания у пациентов с манифестными формами КЭ (лихорадочная, очаговые) выявлены значимые различия в субпопуляционном составе лимфоцитов, степени активации гуморального иммунитета, изменениях цитокинового профиля. Установлены иммунологические критерии, предопределяющие тяжелое течение КЭ: доминирование гуморального иммунного ответа по Th2 типу и снижение количества Т- и NK-клеток, реализующих киллерные механизмы цитотоксичности.

Показано, что у лиц, ранее вакцинированных против КЭ, различное течение инфекционного процесса (быстрая или замедленная элиминация антигена ВКЭ, или легкое течение лихорадочной формы КЭ) определяется разной эффективностью поствакцинального вирусспецифического иммунного ответа и степенью активации эффекторной фазы адаптивного иммунитета, индуцированной вирусом.

Установлено, что штаммы вируса КЭ, изолированные от пациентов с разными клиническими формами заболевания, в экспериментах ex vivo, in vitro, in vivo проявляют различные биологические свойства (вирулентность, скорость репродукции, нейроинвазивность). Способность штаммов разнонаправленно модулировать ранние этапы активации иммунокомпетентных клеток (экспрессию молекул CDllb, ICAM-1, CD69, CD25, CD95) и последующую продукцию цитокинов (IL-8, IFNa, TNFa, IFNy, IL-6 и IL-10) оказывает существенное влияние на разнообразие течения и исходов инфекционного процесса.

В экспериментах установлена вирусингибирующая и протективная активность в отношении вируса КЭ биополимеров из морских гидробионтов -

люромарина и тинростима, обладающих широким спектром биологического действия, в том числе и иммуномодулирующими свойствами. Их комбинированное применение с официнальными препаратами (рибавирином и циклофероном) усиливает протективный эффект, что свидетельствует о перспективности использования такой терапии при КЭ.

Практическая значимость работы

Полученные данные о начальных этапах иммунной защиты против вируса КЭ позволяют расширить стратегию прогнозирования течения и исхода инфекционного процесса с целью своевременного проведения патогенетически обоснованной терапии иммунных нарушений.

Выявлены иммунологические критерии, позволяющие прогнозировать: на ранней стадии инфекционного процесса у пациентов с антигенемией ВКЭ -замедленную элиминацию возбудителя, а в острой фазе заболевания у пациентов с манифестными формами КЭ - тяжесть течения и исход вирусной инфекции.

Показано, что наличие высокого уровня вирусспецифического иммунного ответа, обусловленного вакцинацией, является важным фактором, способным предотвратить заболевание КЭ, обеспечить быструю элиминацию вируса или легкое течение этой нейроинфекции.

Полученные данные о различной способности штаммов ВКЭ модулировать рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток и продукцию этими клетками цитокинов не только расширяют знания о патогенезе при разных формах КЭ с учетом гетерогенности популяции, но и открывают перспективы для новых эффективных подходов в терапии данного заболевания. Моделирование ex vivo взаимодействия штаммов ВКЭ с рецепторным аппаратом иммунокомпетентных клеток может быть использовано как при изучении функциональной активности клеток, участвующих в инфекционном процессе, так и для направленного поиска терапевтических средств, влияющих на инфицированные вирусом клетки-мишени. Возможность динамического

мониторинга функционального состояния иммунокомпетентных клеток, инфицированных ex vivo, может быть использована и при других вирусных инфекциях.

В экспериментах in vitro и in vivo показана перспективность использования в комбинированной терапии КЭ биополимеров из морских гидробионтов - люромарина и тинростима, обладающих противовирусной активностью в отношении ВКЭ, а также иммуномодулирующими свойствами, что позволяет сочетать этиотропное и патогенетическое лечение данной вирусной инфекции.

Внедрение результатов исследования

• патент РФ № 2439566 С1 «Способ прогнозирования длительности периода антигенемии вируса клещевого энцефалита» / Леонова Г.Н., Крылова Н.В.; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Сибирского отделения РАМН; заявка № 2010138768 от 20.09.2010; опубл. 10.01.2012. Бюл. №1.-8 с.

• патент РФ № 2432959 С1 «Средство, обладающее антиоксидантным, кардиопротекторным, противодиабетическим, противовоспалительным, гепатопротекторным, противоопухолевым и противовирусным действием» / Попов A.M., Артюков A.A., Кривошапко О.Н., Крылова Н.В., Леонова Г.Н., Козловская Э.П.; заявитель и патентообладатель Тихоокеанский институт бйоорганической химии ДВО РАН (ТИБОХ ДВО РАН); заявка №2010141686/15 от 11.10.2010; опубл. 10.11.2011. Бюл. № 31. - 11 с.

• патент РФ № 2466190 С1 «Способ определения степени цитопатогенности вирусов» / Плехова Н.Г., Сомова Л.М., Крылова Н.В., Леонова Г.Н., Ляпун И.Н.; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Сибирского отделения РАМН; заявка № 2011112215 от 30.03.2011; опубл. 10.11.2012. Бюл. №11. - 7 с.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы были представлены на межрегиональной конференции с международным участием «Вакцинопрофилактика: проблемы настоящего и будущего» (Владивосток, 2000), международном конгрессе «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы» (Санкт-Петербург, 2003), 4-ой межгосударственной научно-практической конференции государств участников СНГ «Современные технологии в диагностике особо опасных инфекционных болезней» (Саратов, 2003), 6-ом конгрессе Северо-Балтийских стран по инфекционным болезням (Паланга, Литва, 2004), конференции с международным участием «Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2004), 4-ой научно-практической конференции «Инфекционная патология в Приморском крае» (Владивосток, 2004), международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Таиланд, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в XXI веке» (Томск, 2006), X Международном симпозиуме по клещевым заболеваниям (Вена, 2009), III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), XV Международном конгрессе по вирусологии (Саппоро, 2011), Всероссийских форумах с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2008, 2009), юбилейных конференциях, посвященных 75-летию открытия клещевого энцефалита (Иркутск, 2012, Хабаровск, 2012, Москва, 2013).

Апробация диссертации состоялась 22 октября 2013 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «НИИЭМ имени Г.П. Сомова» и 10 декабря на заседании Ученого совета ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 работы, в том числе 29 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для

публикации материалов докторских диссертаций, 2 монографии, получено 3 патента на изобретение.

Работа выполнена при поддержке гранта МНТЦ «Молекулярно-генетическая, биологическая и патогенетическая характеристика популяции вируса клещевого энцефалита» (№ 4006 2010-2012гг.).

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического списка использованной литературы, включающего 497 источников, из которых 175 работ отечественных и 322 - зарубежных авторов. Работа изложена на 271 странице машинописного текста и иллюстрирована 23 таблицами и 16 рисунками.

Обзор литературы

Глава 1. Клинико-иатогенетическая характеристика клещевого

энцефалита

Согласно последней таксономической классификации, род Flavivirus семейства Flaviviridae включает более 70 вирусов. Большинство представителей данного рода относят к группе арбовирусов, т.е. их жизненный цикл включает стадию репликации в организме кровососущих членистоногих. Около 40 флавивирусов передаётся через укусы комаров, 16 - укусы клещей, а для оставшихся представителей рода переносчик неизвестен [369]. Все вирусы данного семейства имеют схожие антигенные характеристики, но на основании типирования поликлональными гипериммунными сыворотками, среди флавивирусов выделяют 4 главных серокомплекса: Денге, клещевой энцефалит, жёлтая лихорадка и японский энцефалит [299]. Данные возбудители вызывают у человека широкий спектр заболеваний, включающий лихорадку, лихорадку с геморрагическими проявлениями и энцефалит. На сегодняшний день флавивирусы продолжают оставаться самыми значимыми для мирового здравоохранения возбудителями эмерджентных инфекций. В первую очередь это касается возбудителей лихорадки Денге (DENV), японского энцефалита (JEV) и жёлтой лихорадки (YFV). Другие представители флавивирусов, такие как вирус клещевого энцефалита (ВКЭ) и лихорадки Западного Нила (WNV), представляют проблему для эндемичных регионов.

1.1. Краткая молекулярно-генетическая характеристика флавивирусов

Все флавивирусы имеют сходное строение вириона, организацию генома, стратегию репликации, но вызывают различную патологическую реакцию инфицированного организма [360].

Флавивирусы - небольшие оболочечные частицы сферической формы (40-60 нм), содержащие нуклеокапсид (25-30 нм). Нуклеокапсид состоит из

множества копий капсидного белка С и молекулы РНК, окружён липидной мембраной, в которую включены два вирусных белка: маленький мембранный белок M и большой белок оболочки Е [360].

Геном флавивирусов представляет собой одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности около 11 тыс. нуклеотидов [112, 371]. РНК содержит одну открытую рамку считывания, которую окружают с обеих сторон короткие нетранслируемые регионы: 5'- и 3' [454]. В геноме ближе к 5'-концу закодированы структурные белки, С, ргМ и Е, ближе к З'-концу расположены гены неструктурных белков: NSI, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5 [360].

Флавивирусы проникают в клетку-мишень после взаимодействия оболочечного белка Е с рецепторами клетки путем клатрин-опосредованного эндоцитоза [234]. Низкий уровень рН в эндосомах инициирует слияние вирусной и клеточной мембран, опосредованное структурной перестройкой белка Е, что приводит к выходу в цитоплазму нуклеокапсида с вирусной РНК [396]. В результате трансляции образуется полипротеин, который подвергается ко- и посттрансляционному процессингу, в котором участвуют вирусная NS2b-NS3 протеаза, а также протеаза клетки - сигналаза. Процессинг приводит к образованию структурных и неструктурных вирусных белков [275]. Сборка вирусных частиц происходит в просвете эндоплазматического ретикулума и дальнейшее созревание этих вирусных частиц происходит в сети транс-Гольджи, где предшественник белка M (ргМ) расщепляется фурином до зрелого белка М, что приводит к конформационной перестройке Е белка [458]. После реорганизации поверхности вириона зрелый инфекционный вирус выходит из клетки [235].

1.2.Клинико-патогенетические особенности клещевого энцефалита

До сих пор молекулярные основы патогенеза флавивирусных энцефалитов, в том числе и КЭ, остаются не полностью понятными. Все еще продолжают исследовать многие невыясненные аспекты флавивирусной

репликации, инвазии этими вирусами центральной нервной системы (ЦНС) и характера иммунного ответа организма.

В то же время многообразные клинические проявления и течение КЭ достаточно полно описаны в классических руководствах по данному заболеванию как отечественными, так и зарубежными авторами [47, 114, 165, 286, 292]. КЭ может протекать в трех формах: острой (лихорадочная, менингеальная и очаговые формы), хронической и бессимптомной (инаппарантной). Наряду с этим, в комплексных клинико-эпидемиологических исследованиях рядом авторов [40, 73, 79, 262, 436, 467] было установлено, что в различных природных очагах клиника КЭ имеет свои отличительные особенности. При сравнительном анализе клинической картины, характера течения и исходов КЭ [101] в 3-х эндемичных зонах РФ (Дальний Восток, Восточная Сибирь и Северо-Западный регион), где доминируют штаммы ВКЭ разных генотипов (дальневосточный, сибирский и западноевропейский соответственно), отмечены существенные различия. Так, на территории Восточно-Сибирского региона, по сравнению с Дальневосточным регионом, заболевание характеризуется более мягким течением, меньшим числом осложнений и низкой летальностью (2,4% - в Приангарье и 24,4% - на Дальнем Востоке). На Северо-Западе РФ (Ленинградская область) преобладает менингеальная форма (60%), очаговые формы встречаются также часто (19%). В то же время такое генетическое распределение штаммов ВКЭ является достаточно условным, так как на разных территориях одновременно циркулируют варианты одного генотипа вируса с разной степенью патогенности, способные вызывать заболевания различной тяжести [109, 115, 141].

Современные представления о патогенезе КЭ складываются из результатов клинических наблюдений, данных аутопсии погибших больных и исследований с использованием различных лабораторных животных.

Основным путем инфицирования человека вирусом КЭ в естественных условиях является трансмиссивный путь при укусе клеща. При присасывании инфицированного клеща вирус проникает через кожу и размножается в месте укуса, прежде всего, в дендритных клетках. Генерализация инфекции происходит гематогенным и лимфогенным путями, а инвазия центральной нервной системы возможна разными путями (гематогенным, лимфогенным или нейрональным) [47, 319, 383, 387, 472].

Вирусемия при КЭ имеет двухволновый характер: кратковременная первичная, а затем (в конце инкубационного периода) повторная вирусемия, совпадающая по времени с размножением и накоплением вируса во внутренних органах с последующим проникновением его в ЦНС. Первичную вирусемию у людей выявляют уже на 1-3 сутки после укуса клеща [20, 77]. Однако такая вирусемия носит кратковременный характер и может закончиться на стадии размножения вируса в месте укуса или кратковременной первичной вирусемией, что в клинике будет соответствовать инаппарантной форме КЭ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крылова, Наталья Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активационные маркеры лимфоцитов как показатели дизрегуляции иммунной системы при воспалении / А.Н. Казимирский, Ж.М. Салмаси, Г.В. Порядин // Пат. физиология и эксп. терапия. - 2006. - № 1. - С. 2 - 7.

2. Активационные процессы в лимфоцитах пациентов с латентной сенсибилизацией / Г.В. Порядин [и др.] // Пат. физиология и эксп. терапия. -2009. - № 1.-С. 23 -25.

3. Активность отечественного рибавирина в опытах in vitro на моделях вирусов крымской геморрагической лихорадки, лихорадки долины Рифт, Тягиня и Дхори / A.B. Белов [и др.] // Вопр. вирусол. - 2008. - № 1. - С. 34 - 35.

4. Анализ мутаций и молекулярное моделирование комплекса сериновой протеазы NS2B-NS3 вируса клещевого энцефалита / Потапова У.В. [и др.] // БюлгВСНЦ СО РАМНт - 2011. - Т~.77, № Ь -Ч-. 1- - С.-2-39-244. ---- ----

5. Анализ полногеномных последовательностей штаммов дальневосточного субтипа вируса клещевого энцефалита, обладающих различной нейровирулентностью для человека / С.И. Беликов [и др.] // Бюлл. СО РАМН -2007. - №4(126). - С. 22-28.

6. Антонов, П.В., Цинзерлинг В.А. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекции / П.В. Антонов, В.А. Цинзерлинг // Архив патологии. - 2001. - № 1. - С. 47 - 51.

7. Ахматова, Н.К. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный / Н.К. Ахматова, М.К. Киселевский - М.: Практическая медицина, 2008. - 256 с.

8. Ашмарин, И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И.П. Ашмарин, A.A. Воробьёв - Л., 1962. - 137 с.

9. Бахов, Н.И. Механизмы защиты организма от вирусных инфекций: нейтрофильные лейкоциты / Н.И. Бахов, Ю.Ф. Майчук, A.B. Корнев // Успехи современной биологии. - 2000. - Т. 120. №1. - С. 23 - 35.

10. Беседнова, H.H. Биологически активная добавка к пище тинростим (в помощь практическому врачу) / H.H. Беседнова, JIM. Эпштейн. - Владивосток: ТИНРО-центр, 2003. - 47с.

11. Беседнова, H.H. Иммуноактивные пептиды из гидробионтов и наземных животных / H.H. Беседнова, JIM. Эпштейн - Владивосток: ТИНРО-центр, 2004.

- 248 с.

12. Беседнова, H.H. Иммунокорректоры в комплексном лечении вирусных инфекций / H.H. Беседнова, Г.Н. Леонова, Т.С. Запорожец // ЖМЭИ. - 2006. -№3. С. 111 - 117.

13. Биологическая и молекулярно-генетическая характеристика дальневосточной популяции вируса клещевого энцефалита и ее патогенетическое значение / Г.Н. Леонова [и др.] // Вопр. вирусол. - 2007. - №6.

- Сг13-17. — * — — --- — — ---

14. Биологически активные добавки и лекарственные препараты на основе природных соединений из океанического, растительного и марикультурного сырья / Г.Б. Еляков [и др.] // 1-й Международный инвестиционный конгресс «Новейшие технологии в системе интегральных процессов территорий стран АТР», 30 мая -2 июня 2000, Владивосток. - Владивосток: Дальневосточная морская академия, 2000. - 276 с.

15. Борисевич, В.Г. Инфекционный процесс при стертой и инаппарантной формах клещевого энцефалита / В.Г. Борисевич, Г.Н. Леонова // В кн. «Клещевой энцефалит» Изд-во ГУП «Полиграфкомбинат»: Владивосток. 2002. С.48 - 59.

16. Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита в районах доминирования сибирского подтипа возбудителя / В.В. Погодина [и др.] // Журн. инфекционной патологии. - 2012. - Т. 19. № 3. - С.42.

17. Вакцины против клещевого энцефалита: документ по позиции ВОЗ // Еженедельный эпидемиологический бюллетень. - 2011. - Т. 86. № 24. - С. 241 -256.

18. Вакцины, иммуноглобулины и тест-системы для профилактики и диагностирования клещевого энцефалита / М.С. Воробьева [и др.] // Вопр. вирусол. - 2007. - Т.52. - С. 30 - 36.

19. Вирулентность штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных от людей с разными формами инфекции / Г.Н. Леонова [и др.] // Сибирский мед. журнал. - 2012. - №4. - С. 12 -16.

20. Вирусы комплекса клещевого энцефалита / E.H. Левкович, В.В. Погодина, Г.Д. Засухина, Л.Г. Карпович - М.: Ленинградское отделение, 1967. -245 с.

21. Влияние лютеолина, розмариновой кислоты и эхинохрома А на иммунитет при моделировании стресс-индуцированной кардиопатологии / A.M. Попов [и др.] // Российский Аллергологический Журнал. - 2010. - № 5. - С. 228 -

-230.---- -------- ------- -— - _____ ____ ______ ____

22. Волгин, А.Р. Современные аспекты проблем клещевого энцефалита: эпидемический процесс, диагностика, профилактика / А.Р. Волгин, H.H. Лукин, H.H. Ляшенко // Военно-медицинский журнал. - 2007. - № 5. - С. 48 - 57.

23. Вуколов, Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL / Э.А. Вуколов - М.: Форум-Инфра-М, 2004. - 464 с.

24. Гажа, А.К. Иммуноактивный пептид из оптических ганглиев кальмара: автореф. дисс...канд. мед. наук: 14.00.36 / А.К. Гажа. - Владивосток, 1994. 23с.

25. Гайдамович, С.Я. Методические рекомендации / С.Я. Гайдамович // Итоги науки и техники. Серия Вирусология. - 1991 - Т.25 - с.113.

26. Гариб, Ф.Ю. Влияние патогенов на продукцию интерферонов и других цитокинов / Ф.Ю. Гариб // Сб. научных статей «Интерферон - 2011». М. - 2012. -С. 158 - 172.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц - М.: Практика, 1999.-459 с.

28. Гриневич, Ю.А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов // Лабораторное дело. -1981.-№8.-С. 493-496.

29. Громова, А.Ю. Полиморфизм генов семейства интерлейкина-1 человека / А.Ю. Громова, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т.4. №2. -С. 3 - 12.

30. Демьянов, A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / A.B. Демьянов, А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.

Друцкая, М.С. Врожденное распознавание вирусов / М.С. Друцкая, П.В. Белоусов, С.А. Недоспасов // Молекулярная биология. - 2011. - Т.45. №1. - С. 7 -

32. Еляков, Г.Б. Морская биоорганическая химия - основа морской биотехнологии / Г.Б. Еляков, В.А. Стоник // Известия АН: серия химия. - 2003. - № 1. - С. 1 - 18.

33. Ершов, Ф.И. Использование иммуномодуляторов при вирусных Инфекциях / Ф.И Ершов // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - № 6. - С. 27 -32.

34. Ершов, Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 356 с.

35. Ершов, Ф.И. Антивирусные препараты / Ф.И. Ершов. - 2-е изд. - М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2006. - 312 с.

36. Ершов, Ф.И. Основные итоги изучения системы интерферона к 2011 году / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский // Сб. научных статей «Интерферон - 2011». М. -2012. - С. 14-34.

37. Ершов, Ф.И. От чего зависят эффекты индукторов интерферона? / Ф.И. Ершов, Э.Б. Тазулахова // Сб. научных статей «Интерферон - 2011». М. - 2012. -С. 80- 106.

38. Железникова, Г.Ф. Воздействие вирусов на систему цитокинов / Г.Ф. Железникова // Вопр. вирусол. - 2007. - № 4. - С. 4 -10.

39. Железникова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г.Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. - 2009. - № 1. - С. 10-16.

40. Жукова, Н.Г. Клещевой энцефалит в Томской области (Этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лечение) / Н.Г. Жукова, Н.И. Команденко, Л.Е. Подоплекина - Томск: БТТ, 2002. - 256 с.

41. Жукова, О.Б. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий // Бюлл. Сибирской медицины. - 2003. - № 4. С. 113 - 120.

42. Запорожец, Т.С. Иммуноактивные биополимеры из гидробионтов / Т.С. Запорожец - Владивосток: ТИНРО-центр, 2007. - 248 с.

"4"3. Зима, А.П. - Система—цитокинов-и их рецепторов- при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы их дизрегуляции: автореф. дис ...докт. мед. наук: 14.00.11, 03.00.25 / А.П. Зима. - Томск, 2008. 43с.

44. Злобин, В.И. Клещевой энцефалит: вопросы эпидемиологии и стратегия профилактики / В.И. Злобин // Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2007. Т. 3. С. 176-177.

45. Ивашкин, В.Т. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени / В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова, Е.А. Лукина // Молекулярная медицина. - 2003. - № 3. - С. 34 - 43.

46. Игнатьев, Г.М. Продукция некоторых цитокинов при экспериментальной инфекции вирусом клещевого энцефалита у мышей / Г.М. Игнатьев, Е.В. Отрашевская, М.С. Воробьёва // Вопр. вирусол. - 2003. - № 48(1). - С. 18-21.

47. Иерусалимский, А.П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. / А.П. Иерусалимский - Новосибирск: Наука, 2001. - 360 с.

48. Иерусалимский, А.П. Клещевые инфекции в начале XXI века / А.П. Иерусалимский // Неврологический журнал. - 2009. - №3. - С. 17 - 21.

49. Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных / И.А. Ленева [и др.] // Вопр. вирусол. - 2010. - № 3. - С. 19 -27.

50. Изучение связи тяжести течения заболевания с концентрацией интерлейкина-2 и интерлейкина-6 в сыворотках крови больных клещевым энцефалитом / A.B. Тимофеев [и др.] // Тер. Арх. - 2002. - № 74. - С. 22 - 23.

51. Изучение эффективности препарата Люромарин при экспериментальном клещевом энцефалите у мышей / Н.В. Крылова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2011. - Т. 56, № 7-8. - С. 13-15.

52. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт - М.: "Лбгосфера, 2007Г- 508 с.------ ~ - — — —----- - —

53. Иммунологические показатели у мышей, иммунизированных вакциной клещевого энцефалита, после заражения вирусом клещевого энцефалита / Г.М. Игнатьев [и др.] // Вопр. вирусол. - 2006. - Т.51. - № 5.- С. 22-27.

54. Иммуномодулирующие свойства нестероидных противовоспалительных препаратов / А.Н. Евстропов [и др.] // Бюл. эксперим. биол. медицины. - 1991. - № 111. - С. 55 - 57.

55. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания / Ю.В. Лобзин [и др.] // ЖМЭИ - 2007. - № 6. -С. 75 - 84.

56. Иммунопатогенетические особенности клещевого энцефалита в условиях длительной вирусной антигенемии / Н.В. Рязанцева [и др.] // Вопр. вирусол. - 2006. - № 6. - С. 35 - 39.

57. Иммунопатогенетические особенности клещевого энцефалита у детей и эффект терапии / Г.Ф. Железникова [и др.] // Нейроиммунология. - 2008. - T.VI. № 1-2. - С. 13-21.

58. Индекс авидностн специфических IgG в диагностике заболеваний, вызванных вирусами Западного Нила и клещевого энцефалита / В.В. Распопин [и др.] // Клин. лаб. диагностика. - 2007. - №4. - С. 29-32.

59. Индукция апоптоза нейтрофилов вирусом клещевого энцефалита / Н.Г. Плехова [и др.] // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2012. - Т. 153. № 1. -С.118-122.

60. Использование БАД «Тинростим» в комплексной терапии дисбактериоза кишечника у детей с аллергодерматозами / Е.А. Стукун [и др.] // Тихоокеанский мед. журнал. - 1999. - № 3. - С.67-69.

61. Использование ридостина для экстренной профилактики и комплексной терапии тяжелых форм клещевого энцефалита / JI.O. Черницына [и др.] // Сб. мат-лов науч. конф. «Применение ридостина для лечения шфус1Гь1х й бактериальных^инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы». Бердск. - 1998. - С. 39 - 42.

62. Казьянин, A.B. Иммунотропные эффекты молокина / A.B. Казьянин, В.В. Юшков // ЖМЭИ. - 1998. - № 2. - С. 97 - 99.

63. Карганова, Г.Г. Механизмы микроэволюции вируса клещевого энцефалита: дис...докт. биол. Наук / Г.Г. Карганова. - Москва, 2009. 385 с.

64. Картирование рецепторного домена для вирусов вэнесуэльского энцефалита лошадей и клещевого энцефалита на С-конце ламининсвязывающего белка человека /A.A. Малыгин [и др.] // Биохимия. -2009.-Т.74.№ 12.-С. 1631 - 1641.

65. Кветкова, Э.А. Вирусологические и иммунологические аспекты патогенеза клещевого энцефалита: автореф. дисс...докт. мед. наук: 03.00.06 / Э.А. Кветкова. - Ленинград, 1984. 35с.

66. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С.А. Кетлинский // Иммунология. - 2002. - Т. 23. №2. - С. 77 - 79.

67. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев - СПб: Фолиант, 2008. - 552 с.

68. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита в Приморском крае / Е.В. Павленко [и др.] // Тихоокеанский мед. журнал. - 2010. -№3.-С. 31 -33.

69. Кодирующие нуклеотидные последовательности штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных из крови людей без клинических проявлений инфекции / С.И. Беликов [и др.] // Генетика. - 2010. - Т.46. - №3. -С. 356 - 363.

70. Козлов, В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии ¿В.К. Козлов. - СПб.: Диалект, 2006. - 304 с.

71. Коненков, В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма~генов"~цитокинов человека и-их рецепторов / В.И. -Коненков, М.В. Смольникова // Мед. иммунология. - 2003. - №1-2. - С. 11 - 28.

72. Конькова-Рейдман, А.Б. Современные стратегии патогенетической терапии клещевых нейроинфекций / А.Б. Конькова-Рейдман// Инфекционные болезни. - 2009. - Т.7. № 3. - С. 35 - 39.

73. Конькова-Рейдман, А.Б. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита на Южном Урале / А.Б. Конькова-Рейдман, В.И. Злобин // Сибирский мед. журнал. - 2011. - № 4. - С. 92 - 95.

74. Кривошапко, О.Н. Экспериментальные исследования биологической активности различных соединений из морских гидробионтов: автореф. дисс...канд. биол. наук: 03.01.04 / О.Н. Кривошапко. - Владивосток, 2012. 30 с.

75. Крылова, Н.В. Изучение эффективности различных иммунокорригирующих препаратов, применяемых для лечения клещевого энцефалита / Н.В. Крылова, Г.Н. Леонова // В кн. «Клещевой энцефалит». Владивосток, 2002. - С. 157 - 165.

76. Кудрявцев, И.В. Эволюция каскада комплемента: ранние этапы / И.В. Кудрявцев, A.B. Полевщиков // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т.4. №1. - С. 11-21.

77. Леонова, Г.Н. Репликация вируса клещевого энцефалита в лейкоцитах человека / Г.Н. Леонова, И.В. Тимофеев, Т.Г. Орлова // Вопр. вирусол. - 1991. -№1. - С.61-63.

78. Леонова, Г.Н. Клинико-иммунологическое изучение эффективности вакцинации против клещевого энцефалита в Приморском крае / Г.Н. Леонова, СП. Кругляк, Н.М. Степанова // Вопр. вирусологии. - 1992. - № 2. - С. 225 - 228.

79. Леонова, Г.Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае. Вирусологические и эколого-эпидемиологические аспекты / Г.Н. Леонова -Владивосток: Дальнаука, 1997. - 189 с.

80 .-Леонова Г.Нг~Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита /- Г.Н.

Леонова, Е.В. Павленко, Н.В. Крылова - Владивосток: Примполиграфкомбинат, 2006. - 100 с.

81. Лечение клещевого энцефалита, иксодовых клещевых боррелиозов и других клещевых инфекций: методические рекомендации для врачей / A.B. Лепехин, Л.В. Лукашова, Н.Г. Жукова и др. Томск, 2009. - 12 с.

82. Маркелова, Е.В. Патогенетическая роль нарушений в системе цитокинов при инфекционно-воспалительных заболеваниях / Е.В. Маркелова, A.B. Костюшко, В.Е. Красников // Тихоокеанский мед. журнал. - 2008. - № 3. - С. 24 -29.

83. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский - 16-е изд. -М.: Новая Волна, 2011. - 1216 с.

84. Медуницын, Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын - М.: Триада-Х, 2010. - 512 с.

85. Мезенцева, М.В. Изучение интерферониндуцирующего действия препарата йодантипирин на модели животных и в культуре перевиваемых

клеток человека / M.B. Мезенцева, Ф.И. Ершов - М.: Наука, техника, медицина, 2008. - С. 11-14.

86. Методология оценки эпидемиологической эффективности специфической профилактики клещевого энцефалита (на примере Омской области) / H.A. Пеньевская [и др.] // Сибирский мед. журнал. - 2012. - № 4. - С. 16-19.

87. Михайлова, A.A. Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы / A.A. Михайлова // Иммунология. - 2001. - № 5. - С. 16 -18.

88. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита / В.И. Злобин [и др.]. - Иркутск: РИО ВСНЦ СО РАМН, 2003. - 272 с.

89. Молекулярные и клеточные основы патогенеза клещевого энцефалита / Р.ФгНасырова~[и др.] "// Бюлл. сибирской медицины. - 2006. - ПриложЛг- С. 42-51.

90. Молекулярные механизмы индукции врожденного иммунитета / С.С. Афанасьев [и др.] // Вестник Рос. АМН. - 2009. - № 4. - С. 42 - 49.

91. Моргацкий Н.В. Клинические особенности спорадического клещевого энцефалита у детей на территории Северо-западного региона / Н.В. Моргацкий [и др.] // Детские инфекции. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 24-29.

92. Морозов, В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения) / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон -СПб.: Наука, 1996.-74 с.

93. Морфогенез дальневосточного клещевого энцефалита / JI.М. Сомова [и др.] // Арх. патологии. - 2010. - №5. - С.47 - 51.

94. Наследникова, И.О. Феномен хронической антигенемии вируса клещевого энцефалита: возможные пути патогенеза / И.О. Наследникова [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2005. - № 4. - С. 446-450.

95. Неспецифическая профилактика клещевых нейроинфекций / В.Н. Худолей [и др.] // Бюл. сибирской медицины. - 2008. - Прил.1. - С. 92 -97.

96. К1К и МСТ клетки как иммунологические маркеры прогрессировать хронического гепатита С / И.А. Сухина [и др.] // Мед. иммунология. - 2007. -Т.9, №2-3. - С. 247-249.

97. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году: Государственный доклад. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2013. - 176 с.

98. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Приморском крае в 2012 году: Государственный доклад. - Владивосток: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2013. - 240 с.

99. Одинцов, Ю.Н. Биологические функции комплемента / Ю.Н. Одинцов, В.МгПерельмутер //Бюлгсибирской медицины. - 2007. - № 2т - С. 72-82.-------

100. Онищенко, Г.Г. Организация надзора за клещевым вирусным энцефалитом и меры по его профилактике в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко, Ю.М. Федоров, Н.Д. Пакскина // Вопр. вирусол. - 2007. - №5.- С.8-10.

-1-0-Ь-Особенности-течения~клещевого-энцефалита--в-различных—регионах—/-

B.А. Борисов [и др.] // Эпидемиология инфекционных болезней. - 2000. - № 6. -

C.23-26.

102. Особенности фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови у больных клещевым энцефалитом / Н.П. Пирогова [и др.] // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - Прил. 1. - 2002. - С. 82 - 85.

103. Офицеров, В.И. Подклассы иммуноглобулина О: возможности использования в диагностической практике / В.И. Офицеров - Кольцово: Вектор-Бест, 2005. - 35 с.

104. Патент: А.С 1836954 СССР, МКИ5 А61 К 35/28.- Т 4877893/14. Способ получения иммуномодулирующих пептидов / Мотавкина Н.С., Туркутюков

В.Б., Каленик Т.К. № 4877893; заявл. 26.10.90; опубл. 30.08.1993; Бюл. № 17. - 5 с.

105. Патент: 2217758 С2, Российская Федерация. Способ экспресс-диагностики клещевого энцефалита / Леонова Т.Н., Борисевич В.Г., Гагач Г.Ф. и др.; заявитель и патентообладатель Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии СО РАМН (НИИЭМ СО РАМН) - № 2001128342/14; заявл: 18.10.2001; опубл. 27.11.2003. Бюл. № 23. - 6 с.

106. Патент: 2222337, Российская Федерация. МКИ Cl 7 А61К35/30, А61К35/60, A23L1/333. Способ получения иммуностимулятора / Л.М. Эпштейн, Г.А. Боровская, H.H. Ковалев и др.; заявитель и патентообладатель Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр (ТИНРО-центр) - № 2002117863/13; заявл. 03.07.2004; опубл. 27.01.2004. Бюл. № з.. з с.

107г Патент:~2432959 Cl, Российская Федерация. - Средство, обладающее - ~ антиоксидантным, кардиопротекторным, противодиабетическим,

противовоспалительным, гепатопротекторным, противоопухолевым и противовирусным действием / Попов А.М., Артюков A.A., Кривошапко О.Н. и др.; заявитель и патентообладатель Тихоокеанский институт биоорганической

-химии-ДВО-РА-Н-(-ТИБОХ—ДВО-РАН-)—№204-0-1-41-686/4-5у-заявл—ЬЫ-О^ЗО-Ю,-

опубл. 10.11.2011. Бюл. №31.-11 с.

108. Патент: 2473364 (13) С2, Российская Федерация. Способ лечения клещевого энцефалита / С.Н. Таргонский, C.B. Усова, О.Н. Мухина, М.Г. Шарыпова; заявитель и патентообладатель ЗАО "Вектор-Медика" - № 2011104926/15; заявл. 10.02.2011; опубл. 20.08.2012, Бюл. № 11.-5 с.

109. Патогенетические критерии оценки вирулентности штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных на юге Дальнего Востока / Т.Н. Леонова [и др.] // Вопр. вирусол. - 1995. - № 4. - С. 165-169.

110. Пеньевская, H.A. Этиотропные препараты для экстренной профилактики клещевого энцефалита: перспективные разработки и проблемы

эпидемиологической оценки эффективности / H.A. Пеньевская // Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2010.- №1.- С. 39-45.

111. Пинегин, Б.В. NK-клетки: свойства и функции / Б.В. Пинегин, C.B. Дамбаева // Иммунология. - 2007. - № 2. - С. 105 - 113.

112. Плетнев, А.Г. Нуклеотидная последовательность генома и полная аминокислотная последовательность полипротеина вируса клещевого энцефалита / А.Г. Плетнев, В.Ф. Ямщиков, В.М. Блинов // Биоорг. химия. -1989.-Т. 15. № п.. с. 1504- 1521.

113. Плехова, Н.Г. Значение клеток моноцитарно-макрофагальной системы в патогенезе флавивирусных инфекций / Н.Г. Плехова // Бюл. СО РАМН. -2007.-№4.-С.71 -77.

114. Погодина, В.В. Хронический клещевой энцефалит / В.В. Погодина, М.П. Фролова, Б.АгЕрман- Новосибирск: Наука, 1986. - 232 с. ------- -----

115. Погодина, В.В. Мониторинг популяций вируса клещевого энцефалита и этиологической структуры заболеваемости за 60-летний период / В.В. Погодина // Вопр. вирусол. - 2005. - № 3. - С. 7-13.

116. Погодина, В.В. История изучения клещевого энцефалита: открытия, трагедии;—вопросы;—дискуссии—/—ВтВ:—Ногоди-на—/•/—Вестник—Уральекой-государственной медицинской академии, посвященный II Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции. Современные аспекты клещевых инфекций». Екатеринбург, 2010. С. 121-124.

117. Попов, A.M. Влияние лютеолина, розмариновой кислоты и эхинохрома А на иммунитет при моделировании стресс-индуцированной кардиопатологии / A.M. Попов, A.A. Артюков, О.Н. Кривошапко / Российский Аллергологический Журнал. - 2010. - № 5. - С. 228-230.

118. Попов, A.M. Механизмы протективной фармакологической активности флавоноидов / A.M. Попов, О.Н. Кривошапко, A.A. Артюков // Биофармацевтический журнал. - 2012. - Т. 4. № 4. - С. 27 - 41.

119. Порядин, Г.В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии / Г.В. Порядин - М., 2008. - 48 с.

120. Предклиничеекие испытания безопасности йодантипирина / A.C. Саратиков [и др.] // Эксперим. клинич. фармакология. - 1998. - № 61. - С. 57 -126.

121. Предпосылки для разработки новой тактики терапии при клещевом энцефалите у детей и её практическая эффективность / Н.В. Скрипченко [и др.] // Нейроиммунология. - 2005. - Т. 3, № 2. - С. 158-159.

122. Приложение к приказу Минздрава СССР № 755 от 12.08.1977 «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных».

123. Применение препарата Реаферон-ЕС-Липинт для лечения клещевого энцефалита / H.H. Воробьева [и др.] // Поликлиника. - 2011. - № 2. - С. 84 - 90. Т24. Применение " проточной" цитометрии для—оценки~ функциональной активности иммунной системы человека. Пособие для врачей-лаборантов / Б.В. Пинегин [и др.] // М., 2001. - 55 с.

125. Применение тинростима для коррекции нарушений иммунитета и гемостаза в комплексном лечении пациентов с хронической обструктивной

болезнью-легк-их—/-ТгА~Кузнецова-[-и--дрг]-//~Пульмонолорияг—201-0-—№-1----

С.106-109.

126. Противовирусная активность in vitro лекарственных препаратов в отношении возбудителя геморрагической лихорадки с почечным синдромом / С .Я. Логинова [и др.] // Вопр. вирусол. - 2007. - № 4. - С. 34 - 36.

127. Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства препарата «Люромарин» при окислительном стрессе / A.M. Попов [и др.] // Мед. иммунология. - 2009. - Т. 11. № 4-5. - С. 331-332.

128. Протопопова, Е.В. Выделение клеточного рецептора для вируса клещевого энцефалита при помощи анти-идиотипических антител / Е.В. Протопопова, С.Н. Коновалова, В.Б. Локтев // Вопр. вирусол. - 1997. - №2, - С. 264 - 268.

129. Ратникова, JI.И. Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита / Л.И. Ратникова, Л.В. Тер-Багдасарян, И.Л. Миронов // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - №5. - С.41-45.

130. Ратникова, Л.И. Циклоферон в комплексном лечении больных с лихорадочной и менингеальной формами клещевого энцефалита / Л.И. Ратникова, И.В. Ермакова, И.Л. Миронов // Российский мед. журнал. - 2004. - № 6.-С.16-18.

131. Ридостин в лечении острых форм клещевого энцефалита / H.H. Носик [и др.] // «Человек и лекарство»: Российский нац. конгресс: Тез. докл. М.,1997. -С. 281.

132. Романенко, В.В. Эффективность вакцинопрофилактики клещевого энцефалита в Свердловской области / В.В. Романенко, М.С. Есюнина, A.C. КилячинаГ// Дезинфекционное дело;- 2007. - № 1. - Сг51 - 52. - ----- —

133. Романцов, М.Г. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью: опыт применения метилглюкамина акридонацетата в педиатрической практике / М.Г. Романцов, О.Г. Шульдякова, А.Л. Коваленко // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 1. - С. 29 - 33.

1~3"4:—^Руководство-по-экспериментальному-(-доклиническому-)-изучению-новых. фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - 2 изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

135. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3.2352-08 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита». М. 2008.

136. Саратиков, A.C. Противовоспалительные средства группы пиразола (фармакология и клиническое применение) / A.C. Саратиков, Т.П. Прищеп, В.Е. Яворовская // Томск. 1975. - 128 с.

137. Саратиков, A.C. Клиническая эффективность йодантипирина при лихорадочной форме клещевого энцефалита / A.C. Саратиков, Е.В. Портнягина // Эпидемиология инфек. болезней. - 2000. - №1. - С. 43 - 46.

138. Сенников, C.B., Силков А.Н., Козлов В.А. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний / C.B. Сенников, А.Н. Силков, В.А. Козлов // Иммунология. - 2002. -№4. - С. 243 - 250.

139. Сепиашвили, Р.И. Физиологические основы функционирования новой субпопуляции лимфоцитов - ЕКТ / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.6. №1. - С. 14 - 22.

140. Сергеев, О.В. Рецепторные взаимодействия вируса и клетки как начальный этап инфицирования / О.В. Сергеев // Вопр. вирусол. - 2011. - № 4. -С. 4-8.

141. Сибирский и дальневосточный подтипы вируса клещевого энцефалита в европейских и азиатских регионах России: генетическая и антигенная характеристика штаммов~7""В.ВгПогодина [и др.] // Вопр. вирусолг- 2004. - №4. --- С. 20-25.

142. Синтетический пептид на основе АФП способен нормализовать активационные процессы в лимфоцитах больных ревматоидным артритом / A.A. Терентьев [и др.] // Материалы XVII Российского национального

ггконгресса-:«Желовек-и-лекарство»7-М—20-1-0:—Gr-1-2-5--—-—

143. Скрининг-тест для оценки патогенных свойств иммунных комплексов / П.В. Стручков [и др.] // Лаб. дело. - 1985. - № 7. - С. 410 -

144. Скрипченко Н.В. Предпосылки для разработки новой тактики терапии при клещевом энцефалите у детей и её практическая эффективность / Н.В. Скрипченко [и др.] // Нейроиммунология. - 2005. - Т. 3, № 2. - С. 158 - 159.

145. Скрипченко Н. В. Клещевые инфекции у детей. Руководство для врачей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова. - М.: Медицина, 2008. - 424 с.

146. Смородинцев, A.A. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика / A.A. Смородинцев, A.B. Дубов - Л.: Медицина, 1986. - 228 с.

147. Справочник по лабораторным методам исследования/ под ред. Л. А. Даниловой. - СПб.: Питер, 2003. - 736 с.

148. Теплый, B.K. Значение лейкоцитарного индекса интоксикации в оценке лечения гнойных заболеваний / В.К. Теплый, Ю.Ю. Супрун // Врачебное дело. -1983.-№7.-С. 59-60.

149. Тер-Багдасарян, JI.B. Прогностическое значение иммунологических показателей в ранней дифференциальной диагностике клинических форм клещевого энцефалита: автореф. дис...канд. мед. наук: 14.00.36, 14.00.10 / JI.B. Тер-Багдасарян. - Челябинск, 2002. - 22с.

150. Удинцева, И.Н. Клинико-иммунологические проявления лихорадочной и стертой форм клещевого энцефалита в различные периоды заболевания: автореф. дисс...канд. мед. наук: 14.00.11 / И.Н. Удинцева. - Томск, 2010. 36 с.

151. Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология. - 1999. - Т1. № 1-2. - С. 27 - 36.

Т52. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестник РАМН. -1999.-№5.- С. 28 -32.

153. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, A.A. Тотолян - СПб: Наука, 2001. - 390 с. irl-54—^Фрейдлинт-ИтСг-Паракринные-и-аутокринные-механизмы—цитокиновой-иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. - 2001. - № 5. - С. 4 - 8.

155. Хаитов, P.M. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин - М.: Фармарус Принт, 2005. -27с.

156. Хаитов, P.M. Аллергология и иммунология: национальное руководство / P.M. Хаитов, Н.И. Ильина - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 656 с.

157. Хайдуков, C.B. Многоцветный цитометрический анализ. Идентификация NK-клеток / C.B. Хайдуков, A.B. Зурочка // Рос. иммунологический журнал. - 2008. - Т.2(11). №1. - С. 20 - 30.

158. Хайдуков, C.B. Многоцветный цитометрический анализ. Идентификации! Т-клеток и их субпопуляций по экспрессии aß-TCR и yô-TCR /

C.B. Хайдуков, A.B. Зурочка, B.A. Черешнев // Медицинская иммунология. -2008.-№10(2-3).-С. 115-124.

159. Характеристика С-концевой части гликопротеина Е вируса Западного Нила и оценка силы его взаимодействия с avß3 интегрином как с предполагаемым клеточным рецептором / М.В. Богачек [и др.] // Биохимия. -2010. -Т.75.№4. - С. 571 -581.

160. Хейфиц, Л.Б. Разделение форменных элементов крови человека в градиенте плотности верографин-фиколл / Л.Б. Хейфиц, В.А. Абалкин //Лаб. дело. - 1973. - № 10. - С. 579 - 581.

161. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей / Ф.И. Ершов, А.Л. Коваленко, М.Г. Романцов, С.Ю. Голубев - М.-СПб: Полисан, 1998.- 109 с.

162: Черешнев, В.А. Иммунология "воспаления: роль цитокинов ~Л~В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. - 2001. - № 3. - С. 361 -368.

163. Черницына, Л.О. Гуморальный иммунный ответ к структурным и неструктурным белкам вируса клещевого энцефалита в динамике заболевания: -к-ли-ническ-ие-и-диагноетические-аепест —-Вопр. вирусологии. - 2008. - №4. - С. 27-30.

164. Черницына Л.О. Необходимость использования данных иммунологического и иммуногенетического обследования больных клещевым энцефалитом для совершенствования тактики их лечения биологически активными препаратами этиотропного действия в остром периоде болезни / Л.О. Черницына, А.П. Иерусалимский, В.И. Коненков // Вестник Уральской государственной медицинской академии. - Екатеринбург, 2010. С. 161-168.

165. Шаповал, А.Н. Клещевой энцефаломиелит / А.Н. Шаповал - Л.: Медицина, 1980. - 253 с.

166. Щегловитова, О.Н. Спектр цитокинов, продуцируемых лейкоцитами крови при инфекции вирусом простого герпеса типа I / О.Н. Щегловитова, Е.В. Максянина // Вопр. вирусол. - 2004. - № 4. - С. 39 -43.

167. Эволюция клещевого энцефалита и проблема эволюции возбудителя / В .В. Погодина [и др.] // Вопр. вирусол. - 2007. - № 5. - С. 16-21.

168. Экспериментальная и клинико-лабораторная оценка эффективности комплексной терапии арбовирусных заболеваний / М.Г. Романцов [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2012. - № 7-8. - С. 12 - 22.

169. Экспериментальное исследование феномена антителозависимого усиления инфекционности вируса клещевого энцефалита in vitro / C.B. Ожерелков [и др.] // ЖМЭИ. - 2008. - № 6. - С. 39 - 43.

170. Экспериментальное обоснование вариабельности клинико-морфологических проявлений клещевого энцефалита"/ JT.M. Исачкова [и др.] // Тихоокеанский мед. журнал. - 2001. - № 2. - С.88-91.

171. Эффективность индукторов интерферона ридостина и камедона в профилактике и лечении экспериментальных а- и флавивирусных инфекций / И.Ф. Баринский [и др.] // Вопр. вирусологии. - 1996. - № 3. - С. 133 - 135.

-4-7-2-—Яковлев;—ВтП—Рациональная— антимикробная—фармакотерапия—/—ВтНг Яковлев, C.B. Яковлев - М.: Литтерра, 2003. - 1004 с.

173. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. - 1997. - № 5. - С. 7 - 14.

174. Ярилин, A.A. Иммунологии / A.A. Ярилин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

175. Ястребов, В.К. Трансмиссивные клещевые природно-очаговые инфекции в Российской Федерации: тенденции эпидемического процесса, актуальные вопросы профилактики /В.К. Ястребов, Н.В. Рудаков, С.Н. Шпынов // Сибирский мед. журнал. - 2012. - №4. - С. 91-93.

176. A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis C / M.M. Richardson [et al.] // J. Med. Genet. - 2006. -Vol. 42, № 7. - P. 45 - 57.

177. A detrimental role for invariant natural killer T cells in the pathogenesis of experimental dengue virus infection / J. Renneson [et al.] // Am. J. Pathol. - 2011. -Vol.179 (4). - P. 1872- 1883.

178. A Japanese encephalitis virus vaccine candidate strain is attenuated by decreasing its interferon antagonistic ability / J.J. Liang [et al.] // Vaccine. - 2009. -Vol. 27(21).-P. 2746-2754.

179. A method for studying insoluble immune complexes / B.N. Khlebtsov [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - V. 1670. - P. 199 - 207.

180. A paradoxical role for neutrophils in the pathogenesis of West Nile virus / F. Bai [et al7]7/-J: Infect. Dis. - 201 Or- V- 202. - P. 1804 - 1812. - - ---------

181. A single amino acid substitution in envelope protein E of tick-borne encephalitis virus leads to attenuation in the mouse model / H. Holzmann [et al.] // J. Virol. - 1990. - Vol. 64. P. 5156 - 5159.

182. A single radial-diffusion method for the immunological quantization of protein -/— G—Manehini— [et— al-]—//—P-roeides-of^-the-biologieal--fluids-(N—Peeter-s—ed~)^—

Amsterdam; N.Y.: Elsevier, 1964. - P. 370-379.

183. A subset of Toll-like receptor ligands induces cross-presentation by bone marrow-derived dendritic cells / S.K. Datta [et al.] // J. Immunol. - 2003. - Vol. 170(8).-P. 4102-4110.

184. Abbott, N.J. Inflammatory mediators and modulation of blood-brain barrier permeability / N.J. Abbott // Cell Mol. Neurobiol. - 2000. - Vol. 20. -P. 131 - 147.

185. Ackerman, A.L. Cellular mechanisms governing cross-presentation of exogenous antigens / A.L. Ackerman, P. Cresswell // Nat. Immunol. - 2004. - Vol.5. -P. 678 - 684.

186. Activation of the cytokine network and unfavorable outcome in patients with yellow fever / J. Meulen [et al.] // J. Infect. Dis. - 2004. - № 190. - P. 1821 -1827.

187. Activation, coactivation, and costimulation of resting human natural killer cells / Y.T. Bryceson [et al.] // Immunol. Rev. - 2006. - Vol. 214. - P. 73 -91.

188. Adaptation of Tick-Borne encephalitis virus to BHK-21 cells results in the formation of multiple heparan sulfate binding sites in the envelope protein and attenuation in vivo / C.W. Mandl [et al.] // J. Virol. - 2001. - Vol. 75(1). - P. 5627 -5637.

189. Ahmad, A. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV-induced hepatitis / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc. Biol. - 2004. - Vol.76 (4). - P. 743 - 759.

190. Akira S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. - 2006. - Vol. 124(4). - P. 783-801.

191. Alpha/beta interferon protects adult mice from fatal Sindbis virus infection and is an important determinant of cell and tissue tropismV K.D. Ryman [et al.] // J. Virol. - 2000. - Vol. 74. - P. 3366 - 3378.

192. Altered effector functions of virus-specific and virus cross-reactive CD8+ T cells in mice immunized with related flaviviruses / D.W. Trobaugh [et al.] // European J. Immunology. - 2010. - Vol. 40. - P. 1315 - 1327.

-1-93-—Alternative—complement—^pathway—deregulation—is—correlated—with—dengue-

severity / E.J.M. Nascimento [et al.] // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4. № 8. - e6782.

194. Aluminum hydroxide adjuvant induces macrophage differentiation towards a specialized antigenpresenting cell type / A.C. Rimaniol [et al.] // Vaccine - 2004. -Vol. 22.-P. 3127-3135.

195. Anderson, J.F. Efficacy of interferon alpha-2b and ribavirin against West Nile virus in vitro / J.F. Anderson, J.J. Rahal // Emerg. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 8 (1). - P. 107- 108.

196. Anderson, R. Manipulation of cell surface macromolecules by flaviviruses / R. Anderson // Advances in Virus Research. - 2003. - Vol.59. - P. 229 - 274.

197. Antibodies against West Nile Virus nonstructural protein NS1 prevent lethal infection through Fc gamma receptor-dependent and -independent mechanisms / K.M. Chung [et al.] // J. Virol. - 2006. - Vol. 80. - P. 1340 - 1351.

198. Antiherpes effect of Melissa officinalis L. extracts / Z. Dimitrova [et al.] // Acta Microbiol. Bulg. - 1993. Vol. 29. - P. 65 - 72.

199. Anti-inflammatory activity of structurally related flavonoids, Apigenin, Luteolin and Fisetin / M. Funakoshi-Tagoa [et al.] // International Immunopharmacology. - 2011. - Vol. 11. - P. 1150 - 1159.

200. Antiviral and anti-inflammatory effects of rosmarinic acid in an experimental murine model of Japanese encephalitis / J. Ghosh [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2007. - Vol. 51. № 9. - P. 3367 - 3370.

201. Assembly and trafficking of caveolar domains in the cell: caveolae as stable, cargotriggered, vesicular-transporters / A. Tagawa [et al.] // J. Cell Biol. - 2005. ---- -Vol. 170.-P. 769-779.

202. Association of TNF-beta polymorphism with disease severity among patients infected with hepatitis C virus / A. Goyal [et al.] // J. Med. Virol. -2004. - Vol. 72, № l.-P. 60-65.

_203_——Atrasheuskaya—A-rV—Ghanges-in-immune-parameters-and-their-eorreetion-in-

human cases of tick-borne encephalitis / A.V. Atrasheuskaya, T.M. Fredeking, G.M. Ignatyev // Clin. Exp. Immunol. - 2003. - Vol.131. - P. 148-154.

204. Avirutnan, P. Complement and its role in protection and pathogenesis of flavivirus infections / P. Avirutnan, E. Mehlhop, M.S. Diamond // Vaccine. -2008. - Vol. 26(8). - P. 1100 - 1107.

205. B cells and antibody play critical roles in the immediate defense of disseminated infection by West Nile encephalitis virus / M.S. Diamond [et al.] // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. - P. 2578 - 2586.

206. Baier, A. Flaviviral infections and potential targets for antiviral therapy / A. Baier // In D. Ruzek (ed.) «Flavivirus encephalitis». Published by In Tech. - 2011. -P. 89- 105.

207. Barrett, A.D.T. Yellow fever vaccine - how does it work and why do rare cases of serious adverse events take place? / A.D.T. Barrett, D. Teuwen // Curr. Opin. Immunol. - 2009. - Vol. 21. - P. 1 - 6.

208. Basta, S. The cross-priming pathway: a portrait of an intricate immune system / S. Basta, A. Alatery // Scand. J. Immunol. - 2007. - Vol. 65(4). - P. 311 - 319.

209. Beasley, D.W. Identification of neutralizing epitopes within structural domain III of the West Nile virus envelope protein / D.W. Beasley, A.D. Barrett // J. Virol. -2002. - Vol. 76. - P. 13097 - 13100.

210. Becchetti, A. Integrins and ion channels in cell migration: implications for neuronal development, wound healing and metastatic spread / A. Becchetti, A. Arcangeli // Advances in experimental medicine and biology. - 2010. - Vol. 674. - P. 107- 123.

211. Bendelac, A. The biology of NKT cells / ArBendelac, P.B. Savage, L. Teyton — // Annu. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 25. - P. 297 - 336.

212. Beta integrin mediates internalization of mammalian reovirus / M.S. Maginnis [et al.] // J. Virol. - 2006. - Vol. 80 № 6. - P. 2760 - 2770.

213. Bhakdi, S. Pathogenesis of dengue: an alternative hypothesis / S. Bhakdi, M.D.

—Kazatchkine-//-Southeast-Asian-JT-Trop-Med-Publie-Health,—1-990-------

P. 652-657.

214. Blocking of the alpha interferon-induced Jak-Stat signaling pathway by Japanese encephalitis virus infection / R.J. Lin [et al.] // J. Virology. - 2004. - Vol. 78. - P. 9285 - 9294.

215. Bone, R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS / R.C. Bone // Crit. Care. Med. - 1996. - Vol. 24. - P. 1125 - 1129.

216. Borden, E.C. Interferon-stimulated genes and their protein products: what and how? / E.C. Borden, B.R. Williams // J. of Interferon & Cytokine Res. - 2011. - Vol. 31. № 1. - P. 1 -4.

217. Breakdown of the blood-brain barrier during tick-borne encephalitis in mice is not dependent on CD8+T-cells / D. Ruzek [et al.] // PLoS ONE. - 2011. Vol. 6(5). -e20472.

218. Broad specificity of virus-specific CD4+T-helper-cell responses in resolved hepatitis C virus infection / C.L. Day [et al.] // J. Virol. - 2002. -Vol. 76 (24). - P. 12584- 12595.

219. Brooks, T. J. Interferon-alpha protects mice against lethal infection with St. Louis encephalitis virus delivered by the aerosol and subcutaneous routes / T. J. Brooks, R.J. Phillpotts // Antiviral Res. - 1999. - Vol. 41. - P. 57 - 64.

220. Calgary experience with West Nile virus neurological syndrome during the late summer of 2003 / A.L. Sayao [et al.] // Can. J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 31. - P. 194 -203.

*221. ~Cardosa~M.Jr~Complement receptor mediates enhanced Flavivirus replication - -in macrophages / M.J. Cardosa, J.S. Porterfield, S. Gordon // J. Exp. Med. - 1983. -Vol. 158.-P. 258 -263.

222. Carroll, M.C. The complement system in regulation of adaptive immunity / M.C. Carroll // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 981 - 986.

t223t—GD4+Tr:eell-derived—I-L-2— signals—during— early—priming—advances—pr-imary-

CD8+T cell responses / Y.P. Lai [et al.] // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4. № 11. -e7766.

224. CD69 expression as an index of T-cell function: assay standardization, validation and use in monitoring immune recovery / W. Lindsey [et al.] // Cytotherapy. - 2007. - Vol. 9. № 2. - P. 123 - 132.

225. CD8+T-cells mediate immunopathology in tick-borne encephalitis / D. Ruzek [et al.] // Virology. - 2009. - Vol. 384. - P. 1 - 6.

226. Cecilia, D. Nucleotide changes responsible for loss of neuroinvasiveness in Japanese encephalitis virus neutralization-resistant mutants / D. Cecilia, E.A. Gould // Virology. - 1991. - Vol. 181. - P. 70 -77.

227. Changes in hypervariable region 1 of the envelope 2 glycoprotein of hepatitis C virus in children and adults with humoral immune defects / U. Gaud [et al.] // J. Med. Virol. - 2003. - Vol. 69. - P. 350 - 356.

228. Characterization of antibody responses to combinations of a dengue virus type 2 DNA vaccine and two dengue virus type 2 protein vaccines in rhesus macaques / M. Simmons [et al.] // J. Virol. - 2006. - Vol. 80. - № 19. - P. 9577-9585.

229. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick-borne encephalitis virus subtype and the antibody avidity for four tick-borne encephalitis vaccines in human / G.N. Leonova [et al.] // Vaccine. - 2009. - Vol. 27. - P. 2899 -2904.

230. Characterization of Siberian virus isolated from a patient with progressive chronic tick-borne encephalitis / T.S. Gritsun [et al.] // J. Virol. - 2003. Vol. 77. - P.

- —25-36r ----------— _ - — ----- ----

231. Chaturvedi, U.C. Macrophage & dengue virus: Friend or foe? / U.C. Chaturvedi, R. Nagar, R. Shrivastava // Indian J. Med. Res. - 2006. - Vol. 124. - P. 492 - 498.

232. Chen, Y.C. Bacterial lipopolysaccharide inhibits DEN infection of primary —^human-monoeytes/maerophages-by-bloGkade-of-v-irus-entry--via--a-CD-14-dependent-

mechanism / Y.C. Chen, S.Y. Wang, C.C. King // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. - P. 2650 - 2657.

233. Chen, Y.C. Activation of terminally differentiated human monocytes/macrophages by dengue virus: productive infection, hierarchical production of innate cytokines and chemokines, and the synergistic effect of lipopolysaccharide / Y.C. Chen, S.Y. Wang // J. Virol. - 2002. - Vol. 76, № 19. - P. 9877 - 9887.

234. Chu, J.J.H. Infectious entry of West Nile Virus occurs through clathrin-mediated endocytic pathway / J.J.H. Chu, M.L. Ng // J. Virol. - 2004. Vol. 78. №19. P. 10543 - 10555.

235. Cleavage of protein prM is necessary for infection of BHK-21 cells by tickborne encephalitis virus / S. Elshuber [et al.] // J. Gen. Virol. - 2003. - Vol. 84. Pt. 1. -P. 183-191.

236. Clemens, M. J. Translational control in virus-infected cells: models for cellular stress responses / M. J. Clemens // Semin. Cell Dev. Biol. - 2005. - Vol. 16. - P. 13 -

20.

237. Clinical evaluation of highly pathogenic tick-borne flavivirus infection in the mouse model / B. Tigabu [et al.] // J. Med. Virol. - 2009. - Vol.81. - P. 1261-1269.

238. Comparative analysis of lymphocyte activation marker expression and cytokine secretion profile in stimulated human peripheral blood mononuclear cell cultures: an in vitro model to monitor cellular immune function / M. Reddy [et al.] // Immunol. Methods. - 2004. - Vol. 293. - P. 127 - 142.

" 239" Complement activation is required for-induction of a protective antibody— response against West Nile virus infection / E. Mehlhop [et al.] // J. Virol. - 2005. -Vol. 79(12). - P. 7466-7477.

240. Complement protein Clq inhibits antibody-dependent enhancement of flavivirus infection in an IgG subclass-specific manner / E. Mehlhop [et al.] // Cell Host-Microbe:—2007-—Vol-2-—P-.-4-1-7—426,-------.-

241. Complement-mediated neutralization of dengue virus requires mannose-binding lectin / P. Avirutnan [et al.] // mbio. asm. org. - 2011. - Vol. 2. - e00276-l 1.

242. Control of PKR protein kinase by hepatitis C virus nonstructural 5A protein: molecular mechanisms of kinase regulation / M. Gale [et al.] // Mol. Cell. Biol. -1998.-Vol. 18. P. 5208-5218.

243. Crill, W. D. Monoclonal antibodies that bind to domain III of dengue virus E glycoprotein are the most efficient blockers of virus adsorption to Vero cells / W. D. Crill, J. T. Roehrig // J. Virol. - 2001. - Vol. 75. - P. 7769 - 7773.

244. Cytokine cascade in dengue hemorrhagic fever: implications for pathogenesis / U.C. Chaturvedi [et al.] // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2000. - Vol. 28. - P. 183 - 188.

245. De Clercq, E. Interferon and its inducers - a never-ending story: "old" and "new" data in a new perspective / E. De Clercq // J. Infec. Dis. - 2006. - P. 19-26.

246. Decrease of CD56+T cells and natural killer cells in cirrhotic livers with hepatitis C may be involved in their susceptibility to hepatocellular carcinoma / N. Kawarabayashi [et al.] // Hepatology. - 2000. - Vol. 32 (5). - P. 962 - 969.

247. Definition of an epitope on Japanese encephalitis virus (JEV) envelope protein recognized by JEV specific murine CD8+ cytotoxic T lymphocytes / K. Takada [et al.] //Archives of Virology. - 2000. - Vol. 145. - P. 523-534.

248. Degradation of Japanese encephalitis virus by neutrophils / S. Srivastava [et al.] // Int. J. Exp. Path. - 1999. - Vol. 80. - P. 17 - 24.

249. Del Giudice, G. Molecular basis of vaccination / G. Del Giudice, M. Pizza, R. Rappuoli // Mol. Aspects Med. - 1998. - Vol. 19(1). - P. 1 - 70.

"250. Demicheli, VrVaccines for preventing tick-borne encephalitis /-V.Demicheli, -M.G. Debalini, A. Rivetti // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2009. - (1). - CD000977.

251. Dengue virus type 2 antagonizes IFN-alpha but not IFN-gamma antiviral effect via down-regulating Tyk2-STAT signaling in the human dendritic cell / L.J. Ho [et :aJr]-//-jT4mmunok—-2-005--Vol—1-74^—R-8-1-63—8-1-7-2-.—_____

252. Diamond, M.S. West Nile virus: crossing the blood-brain barrier / M.S. Diamond, R.S. Klein // Nat. Med. - 2004. - Vol.10. - P. 1294-1295.

253. Diamond, M. S. Mechanisms of evasion of the type I interferon antiviral response by flaviviruses / M. S. Diamond // J. Interferon Cytokine Res. - 2009. - Vol. 29. P. 521 -530.

254. Dienstag, J.L. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C / J.L. Dienstag, J.G. McHutchison // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 225 - 230.

255. Different chemokine expression in lethal and non-lethal murine West Nile virus infection / K. Shirato [et al.] // J. Med. Virol. - 2004. - Vol. 74. P. 507 - 513.

256. Differential proinflammatory and angiogenesis-specific cytokine production in human pulmonary endothelial cells, HPMEC-ST1.6R infected with dengue-2 and dengue-3 virus / A. Azizan [et al.] // J. Virol. Methods. - 2006. - Vol. 138, № 1-2. - P. 211 -217.

257. Differential regulation of innate and adaptive immune responses in viral encephalitis / J.D. Rempel [et al.] // Virology. - 2004. - V. 5. - P. 381 - 392.

258. Direct recognition of cytomegalovirus by activating and inhibitory NK cell receptors / H. Arase [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 296. - P. 1323 - 1326.

259. Direct stimulation of cytokines (IL-1 beta, TNF-alpha, IL-6, IL-2, IFN-gamma and GM-CSF) in whole blood. I. Comparison with isolated PBMC stimulation / D. De Groote [et al.] // Cytokine. - 1992. - Vol. 4. №3. - P. 239 - 248.

260. Dixit, N.M. The metabolism, pharmacokinetics and mechanisms of antiviral —activity of ribavirin against hepatitis C virus / N.M. Dixit, A.S. Perelson // Cell Mol. - —

Life Sei. - 2006. - Vol. 63. - P. 832 - 842.

261. Does Japanese encephalitis virus share the same cellular receptor with other mosquito-borne flaviviruses on C6/36 mosquito cells / J. Ren [et al.] // J. Virol. -

2007. - Vol.83. № 4. - P. 1743 - 1750.

—262--Donoso—Mantke5—Or—A—survey— on—cases—ot-tick-bome—encephalitis—in—_

European countries / O. Donoso Mantke, R. Schadler, M. Niedrig // Euro Surveill. -

2008.- 13, 18848.

263. Dowd, K.A. Antibody-mediated neutralization of flaviviruses: A reductionist view / K.A. Dowd, T.C. Pierson // Virology. - 2011. - Vol. 411. - P. 306 - 315.

264. Dusheiko, G. Optimization of antiviral therapy - role of ribavirin / G. Dusheiko, D. Nelson, K. Reddy // Antiviral Therapy. - 2008. - Vol. 13 (suppl. 1). - P. 23 - 30.

265. Early CD69 expression on peripheral blood lymphocytes from children with dengue hemorrhagic fever / S. Green [et al.] // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 180. - P. 1429- 1435.

266. Effect of interferon-alpha and interferon-inducers on West Nile virus in mouse and hamster animal models / J.D. Morrey [et al.] // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 2004. - Vol. 15. - P. 67 - 75.

267. Effect of interferon-a2b therapy on St. Louis viral meningoencephalitis: clinical and laboratory results of a pilot study / J.J. Rahal [et al.] // J. Infect. Dis. -2004. - Vol.190. - P. 1084 - 1087.

268. Effects of a water-soluble extract of rosemary and its purified component rosmarinic acid on xenobiotic-metabolizing enzymes in rat liver / P. Debersac [et al.] //Food Chem. Toxicol. - 2001. - Vol. 39. № 2. P. 109-117.

269. Enlers, S. Shaping adaptive immunity against pathogens: the contribution of innate immune responses / S. Enlers, S. Bulfone-Paus // Novel Vaccination Strategies. Ed.by S.H. Kaufmann. Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co, 20047- P. 19-50. ~ " - - - -------- - - - -------

270. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes Strasbourg, 18.111.1986. - URL: http://conventions.coe.int/Treaty/en/Treaties/Html/123.htm.

271. Farag, S.S. Human natural killer cell development and biology / S.S. Farag, MrAr6aligiurH/~Biood--RevT--^006r--Volr-20~PT~l-23-l-37--——--

272. Feldmann, M. Cytokines and disease / M. Feldmann, F.M. Brennan // In: «Cytokine Reference Book» J. Oppenheim [et al.] (Eds). - 2004. - Vol. 1. - P. 35 -51.

273. Field effectiveness of vaccination against tick-borne encephalitis / F.X. Heinz [et al.] // Vaccine. - 2007. - Vol. 25. - P. 7559 - 7567.

274. Flavivirus cell entry and membrane fusion / J.M. Smit [et al.] // Viruses. -2011. - Vol. 3. № 2. - P. 160-171.

275. Flavivirus genome organization, expression, and replication / T.J. Chambers [et al.] // Annu. Rev. Microbiol. - 1990. - Vol. 44. - P. 649-688.

276. Flavonoids, vascular function and cardiovascular protection / D. Grassi [et al.] // Curr Pharm Des. - 2009. - Vol. 15. - P. 1072 - 1084.

277. Formation of membrane-defined compartments by tick-borne encephalitis virus contributes to the early delay in interferon signaling / L. Miorin [et al.] // Virus Res. -2012.-Vol. 163.-P. 660-666.

278. Fredericksen, B. L. West Nile virus evades activation of interferon regulatory factor 3 through RIG-I-dependent and -independent pathways without antagonizing host defense signaling / B. L. Fredericksen, M. Gale // J. Virol. - 2006. - Vol. 80. - P. 2913-2923.

279. Functional significance of the activation-associated receptor CD25 and CD69 on human NK-cells and NK-like T-cells / J. Clausen [et al.] // Immunobiology, -2003. - V.207, № 2. - P. 85 - 93.

280. GAG-binding variants of tick-borne encephalitis virus / L.I. Kozlovskaya [et al.] // Virology. - 2010. - Vol. 398. - P. 262 - 272.

"281/ Ghosh D. Present perspectives on flaviviral chemotherapy / D. Ghosh, A. Basu -// Drug Discovery Today. - 2008. - Vol. 13. № 13/14. - P. 619 - 624.

282. Gish, R.G. Treating HCV with ribavirin analogues and ribavirin-like molecules / R.G. Gish // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - Vol. 57. - P. 8 - 13.

283. Godfrey, D.I. Going both ways: immune regulation via CDld-dependent NKT —cellsV-DrlT-GodfreyrM—Kronenberg-//-J-Glinic-invest-i^ —2004.—Volv-l-l-4(4-0),--

-P. 1379- 1388.

284. Gould, E.A. Antibody-dependent enhancement of yellow fever and Japanese encephalitis virus neurovirulence / E.A. Gould, A. Buckley // J. Gen. Virol. - 1989. -Vol. 70(6). - P. 1605 - 1608.

285. Greber, U.F. Signaling in viral entry / U.F. Greber // Cell. Mol. Life Sci. -2002. - Vol. 59. - P. 608 - 626.

286. Gritsun, T.S. Tick-borne encephalitis / T.S. Gritsun, V.A. Lashkevich, E.A. Gould // Antiviral Res. - 2003. - Vol. 57. - P. 129-146.

287. Groscurth, P. Killing mechanisms of cytotoxic T- lymphocytes / P. Groscurth, L. Filgueira//Physiology. - 1998. - Vol. 13. №1. - P. 17 - 21.

288. Guo, J.T. West Nile virus inhibits the signal transduction pathway of alpha interferon / J.T. Guo, J. Hayashi, C. Seeger // J. Virology. - 2005. - Vol. 79. - P. 1343 - 1350.

289. Guzman, M.G. The complexity of antibody-dependent enhancement of dengue virus infection / M.G. Guzman, S. Vazquez // Viruses. - 2010. - Vol. 2. № 12. - P. 2649 - 2662.

290. Haakenstad, A.O. The disappearance kinetics and glomerular deposition of small-latticed soluble complexes / A.O. Haakenstad, G. E. Striker, M. Mannik // Immunology. - 1982. - V. 47. - P. 407 - 414.

291. Haefner, B. Drugs from the deep: marine natural products as drug candidates / B. Haefner // Drug. Discov. Today. - 2003. - Vol. 8. № 12. - P. 536 - 544.

292. Haglund, M. Tick-borne encephalitis - pathogenesis, clinical course and long-term follow-up / M: Haglund, G. Gunther // Vaccine. - 2003. - Vol. 21 (Suppl. 1).-P. 11-18.

293. Haller, O. Interferon, Mx, and viral countermeasures / O. Haller, G. Kochs, F. Weber // Cytokine Growth Factor Rev. - 2007. - Vol.18. - P. 425 - 433.

294. Haller, O. Interferon-induced Mx proteins in antiviral host defense / O. Haller, -P.Staeheli7GrKochs7/-Biochimie~--2007--Vol-89.---P-8-l-2--^81-8;---

295. Halstead, S.B. Dengue viruses and mononuclear phagocytes: II. Identity of blood and tissue leukocytes supporting in vitro infection / S.B. Halstead, E.J. O'Rourke, A.C. Allison // J. Exp. Med. - 1977. - Vol. 146. - P. 218 - 229.

296. Halstead, S.B. Immune enhancement of viral infection / S.B. Halstead // Prog. Allergy. - 1982. - Vol. 31. - P. 301 -364.

297. Hangartner, L. Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum / L. Hangartner, R. M. Zinkernagel, H. Hangartner // Nature Reviews Immunology. - 2006. - Vol. 6. - P. 231 - 243.

298. Harty, J. T. Influence of effector molecules on the CD8+ T cell response to infection / J.T. Harty, V.P. Badovinac. // Curr. Opin. Immunol. - 2002. - Vol. 14. - P. 360-365.

299. Heinz, F.X. Epitope mapping of flavivirus glycoproteins / F.X. Heinz // Adv. Virus Res. - 1986. - Vol.31. - P.103 - 168.

300. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: role of membrane oxidative damage / L. De Franceschi [et al.] // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 997 - 1004.

301. Hepatitis C virus non-structural protein 4 suppresses Thl responses by stimulating IL-10 production from monocytes / M.T. Brady [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2003. - Vol. 33 (12). - P. 3448 - 3457.

302. Herrmann, E.C. Antiviral substances in plants of the mint family (labiatae). II. Nontannin polyphenol of Melissa officinalis / E.C. Herrmann, L.S. Kucera // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1967. - Vol. 124. № 3. - P. 869 - 874.

303. High circulating levels of the dengue virus nonstructural protein NS1 early in dengue illness correlate with the development of dengue hemorrhagic fever / D.H. Libraty [et al.] // J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 186. - P. 1165 - 1168.

304. Hoebe, K. The interface between innate and adaptive immunity / K. Hoebe, E. Janssen, B. Beutler // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 971 - 974.

305. Holzmann, H. Diagnosis of Tick-borne encephalitis / H. Holzmann // Vaccine. •="2003—VolT-21-(Suppl-l-)—P-36—40:- ---—

306. Huggins, J.W. Prospects for treatment of viral hemorrhagic fevers with ribavirin, a broad-spectrum antiviral drug / J.W. Huggins // Rev. Infect. Dis.- 1989. -Vol. 1 l(Suppl.4). - P. 750-761.

307. Human cytotoxic T lymphocyte responses to live attenuated 17D yellow fever vaccine: identification of HLA-B35-restricted CTL epitopes on nonstructural proteins NSI, NS2b, NS3, and the structural protein E / M.D. Co [et al.] // Virology. - 2002. -Vol. 293.-P. 151-163.

308. Human effector and memory CD8+ T cell responses to smallpox and yellow fever vaccines / J. D. Miller [et al.] // Immunity. - 2008. - Vol. 28. - P. 710 - 722.

309. Humoral and cellular immune response to RNA immunization with flavivirus replicons derived from tick-borne encephalitis virus / J.H. Aberle [et al.] // J Virol. -2005.-Vol. 79(24).-P. 15107-15113.

310. Humphries, M.J. Integrin structure / M.J. Humphries // Biochemical Society transactions. - 2000. - Vol. 28. - P. 311-339.

311. Hurrelblink, R.J. Attenuation of Murray Valley encephalitis virus by site-directed mutagenesis of the hinge and putative receptor-binding regions of the envelope protein / R.J. Hurrelblink, P.C. McMinn // J. Virol. - 2001. - Vol.75. - P. 7692 - 7702.

312. Hynes, R.O. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines / R.O. Hynes // Cell. - 2002. - Vol. 110. - P. 673 - 687.

313. IFN-y production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge / D. Frucht [efalT] // Trends Immunol. - 2001. - Vol. 22. - P. 556 - 560: -----314. IFN-y production depends on IL-12 and IL-18 combined action and mediates host resistance to dengue virus infection in a nitric oxide-dependent manner / C.T. Fagundes [et al.] // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2011. - 5(12): el449.

315. Immune evasion of natural killer cells by viruses / S. Jonjic [et al.] // Curr. -=OpirirImmunol~2008~Volr20r-rP-30---38^__________

316. Immune responses of mice with different genetic backgrounds to improved multiepitope, multitarget malaria vaccine candidate antigen FALVAC-1A / S. A. Kaba [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. - 2008. - Vol. 15. - P. 1674 -1683.

317. Immunity versus immunopathology in West Nile virus induced encephalitis / T. Wang [et al.] // In D. Ruzek (ed.) «Flavivirus encephalitis». Published by In Tech.

~ -2011.-P. 53-70.

318. Immunomodulatory cytokines determine the outcome of Japanese encephalitis virus infection in mice / S.M. Biswas [et al.] // J. Med. Virol. - 2010. - Vol. 82. - P. 304-310.

319. Immunopathology of flavivirus infections / N.J. King [et al.] // Immunol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 85. - P. 33 - 42.

320. Immunotherapy via dendritic cells / A.K. Palucka [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2005. - Vol. 560. - P. 105 - 114.

321. Impact of protein kinase PKR in cell biology: from antiviral to antiproliferative action / M. A. Garcia [et al.] // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2006. - Vol. 70. - P. 1032 - 1060.

322. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+Tcells in chronic hepatitis C virus infection / H. Wedemeyer [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol.169. -P. 3447 _ 3458.

323. Impaired T helper 1 function of nonstructural protein3-specific T cells in Japanese patients with encephalitis with neurological sequelae / P. Kumar [et al.] // J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 189. - P. 880 - 891.

324. Increased expression of monocyte CDllb (Mac-1) in overweight recent-onset "type 1 diabetic children7 V Cifarelli [et al.]7/ Rev. Diabet. Stud. -2007.- Vol. 4, № -

2.-P. 113 - 120.

325. Increased natural killer cell cytotoxicity and NKp30 expression protects against hepatitis C virus infection in high-risk individuals and inhibits replication in vitro / L. Golden-Mason [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol.52. - P. 1581 - 1589.

~326. Induction of~CD~69 activatmn~ molecule"on~human"neutrophils-by-GM-GSF-,--

IFN-y and IFN-a / F. Atzeni [et al.] // Cell Immunol. - 2002. - Vol. 220. P. 20 - 29.

327. Infection and activation of human peripheral blood monocytes by dengue viruses through the mechanism of antibody-dependent enhancement / P. Sun [et al.] // Virology. - 2011. - Vol. 421. № 2. - P. 245 - 252.

328. Inflammatory response in human tick-borne encephalitis: analysis of postmortem brain tissue / E. Gelpi [et al.] // J. Neuroviroh - 2006. - Vol.12. - P. 322 -327.

329. Inhibition of alpha/beta interferon signaling by the NS4B protein of flaviviruses / J.L. Munoz-Jordan [et al.] // J. Virology. - 2005. - Vol. 79. - P. 8004 -8013.

330. Inhibition of interferon signaling by the New York 99 Strain and Kunjin subtype of West Nile involves blockage of STAT1 and STAT2 activation by nonstructural proteins / W.J. Liu [et al.] // J. Virology. - 2005. - Vol. 79. - P. 1934 -1942.

331. Inhibition of interferon-stimulated JAK-STAT signaling by a tick-borne flavivirus and identification of NS5 as an interferon antagonist / S.M. Best [et al.] // J. Virology. - 2005. - Vol. 79. - P. 12828 - 12839.

332. Innate immune evasion by hepatitis C virus and West Nile virus / B.C. Keller [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2007. - Vol. 18. P. 535 -544.

333. Innate immune response in Thl- and Th2-dominant mouse strains / H. Watanabe [et al.] // Shock. - 2004. - Vol. 22, №5. - P. 460 - 466.

334. Interaction of West Nile virus with primary murine macrophages: role of cell activation and receptors for antibody and complement / M.J. Cardosa~[et al.] /A J. - -Virol. 1986. - Vol. 57. - P. 952 - 959.

335. Interferon alfa-2a in Japanese encephalitis: a randomized double-blind placebo-controlled trial / T. Solomon [et al.] // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 821 - 826.

336. Interferon, ribavirin, 6-azauridine and glycyrrhizin: antiviral compounds active

" against pathogeriic~flaviviruses /XMrCra_nce^[et^al7]^//-Antiviral-Res—r-2003^—-VoL-

58.-P. 73-79.

337. Interferon-dependent immunity is essential for resistance to primary dengue virus infection in mice, whereas T- and B-cell-dependent immunity are less critical / S. Shresta [et al.] // J. Virol. - 2004. - Vol. 78. - P. 2701 - 2710.

338. Interferons, interferon inducers, and interferon-ribavirin in treatment of flavivirus-induced encephalitis in mice / P. Leyssen [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47. - P. 777 - 782.

339. Janeway, J.C.A. Innate immune: recognition / J.C.A. Janeway, R. Medzhitov // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 197 - 216.

340. Japanese encephalitis virus infection decrease endogenous IL-10 production: correlation with microglial activation and neuronal death / V. Swarup [et al.] // Neuroscience Letters. - 2007. - Vol. 420. - P. 144 - 149.

341. Japanese encephalitis virus: innate and adaptive immunity / S. Abraham [et al.] // In D. Ruzek (ed.) «Flavivirus encephalitis». Published by In Tech. 2011. - P. 339 -383.

342. Jeong, E. Intrinsic and extrinsic regulation of innate immune receptors / E. Jeong, J.Y. Lee // Yonsei. Med J. - 2011. - Vol. 52(3). - P. 379 - 392.

343. Johnson, R.T. Acute encephalitis / R.T. Johnson // Clin. Infect. Dis. - 1996. -Vol. 23.-P. 219-226.

344. Jones, S. Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6 / S. Jones // J. Immunol. - 2005. - Vol.175. - P. 3463 - 3468.

345. Julander, J.G. Effect of exogenous interferon and an interferon inducer on western equine encephalitis virus disease in a hamster model / J.G. Julander // Virology. - 2007. - Vol. 360(2). - P. 454 - 460.

346. Kalayanarooj S. Early clinical and laboratory indicators of acute Dengue illness / S. Kalayanarooj [et al.] // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol.176. - P. 313-321.

™347t~ Kaufmanri, BTMolecular mech^nisms^involved^in the-early-steps-of flavivirus cell entry / B. Kaufmann, M.G. Rossmann // Microbes Infect. - 2011. - Vol.13. №1. -P. 1 -9.

348. Kawai, T. Innate immune recognition of viral infection / T. Kawai, S. Akira // Nature Immunol. - 2006. - Vol.7. N 2. - P. 131 - 137.

349. Khabar, K. S. Hepatitis C virus-host interactions: the NS5A protein and the interferon/chemokine systems / K.S. Khabar, S.J. Polyak // J. Interferon Cytokine Res. - 2002. - Vol. 22. - P. 1005 - 1012.

350. Krammer, P.H. CD95's deadly mission in the immune system / P.H. Krammer // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 789 - 795.

351. Krishna, V. D. Virus-specific cytolytic antibodies to nonstructural protein 1 of Japanese encephalitis virus effect reduction of virus output from infected cells / V.D.

Krishna, M. Rangappa, V. Satchidanandam // J. Virol. - 2009. - Vol. 83. - P. 4766 -4777.

352. Kunz, C. TBE vaccination and the Austrian experience / C. Kunz // Vaccine. -2003. - Vol. 21 (Suppl 1). - P. 50 - 55.

353. Lambris, J.D. Complement evasion by human pathogens / J.D. Lambris, D. Ricklin, B.V. Geisbrecht // Nat. Rev. Microbiol. - 2008. - Vol. 6. № 2. - P. 132 - 142.

354. Lanier, L.L. Natural killer cell receptor signaling / L.L. Lanier // Curr. Opin. Immunol. - 2003. - Vol. 15. - P. 308 - 314.

355. Larena, M. Immunobiology of Japanese encephalitis virus / M. Larena, M. Lobigs // In D. Ruzek (ed.) «Flavivirus encephalitis». Published by In Tech. 2011. -P. 317 -338.

356. Lehner, P.J. Recent developments in MHC class I-mediated antigen presentation / P.J. Lehner, P. Cresswell // Curr. Opin. Immunol. - 2004. - Vol. 16. - P. 82 - 89.

357. Leyssen, P. Perspectives for the treatment of infections with Flaviviridae / P. Leyssen, E. De Clercq, J. Neyts // Clinic. Microbiol. Reviews. - 2000. - Vol. 13(1).-P. 67 - 82.

358. LFA-1 contributeslin earl3^i^~aTTor~NK^celhcytotoxicity-/-D.-F~Barber— Faure, E.O. Long // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173(6). - P. 3653 - 3659.

359. Lindenbach, B.D. Molecular biology of flaviviruses / B.D. Lindenbach, C.M. Rice // Adv. Virus Res. - 2003. - V. 59. - P. 23-60.

360. Lindenbach, B.D. Flaviviridae: The viruses and their replication / B.D. Lindenbach, H.J. Thiel, C.M. Rice // Fields Virology. 5th Edition / Knipe D. M. and Howley P. M., Eds. Philadelphia. Lippincott-Raven Publishers. 2007. - P. 11011152.

361. Lindquist, L. Tick-borne encephalitis / L. Lindquist, O. Vapalahti // Lancet. -2008.-Vol. 371.-P. 1861-1871.

362. Lisnic, V.J. Modulation of natural killer cell activity by viruses / V.J. Lisnic, A. Krmpotic, S. Jonjic // Curr. Opin. Microbiol. - 2010. - Vol. 13. №4. - P. 530 - 539.

363. Liu, S-Y. New developments in the induction and antiviral effectors of type I interferon / S-Y. Liu, D.J. Sanchez, G. Cheng // Current Opinion in Immunology. -2011.-Vol. 23 №1.-P. 57-64.

364. Live attenuated yellow fever 17D infects human DCs and allows for presentation of endogenous and recombinant T cell epitopes / G. Barba-Spaeth [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 202. - P. 1179 - 1184.

365. Locksley, R.M. The TNF and TNF receptors super families: integrating mammalian biology / R.M. Locksley, N. Killen, M.J. Lenardo // Cell. - 2001. - Vol. 104.-P. 487 -501.

366. Lok, S.M. Amino acid and phenotypic changes in dengue 2 virus associated with escape from neutralisation by IgM antibody / S.M. Lok, M.L. Ng, J. Aaskov // J. Med. Virol. - 2001. - Vol. 65. - P. 315 - 323.